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JPH0794430B2 - クラウセンアミドの製造方法 - Google Patents

クラウセンアミドの製造方法

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Publication number
JPH0794430B2
JPH0794430B2 JP61245606A JP24560686A JPH0794430B2 JP H0794430 B2 JPH0794430 B2 JP H0794430B2 JP 61245606 A JP61245606 A JP 61245606A JP 24560686 A JP24560686 A JP 24560686A JP H0794430 B2 JPH0794430 B2 JP H0794430B2
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JP
Japan
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methyl
phenylpyrrolidin
mixture
clausenamide
solution
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JP61245606A
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JPS62187450A (ja
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ボルフガング・ハルトビツヒ
Original Assignee
バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト
チヤイニーズ・アカデミー・オブ・メデイカル・サイエンシーズ
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Publication date
Application filed by バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト, チヤイニーズ・アカデミー・オブ・メデイカル・サイエンシーズ filed Critical バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト
Publication of JPS62187450A publication Critical patent/JPS62187450A/ja
Publication of JPH0794430B2 publication Critical patent/JPH0794430B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は（±）３（Ｓ＊）、４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）、
７（Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−５−α−ヒドロキシベン
ジル−１−メチル−４−フェニルピロリジン−２−オン
（クラウセンアミド（clausenamide））の製造方法に関
する。
ルタセアエ クラウセナ アニカタ（Rutaceae Clausen
a anicata）がアフリカのある地域で民間医学として使
用されていることは知られている［J.Mester他、ブラン
タ メディカ（Planta Medica）32、81（1977）］。ク
ラウセナ インディカ オリブ（Clausena indica Oli
v.）の粗製抽出物が心臓血管活性（cardiovascular act
ivity）を有すること及び薄層クロマトグラフィーによ
ってクラウセナ ペンタファラ（Clausena pentaphall
a）（Roxb.）から単離された二種のクマリン誘導体、ク
ラウスマリン（clausmarin）Ａ及びＢが鎮痙活性（spas
molytic activity）を有することも知られている［ダー
ン プラカッシュ（Dhan Prakash）他、ジャーナル・オ
ブ・ケミカル・ソサイアチー・ケミカル・コミュニケー
ション（J.Chem.Soc.Chem.Commun.）1978、281］。更に
またクラウセナ ランシウム（ロウア（Lour））スケー
ルス（Clausena Lansium Skeels）の葉の水性抽出物は
中国民間医学においては肝臓を保護するのに効果的な薬
剤であるとみなされており、急性及び慢性のウイルス性
肝炎に対し使用される。主成分の一つとしてこの抽出物
から式（Ｉ） の（±）３（Ｓ＊）、４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）、７（Ｓ
＊）−３−ヒドロキシ−５−α−ヒドロキシベンジル−
１−メチル−４−フェニルピロリジン−２−オン（クラ
ウンアミド）を単離することができた。
クラウセンアミドは動物実験における抗記憶喪失作用
（antiamnesic action）及び脳低酸素症（cerebral hyp
oxia）からの保護を与える作用を有する。更なる薬理研
究のためにより多くの量が要求され、他方費用のかかる
抽出工程によって乾燥した葉4kgから得られるクラウセ
ンアミドは1.5gにすぎないのでクラウセンアミドの化学
合成方法を提供することが必要であった。
本発明は式（II） の（±）４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）、７（Ｓ＊）−５−α
−ヒドロキシベンジル−１−メチル−４−フェニルピロ
リジン−２−オンを塩基の存在下、必要に応じ補助剤の
存在下において不活性有機溶剤中で酸化することを特徴
