JPS62187450A - クラウセンアミドの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は（±）３（Ｓ寧）、４（Ｒ車）、５（Ｒ本）、
７（８本）−３−ヒドロキシ−５−α−ヒドロキシベン
ツルー１−メチル−４−フェニルピロリノン−２−オン
（クララセンアミド（ｃｌａｕｓｅｎａｍｉｄｅ））の
製造方法に関する。

ルタセアエ　クラウセナ　アニカタ（ＲｕＬａｃｅａｅ
Ｃｌａｕｓｅｎａ　ａｎｉｃａｔａ）がアフリカのある
地域で民間医学として使用されていることは知られてい
る［Ｊ、Ｍｅ　ｓ　ｔ　ｅ　ｒ他、プランタ　メゾイカ
（門ａｎｔａ　Ｍｅｄｉｃａ）３　２，　８　１　（１
　９　７　７月．クラ９セナ　インディカ　オリプ（Ｃ
ｌａｕｓｅｎａ　ｉｎｄｉｃａ　Ｏｌｉｖ，）の粗製抽
出物が心臓血管活性（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　
ａｃｔｉｖｉＬｙ）を有すること及び薄層クロマトグラ
フィーによってクラウセナ　ペンタ７Ｔう（Ｃｌａｕｓ
ｅｎａ　ｐｅｎＬａｐｂａｌｌａ）（Ｒｏ　ｘ　ｂ　、
）から単離された二種のクマリン誘導体、り２フスマリ
ン（ｃｌａｕｓｍａｒｉｎ）Ａ及びＢが鎖痙活性（ｓｐ
ａｓｍｏｌｙｔｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔｙ）を有すること
も知られている［ダーン　プラヵッシェ（　Ｄ　ｈ　ａ
　ｎＰｒａｋａｓｈ）他、ツヤ−ナル・オン・ケミカル
・ンサイアチー・ケミカル・コミエニテーシ９ン（Ｊ，
ＣＩ＋ｅｍ．ｓｏｃ．ｃｈｅｍ．ｃｏａ＋ｓｕｎ，）１
　９　７　８、２８１３，更にまたクラ９セナ　フンシ
ウム（ロウ７（Ｌｏｕｒ））　　スケールス（Ｃｌａｕ
ｓｅｎａ　Ｌａｎｓｉｕｍ　Ｓｋｅｅｌｓ）の葉の水性
抽出物は中国民間医学においては肝臓を保護す慝のに効
果的な薬剤であろとみなされており、急性及び慢性のウ
ィルス性肝炎に対し使用される．主成分の一つとしてこ
の抽出物から式（１）％式％（） オ ン（クラランフミド）を単離することができた。

クララセンアミドは動物実験における抗記憶喪失作用（
ａｎｔｉａｍｎｅｓｉｃ　ａｃｔｉｏｎ）及１脳低酸素
症（ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｈｙｐｏｘｉａ）からの保護を
与える作用を有ｒる。

更なる桑８！研究のためによｌ）多（の量が要求され、
＋１１１　−Ｈ　（Ｄ　ＩＩＩ　（７１　　カｈｂ　ム
ｈｈ　！ｌ！　　丁ｊ’ｉｊ　１．’Ｗ　　ｋ　　−　
　ｆ　番ｆ　ｔ’ｌｌ　　Ｉ　−　　ｒ”　’Ｍ　　Ａ
ｋ．がら得られるクラ９セン７ミドは１．５ｇにすぎな
いのでクララセンアミドの化学合成方法を提供すること
が必要であった。

本発明は式（Ｕ） の（±）４　（Ｒ　車）、５（Ｒ本）、？（８本）−５
−Ｑ−ヒドロキシベンツルー１−メチル−４−フェニル
ピロリノン−２−オンを塩基の存在下、必要に応じ補助
剤の存在下において不活性有機溶剤中で酸化することを
特徴とする（±）３（８本）、４（Ｒ車）、５　（Ｒ　
本）、？（Ｓｓ）−３−ヒト０４シー５−ＣＩ−ヒドロ
キシベンツルー１−メチル−４−フェニルピロリノン−
２−オン（１）の製造方法に関する。

正しい立体配置のＣ，−Ｃ．−）フンスーヒドａキシル
化生成物（１）が本発明に従う方法によって良い収率で
排他的に形成されることは決定的に驚くべきものとして
記述できる．生成物は植物抽出物から得られるクララセ
ンアミドと同一のものである。抽出方法と比較し、新規
な方法はより短い時間でより多くの量をより少ない費用
で提供できる。

更に、取り除くのが困難な他の植物活性化合物によるク
ララセンアミドの汚染を排除する。

反応経路は次式によって表すことがでさる＝（Ｉｆ）　
　　　　　　　　　　　（＋）使用できる酸化剤は有機
又は焦磯ベルオクン（ｐｅｒｏｘｏ　）化合物、例えば
過酢酸、クロロ過安息香酸又は過酸化モリブデン／ビリ
ノン錯体、更に酸素、オゾン又は酸素移動剤（ｏｘｙｇ
ｅｎ　ｔｒａｎｓｆｅｒ　ａｇｅｎＬｓ）、例えば２−
スルホニル−オキサシリジン（２−ｓｕｌｐｂｏｎｙｌ
−ｏｘａｚｉｒｉｄｉｎｅ）である。

可能な溶剤は本反応条件下で変化しない慣用の不活性有
機溶剤である。これらには好ましくは炭化水素、例えば
ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキ
サン又は石油７ラクシａン、エーテル類、例えばノエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン又はノオキサン、アル
コール類、例えばメタノール、エタ／−ル又はプロパ７
−ル、ハロデノ炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素又は１，２−ノククロエタン、氷酢
酸、アセトニトリル又はヘキサメチルリン酸トリアミド
が含まれる。前記溶剤の混合物を使用することも可能で
ある。

エノラート形成のための慣用の塩基は本塩基として使用
できる。これらには好ましくはアルカリ金属アルコラー
ド、アルカリ金属アミド、水素化アルカリ金属又は有機
アルカリ金属化合物、例えばナトリウム又はカリウムメ
チラート、ナトリウム又はカリウムエチラート、カリツ
ムｔｅｒｔ。

