CN108239091A - 1-环己基-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚)乙基-1-酮的拆分 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种对式rac‑1所示的外消旋1‑环己基‑2‑(5H‑咪唑[5,1‑a]异吲哚)乙基‑1‑酮(rac‑1)拆分获得一对光学异构体的方法。以L‑二对甲基苯甲酰酒石酸或其水合物为拆分剂，在混合溶剂体系进行拆分，得到(S)‑1与L‑二对甲基苯甲酰酒石酸盐复合物。在水或醇溶液中游离得到(S)‑1，样品的绝对构型通过比较理论与实验电子圆二色谱进行归属。经相同步骤，以D‑二对甲基苯甲酰酒石酸或其水合物为拆分剂，得到(R)‑1。本发明提供的方法操作简单，拆分效率高，拆分剂易于回收，环境污染小，适合大规模制备及工业生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，特别是涉及一种咪唑并异吲哚化合物的拆分工艺技术，具体的说，是关于1-环己基-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚)乙基-1-酮的一对对映异构体的化学拆分制备方法。
背景技术
化合物1-环己基-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚)乙基-1-酮(以下简称为rac-1)是合成吲哚胺-2,3-双加氧酶1(IDO1)抑制剂NLG919的关键中间体。IDO1催化细胞内色氨酸反应生成犬尿氨酸，是犬尿氨酸代谢途径的起始和限速步酶。在抗原提呈细胞及多种肿瘤组织中，IDO1表达水平异常升高，肿瘤细胞可能通过IDO1的高表达逃避免疫系统的识别，产生免疫耐受。NLG919通过抑制IDO1通路，逆转IDO1介导的免疫耐受，提高免疫系统识别肿瘤细胞的能力，抑制肿瘤生长。NLG919在酶和细胞水平均显示出高效的抑制IDO1活性，具有促进T细胞活化和增殖以及抑制肿瘤增殖的药理活性(J.Immunother.Cancer.2015,3:51.)。目前，NLG919处于复发性晚期实体瘤的一期临床研究阶段。
临床研究所用的NLG919为外消旋体，但其分子中含有两个手性中心，存在四个立体异构体，不同构型之间的药理活性差异巨大。其中，S,S和R,S构型的生物活性高于R,R和S,R构型的两个异构体。
专利WO 2012/142237报道了NLG919四种立体异构体的不对称合成方法。该方法共7步，含有反应耗时长及反应条件较苛刻的步骤，所用的手性催化剂价格昂贵，总收率低。文献(J.Med.Chem.2016,59,282.)通过手性色谱柱分离得到了NLG919的四个光学异构体。但手性色谱柱费用高，拆分量少，耗时长，成本高。因此，寻找简单高效的制备NLG919四种立体异构体的方法，可获得这四个立体异构体样品，对深入探讨立体化学与IDO1抑制活性、药代学和毒理学性质的关系有重要意义。
目前，通过手性拆分途径制备手性药物是获得手性药物的重要方法。手性拆分包括化学拆分、结晶拆分、动力学拆分等，其中，化学拆分是通过引入化学拆分剂与一对对映体形成盐键、氢键等，得到两个非对映异构体，根据各非对映异构体的理化性质的差异实现手性拆分，在工业上应用较广泛。
专利US9388191公开了rac-1的合成方法，可以2-甲酰基苯硼酸和1-三苯甲基-4-碘咪唑为起始原料，经偶联、缩合和环化反应得到。
本发明人发现，采用化学拆分剂拆分rac-1的方法，可以较低廉的原料获得NLG919的四个光学异构体，且该方法操作简便，分离收率高，安全性好，成本低，有利于工业化生产。
发明内容
本发明主要目的是针对现有合成和制备NLG919的四个立体异构体方法存在的问题和不足，发明一种NLG919合成前体的化学拆分方法，以便于简单高效地制备NLG919的四个立体异构体。为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