とする（±）３（Ｓ＊）、４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）、７
（Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−５−α−ヒドロキシベンジ
ル−１−メチル−４−フェニルピロリジン−２−オン
（Ｉ）の製造方法に関する。正しい立体配置のC3−C4−
トランス−ヒドロキシル化生成物（Ｉ）が本発明に従う
方法によって良い収率で排他的に形成されることは決定
的に驚くべきものとして記述できる。生成物は植物抽出
物から得られるクラウセンアミドと同一のものである。
抽出方法と比較し、新規な方法はより短い時間でより多
くの量をより少ない費用で提供できる。更に、取り除く
のが困難な他の植物活性化合物によるクラウセンアミド
の汚染を排除する。
反応経路は次式によって表すことができる： 使用できる酸化剤は有機又は無機ペルオクソ（peroxo）
化合物、例えば過酢酸、クロロ過安息香酸又は過酸化モ
リブデン／ピリジン錯体、更に酸素、オゾン又は酸素移
動剤（oxygen transfer agents）、例えば２−スルホニ
ルーオキサジリジン（２−sulphonyl−oxaziridine）で
ある。
可能な溶剤は本反応条件下で変化しない慣用の不活性有
機溶剤である。これらには好ましくは炭化水素、例えば
ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキ
サン又は石油フラクション、エーテル類、例えばジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、アル
コール類、例えばメタノール、エタノール又はプロパノ
ール、ハロゲノ炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素又は1,2−ジクロロエタン、氷酢
酸、アセトニトリル又はヘキサメチルリン酸トリアミド
が含まれる。前記溶剤の混合物を使用することも可能で
ある。
エノラート形成のための慣用の塩基は本塩基として使用
できる。これらには好ましくはアルカリ金属アルコラー
ト、アルカリ金属アミド、水素化アルカリ金属又は有機
アルカリ金属化合物、例えばナトリウム又はカリウムメ
チラート、ナトリウム又はカリウムエチラート、カリウ
ムtert.−ブチラート、水素化ナトリウム、ナトリウム
アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ブチル−リチ
ウム又はフェニル−リチウムが含まれる；第三アミン、
例えば1,5−ジアザビシクロ−（4,3,0）ノヌ−５−エン
（1,5−diazabicyclo−（4,3,0）non−５−ene）又は1,
8−ジアザビシクロ（5,4,0）ウンデク−７−エン（1,8
−diazabicyclo（5,4,0）undec−７−ene）も同様に使
用できる。特に好ましい塩基はリチウムジイソプロピル
アミド、リチウムヘキサメチルピペリジド及びｎ−、se
c.−又はtert.−ブチル−又はフェニル−リチウムであ
る。
塩基、溶剤及び必要に応じ補助剤の選択は選んだ酸化方
法に依存する。
使用される補助剤は特に過酸化モリブデン／ピリジン又
は酸素が酸化剤として使用されるときはその場に形成さ
れるヒドロペルオキシド中間段階を還元できる物質であ
る。ホスファイト（phosphites）、特にトリアルキル又
はトリアリールホスファイト、例えばトリメチルホスフ
ァイト、トリエチルホスファイト、トリプロピルホスフ
ァイト、トリイソプロピルホスファイト、トリブチルホ
スファイト又はトリフェニルホスファイトはこのために
好んで使用される。
それぞれホスファイトを使用し、ヘキサメチルリン酸ト
リアミド中の過酸化チリブデン／ピリジン及び酸素を用
いた酸化が特に適している。溶剤、例えばテトラヒドロ
フラン又はヘキサメチルリン酸トリアミド又は必要に応
じそれらの混合物中でトリエチルホスファイトを使用し
て酸素で酸化すると殊に良好な収率が得られる。この場
合リチウムジイソプロピルアミド又はブチル−リチウム
を塩基として使用するのが有利であることが証明され
た。
反応温度は−100℃〜＋20℃で変えることができる。反
応は−78℃〜０℃で実施するのが好ましい。
本発明に従う方法によるヒドロキシル化は常圧下又は加
圧又は減圧下で実施できる。一般に、常圧下で実施され
る。
本発明に従う方法を実施する際、１〜５、好ましくは１
〜2.5モルの塩基及び0.5〜５、好ましくは0.5〜２モル
の補助剤が出発化合物１モルに対して使用される。
通常、（II）のエノラートを最適な溶剤中で塩基を用い
てまず調製し、ホスファイトの添加とともに無水酸素
（absolute oxygen）を溶液に通し、薄層クロマトグラ
フィーで更なる変化が観察されないようになるまでこれ
を行う。反応混合物の仕上げ（working up）は当業者に
公知の慣用の方法で実施される。
式（II）の出発化合物は新規である。これは式（III） の（±）４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）−５−ホルミル−１−
メチル−４−フェニルピロリジン−２−オンを有機金属
化合物、例えばグリニャール試薬又は有機チタニウム又
はリチウムと、適当な溶剤中−20℃〜＋50℃、好ましく
は−10℃〜＋30℃の範囲の温度で反応させ、必要に応じ
この生成物を炭素原子の７位でエピ化される方法によっ
て製造できる。
ここで特に適した有機金属化合物はフェニルマグネシウ
ムブロマイド又はクロライド又はフェニル−トリイソプ
ロポキシチニウムである。
適した溶剤はグリニャール試薬又は他の有機金属試薬を
用いた反応に通常使用される総ての不活性有機溶剤であ
る。これらに好ましくはエーテル類、例えばジエチルエ
ーテル又はテトラヒドロフラン及び必要に応じヘキサン
と混合したものが含まれる。
本反応は、例えびディ．ジーバッハ（D.Seebach）、
ビ．ワイドマン（B.Weidmann）及びエル．ビドラー（L.