−ブチラード、水素化ナトリウム、ナトリウム７ミド、
リチウムジイソプロピルアミド、ブチル−リチウム又は
フェニル−リチウムが含まれる；第三アミン、例えば１
．５−ノアザビンクロ−（４゜３、Ｏ）ノヌー５−エン
（Ｌ５−ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ−（４ｖＬＯ）ｎｏ
ｎ−５−ｅｎｅ）又は１，８−ノ７ザビシクロ（５，４
゜０）ウンデク−７−エン（Ｌ８−ｄｉａｚａｂｉｃｙ
ｃｌｏ（Ｌ４゜０）ｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｅ）も同様に
使用で終る。特に好ましい塩基はリチウムジイソプロピ
ル７ミド、リチウムへキサメチルピペリジド及（／ｎ−
１５ｅ　ｅ　、＋＋又はｔｅｒＬ、−ブチル−又はフェ
ニル−リチウムである。

塩基、溶剤及び必要に応じ補助剤の選択は選んだ酸化方
法に依存する。

使用される補助剤は特に過酸化モリブデン／ビリノン又
は酸素が酸化剤として使用されるときはその場に形成さ
れるヒドロペルオキシド中間段階を還元できる物質であ
る。ホスファイト（ｐｂｏｓｐｌ＋１Ｌｅｓ）、特にト
リアルキル又はトリアリールホスファイト、例えばトリ
メチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリプ
ロピルホスファイト、トリイソプロピルホスファイト、
トリブチルホスファイト又はトリフェニルホスファイト
はこのため１こ好んで使用される。

それぞれホスファイトを使用し、ヘキサメチルリン酸ト
リアミド中の過酸化モリブデン／ビリノン及び酸素を用
いた酸化が特に適している。溶剤、例えばテトラヒドロ
７ラン又はヘキサメチルリン酸トリアミド又は必要に応
じそれらの混合物中でトリエチルホスファイトを使用し
て酸素で酸化すると殊に良好な収率が得られる。この場
合リチウムジイソプロピルアミド又はブチル−リチウム
を塩基として使用するのが有利であることが証明された
。

反応温度は一１００℃〜＋２０℃で変えることができる
６反応は一り８℃〜θ℃で実施するのが好ましい。

本発明に従う方法によるヒドロキシル化は常圧下又は加
圧又は減圧下で実施できる。一般に、常圧下で実施され
る。

本発明に従う方法を実施する際、１〜５、好ましくは１
〜２．５モルの塩基及び０．５〜５、好ましくは０．５
〜２モルの補助剤が出発化合物１モルに対して使用され
る。

通常、（ｎ）のエノラートを最適な溶剤中で塩基を用い
てまず調製し、ホスファイトの添加とともに無水酸素（
ａｂｓｏｌｕｔｅ　ｏｘｙｇｅｎ）を溶液に通し、薄層
クロマトグラフィーで更なる変化が観察されないように
なるまでこれを行う。反応混合物の仕上げ（ｗｏｒｋｉ
Ｂ　ｕｐ）は当業者に公知の慣用の方法′Ｃ実施される
。

式（ＩＩ）の出発化合物は新規である。これは式（Ｉｌ
ｌ） の（±）４（Ｒ本）、５（ｌ（本）−５−ホルミル−メ
チル−４−フェニルピロリノン−２−オンを有機金属化
合物、例えばグリニヤール試薬又は有機チタニウム又は
リチウムと、適当な溶剤中−２０℃〜＋５０℃、好まし
くは一１０℃〜＋３０℃の範囲の温度で反応させ、必要
に応じこの生成物を炭素原子の７位でエビ化される方法
によって製造できる。

ここで特に適した有機金属化合物はフェニルマグネシウ
ムブロマイド又はクロライド又は７エ二ルートリインプ
ロボキシチニウムである。

適した溶剤はグリニヤール試薬又は他の有機金属試薬を
用いた反応に通常使用される総ての不活性有機溶剤であ
る。これらには好ましくはエーテル類、例えばジエチル
エーテル又はテトラヒドロフラン及び必要に応じヘキサ
ンと混合したものが含まれろ。

本反応は、例えばデ４　、　り−　ｔ＜　−）　ハ（Ｄ
．Ｓｅｅｂａｃｈ）、ビ．ワイドｖ　ン（Ｂ］ｅｉｄｍ
ａｎｎ）及びエル、ビドラー（Ｌ。

Ｗｉｄｌｅｒ）によろ「現代合成法１９８３」“Ｍｏ　
ｄ　ｅｒｎ　　Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　　Ｍｅｔｌ＋ｏｄ
ｓ　　　１９８３″ベージ２１７以降（ザラツーランド
、ザーレ出版社（Ｖｅｒｌａｇ　Ｓａｌｌｅ　ｕｎｄ　
Ｓａｕｅｒｌｉ　ｎｄｅｒ）又はＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ
ｌの「有機化学の方法」“Ｍｏｔｈｏｄｅｎ　　ｄｅｒ
　　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　　　　Ｃｂｅｍｉｅ　　
″　（“　Ｍｅ　　Ｌ　　ｈ　　ｏ　　ｄ　　ｓ　　　
　。

ｆ　　Ｏｒ　ｇ　ａ　ｎ　ｉ　ｃ　　Ｃｈ　ｅ　ｔｍ　
ｉ　ｓ　Ｌ　ｒ　ｙ”）Ｘ［［／２ａ巻、ベージ２８９
以降、ベージ３０２以降、又はニス、エル、ドラーケ（
Ｎ，Ｌ，Ｄｒａｋｅ）及びノ。

ビ．クッケ（Ｇ．Ｂ．Ｃｏｏｋｅ）によるオルガニック
・シンセシス（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｌ＋ｅｓｉｓ
）Ｃｏ　ｌ　ｌ　、　１１巻、４０６以降（１９６３）
に記載されている文献から公知の方法に類似の方法によ
って実施できる。

使用される有機金ＪＫｔＬ薬の性質に依存して、式％式
％ ピロリノン−２−オン（７位の炭素原子の立体配置はＲ
本）をまず形成でき、次いで式（ＩＶ）の（±）４（Ｒ
本）、５（Ｒ本）−５−ベンゾイル−１−メチル−４−
フェニルピロリジン−２−オンに酸化し、引き続いて（
　■）を還元することによってエビ化し立体配ｒａ７ー
Ｓ本の生成物（１１）を得る。

（１１＆）の（ＩＶ）への酸化は、適当な有機溶剤中、
特にハロ２／／炭化水素、例えば塩化メチレン又はクロ
ロホルム、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシ
レン又はヘキサン、エーテル類、例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン又はクオキサン又は前記溶剤の
混合物中で酸化剤としてジメチルスルホキシドを用い、
無水物、特に無水トリプルオロ酢酸を加える公知方法、
例えばＳ。