在探索NLG919合成前体rac-1的拆分过程中，我们发现化学拆分剂D-二对甲基苯甲酰酒石酸和L-二对甲基苯甲酰酒石酸或D-二对甲基苯甲酰酒石酸一水合物和L-二对甲基苯甲酰酒石酸一水合物均可有效拆分rac-1。该方法具备操作简单、拆分效率高、拆分剂易于回收的特点；可获得高纯度的单一光学活性的NLG919合成前体(R)-1和(S)-1，适用于工业和实验室大规模生产。
本发明采用的技术方案通过以下步骤实现上述目的。文中各立体异构体的绝对构型均由电子圆二色谱(ECD)方法确定。
本发明的制备方法可用以下流程表示：
更具体的，本发明的制备方法包含如下过程：
步骤(1)：rac-1与化学拆分剂成盐，得到盐复合物晶体。
所述的手性拆分剂为手性酒石酸或其衍生物，如：D-二苯甲酰酒石酸、L-二苯甲酰酒石酸、D-二苯甲酰酒石酸一水合物、L-二苯甲酰酒石酸一水合物、D-二对甲基苯甲酰酒石酸、L-二对甲基苯甲酰酒石酸、D-二对甲基苯甲酰酒石酸一水合物或L-二对甲基苯甲酰酒石酸一水合物等，优选D-二对甲基苯甲酰酒石酸、L-二对甲基苯甲酰酒石酸、D-二对甲基苯甲酰酒石酸一水合物、L-二对甲基苯甲酰酒石酸一水合物。
所述的手性拆分剂与rac-1的物质的量的比例是1:0.5～3，优选1:0.7～2。
所述的拆分溶剂为正己烷、环己烷、乙醚、石油醚及四氢呋喃中的一种溶剂与乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙醇、甲醇中的一种溶剂组成的两种溶剂的混合溶剂；优选正己烷、石油醚、环己烷中的一种溶剂与二氯甲烷、乙醇中的一种溶剂组成的混合溶剂。两种溶剂的体积比为1:1.5～99，优选1:4～95。rac-1与拆分溶剂的质量体积比为1g:20～180mL,优选1g:35～80mL。
步骤(1)成盐过程中，成盐析晶温度为-10～39℃，优选20～35℃；析晶时间为0.5～72h，优选3～12h；从拆分体系过滤得到盐复合物，使用拆分溶剂洗涤；温度为室温，室温过滤。
步骤(2)：向盐复合物加入一定量的无机碱调节pH＝9～10，充分搅拌后，用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，合并有机相后蒸除溶剂，得到单一光学活性的(R)-1和(S)-1。水层加无机酸调节pH为2～3，二氯甲烷萃或乙酸乙酯取，减压干燥，回收得到化学拆分剂。
所述的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠；所述无机酸为盐酸、硫酸或磷酸。
本发明方法为拆分NLG919合成前体化合物的首创方法，操作简单，拆分效率高，拆分剂易于回收。整个拆分过程收率高、环境污染小，具有较好的工业应用前景。
为更好地理解本发明的技术内容和本质，通过具体实施例进一步说明本发明的操作过程。
附图说明
图1.Rac-1的手性HPLC分析结果(IPA:Hex＝10:90)
图2.(S)-1的手性HPLC分析结果(IPA:Hex＝10:90)
图3.(R)-1的手性HPLC分析结果(IPA:Hex＝10:90)
图4.化合物1的一对对映体的理论和实验ECD图谱(其中，虚线表示(S)-1的理论ECD图谱，点线表示(R)-1的理论ECD图谱；实线表示(S)-1的实验ECD图谱，点虚线表示(R)-1的实验ECD图谱。)
具体实施方式
以下举出实施例对本发明作进一步的说明。但本发明并不限于这些实施例。本领域技术人员在本说明书的启示下对本发明实施中所作的任何变动都将落在权利要求书的范围内。
仪器：
电子圆二色谱(ECD)实验图谱采用日本JASCO J-815圆二色谱仪测定。比旋光度采用国产精科SGW-5自动旋光仪测定。光学纯度采用日本JASCO LC-2000/CD2095高效液相色谱-圆二色谱联用仪测定，OD-H手性色谱柱，柱温为20℃，流动相为IPA:Hex＝10:90，流速为1mL/min。
实施例1：
(1)、成盐过程