Widler）による『現代合成法1983』“Modern Syntheti
c Methods 1983"ページ217以降（ザウアーラント、ザ
ーレ出版社（Verlag Salle und Sauerl nder）又はHo
uben−Weylの『有機化学の方法』“Mothoden der org
anischen Chemie"（“Methods of Organic Chemstr
y"）XIII/2a巻、ページ289以降、ページ302以降、又は
エヌ．エル．ドラーケ（N.L.Drake）及びジ．ビ．クッ
ケ（G.B.Cooke）によるオルガニック・シンセシス（org
anic Synthesis）Coll.II巻、406以降（1963）に記載さ
れている文献から公知の方法に類似の方法によって実施
できる。
使用される有機金属試薬の性質に依存して、式（II a） の（±）４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）、７（Ｒ＊）−５−α
−ヒドロキシベンジル−１−メチル−４−フェニルピロ
リジン−２−オン（７位の炭素原子の立体配置はＲ＊）
をまず形成でき、次いで式（IV） の（±）４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）−５−ベンゾイル−１
−メチル−４−フェニルピロリジン−２−オンに酸化
し、引き続いて（IV）を還元することによってエピ化し
立体配置７−Ｓ＊の生成物（II）を得る。
（II a）の（IV）への酸化は、適当な有機溶剤中、特に
ハロゲノ炭化水素、例えば塩化メチレン又はクロロホル
ム、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン又
はヘキサン、エーテル類、例えばジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン又はジオキサン又は前記溶剤の混合物
中で酸化剤としてジメチルスルホキシドを用い、無水
物、特に無水トリフルオロ酢酸を加える公知方法、例え
ばS.L.Huang、K.Omura及びD.Swernによるシンセシス（S
ynthesis）1980、297に記載された方法に類似の方法に
よって実施される。
（IV）の（II）への還元は慣用の還元剤を用いて実施で
きる。水素化金属及び水素化金属錯体、例えばリチウム
ボラナート、リチウムヒドリドボレート類、ナトリウム
ヒドリドボラナート類、ボラン類、ナトリウムヒドリド
アルミネート類、リチウムヒドリドアルミネート類又は
水素化スズ類はこのために特に適している。リチウムヒ
ドリドボレート類、例えばリチウムヒドリド−トリエチ
ル−ボレート、リチウムヒドリド−トリス（１−メチル
プロピル）ボレート又は水素化ホウ素ナトリウムは特に
好んで使用される。
適した溶剤は水素化物を用いる還元に使用される慣用の
不活性有機溶剤である。これらは好ましくはエーテル
類、例えばジエチルエーテル及びテトラヒドロフランで
ある。還元は公知方法［ベー・フリートリッシェン（W.
Friedrichsen）によるホウベン−ワイル（Houben−Wey
l）の『有機化学の方法』“Mothoden der organische
n Chemie"（“Methods of Organic Chemistry"）VI
II/1b巻、ページ145以降；エイチ．シー．ブラウン（H.