Ｌ，Ｈｕ　ａ　ｎ　ｇ，　Ｋ．Ｏｓ　ｕ　ｒ　ａ及びり
、Ｓｗ　ｅ　ｒｎによるシンセシス（Ｓｙｎｔｌ＋ｅｓ
ｉｕ）　１　９　８　０、２９７に記載された方法に類
似の方法によって実施される。

（ｌＩ／）の（ＩＩ）への還元は慣用の還元剤を用いて
実施できる。水素化金属及び水素化金属錯体、例えぼり
チウムボラナート、リチウムヒドリドボレート類、ナト
リウムヒドリドボラナート類、ボラン類、ナトリウムヒ
ドリドアＩレミネート類、リチ゛ンムヒドリドアルミネ
ート類又は水素化スズ類はこのために特に適している．
リチウムヒドリドボレート類、例えばリチウムヒドリド
ートリエチルーボレート、リチウムヒドリド−トリス（
１−メチルプロピル）ボレート又は水素化ホウ素ナトリ
ウムは特に好んで使用される。

適した溶剤は水素化物を用いる還元に使用される慣用の
不活性有機溶剤である。これらは好ましくはエーテル類
、例えばジエチルエーテル及びテトラヒドロフランであ
る６還元は公知方法［ベー。

７１７−ドリツシエン（ＪＦｒｉｅｄｒｉｃｈｓｅｎ）
によるホウベン−フィル（Ｉｌｏｕｂｅｎ　−１＋Ｉｅ
ｙ　ｌ　）の「有機化学の方法」“Ｍｏｔｌ＋ｏｄｅｎ
　　ｄｅｒ　　ｏｒＨａｎｉｓｃｈｅｎ　　Ｃｂｅｍｉ
ｅ”（’ＭｅＬＩ＋ｏｄｓ　　。

ｒ　　　　　　Ｏｒ　　　ｇ　　ａｎｉｃ　　　　　　
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　　″　　）　　■／ｌｂ巻、ベ
ージ１４５以降；エイチ、シー、ブラウン（ＩＩ、Ｃ，
口ｒａｍ口）、ニス、クリッシュナムルシ−（Ｓ。

Ｋｒ１ｓｈｎａ論ｕｒｔｌｔｙ）によるケミカル・コミ
ュニケーション（ＣＩ＋ｅｍ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　）上
」７２．８６８］にＭＩＸの方法によって実施される。

化合物（Ｉｌａ）は他の公知方法、例えばオー、ミツノ
ブ（０１Ｍ　ｉ　ｔｓｕｎｏｂｕ　）によるシンセシス
１９８１．１に記載された方法に類似の方法によってエ
ビ化することもｔ１′きる。

（１１）の製造は次式に上って表す、：とができる＝（
ＩＩＩ）　　　　　　　　　　　　（Ｉｌｕ）（■）　
　　　　　　　　　　　（ＩＶ　）容易に入手できるフ
ェニル−マグネシウムブロマイドを有機金属試薬として
使用すると正しくない（”１ｎｃｏｒｒｅｃｔｌｙ″ｌ
）立体配置の（ｌｌａ）がほとんど排他的に形成され、
既述の方法で正しい（“ｃｏｒｒｅｃｔｌｙ”）立体配
置の（１１）にエビ化される。

本発明は式（ｌｌａ）、（ＩＶ）及び（ｌ［［）の新規
な化合物に関するものでもある。

式（１）のアルデヒドは次式に従って製造できる：この
式によると、５．５−ジェトキシカルボニル−４−フェ
ニルピロリジン−２−オン（Ｖ）（１１２階ａにおいて
メチル化剤、例えば臭化メチル、ヨウ化メチル、メチル
　Ｕ−）ルエンスルホネート、ノアジメタン又はジメチ
ルサルフェートを用いて、必要に応じ塩基、例えばナト
リウム、水素化ナトリウム、ナ）　１７ウムアミド、ブ
チル−リチウム又はリチウムジイソプロピルアミドの存
在下、適当な溶剤、例えばジエチルエーテル、テトラヒ
ドロ７ラン、ツメチルホルムアミド又はヘキサメチルリ
ン酸トリアミド中で、−２０℃〜＋８０℃、好ましくは
０℃〜＋４０℃の温度でメチル化される。

ジメチルホルムアミド中、ヨウ化メチルを用いてのメチ
ル化が殊に適している。ここで塩基として水素化ナトリ
ウムを使用するのが有利であることがわかった。反応は
実施され、生成物は当業考によく知られた慣用の１７法
によって仕１−げられる。

段階すにおいて、５，５−フェトキシカルボニル−１−
メチル−４−フェニルピロリジン−２−オン（Ｖｌ）は
、ビー、パシｘ　−（Ｐ、ｌ’ａｅｈａｙ）によるケミ
ッシェ・ベリヒテ（Ｃｂｅｍ、　Ｂｅｒ、　）ＬＬ支、
（２）、４１２−３９（１９７１）に記載されたものに
類似の方法によって加水分解及び脱炭Ｆｉ！され、異性
体（■ａ）及び（■ｂ）の混合物が得られる。シス／ト
ランス異性体（■ａ）及び（■ｂ）を再結晶又はクロマ
トグラフィーによって単離した後、（■ａ）を（±）４
（ｌ（本）、５（Ｒ本）−５−ヒドロキシメチル−１−
メチル−４−フェニルピロリジン−２−オン（■バ段階
Ｃ）に還元する。

（■ａ）の（■）への還元は（ＩＶ）の（Ｉｆ）への還
元に対して既述したのと同じ条件下で同じ方法によって
実施される。

（■）の（Ｉｌｌ）への酸化（段階ｄ）は（Ｈａ）の（
ｆＶ）への酸化に対して既述したのと同じ条件下で同じ
方法によって実施される。

出発化合物（Ｖ）は文献［）−、エイチ、ココラス（Ｇ
、１１．ｃｏｃｏｌａｓ）、ダブ’Ｊ　ｓ　、エイｆ、
ハｔｋツ７９　（Ｉｆ。

１１、ｌＩａｒＬｕｎｇ）、ジャーナル・オン・アメリ
カン−ケミカル・ソサイ７チ−（Ｊ、＾−、Ｃｈｅｓ＋
、Ｓｏｃ、）！乙−二２−１５２０３（１９５７）；　
エフ、ツィマルコ゛ウスキー（Ｆ。

Ｚｙｍａｌｋｏｗｓｋｉ）、ビー、パシャリ−（Ｐ、Ｐ
ａｃｂａｌｙ）、ケミッシｘ　ｅベリヒテ（Ｃｂｃ＋ａ
、［ｌｅｒ、）　１００．１１３７（１９Ｇ？）ｌから
公知である。