在50mL圆底烧瓶中，加入90mg rac-1(手性HPLC分析结果见附图1)和156mg L-二对甲基苯甲酰酒石酸一水合物，再加入4mL二氯甲烷和0.3mL石油醚溶解。静置析晶，抽滤，得到盐复合物晶体。少量二氯甲烷洗涤，干燥，得到36mg(S)-1与L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐复合物。
(2)、游离过程
将上述盐复合物36mg悬浮于10mL水中，加入饱和碳酸钠溶液调节pH＝9～10，室温搅拌10min。用二氯甲烷萃取，收集有机相，减压干燥，得到7mg(S)-1。收率：16％，ee＝98％(tR(major)＝21.22min，tR(minor)＝31.46min，手性HPLC分析结果见附图2)。[α]D 23＝-85.6(c＝0.9,CH3OH)。ECD(CH3OH)：Δε296.5(-2.03)，267(+2.47)，228.5(+3.96)，200(-20.67)。
实施例2：
(1)、成盐过程
在50mL圆底烧瓶中，加入85mg rac-1、175mg D-二对甲基苯甲酰酒石酸，再加入0.5mL石油醚和10mL二氯甲烷溶解。静置析晶，抽滤，得到盐复合物晶体。少量二氯甲烷洗涤，干燥，得到(R)-1与D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐复合物。
(2)、游离过程
将上述盐复合物悬浮于10mL水中，加入饱和碳酸钠溶液调节pH＝9～10，室温搅拌10min。用二氯甲烷萃取，收集有机相，减压干燥，得到13mg(R)-1。收率：30.6％，ee>98％(tR(major)＝27.36min，tR(minor)＝20.38min，手性HPLC分析结果见附图3)。[α]D 23＝+81.0(c＝0.5,CH3OH)。ECD(CH3OH)：Δε296.5(+2.03)，265.5(-2.30)，226.5(-3.81)，200(+19.58)。
(3)、绝对构型归属
通过比较理论与实验ECD图谱的方法确定化合物1的一对对映体的绝对构型。理论ECD图谱是使用Gaussian 09软件和TDDFT方法进行量化计算获得。为了模拟真实条件，使用PCM溶剂化模型和甲醇溶剂。采用B3LYP/6-3lG(d)水平对(S)-1的所有可能构象进行结构优化，并进行频率计算。以优化得到的稳定构象，在Cam-B3LYP/6-31G(d)水平进行单个构象的ECD图谱计算，并通过Boltzmann分布加合得到(S)-1和(R)-1的理论ECD图谱。
计算结果显示，(S)-1的理论图谱在295nm、265nm、225nm和200nm分别显示为负、正、正、负Cotton效应，与采用L-二对甲基苯甲酰酒石酸或其水合物拆分所得的单一光学异构体的实验ECD图谱特征相符，表明该样品为S构型。(R)-1的理论图谱在295nm、265nm、225nm和200nm分别显示为正、负、负、正Cotton效应，与采用D-二对甲基苯甲酰酒石酸或其水合物拆分所得光学异构体的实验ECD图谱特征相符，表明该样品为R构型(见附图4)。
实施例3：
(1)、成盐过程
在50mL圆底烧瓶中，加入30mg rac-1、62mg L-二对甲基苯甲酰酒石酸，再加入0.1mL正己烷和1.5mL二氯甲烷溶解。静置析晶，抽滤，得到盐复合物晶体。少量二氯甲烷洗涤，干燥，得到35mg(S)-1与L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐复合物。
(2)、游离过程
将上述盐复合物，悬浮于10mL水中，加入饱和碳酸钠溶液调节pH＝9～10，室温搅拌10min。用二氯甲烷萃取，收集有机相，减压干燥，得到(S)-1，ee＝85％。
实施例4：
(1)、成盐过程
在50mL圆底烧瓶中，加入60mg rac-1、130mg L-二对甲基苯甲酰酒石酸一水合物，再加入0.2mL石油醚和3mL二氯甲烷溶解。静置析晶，抽滤，得到盐复合物晶体。少量二氯甲烷洗涤，纯化，得到59mg(S)-1与L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐复合物。