C.Brown）、エス．クリッシュナムルシー（S.Krishnamu
rthy）によるケミカル・コミュニケーション（Che.Comm
un.）1972、868］に類似の方法によって実施される。
化合物（II a）は他の公知方法、例えばオー．ミツノブ
（O.Mitsunobu）によるシンセシス1981、１に記載され
た方法に類似の方法によってエピ化することもできる。
（II）の製造は次式によって表すことができる： 容易に入手できるフェニル−マグネシウムブロマイドを
有機金属試薬として使用すると正しくない（“incorrec
tly"）立体配置の（II a）がほとんど排他的に形成さ
れ、既述の方法で正しい（“correctly"）立体配置の
（II）にエピ化される。
本発明は式（II a）、（IV）及び（III）の新規な化合
物に関するものでもある。
式（III）のアルデヒドは次式に従って製造できる： この式によると、5,5−ジエトキシカルボニル−４−フ
ェニルピロリジン−２−オン（Ｖ）は段階ａにおいてメ
チル化剤、例えば臭化メチル、ヨウ化メチル、メチルｐ
−トルエンスルホネート、ジアゾメタン又はジメチルサ
ルフェートを用いて、必要に応じ塩基、例えばナトリウ
ム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ブチル−リ
チウム又はリチウムジイソプロピルアミドの存在下、適
当な溶剤、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド又はヘキサメチルリン酸トリ
アミド中で、−20℃〜＋80℃、好ましくは０℃〜＋40℃
の温度でメチル化される。ジメチルホルムアミド中、ヨ
ウ化メチルを用いてのメチル化が殊に適している。ここ
で塩基として水素化ナトリウムを使用するのが有利であ
ることがわかった。反応は実施され、生成物は当業者に
よく知られた慣用の方法によって仕上げられる。
段階ｂにおいて、5,5−ジエトキシカルボニル−１−メ
チル−４−フェニルピロリジン−２−オン（VI）は、ピ
ー．パシェー（P.Pachay）によるケミッシェ・ベリヒテ
（Chem.Ber.）104、（２）、412−39（1971）に記載さ
れたものに類似の方法によって加水分解及び脱炭酸さ
れ、異性体（VII a）及び（VII b）の混合物が得られ
る。シス／トランス異性体（VII a）及び（VII b）を再
結晶又はクロマトグラフィーによって単離した後、（VI
I a）を（±）４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）−５−ヒドロキ
シメチル−１−メチル−４−フェニルピロリジン−２−
オン（VIII）（段階ｃ）に還元する。
（VII a）の（VIII）への還元は（IV）の（II）への還
元に対して既述したのと同じ条件下で同じ方法によって
実施される。
（VIII）の（III）への酸化（段階ｄ）は（II a）の（I
V）への酸化に対して既述したのと同じ条件下で同じ方
法によって実施される。
出発化合物（Ｖ）は文献［ジー．エイチ．ココラス（G.
H.Cocolas）、ダブリュ．エイチ．ハルツンク（W.H.Har
tung）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイアチー（J.Am.Chem.Soc.）79、5203（1957）；エ
フ．ツィマルコウスキー（F.Zymalkowski）、ピー．パ
シャリー（P.Pachaly）、ケミッシェ・ベリヒテ（Chem.
Ber.）100、1137（1967）］から公知である。
総ての新規な中間生成物を有するクラウセンアミドの全
合成を次式に示す： 製造実施例 実施例１ （±）5,5−ジエトキシカルボニル−４−フェニルピロ
リジン−２−オン 無水エタノール400ml中のナトリウム18g（0.8グラム原
子）の溶液を室温でN2雰囲気下に無水エタノール1.6
中のアセトアミドマロン酸ジエチル432g（２モル）の懸
濁液に滴下した。桂皮酸エチル564g（3.2モル）をゆっ
くり加え、次いで混合物を沸点で24時間加熱した。
仕上げのために、混合物を室温にし、クロロホルム2.5
を加え、この混合物を酢酸で中和した。これを水で十
分に洗浄し（それぞれ500mlで５回）、MgSO4上で乾燥
し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。油状の残渣
を少量のアセトンに溶解し、結晶化が起こるまでヘキサ
ンを加え、次いで滴下した場所に濁りがもはや観察され
なくなるまでヘキサンを更に加えた。吸引過すると標
題の化学物398g（54％）（融点97〜99℃）が得られた。