総ての新規な中間生成物を有するクララセンアミドの全
合成を次式に示す： 聚んプ０（鰺 ルビロリノンー２−オン 無水エタノール４００　ｗａｇ中のナトリウム１８２（
０，８グラム原子）の溶液を室温でＮ２雰囲気下に無水
エタノール１．６１中の７セトアミドマロン酸ジ工チル
４３２ｇ（２モル）の懸濁液に滴下した。

桂皮酸エチル５６４ｇ（３，２モル）をゆっくり加え、
次いで混合物を沸点で２４時間加熱した。

仕上げのために、混合物を室温にし、クロロホルム２．
５１を加え、この混合物を酢酸で中和した。

これを水で十分に洗浄しくそれぞれ５００ａｊ！で５回
）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ロータリーエバポレーター
で濃縮した。油状の残渣を少量の７七トンに溶解し、結
晶化が起こるまでヘキサンを加え、次いで滴下した場所
に濁りがもはや観察されなくなるまでヘキサンを更に加
えた。吸引濾過すると標題の化合物３９８ｙ（５４％）
（融点９７・−９９℃）が得られた。母液をクロマトグ
ラフィー処理する（トルエン／酢酸エチル）と更に８５
ｇ（１４％）の標題の化合物が得られ、全収量は４１３
ｇ（６８％）となった。

ＩＲ（Ｋｌ）ｒ）：　ｖ　＝　１７７０（エステル）、
１７００（アミド）’Ｉｆ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　
ＣＤＣｌ２）：δ＝　０．８４及（７１，２８（そレソ
レノ場合、ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ；６Ｈ，Ｃ１１ｚＣ１
１，）；＾ＢＸシグナル：δ　＝２．６３、δ　＝２．
９６（Ｊ　　＝１７．３Ｈｚ。

八　　　　　〇　　　　　ＡＤ ＪＡｘ”６Ｈ２，Ｊ、ｘ＝９Ｈ２；２Ｈ，Ｃ（３）−１
１）；３，６６及び３．７１（それぞれの場合、―、２
Ｈ，シス−Ｃ）１２Ｃ０，）；４．２８（ｍ、２１１．
）ランス−ＣＨ，ＣＩＩ、　）；４．ａ９（ｄｄ％Ｊ　
＝＾Ｘ ６Ｈｚ　％Ｊ　ｅｘ　＝９Ｈｚ　−Ｉ　ＩＩ、Ｃ（４）
−ｔｌ）：６．９５（ｂｒ、　ＩＨｌＮｌｌ）；及び７
．３９（ｂｒ、５Ｈ，ＣａＨｓ）。

無水ツノチルホルムアミド５００−中の（＋）５１５−
フェトキシカルボニル−４−ツエニルピロリジン−２−
オン１００ｇ（０，３３モル）の溶液をＮ才雰囲気下で
室温において無水ジメチルホルム７ミド２００ｍｊｉ中
の水素化ナトリウム９．６４．（０，３６モル）の懸濁
液に滴下した０次に混合物をガスの発生が終わるまで室
温で攪拌し、次いで無水ツメチルホルムアミド５０ｍｊ
ｌ中のヨウ化メチル９３゜７９（０，６６モル）の溶液
を加え、この混合物を総ての出発物質が反応するまで室
温で攪拌した（約１訃時間、薄層クロマトグラフィーで
チェック）。

反応混合物を緩衝液（ｐＨ＝１）２１に注ぎ、それぞれ
ジエチルエーテル６００−で５回抽出した。

有機抽出物を乾燥しくＭｇ５Ｏ，）、減圧下で溶剤を除
去すると１０５ｇ（９９，６％）の標題の化合物が得ら
れ（Ｈ’−ＮＭＲスペクトルにより純度９５％）、これ
を次の反応に直接用いた６分析用に試料を線管（ｂｕｌ
ｂ　ｔｕｂｅ）で蒸留（沸点ｏ、ｓ：２４０℃）した。

Ｒ：０，３６（）ルエン／酢酸エチル：２／１）、ＩＲ
（フィルＡ　）：　Ｗ　＝　１７３５（工Ｘチル）、１
７００（７ミド）’Ｉｆ−ＮＮＲ（５００ＭＨｚ、　Ｃ
ＤＣｌ２）：δ＝０．９及び１．３３（それぞれの場合
ｔ％Ｊ＝７，５Ｈｚ；ＯＨ，ＣＨ，す□）；＾ＯＸシグ
ナル：δ　＝２．６６、δ　＝３．０（Ｊ　　＝１８Ｈ
ｚ％Ｊ＾　　　　　Ｂ　　　　　ＡＤ　　　　　　ＡＸ
−６１１ｇ％Ｊ　　＝８．３Ｈｚ；２Ｈ，Ｃ（３）−１
１）：３，０６（ｓ；３１１、ＮＸ −ｅ１１．）；３，６２及Ｖ３．７９（それぞれの場合
、■、２ｆｌ。

１二２Ｌ二Ｓ」、−Ｃ１１＊）；４．３１（ａ、３１１
、トランス−ＣＨ２ＣＨ３）及びＣ（４）−１１）：及
ｆ／７，２Ｂ（ｍ、　５１１、Ｃｓ１ｌｓ）−叉１１」
工 （±）４（Ｒ本）、５　（Ｒ＊　）（１”）及び（±）
４（Ｒ＊）、５（Ｓ車）−５−エトキシカルボニル−ー
４−フェニルピロリノン−２−オン　Ｉ（１）　　　　
　　　　　　　　（ＩＩ）水酸化バリウム８水化物４９
．５ｇ（０，１５０モル）をほとんど透明な溶液が形成
されるまで７０℃にＪ５いて蒸留水４８３−中で加熱す
る。エタノール？２４ＩＩ＋Ｎ中の（＋）５．５−フェ
トキンカルボニル−１−メチル−４−７ヱニルビロリジ
ンー２−オン１　（１０ｇ（０，３１３モル）の溶液を
加え（透明溶液）、次にこの混合物を出発物質が完全に
反応するまで（約２０分、薄層クロマトグラフィーでチ
ェック）７０℃において２０号間攪件した。