(2)、游离过程
将上述盐复合物59mg，悬浮于10mL水中，加入饱和碳酸钠溶液调节pH＝9～10，室温搅拌10min。用二氯甲烷萃取，收集有机相，减压干燥，得到14mg(S)-1。收率：47.7％，ee＝96％。
实施例5：
(1)、成盐过程
在50mL圆底烧瓶中，加入60mg rac-1、124mg L-二对甲基苯甲酰酒石酸，再加入0.2mL石油醚和3mL二氯甲烷溶解。静置析晶，抽滤，得到盐复合物晶体。少量二氯甲烷洗涤，纯化，得到95mg(S)-1与L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐复合物。
(2)、游离过程
将上述盐复合物95mg，悬浮于15mL水中，加入饱和碳酸钠溶液调节pH＝9～10，室温搅拌10min。用二氯甲烷萃取，收集有机相，减压干燥，得到(S)-1，ee＝98％。
实施例6：
(1)、成盐过程
在100mL圆底烧瓶中，加入790mg rac-1(此为回收的化合物1，其中(S)-1占45％)、1600mg L-二对甲基苯甲酰酒石酸，2.7mL石油醚和37mL二氯甲烷溶解，摇匀，静置析晶，抽滤，得到盐复合物。少量二氯甲烷洗涤，纯化，得到443mg(S)-1与L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的复合物。
(2)、游离过程
将上述盐复合物443mg，将上述盐复合物，悬浮于20mL水中，加入饱和碳酸钠溶液调节pH＝9～10，室温搅拌10min。二氯甲烷萃取，收集有机相，减压干燥，得到153mg(S)-1。收率43％，ee>98％。
实施例7：
(1)、成盐过程
在100mL圆底烧瓶中，加入780mg rac-1(此为回收的化合物1，其中(R)-1占59％)、1600mg D-二对甲基苯甲酰酒石酸，2.7mL石油醚和37mL二氯甲烷溶解，摇匀，静置析晶。抽滤，少量二氯甲烷洗涤，得到900mg(R)-1与D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的复合物。
(2)、游离过程
将上述盐复合物，悬浮于25mL水中，加入饱和碳酸钠溶液调节pH＝9～10，室温搅拌10min。二氯甲烷萃取，收集有机相，减压干燥，得到(R)-1，ee＝97％。
实施例8：
(1)、成盐过程
在100mL圆底烧瓶中，加入735mg rac-1、1450mg L-二对甲基苯甲酰酒石酸，2.7mL石油醚和33mL二氯甲烷溶解，摇匀，静置析晶。抽滤，少量二氯甲烷洗涤。得到365mg(S)-1与L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的复合物。
(2)、游离过程
将上述盐复合物，悬浮于20mL水中，加入饱和碳酸钠溶液调节pH＝9～10，室温搅拌10min。二氯甲烷萃取，收集有机相，减压干燥，得到107mg(S)-1。收率：29.1％，ee＝99％。
参考例1：
将实施例4的游离过程中二氯甲烷萃取后的水层用盐酸调pH＝2～3，乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压干燥，回收41mg拆分剂L-二对甲基苯甲酰酒石酸，收率：31.5％。
参考例2：
将实施例8的游离过程中二氯甲烷萃取后的水层用盐酸调pH＝2～3，乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压干燥，回收187mg拆分剂L-二对甲基苯甲酰酒石酸，收率：12.9％。
Claims (8)