母液をクロマトグラフィー処理する（トルエン／酢酸エ
チル）と更に85g（14％）の標題の化合物が得られ、全
収量は413g（68％）となった。
IR（KBr）：ν＝1770（エステル）、1700（アミド）1 H−NMR（300MHz、CDCL3）：δ＝0.84及び1.28（それぞ
れの場合、ｔ、Ｊ＝7.5Hz;6H、CH2CH3）;ABXジグナル：
δＡ＝2.63、δＢ＝2.69（JAB＝17.3Hz、JAX＝6Hz、JBX
＝9Hz;2H、Ｃ（３）−Ｈ）;3.66及び3.71（それぞれの
場合、ｍ、2H、シス−CH2CH3）;4.28（ｍ、2H、トラン
ス−CH2CH3）;4.39（dd、JAX＝6Hz、JBX＝9Hz、1H、Ｃ
（４）−Ｈ）;6.95（br、1H、NH）；及び7.39（br、5
H、C6H5）。
実施例２ （±）5,5−ジエトキシカルボニル−１−メチル−４−
フェニルピロリジン−２−オン 無水ジメチルホルムアミド500ml中の（±）5,5−ジエト
キシカルボニル−４−フェニルピロリジン−２−オン10
0g（0.33モル）の溶液をN2雰囲気下で室温において無水
ジメチルホルムアミド200ml中の水素化ナトリウム9.64g
（0.36モル）の懸濁液に滴下した。次に混合物をガスの
発生が終わるまで室温で撹拌し、次いで無水ジメチルホ
ルムアミド50ml中のヨウ化メチル93.7g（0.66モル）の
溶液を加え、この混合物を総ての出発物質が反応するま
で室温で撹拌した（約１時間、薄層クロマトグラフィー
でチェック）。反応混合物を緩衝液（pH＝７）２に注
ぎ、それぞれジエチルエーテル600mlで５回抽出した。
有機抽出物を乾燥し（MgSO4）、減圧下で溶剤を除去す
ると105g（99.6％）の標題の化合物が得られ（H1−NMR
スペクトルにより純度95％）、これを次の反応に直接用
いた。分析用に試料を球管（bulb tube）で蒸留（沸点
0.5:240℃）した。
Rf:0.36（トルエン／酢酸エチル:2/1）、IR（フイル
ム）：ν＝1735（エステル）、1700（アミド）1 H−NMR（500MHz、CDCL3）：δ＝0.9及び1.33（それぞ
れの場合ｔ、Ｊ＝7.5Hz;6H、CH2CH3）;ABXシグナル：δ
Ａ＝2.66、δＢ＝3.0（JAB＝18Hz、JAX＝6Hz、JBX＝8.3
Hz;2H、Ｃ（３）−Ｈ）;3.06（s;3H、Ｎ−CH3）;3.62及
び3.79（それぞれの場合、ｍ、2H、シス−CH2CH3）;4.3
1（ｍ、3H、トランス−CH2CH3）及びＣ（４）−Ｈ）；
及び7.26（ｍ、5H、C6H5）。
実施例３ （±）４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）（Ｉ）及び（±）４（Ｒ
＊）、５（Ｓ＊）−５−エトキシカルボニル−１−メチ
ル−４−フェニルピロリジン−２−オン（II） 水酸化バリウム８水化物49.5g（0.156モル）をほとんど
透明な溶液が形成されるまで70℃において蒸留水483ml
中で加熱する。エタノール724ml中の（＋）5,5−ジエト
キシカルボニル−１−メチル−４−フェニルピロリジン
−２−オン100g（0.313モル）の溶液を加え（透明溶
液）、次にこの混合物を出発物質が完全に反応するまで
（約20分、薄層クロマトグラフィーでチェック）70℃に
おいて20分間撹拌した。混合物を冷却し、氷で冷却しな
がらpH＝１〜２に酸性化し、減圧下でエタノールを除去
した（バス温30〜40℃）。固形物を吸引過し、水相を
塩化ナトリウムを加えてそれぞれ酢酸エチル200mlで３
回抽出した。乾燥し、溶剤を除去すると残渣が得られ、
これを上で得られた固形物と一緒にし、この混合物をP4
O10上、デシケーター中で高減圧下で24時間乾燥した。
次いで十分に撹拌しながら固形物をガスの発生が終わる
まで（５〜10分）オイルバスで170℃に加熱した。冷却
し、フラッシュクロマトグラフィー処理（flashchromat
ography）（シクロヘキサン／酢酸エチル＝1/1、最後は
酢酸エチル）するとRf＝0.10を有する（Ｉ）39.3g（50.
7％）及びRf＝0.20を有する（II）19.6g（25.3％）（各
の場合、シクロヘキサン／酢酸エチル＝1/1）が得られ
た。
IR（KBr）：δ＝1736、1690cm-1 1 H−NMR（200MHz、CDCL3）:I:δ＝0.83（ｔ、Ｊ＝7.5H
z;3H、CH2CH3）ABXジクナル：δＡ＝2.67、δＢ＝2.95
（JAB＝17.5Hz、JAx＝9Hz、JBX＝10Hz、2H、Ｃ（３）−
Ｈ）、2.87（ｓ、3H、Ｎ−CH3）、3.75（ｍ、2H、CH2CH
3）;3.91（ｑ、Ｊ＝９−10Hz、1H、Ｃ（４）−Ｈ）、4.