ｔ１１今物を冷却し、水で冷却しながらｐＨ＝１〜２に
酸性化し、減圧下でエタ／−ルを除去した（バス塩３０
〜４０℃）。固形物を吸引濾過し、水相を塩化ナトリウ
ムを加えてそれぞれ酢酸エチル２００−で３回抽出した
。乾燥し、溶剤を除去すると残渣が得られ、これを上で
得られた固形物と一緒にし、この混合物をＰ２Ｏ，、Ｊ
二、デシケータ−中で高減圧下で２４時間乾燥した１次
いで十号に攪拌しながら固形物をブスの発生が終わるま
で（５〜１０分）オイルバスで１７０℃に加熱した。冷
却し、フラッシュクロマトグラフィー処理（ｆｌａｓｌ
＋ｃｂｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）（シクロヘキサン／
酢酸エチル＝１／１、最後は酢酸エチル）するとｒ＜「
＝ｏ、ｉ。

を有する（＋　）３９．３ｇ（５０゜７％）及びＲ［＝
　０．２０を有する（ｎ）１９．６バ２５．３％）（各
の場合、シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／１）が得ら
れた。

ＩＲ（にＢｒ）：δ＝　１７３６．１６９０ｃｍ−Ｉ’
　ＩＩ　−ＮＭＩ（（２００ＭＩｌｚ％　ＣＤＣｌ、、
）：Ｉ：δ＝０．８３（ｔ、　　Ｊ＝７゜５１１ｚ；３
１１、Ｃ１１ｚＣＩＩＬ）＾ロＸツクナル：δ＾＝２．
６７、δＢ＝２．９５（Ｊ　　＝１７，５１１ｚＳＪ　
　＝９１１ｚ、　Ｊ　　＝１０１１ｚ。

ＡＢ　　　　　　　ＡＸ　　　　　ＢＸ２■、　Ｃ（３
）−１１）、　２．８７（ｓ、　　３１１、　Ｎ−Ｃ１
１，）、　３．７５（ｍ、２１１、　ＣＩＩＬｃｌＩ、
）；３，９１（ｑ、　Ｊ＝９−１０１１７．、　Ｉｌｌ
、Ｃ（４）−１１）、　４．３６（ｃｌ、　　Ｊ＝９１
１７．、　　Ｉ　Ｉｆ、　Ｃ（５）−１１）、　７．２
８（ｍ、５１１、Ｃ，Ｈｌ）。

■：δ＝１．：（０（ｔ、Ｊ＝７，５１１ｚ、　３１１
、Ｃ１１２Ｃ１１３）；＾ＯＸシグナル： δ　＝２．５４、δ　＝２．８２（Ｊ　　＝１８，５１
１ｚ、　Ｊ　　＝５１１ｚ。

＾　　　　　Ｂ　　　　　ＡＢ　　　　　　ＡＸＪＢｘ
＝９１１ｚ、　　２Ｈ１Ｃ（３）−１１）、　３．８０
（ｓ、　　ａｌｌ、　Ｎ−ＣＨ，）、３．５３（ｄｃｌ
ｄ％Ｊ＝９１１ｚＳＪ＝５Ｈｚ、　Ｊ＝４１１ｚ、　ｉ
ｌｌ、Ｃ（４）−１１）、４．０７（ｄ、　Ｊ＝４ｔｌ
ｚ、　Ｉｌｌ、Ｃ（５）−ＩＩ）、４．２７（ｍ、２１
１、Ｃ１１２−Ｃ１ｈ）７．３（輸、５■、Ｃａ１ｌｓ
）。

火１ｊ［（ （±）４（Ｒ本）、５（Ｒ車）−５−ヒドロキシメチル
−１−メチル−４−フェニルピロリジン−２−オシ Ｌｉ　Ｂ（Ｅｔ　））Ｈ（テトラヒドロ７フン中の１Ｍ
溶液として３１６．９ｍｊｌ）　０．３１７モルをＮ２
雰囲気ｒで−１５〜−２０℃において無水テトラヒドロ
７ラン３９０ａ＋β中のシス−４（Ｒ＊）、５（Ｒ本）
−５−エトキシカルボニル− −フェニルピロリジン−２−オン３９．２ｇ（０．１５
９モル）の溶液に滴下した。

次に反応混合物を０℃で１時間攪拌し、氷で冷やした２
Ｎ塩酸約２００−に注ぎ、それぞれ酢酸エチル２００−
で２回抽出した。水相を塩化ナトリウムで飽和し、それ
ぞれ酢酸エチル２００−で更に２回抽出した。−緒にし
た有機抽出物を少量の水で洗浄し、ＭｇＳＯ．上で乾燥
し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を少量
のニーチルで結晶させ、次いで生成物を滴下した場所に
濁りがもはや観察されなくなるまでペンタンを用いて沈
殿させた。吸引濾過し、乾燥した後、２９。

１ｇ（８９．２％）の標題の化合物（融点９３〜９５℃
）が得られた６ ｆ旧にｌｌｒ）ニジ＝３：（２４、１６８７ｃｍ″″謂
’ＩＩ−ＮＨＲ（３００Ｍ＋１２ＳＣＤＣＬ３）：δ＝
＾ＯＨ系のへ〇一部分δ　＝２．５９、δＢ＝２．９７
（それぞれの場合、ｄｄ。

＾ Ｊ　　＝１５１１ｚ，　Ｊ　　＝７，５１１ｚ％Ｊ　　
＝９１１ｚ，　２１１、Ｃ（：（）八〇　　　　　ＡＭ
　　　　　　８１４−　ＩＩ）：２．９７（ｓ，　３１
１、Ｎ−ＣＩ＋，）へＯＮ系のへＢ一部号、δ　＝３．
３６、δ　＝３．６２（それぞれの場合、ｄｄ。

八　　　　　〇 Ｊ　　＝１１．２ｔｌｚＳＪ　　＝Ｊ　　＝３１１ｚ，
　２１１、Ｃ（７）−１１）；八Ｒ　　　　　　ＡＭ　
　８Ｍ ：Ｊ，７２−３．８５（鴫、　２１１、　Ｃ（４）−１
１、　Ｃ（５）−　ｆｌ）；７，３２（ｍ、５１！、Ｃ
．１１，）。

実−施−例」− ４（Ｒ＊）、５（［（本）−５−ホルミル−無水塩化メ
チレン５６−中の無水トリフルオロ酢酸２９．７−の溶
液をＮ、雰囲気下で一６０℃において１０分間にわたっ
て無水塩化メチレン１４０−中の無水ジメチルスルホキ
シド１９．９ｍｊｌ（０゜２８モル）の溶液に滴下した
。混合物をこの温度で１５分間攪拌し、塩化メチレン２
５０−中の４（１？本）、５（Ｒ本）−５−ヒドロキシ
メチル−１−ノチル−４−フェニルピロリジン−２−オ
ン２８゜８１？（０，１４０モル）の溶液を温度が一６
０℃を越えないように滴下した。次に混合物を一６０℃
で９０分間攪件し、しばらくの間（５〜１０分間）−３
０℃に暖め、再び一６０℃に冷却した。無水トリエチル
アミン５６−をこの温度でゆっくり加え、この混合物を
一り０℃″ｃｈ３Ｏ分間攪拌し、室温に暖めた。水６０
０ｍｊｌを加え、相を分離し、水相をそれぞれ塩化メチ
レン２５０−で３回抽出した。