1.一种式rac-1所示外消旋化合物1-环己基-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚)乙基-1-酮的化学拆分方法，用于制备式(R)-1所示(R)-1-环己基-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚)乙基-1-酮与式(S)-1所示(S)-1-环己基-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚)乙基-1-酮，其特征在于包括如下步骤：
1)以L型酒石酸及其衍生物或D型酒石酸及其衍生物为拆分剂；
2)以正己烷、环己烷、乙醚、石油醚及四氢呋喃中的一种溶剂，与乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙醇、甲醇中的一种溶剂组成的两种溶剂的混合溶剂为拆分溶剂；
3)当拆分体系以L型酒石酸及其衍生物作为拆分剂，步骤2)所述的混合溶剂为拆分溶剂，析出(S)-1与所述L型拆分剂的盐复合物；
当拆分体系以D型酒石酸或其衍生物作为拆分剂，步骤2)所述的混合溶剂为拆分溶剂，析出(R)-1与所述D型拆分剂的盐复合物；
2.根据权利要求1所述的化学拆分方法，其特征在于
1)所述的L型酒石酸及其衍生物选自L-二苯甲酰酒石酸、L-二苯甲酰酒石酸一水合物、L-二对甲基苯甲酰酒石酸、或L-二对甲基苯甲酰酒石酸一水合物；D型酒石酸及其衍生物选自D-二苯甲酰酒石酸、D-二苯甲酰酒石酸一水合物、D-二对甲基苯甲酰酒石酸或D-二对甲基苯甲酰酒石酸一水合物；
2)当拆分体系中rac-1以L型酒石酸及其衍生物为拆分剂，在由正己烷、环己烷、乙醚、石油醚及四氢呋喃中的一种溶剂与乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙醇、甲醇中的一种溶剂组成的两种溶剂的拆分溶剂中成盐，析出(S)-1与所述拆分剂的盐复合物；
当拆分体系中rac-1以D型酒石酸及其衍生物为拆分剂，在由正己烷、环己烷、乙醚、石油醚及四氢呋喃中的一种溶剂与乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙醇、甲醇中的一种溶剂组成的两种溶剂的拆分溶剂中成盐，析出(R)-1与所述拆分剂的盐复合物；3)游离过程为调节盐复合物的pH值为9～10，二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，得到单一光学活性的(R)-1和(S)-1。
3.根据权利要求2所述的化学拆分方法，拆分溶剂由正己烷、环己烷、乙醚、石油醚及四氢呋喃中的一种溶剂与乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙醇、甲醇中的一种溶剂组成，两者的体积比为1:1.5～99。
4.根据权利要求2所述的化学拆分方法，其特征在于，成盐复合物过程中，rac-1与拆分剂的物质的量比为1:0.5～3；rac-1与拆分溶剂比例为1g:20～180mL。
5.根据权利要求2所述的化学拆分方法，其特征在于，成盐复合物过程中，成盐析晶温度为-10～39℃；析晶时间为0.5～72h。
6.根据权利要求2所述的化学拆分方法，其特征在于，从拆分体系过滤得到盐复合物，使用拆分溶剂洗涤；温度为室温，室温过滤。
7.根据权利要求2所述的化学拆分方法，其特征在于，从拆分体系过滤得到盐复合物，通过洗涤或重结晶纯化。
8.根据权利要求2所述的化学拆分方法，其特征在于，游离过程中，向盐复合物加入无机碱调节pH值为9～10，所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠；充分搅拌后，加入二氯甲烷或乙酸乙酯有机相萃取；合并有机相，减压干燥，得到单一光学活性的(R)-1和(S)-1；水层加无机酸调节pH为2～3，所述无机酸为盐酸、硫酸或磷酸；二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，减压干燥，回收得到化学拆分剂。
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