36（ｄ、Ｊ＝9Hz、1H、Ｃ（５）−Ｈ）、7.28（ｍ、5
H、C6H5）。
II:δ＝1.30（ｔ、Ｊ＝7.5Hz、3H、CH2CH3）;ABXシグナ
ル： δＡ＝2.54、δＢ＝2.82（JAB＝18.5Hz、JAX＝5Hz、JBX
＝9Hz、2H、Ｃ（３）−Ｈ）、3.80（ｓ、3H、Ｎ−C
H3）、3.53（ddd、Ｊ＝9Hz、Ｊ＝5Hz、Ｊ＝4Hz、1H、Ｃ
（４）−Ｈ）、4.07（ｄ、Ｊ＝4Hz、1H、Ｃ（５）−
Ｈ）、4.27（ｍ、2H、CH2−CH3）7.3（ｍ、5H、C
6H5）。
実施例４ （±）４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）−５−ヒドロキシメチル
−１−メチル−４−フェニルピロリジン−２−オン LiB（Et）3H（テトラヒドロフラン中の1M溶液として31
6.9ml）0.317モルをN2雰囲気下で−15〜−20℃において
無水テトラヒドロフラン390ml中のシス−４（Ｒ＊）、
５（Ｒ＊）−５−エトキシカルボニル−１−メチル−４
−フェニルピロリジン−２−オン39.2g（0.159モル）の
溶液に滴下した。
次に反応混合物を０℃で１時間撹拌し、氷で冷やした2N
塩酸約200mlに注ぎ、それぞれ酢酸エチル200mlで２回抽
出した。水相を塩化ナトリウムで飽和し、それぞれ酢酸
エチル200mlで更に２回抽出した。一緒にした有機抽出
物を少量の水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ロータリー
エバポレーターで濃縮した。残渣を少量のエーテルで結
晶させ、次いで生成物を滴下した場所に濁りがもはや観
察されなくなるまでペンタンを用いて沈殿させた。吸引
過し、乾燥した後、29.1g（89.2％）の標題の化合物
（融点93〜95℃が得られた。
IR（KBr）：ν＝3324、1687cm-1 1 H−NMR（300MHz、CDCL3）：δ＝ABM系のAB−部分δＡ
＝2.59、δＢ＝2.97（それぞれの場合、dd、JAB＝15H
z、JAM＝7.5Hz、JBM＝9Hz、2H、Ｃ（３）−Ｈ）;2.97
（ｓ、3H、Ｎ−CH3）ABM系のAB−部分、δＡ＝3.36、δ
Ｂ＝3.62（それぞれの場合、dd、JAB＝11.2Hz、JAM＝J
BM＝3Hz、2H、Ｃ（７）−Ｈ）;3.72−3.85（ｍ、2H、Ｃ
（４）−Ｈ、Ｃ（５）−Ｈ）;7.32（ｍ、5H、C6H5）。
実施例５ ４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）−５−ホルミル−１−メチル−
４−フェニルピロリジン−２−オン 無水塩化メチル56ml中の無水トリフルオロ酢酸29.7mlの
溶液をN2雰囲気下で−60℃において10分間にわたって無
水塩化メチレン140ml中の無水ジメチルスルホキシド19.
9ml（0.28モル）の溶液に滴下した。混合物をこの温度
で15分間撹拌し、塩化メチレン250ml中の４（Ｒ＊）、
５（Ｒ＊）−５−ヒドロキシメチル−１−メチル−４−
フェニルピロリジン−２−オン28.8g（0.140モル）の溶
液を温度が−60℃を越えないように滴下した。次に混合
物を−60℃で90分間撹拌し、しばらくの間（５〜10分
間）−30℃に暖め、再び−60℃に冷却した、無水トリエ
チルアミン56mlをこの温度でゆっくり加え、この混合物
を−60℃で30分間撹拌し、室温に暖めた。水600mlを加
え、相を分解し、水相をそれぞれ塩化メチレン250mlで
３回抽出した。一緒にした有機抽出物をそれぞれ水300m
lで２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、抽出し
た。Rf＝0.25（酢酸エチル）を有する標題の化合物28.3
g（100％）（1H−NMRスペクトルにより純度91％）が得
られた。このようにして得られた粗製生成物を乾燥後
（24時間、高減圧）次の反応に直接用いた。
IR（CHCl3）：ν＝1734、1689cm-1 1 H−NMR（300Hz、CDCl3）：δ2.79（dd、Ｊ＝5.3Hz、Ｊ
＝9.7Hz、2H、Ｃ（３）−Ｈ）;2.91（ｓ、3H、Ｎ−C
H3）;4.02（ｑ、Ｊ＝9.7Hz、1H、Ｃ（４）−Ｈ）;4.30
（dd、Ｊ＝1Hz、Ｊ＝9.7Hz、1H、Ｃ（５）−Ｈ）;7.3
（ｍ、5H、C6H5）、9.17（ｄ、Ｊ＝1Hz、CHO）。
実施例６ ４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）、７（Ｒ＊）−５−α−ヒドロ