−緒にした有機抽出物をそれぞれ水３００ｍｇで２同洗
浄し、硫酸マグネジツム上で乾燥し、抽出した。！＜「
＝０．２５（酢酸エチル）を有する標題の化合物２８．
３ｇ（１００％）（’Ｉ−［−ＮＭＩ’？スペクトルに
より純度９１％）が得られた。このようにして得られた
粗製生成物を乾燥後（２４時間、高減圧）次の反応に１
■接用いた。

ＩＲ（ＣＤＣｌ３）：　Ｉ／　　＝　１７３４、１６８
９ｃｍ−’’ＩＩ　　ＮＮＲ（３００１１ｚ、　ＣＤＣ
ｌ５）：δ２，７９（ｄｃｌ、　Ｊ＝５．３１１ｚ。

Ｊ＝９，７１１ｚ、　２　ＩＩ、Ｃ（３）　　Ｉｆ）：
２．９１（ｓ、　３Ｈ，Ｎ　　Ｃｌｌ＊）；４．０２（
ｑ、　Ｊ＝９，７１１ｚ、　ｉｌｌ、Ｃ（４）−１１）
；４．３０（ｄｄ。

Ｊ＝１１１ｚ％Ｊ＝９，７１１ｚ、　ｉｌｌ、Ｃ（５）
　　Ｉｆ）ニア、３（ｍ、５■、Ｃａ１ｌｓ）、　９．
１７（ｄｌ　Ｊ＝　１ｌｌｚ、　　Ｃｌｌ０）。

’ｌＬｍＨ亙 ４　（Ｒ本）、５　（Ｒ＊　）、？（Ｒ本）−５−’ａ
−ｔドロキシベンジｌレー１−メチル−４−フェニルピ
ロリ無水テトラヒドロフラン４４ｍｇ中のブロモベンゼ
ン２４．８１？（１６，１ｍｌ、０．１５６モル）の溶
液をＮ、下でテトラヒドロ７ランがくつくつと音をたて
るようにＭ、のやすりくず（Ｍｇ　ｆｉｌｉｎｇｓ）３
　。

８４ｇに滴下した。次いで無水テトラヒドロ７ラン１０
０　ａｊ！を加え、混合物を総てのマグネシウムが溶解
するまで（１〜２時間）沸恵で加熱還流した。

この混合物を０℃に冷却し、無水テトラヒドロフラン２
５０社中の４（Ｒ車）、５（Ｒ本）−５−ホルミル−１
−ノチル−４−７ヱニルピロリジンー２−オン２４．７
９（０，１２モル）の溶液を激しく攪拌しながら温度が
５℃を越えないように滴下した。必要に応じより良好に
攪拌でさるように無水テトラヒドロフランを加えなけれ
ばならない。次いで反応混合物をＯ・−５℃で１時間攪
件し、０゜５Ｎのｆ（ＣＩ　−氷３５０−に注ぎ、それ
ぞれ酢酸二チル３００−で４回及びそれぞれ塩化メチレ
ン３００−で２回抽出した。−緒にした酢酸エチル及び
塩化メチレン抽出物をそれぞれ水２００　ｔａｇで２回
洗浄しく別々にり、−緒にし、硫酸マグネシウム上で乾
燥した。洛剤を除去（減圧下）後に残った残漬をエーテ
ル１００＋＊Ｊで結晶化が起こるまですり砕いた（ｔｒ
ｉｔｕｒａｔｅ）、次いでペンタン５００　ｍｌ。

をゆっくり加え、この混合物を冷蔵庫中に一晩放置した
。固形物を吸引ｔｐ遇すると２５ｙ（７４，３％）の標
題の化合物（融点：２１０〜２１２℃）が得られた。

分析用に生成物を７七トンから再結晶した（融点：２１
４−５℃）。

ＩＲ（にＯｒ）　ｙ　＝３３６２（ｂｒ）、１６５４ｃ
ｍ−’’　ＨＮＯＲ（３００ＭＩＩｚ％ｄａ　−ＤＭＳ
Ｏ’）　：δ＝２．２１（ｓ１３１１、ＮＣ１１３）：
２，２４（ｄｄ、＾ＢＨ系の八一部分、Ｊ　　＝１５．
７１１ｚ。

八〇 Ｊ　　＝９．４ｌｌｚ％Ｉｌｌ、ｃｉｓ−Ｃ（３）　　
Ｉｆ）：３．０５（ｄｄ、＾ＢＭ＾Ｈ 系のＢ−１ｌｓ分、Ｊ　　＝Ｉ２．７１１ｚ、　Ｉｌｌ
、トランス−［１Ｍ Ｃ（３）−Ｈ）：３．８０（Ｊｔ、Ａｌ１Ｍ系のト部分
、ＪＡＮ＝８．５ｌｌｚ％Ｊ　　＝１２，７ｌｌｚ％Ｊ
４．ｓ＝８，５１ｈ、１１１、Ｃ（４）−１１）八〇 ；４．１５（ｄｄ、　Ｊ＝８，５１ｈ、Ｊ＝１１１ｚ、
　Ｉｌｌ、　Ｃ（５）　−１ｔ）：４゜２６（ｄｄ、　
Ｊ＝６１１ｚ、　Ｊ＝　１１１７．１１１１、Ｃ（７）
　　ＩＩ）：５，３５（ｄ。

