[go: up one dir, main page]

CN105017124A - 一种合成黄皮酰胺的新方法 - Google Patents

一种合成黄皮酰胺的新方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105017124A
CN105017124A CN201510403792.1A CN201510403792A CN105017124A CN 105017124 A CN105017124 A CN 105017124A CN 201510403792 A CN201510403792 A CN 201510403792A CN 105017124 A CN105017124 A CN 105017124A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyrrolidone
mixture
reaction
silica gel
gel column
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201510403792.1A
Other languages
English (en)
Inventor
潘英明
刘锦玲
王恒山
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangxi Normal University
Original Assignee
Guangxi Normal University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangxi Normal University filed Critical Guangxi Normal University
Priority to CN201510403792.1A priority Critical patent/CN105017124A/zh
Publication of CN105017124A publication Critical patent/CN105017124A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种合成黄皮酰胺的新方法，它是以炔腈为原料，经过四步反应，合成黄皮酰胺。该方法原料廉价易得，合成方法简单，反应条件温和可控，原子经济性好，产率高。

Description

一种合成黄皮酰胺的新方法
技术领域
本发明涉及黄皮酰胺药物，具体是一种合成黄皮酰胺的新方法。
背景技术
阿尔茨海默氏症(Alzheimer’s disease,AD)也称为老年痴呆，是一种由多源性因素引起的原发性大脑神经系统退行性疾病(Nature,1987,325,658-659)。据欧美国家的统计，60岁以上老年人6-12％发生痴呆，85岁以上的老人则有20-48％发生痴呆。据我国老年痴呆病大规模调查显示，我国老年痴呆症的发病率已接近欧美国家。目前全球约有超过2000万老年性痴呆患者，我国有约645万人患有该病，且每年仍以数十万新患者的速度迅猛递增。而随着社会人口的日益老年化，AD发病率正逐年升高。据预测，2030年全球患AD的人数将达到6000万，而我国就将有1200万(Nature,2012,488,38-39)。由于AD的致残率较高，对人类健康造成严重危害，已成为继心脏病，肿瘤，脑中风之后人类第4号杀手，对AD病人的医疗和照料还耗费了大量人力、物力和财力，老年痴呆已成为一个棘手的社会问题。因此，寻找治疗老年痴呆症的有效药物，已成为医药领域的研究热点之一。
黄皮酰胺含有抗老年痴呆药-脑复康(吡拉西坦，Piracetam)的功效结构，是从广西特色植物黄皮(芸香科黄皮属)叶的水浸膏中分离得到的有效成分之一，具有抗老年痴呆、抗氧化(如清除自由基)、护肝等重要的药理活性，黄皮酰胺类化合物被认为是最有希望成为新型抗老年痴呆和抗肝炎药物的化合物(Org.Biomol.Chem.,2009,7,2628-2634；Bioorg.Med.Chem.Lett.,2009,19,2112-2115)。其结构式为：
目前黄皮酰胺的全合成方法主要有两种，方法一是1988年由德国Bayer公司和中国医学科学院药物研究所合作完成，以肉桂酸酯为起始物，经10步合成黄皮酰胺，此方法步骤繁多，总产率较低(US 4731455)。方法二是1994年由中国医学科学院药物研究所报道的5步合成法，以苯甲醛和氯乙酸甲酯为原料在甲醇钠的催化下经Darzens缩合反应得β-苯基缩水甘油酸甲酯，再经酯胺交换、氧化、环合生成外消旋黄皮酰胺酮，通过分步重结晶分离得到光学纯黄皮酰胺酮，后经还原反应获得黄皮酰胺(药学学报,1994,29,502-505)。然而这两种合成方法中多个反应步骤需要使用强碱，反应条件比较苛刻，且反应的原子经济性差，因此获得一种简单、高效、原子经济性的黄皮酰胺的新全合成方法是亟待解决的问题。目前尚未见利用炔腈为原料合成黄皮酰胺的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种简单，高效，原子经济性好的黄皮酰胺的合成方法。
本发明以炔腈为原料，合成黄皮酰胺，其制备方法包括如下步骤：
(1)在封管中加入甲醇、炔腈1和钨硫酸，混合物在100℃下反应并用薄层色谱监测，反应完毕，冷却并用乙酸乙酯稀释混合物，过滤除去催化剂，有机层在减压下旋去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离得到纯的炔酰胺2，其反应式为：
(2)将炔酰胺2溶于三氟乙醇中，溶液冷却至0℃，滴入二(三氟乙酸)碘苯三氟乙醇溶液，反应混合物在0℃下搅拌反应并用薄层色谱监测，反应完毕，加入碳酸钠水溶液，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，得到3a/3b比例为1.6/1.4的混合物，混合物经硅胶柱层析分离得到纯的吡咯烷酮3b，其反应式为：