キシベンジル−１−メチル−４−フェニルピロリジン−
２−オン 無水テトラヒドロフラン44ml中のブロモベンゼン24.8g
（16.7ml、0.156モル）の溶液をN2下でテトラヒドロフ
ランがくつくつと音をたてるようにMgのやすりくず（Mg
filings）3.84gに滴下した。次いで無水テトラヒドロ
フラン100mlを加え、混合物を総てのマグネシウムが溶
解するまで（１〜２時間）沸点で加熱還流した。
この混合物を０℃に冷却し、無水テトラヒドロフラン25
0ml中の４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）−５−ホルミル−１−
メチル−４−フェニルピロリジン−２−オン24.7g（0.1
2モル）の溶液を激しく撹拌しながら温度が５℃を越え
ないように滴下した。必要に応じより良好に撹拌できる
ように無水テトラヒドロフランを加えなければならな
い。次いで反応混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、0.5N
のHCl−氷350mlに注ぎ、それぞれ酢酸エチル300mlで４
回及びそれぞれ塩化メチレン300mlで２回抽出した。一
緒にした酢酸エチル及び塩化メチレン抽出物をそれぞれ
水200mlで２回洗浄し（別々に！）、一緒にし、硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。溶剤を除去（減圧下）後に残
った残渣をエーテル100mlで結晶化が起こるまですり砕
いた（triturate）。次いでペンタン500mlをゆっくり加
え、この混合物を冷蔵庫中に一晩放置した。固形物を吸
引過すると25g（74.3％）の標題の化合物（融点:210
〜212℃）が得られた。
分析用に生成物をアセトンから再結晶した（融点:214−
５℃）。
IR（KBr）ν＝3362（br）、1654cm-1 1 H−NMR（300MHz、d6−DMSO）：δ＝2.21（ｓ、3H、NCH
3）;2.24（dd、ABM系のＡ−部分、JAB＝15.7Hz、JAM＝
9.4Hz、1H、cis−Ｃ（３）−Ｈ）;3.05（dd、ABM系のＢ
−部分、JBM＝12.7Hz、1H、トランス−Ｃ（３）−Ｈ）;
3.80（dt、ABM系のＭ−部分、JAM＝8.5Hz、JAB＝12.7H
z、Ｊ4.5＝8.5Hz、1H、Ｃ（４）−Ｈ）;4.15（dd、Ｊ＝
8.5Hz、Ｊ＝1Hz、1H、Ｃ（５）−Ｈ）;4.26（dd、Ｊ＝6
Hz、Ｊ＝1Hz、1H、Ｃ（７）−Ｈ）;5.35（ｄ、Ｊ＝6H
z、1H、OH）;7.15−7.5（ｍ、10H、C6H5）。
実施例７ ４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）−５−ベンゾイル−１−メチル
−４−フェニルピロリジン−２−オン 無水塩化メチレン34ml中の無水トリフルオロ酢酸18mlの
溶液をN2雰囲気下で−60℃において10分間にわたって無
水塩化メチレン87ml中の無水ジメチルスルホキシド12.2
4ml（0.171モル）の溶液に滴下した。次いで混合物をこ
の温度で15分間撹拌し、無水塩化メチレン約700ml中の
４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）、７（Ｒ＊）−５−α−ヒドロ
キシベンジル−１−メチル−４−フェニルピロリジン−
２−オン24g（0.085モル）の溶液を温度が−60℃を越え
ないように滴下した。次に混合物を−60℃で90分間撹拌
し、しばらくの間（９〜10分間）−30℃に暖め、再び−
60℃に冷却した。トリエチルアミン34.2mlをこの温度で
ゆっくり加え、この混合物を−60℃で20分間撹拌し、室
温に暖めた。水370mlを加え、相を分離し、水相をそれ
ぞれ塩化メチレン250mlで３回抽出した。一緒にした有
機抽出物をそれぞれ水300mlで２回洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し
た。残渣をそれぞれエーテル200mlで２回ロータリーエ
バポレーターで蒸発させた。標題の化合物23.5g（100
％）が固形物（融点:115〜115℃）として得られた。1H
−NMRスペクトルでは純粋な粗製生成物を次の反応に直
接用いた。
分析用に試料を酢酸エチル（Rf＝0.25）を用いシリカゲ
ル上でクロマトグラフィー処理した（融点:121−２
℃）。
IR（KBr）：ν＝1695、1682cm-1 1 H−NMR（300MHz、COCL3）δ＝2.78及び2.91（ABMスペ