Ｊ”６１１ｚ、　　　ＩＩＩ、　　０ｆｆ）：フ、、１
５−７，５（Ｉ＊、　　１０１１、　Ｃ，ｌｌ、）。

０ｊリーで７一一 ４（１（本）、５（［く車）−５−ペンシイフレー１−
メチ無水塩化メチレン３４−中の無水トリフルオロ酢酸
１８−のｆｆ＃液をＮ、雰囲気下で一６０℃において１
０分間にわたって無水塩化メチレン８７−中の無水ツメ
チルスルホキシド１２．２４ｍｊ（０゜１７１モル）の
溶液に滴下した。次いで混合物をこの温度で１５分間攪
件し、無水塩化メチレン約７０〇−中の４（Ｒ本）、５
　（Ｒ＊　）、７（ｒ（本）−５−ａ−ヒドロキシベン
ツルー１−メチル−４−フェニルピロリジン−２−オン
２４ｇ（０，０８５モル）の溶液を温度が一６０℃を越
えないように滴下した。次に混合物を一６０℃で９０分
間攪拌し、しばらくの間（９〜１０分間）−３０℃に暖
め、再び一６０℃に冷却した。トリエチルアミン３４．
２−２をこの温度でゆっ（り加え、この混合物を一６０
℃で２０分間攪拌し、室温に暖めた。水３７０ｍ２を加
え、相を分離し、水相をそれぞれ塩化メチレン２５０−
で３回抽出した。−緒にした有機抽出物をそれぞれ水３
００−で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ロ
ータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をそれぞれエ
ーテル２０〇−で２回ロータリーエバポレーターで蒸発
させた。

標題の化合物２．ｉ、５ｙ（１００％）が固形物（融点
：　１１５〜１１５℃）として得られた。’Ｈ−ＮＭＲ
スペクトルでは純粋な粗製生成物を次の反応に直接用い
た。

分析用に試料を酢酸エチル（Ｒ「＝０．２５）を用いシ
リカゾル上でクロマトグラフィー処理した（融点：１２
１−２℃）。

ＩＲ（にＢｒ）：　ｖ　　＝　１６９５、１８８２ｃ＠
−’’Ｈ−ＮＮＲ（３００ＭＩｌｚ、　　Ｃ０ＣＬ、）
δ＝２．７８及び’２．９１（へ８Ｍスペクトルの３８
１部分、Ｊ　　＝１６．５Ｈｚ、　Ｊ　　＝＾１１　　
　　　　ＡＭ Ｊ　　＝８，３１１ｚ、　２１１ＳＣ（３）　　Ｈ）：
２．８８（ｓ、　３１１、Ｎ−八〇 ＣＩ＋３）；４．０２（Ｑ％Ｊ＝８．３１１２ＳＩＩＩ
、Ｃ（４）−１１）；５，４２（ｄ。

Ｊ−８，３１１ｚ１　ＩＩＩ、　Ｃ（５）−Ｈ）；フ、
０、　フ、２１、７．５９及び７．５０（それぞれの場
合、鵬、１０１１、Ｃ，Ｈ，）。

束、７ｍ−例一町 ４（Ｒ＊）、５（Ｒ本）、？（Ｓ＊）−５−ヒドロキシ
メチルフェニル−１−メチル−４−７ヱニルピロ】、ｉ
　Ｂ（ＥＬ　）　３Ｈ（テトラヒドロ７ラン中のＩＭ溶
液８３ｍＮ）８３ミリモルをＮ２雰囲気下で−１５〜−
２０℃において無水テトラヒドロ７ラン２００〜２７０
輪ｐ中の４（Ｒ本）、５（Ｒ本）−５−ベンゾイル−１
−メチル−４−フェニルピロリジン−２−オン２３ｙ（
８２，３ミリモル）の溶液に滴下した。次に反応混合物
を０℃で１時間攪拌し、水で冷やした１００−のＩＮの
ＨＣＩに注ぎ、それぞれｍ′酸エチル２００−で２回抽
出した。水相を塩化ナトリウムで飽和し、それぞれ酢酸
エチル２００−で更に２回抽出した。−緒にした有機抽
出物をＭｇ５ＯＪ上で乾燥し、ロータリーエバポレータ
ーで濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解し、それぞれ
水１００−で２回洗浄した。有機相を乾燥しく　Ｍ　ｇ
　Ｓ　Ｏ４’）、ロータリーエバポレーターで濃縮した
。残渣をエーテル１００ｍｊｌで結晶させ、次いで滴下
した場所に濁りがもはや観察されなくなるまでペンタン
をゆっくり加えた。沈殿物を吸引濾過し、乾燥した。１
６．６ｇ（７２％）の標題の化合物（融点１８９〜１９
５℃）が得られた。

生成物は’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトルにより純度９５
％であり、次の反応に直接用いた。

分析用に生成物をア七トンから再結晶させた（融点：　
１９７−８℃）。

ＩＲ（にＢｒ）：　ｙ　　＝　３２５１、１６９２ｃｍ
−’’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＨＳＯ）：δ＝
１．９７及び２．０５（へ開シグナル、Ｊ　　＝１３．
５Ｈｚ、　Ｊ　　＝８．２！ｈ、Ｊ＝１３＾Ｂ　　　　
　　ＡＭ　　　　　　開 ｆｌｙ、、　２１１　Ｃ（３）−Ｉｆ）：２．９１（ｓ
、　３Ｈ１Ｎ−Ｃ１１，）；８，８２（ｄｔ、　Ｊ　　
＝、ｌａ、、＝８，２１１ｚ％Ｊ　　＝１３１１ｚ、　
ＩＩＩ、Ｃ（４）ＡＭ　　　　　　　　　８１４ −ＩＩ）：４．２フ（ｄｄ、　　Ｊ：８．２Ｈｚ、　　
Ｊ＝１，５１１ｚｓ　　ＩＩＩ、　Ｃ（５）−ＩＩ）；
４，６５（ｄｄ、　Ｊ＝　１，５ｆｌｚ、Ｊ＝３．５１
１ｚ１ｉｌｌ、Ｃ（７）−ＩＩ）：５，３４（ｄＳ、１
”３．５１１ｚ、　ＩＨｌｏｌｌ）：６．７０．７．１
１及び７．２５（それぞれの場合、輪、１０１１、Ｃ６
１１５）。