(3)将步骤(2)所得的吡咯烷酮3b在-15℃至-20℃，氮气保护下，将三乙基硼锂(LiBEt3H，1M)四氢呋喃溶液滴入吡咯烷酮3b四氢呋喃溶液中，反应混合物在0℃下搅拌1小时，用盐酸淬灭，乙酸乙酯萃取两次，有机层用无水硫酸镁干燥，旋去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离得到纯的吡咯烷酮4b，其反应式为：
(4)将步骤(3)得到的吡咯烷酮4b在-70℃、氮气保护下，将二异丙基氨基锂(1.5N)四氢呋喃溶液滴入吡咯烷酮4b和六甲基磷酸三酰胺四氢呋喃溶液中，反应混合物在-60℃至-70℃下搅拌1小时，后加入亚磷酸三甲酯和通入氧气，用薄层色谱监测，反应完毕，用盐酸淬灭,乙酸乙酯萃取四次，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离得到纯的黄皮酰胺，其反应式为：
本发明原料廉价易得，合成方法简单，反应条件温和可控，原子经济性好，产率高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的阐述，但不是对本发明的限定。
实施例：
一种合成黄皮酰胺的新方法，其合成路线为：
其合成方法步骤如下：
(1)往封管中加入甲醇(10mmol)、4-炔腈1(5mmol)和钨硫酸(20wt％)，混合物在100℃下反应并用薄层色谱(TLC)监测。一旦反应完毕，冷却并用乙酸乙酯稀释混合物，过滤除去催化剂，有机层在减压下旋去溶剂，残留物进行硅胶柱层析分离得到纯的4-炔酰胺2，产率85％；
所得4-炔酰胺2经检测，呈白色固体，熔点96-98℃；1H NMR(500Hz,CDCl3)δ2.52-2.89(m,5H),4.43(dd,J＝7.9,7.1,1H),6.12(brs,1H),7.21-7.46(m,10H).13C NMR(125Hz,CDCl3)δ26.2,35.0,45.5,83.7,90.0,123.1,127.0,127.2,127.9,128.1,128.5,131.5,140.5,170.8.HRMScalculated for C18H17NO 263.1310,found 263.1321.
(2)将4-炔酰胺2(3.6mmol)溶于三氟乙醇中，溶液冷却至0℃，滴入6mL二(三氟乙酸)碘苯(PIFA,5.4mmol)三氟乙醇溶液，反应混合物在0℃下搅拌反应并用薄层色谱(TLC)监测。一旦反应完毕，加入5mL 10％碳酸钠水溶液，用10mL二氯甲烷萃取三次，合并有机层，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，得到3a/3b比例为1.6/1.4的混合物，总产率70％，硅胶柱层析分离得到纯的吡咯烷酮3b；
所得吡咯烷酮3b经检测，呈白色固体，熔点116–117℃；1H NMR(500Hz,CDCl3)δ2.68–2.98(m,5H),4.02(q,J＝8.3,1H),5.42(d,J＝8.3,1H),6.92-7.10(m,5H),7.18-7.22(m,2H),7.25-7.60(m,3H).13C NMR(125Hz,CDCl3)δ29.2,36.0,42.3,67.5,126.3,126.5,127.2,127.8,133.7,135.0,135.2,175.0,196.2.HRMS calculated for C18H17NO2279.1259,found279.1232.
(3)将步骤(2)所得吡咯烷酮3b在-15℃至-20℃，氮气保护下，将2.4mL三乙基硼锂(LiBEt3H，1M)四氢呋喃溶液滴入吡咯烷酮3b(2mmol)四氢呋喃溶液中，反应混合物在0℃下搅拌1小时，用3mL盐酸(1N)淬灭,12mL乙酸乙酯萃取两次，有机层用无水硫酸镁干燥，旋去溶剂，残留物进行硅胶柱层析分离得到纯的吡咯烷酮4b，产率72％；
所得吡咯烷酮4b经检测，呈白色固体，熔点195-196℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.0-2.65(m,2H)；2.91(s,3H)；3.80(dt,J＝8.2Hz,1.3Hz,1H)；4.24(dd,J＝8.2Hz,1.5Hz,1H)；4.65(dd,J＝1.5Hz,3.5Hz,1H)；5.32(d,J＝3.5Hz,1H)；6.70-7.25(m,10H).HRMScalculated for C18H19NO2281.1416,found 281.1445.
(4)将步骤(3)所得吡咯烷酮4b在-70℃，氮气保护下，将3mL二异丙基氨基锂(1.5N)四氢呋喃溶液滴入吡咯烷酮4b(1mmol)和六甲基磷酸三酰胺四氢呋喃溶液中(7mL)，反应混合物在-60℃至-70℃下搅拌1小时，后加入0.1mL亚磷酸三甲酯和通入氧气，用薄层色谱(TLC)监测。一旦反应完毕，用10mL 0.5N盐酸淬灭,5mL乙酸乙酯萃取四次，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，残留物进行硅胶柱层析分离得到纯的黄皮酰胺，产率61％。
所得黄皮酰胺产品经检测结果如下：产品呈白色固体，熔点234-235℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.80-7.28(m,10H),5.71(d,J＝4.5Hz,1H),5.58(d,J＝5.7Hz,1H),5.02(t,J＝3.4Hz,1H),3.81-3.94(m,2H),3.06(t,J＝7.1,Hz,1H),2.92(s,3H).HRMS calculated for C18H19NO3297.1365,found 297.1312.