ｕｌｌし ３（Ｓ車）、４　（Ｒ＊　）、５（Ｒ本）、７（８本）
−３−ヒドロキシ−５−α−ヒドロキシペンシル−１−
メチル−４−フェニルピロリノン−２−オン（クララセ
ンアミド） 無水テトラヒドロ７ラン４９〇−及び無水ヘキサメチル
リン酸トリアミド１３０ｄ中の４（Ｒ本）、５　（Ｒ本
）、７（８１）−５−６−ヒ）’ＯｊＦンベンフルー１
−メチルー４−フェニルピロリノン−２−オン１７．７
ｙ（６２，８ミリモル）の溶液を十分に減圧下で加熱し
、純粋な′ｇＲ索を流した７ラスコの中に導入し、この
溶液を一７０℃に冷却した。無水テトラヒドロ７ラン／
ヘキサン１２ｓ〇−中のリチウムノイソブロピルアミド
０．１５２モルの溶液（テトラヒドロ７ラン８０−１中
のジイソプロピルアミン２２．１ｍ１！ｌこヘキサン中
のｎ−ブチルリチウム１．５Ｎ溶液１（）３−を−２０
℃〜０℃において加えることによって調！！りをこの温
度で滴下した。次いで混合物を一７０℃〜−６０℃で１
時間攪件し、新たに蒸留したトリノチルホスファイト（
これは９境の無水テトラヒドロ７ランに溶けている）５
．３−を加え、無水１１Ｍ！索（Ｈ２ＳＯ，及びＰ、０
１゜−ヒで乾燥）を５０−１００／ｌ／分で通した。１
１層クロマトグラフィーチェック（ｂ　＋　０２１酢酸
エチル／　Ｍｅ　ＯＨ：　２　／　１　：標題の化合物
に対しＲｒ＝０．３、出発化合物に討しＲ（＝０．３１
、モリプデートリン酸（ｓｏｌｙｂｄａｔｏｐｌ＋ｏｓ
ｐｂｏｒｉｃ　ａｃｉｄ）噴霧試薬で着色）に従い生成
物／出発物質の割合が変化しなくなったらすぐに混合物
を氷で冷却しながら６００−の０．５ＮのＨＣｌに注ぎ
、必要に応じｐＨ３〜４に酸性化した。

相を分離し、水相をそれぞれ酢酸エチル３（）Ｏｍｊｌ
で４回抽出した。−緒にした有機抽出物をそれツレ水３
００ｍＪｔ’３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上テ乾燥し、ロー
タリーエバポレーターで濃縮した。残渣をエーテル５０
〜１（）０−に取り、この混合物を結晶化が始まるまで
攪拌し、滴下した場所に濁りがもはや観察されなくなる
までペンタンを攪拌しながらゆっくり加えた。混合物を
冷蔵庫中に一晩放置し、吸引濾過した。標題の化合物に
加えて約３５〜４０％の出発物質を含有する粗製固形物
１７、が得られた。Ｍ！ＩＶするために、生成物をメタ
７−ルから２回再結晶した０次いで標題の化合物が約９
５％の純度で得られた。酸化アルミニウム（中性）Ｊ：
でのクロマトグラフィー処理は損失なく進み、純粋な出
発物質は回収した。このために、粗製生成物をシリカゲ
ル（熱を加えＭｅＯＨに溶解、５重量部のシリカゲルの
添加、ロータリーエバポレーターでの濃縮及びＭｅＯＨ
を含まない粉のように乾燥した生成物が生じるまで酢酸
エチルと共に数回ロータリーエバポレーターで蒸発）に
吸収する。吸着物質をＡ１２０ｉ（中性、５０重Ｍｆｆ
ｌＳ）を含むカラムに導入し、出発物質を酢酸エチルで
最初に溶出させる（フラッシュクロマトグラフィー、チ
ェックは薄層クロマトグラフィー及び分析用高性能液体
クロマトグラフィーで行なう）。次いで標題の化合物を
酢酸二チル／メタノール混合物（４０／１．２０／１及
び次いで１０／１）で溶出させる。純度的９８％（’Ｈ
−ＮＭＲによる、約２％の出発物質を含む）の８．６１
　（４６，１％）の標題の化合物（融、α２３６−７．
５℃）（真１′Ｆ、のクラ嘗ンセンアミド：２３６−７
℃）が得られた。、５９の純粋な出発物質を回収するこ
とが可能であった。

ＩＲ（にＢｒ）：　ｙ　＝　３４０２．３３２１．１６
８９ｃｍ−’’Ｈ−ＮＮ旧３０ＯＮＩｌｚ、　ＤＭＳＯ
）：δ＝３．０１（ｓ、　３１１、Ｎ−Ｃ１１、）：３
．５０（ｄｄ、　Ｊ＝８１１２、Ｊ＝　１０．５１１ｚ
、　ｉｌｌ、Ｃ（４）−１１）；３，８２（ｄｄＳＪ−
１０ＨｚＳＪ＝７１１ｚ、　ｉｌｌ、Ｃ（３）−１１）
；４．３０（ｄｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　Ｊ＝２Ｈ２，ＩＨ
％Ｃ（５）　−１ｔ）：４，１３５（ｄｄ、　Ｊ−２１
１ｚ、　Ｊ＝３１１２．　ＩＩＩ、Ｃ（７）−１１）、
５．３９（ｄｓＪ　＝７ｔｌｚ、　ｉｌｌ、Ｃ（３）　
　０ｆｆ）：５．４５（ｄ、　Ｊ＝３１１ｚ、　ＩＨ。

Ｃ（７）　−０１）：６．６１−６．６４（ｍ％２１１
、芳６族の１１）゛及び７、０３　７．２８（＋、　８
Ｈ１芳香族の１１）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） の（±）４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）、７（Ｓ＊）−５−ａ
   −ヒドロキシベンジル−１−メチル−４−フェニルピロ
   リジン−２−オンを不活性有機溶剤中で塩基の存在下、
   必要に応じ補助剤の存在下で酸化することを特徴とする
   （±）３（Ｓ＊）、４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）、７（Ｓ＊
   ）−３−ヒドロキシ−５−ａ−ヒドロキシベンジル−１
   −メチル−４−フェニルピロリジン−２−オンの製造方
   法。 ２、無機又は有機ペルオクソ化合物、酸素、オゾン又は
   酸素移動剤を酸化剤として使用することを特徴とする特
   許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、エノラート形成に適した塩基又は第三アミンを塩基
   として使用することを特徴とする特許請求の範囲第１項
   記載の方法。 ４、ホスファイトを補助剤として使用することを特徴と
   する特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５、該酸化をテトラヒドロフラン又はヘキサメチルリン
   酸トリアミド又はこれらの溶剤の混合物中でトリエチル
   ホスファイトの存在下で酸素を用いて実施することを特
   徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 ６、該酸化を−１００℃〜＋２０℃、好ましくは−７８
   ℃〜０℃の温度で実施することを特徴とする特許請求の
   範囲第１項記載の方法。 ７、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） の（±）４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）、７（Ｓ＊）−５−ａ
   −ヒドロキシベンジル−１−メチル−４−フェニルピロ
   リジン−２−オン。 ８、式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） の（±）４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）−５−ホルミル−１−
   メチル−４−フェニルピロリジン−２−オン。 ９、式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） の（±）４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）−５−ベンゾイル−１
   −メチル−４−フェニルピロリジン−２−オン。 １０、式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） の（±）４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）−５−ヒドロキシメチ
   ル−１−メチル−４−フェニルピロリジン−２−オン。