Claims (2)

1.一种合成黄皮酰胺的方法，其特征是：包括如下步骤：
(1)在封管中加入甲醇、炔腈1和钨硫酸，混合物在100℃下反应并用薄层色谱监测，反应完毕，冷却并用乙酸乙酯稀释混合物，过滤除去催化剂，有机层在减压下旋去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离得到纯的炔酰胺2，其反应式为：
(2)将炔酰胺2溶于三氟乙醇中，溶液冷却至0℃，滴入二(三氟乙酸)碘苯三氟乙醇溶液，反应混合物在0℃下搅拌反应并用薄层色谱监测，反应完毕，加入碳酸钠水溶液，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，得到3a/3b比例为1.6/1.4的混合物，混合物经硅胶柱层析分离得到纯的吡咯烷酮3b，其反应式为：
(3)将步骤(2)所得的吡咯烷酮3b在-15℃至-20℃，氮气保护下，将三乙基硼锂(LiBEt3H，1M)四氢呋喃溶液滴入吡咯烷酮3b四氢呋喃溶液中，反应混合物在0℃下搅拌1小时，用盐酸淬灭，乙酸乙酯萃取两次，有机层用无水硫酸镁干燥，旋去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离得到纯的吡咯烷酮4b，其反应式为：
(4)将步骤(3)得到的吡咯烷酮4b在-70℃、氮气保护下，将二异丙基氨基锂(1.5N)四氢呋喃溶液滴入吡咯烷酮4b和六甲基磷酸三酰胺四氢呋喃溶液中，反应混合物在-60℃至-70℃下搅拌1小时，后加入亚磷酸三甲酯和通入氧气，用薄层色谱监测，反应完毕，用盐酸淬灭，乙酸乙酯萃取四次，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离得到纯的黄皮酰胺，其反应式为：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是：合成路线为：
CN201510403792.1A 2015-07-10 2015-07-10 一种合成黄皮酰胺的新方法 Pending CN105017124A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510403792.1A CN105017124A (zh) 2015-07-10 2015-07-10 一种合成黄皮酰胺的新方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510403792.1A CN105017124A (zh) 2015-07-10 2015-07-10 一种合成黄皮酰胺的新方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105017124A true CN105017124A (zh) 2015-11-04

Family

ID=54407479

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510403792.1A Pending CN105017124A (zh) 2015-07-10 2015-07-10 一种合成黄皮酰胺的新方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105017124A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107056635A (zh) * 2017-06-09 2017-08-18 广西师范大学 一种炔酰胺类化合物的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN86107090A (zh) * 1985-10-18 1987-04-22 拜尔公司 黄皮酰胺的制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN86107090A (zh) * 1985-10-18 1987-04-22 拜尔公司 黄皮酰胺的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KRIMEN，ET AL.: "《Organic Reactions (New York)》", 31 December 1969 *
LETICIA M. PARDO，ET AL.: "Application of the intramolecular PIFA-mediated amidation of alkynes to the synthesis of substituted indolizidinones", 《TETRAHEDRON》 *
WOLFGANG HARTWIG，ET AL.: "Diastereoselective and Enantioselective Total Synthesis of the Hepatoprotective Agent Clausenamide", 《J. ORG. CHEM.》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107056635A (zh) * 2017-06-09 2017-08-18 广西师范大学 一种炔酰胺类化合物的合成方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101987843B (zh) 常山酮氢溴酸盐及其类似物的合成方法
TW201920097A (zh) 製備化合物之製程
CN106316889B (zh) 依度沙班中间体的制备方法
TW509672B (en) Novel intermediate compounds and processes for the production of optical active octanoic acid derivatives
CN106365986A (zh) 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
CN104072398B (zh) 一种合成依折麦布的方法
CN105017124A (zh) 一种合成黄皮酰胺的新方法
WO2018214676A1 (zh) 布格呋喃原料药及其制备方法和应用
CN111217791A (zh) 依鲁司他中间体及其制备方法
CN104710346B (zh) 一种合成顺式‑1‑苄基‑3‑甲氨基‑4‑甲基‑哌啶的方法
Ruan et al. Detailed studies on the enantioselective synthesis and HPLC enantioseparation of N‐protected 3‐hydroxyglutarimides
CN107963976A (zh) 一种苯乙醇胺类化合物中间体的制备方法
CN108276299B (zh) 达泊西汀有关物质的合成方法
née Jones et al. Studies on the scope and applications of the catalysed asymmetric addition of organolithium reagents to imines
CN104610067A (zh) 一种金刚乙胺的合成方法
CN103435462A (zh) 一种茚幷菲酮衍生物及其制备方法
CN104829571B (zh) 草酸艾司西酞普兰相关物质及其制备方法
CN112409235B (zh) 一种手性4-卤代色氨酸衍生物及其合成方法
Wang et al. Practical asymmetric synthesis of a novel γ-secretase inhibitor
CN103664852B (zh) 一种玫瑰醚的制备方法
CN105330550A (zh) 一种光学活性的1-环己基乙胺的制备方法
CN108440376B (zh) 一种盐酸罗匹尼罗的制备方法
JP2005255660A (ja) 多官能基を有するラクタム類とその製法
CN113929575A (zh) 一种(1r,2s)-二氢茉莉酮酸甲酯的制备方法
CN106957318B (zh) 稠合多环吲哚啉化合物、其制备方法、药物组合物及应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20151104