クトルのAB−部分、JAB＝16.5Hz、JAM＝JAB＝8.3Hz、2
H、Ｃ（３）−Ｈ）;2.88（ｓ、3H、Ｎ−CH3）;4.02
（ｑ、Ｊ＝8.3Hz、1H、Ｃ（４）−Ｈ）;5.42（ｄ、Ｊ＝
8.3Hz、1H、Ｃ（５）−Ｈ）;7.0、7.21、7.59及び7.50
（それぞれの場合、ｍ、10H、C6H5）。
実施例８ ４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）、７（Ｓ＊）−５−ヒドロキシ
メチルフェニル−１−メチル−４−フェニルピロリジン
−２−オン LiB（Et）3H（テトラヒドロフラン中の1M溶液83ml）83
ミリモルをN2雰囲気下で−15〜−20℃において無水テト
ラヒドロフラン200〜270ml中の４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）
−５−ベンゾイル−１−メチル−４−フェニルピロリジ
ン−２−オン23g（82.3ミリモル）の溶液に滴下した。
次に反応混合物を０℃で１時間撹拌し、氷で冷やした10
0mlの1NのHClに注ぎ、それぞれ酢酸エチル200mlで２回
抽出した。水相を塩化ナトリウムで飽和し、それぞれ酢
酸エチル200mlで更に２回抽出した。一緒にした有機抽
出物をMgSO4上で乾燥し、ロータリーエバポレーターで
濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解し、それぞれ水10
0mlで２回洗浄した。有機相を乾燥し（MgSO4）、ロータ
リーエバポレーターで濃縮した。残渣をエーテル100ml
で結晶させ、次いで滴下した場所に濁りがもはや観察さ
れなくなるまでペンタンをゆっくり加えた。沈殿物を吸
引過し、乾燥した。16.6g（72％）の標題の化合物
（融点189〜195℃）が得られた。
生成物は1H−NMRスペクトルにより純度95％であり、次
の反応にい直接用いた。
分析用に生成物をアセトンから再結晶させた（融点:197
−８℃）。
IR（KBr）；ν＝3251、1692cm-1 1 H−NMR（300KHz、DMSO）：δ＝1.97及び2.05（ABMシグ
ナル、JAB＝13.5Hz、JAM＝8.2Hz、JBM＝13Hz、2H C
（３）−Ｈ）;2.91（ｓ、3H、Ｎ−CH3）;3.82（dt、JAM
＝Ｊ4.5＝8.2Hz、JBM＝13Hz、1H、Ｃ（４）−Ｈ）;4.27
（dd、Ｊ＝8.2Hz、Ｊ＝1.5Hz、1H、Ｃ（５）−Ｈ）;4.6
5（dd、Ｊ＝1.5Hz、Ｊ＝3.5Hz、1H、Ｃ（７）−Ｈ）;5.
34（ｄ、Ｊ＝3.5Hz、1H、OH）;6.70、7.11 及び7.25（それぞれの場合、ｍ、10H、C6H5）。
実施例９ ３（Ｓ＊）、４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）、７（Ｓ＊）−３
−ヒドロキシ−５−α−ヒドロキシベンジル−１−メチ
ル−４−フェニルピロリジン−２−オン（クラウセンア
ミド） 無水テトラヒドロフラン490ml及び無水ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド130ml中の４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）、７
（Ｓ＊）−５−α−ヒドロキシベンジル−１−メチル−
４−フェニルピロリジン−２−オン17.7g（62.8ミリモ
ル）の溶液を十分に減圧下で加熱し、純粋な窒素を流し
たフラスコの中に導入し、この溶液を−70℃に冷却し
た。無水テトラヒドロフラン／ヘキサン180ml中のリチ
ウムジイソプロピルアミド0.152モルの溶液（テトラヒ
ドロフラン80ml中のジイソプロピルアミン22.1mlにヘキ
サン中のｎ−ブチルリチウム1.5N溶液103mlを−20℃〜
０℃において加えることによって調製）をこの温度で滴
下した。次いで混合物を−70℃〜−60℃で１時間撹拌
し、新たに蒸留したトリメチルホスファイト（これは少
量の無水テトラヒドロフランに溶けている）5.3mlを加
え、無水酸素（H2SO4及びP4O10上で乾燥）を50〜100ml/
分で通した。薄層クロマトグラフィーチェック（SiO2;
酢酸エチル/MeOH:2/1;標題の化合物に対しRf＝0.3、出
発化合物に対しRf＝0.37、モリブデートリン酸（molybd
atophosphoric acid）噴霧試薬で着色）に従い生成物／
出発物質の割合が変化しなくなったらすぐに混合物を氷
で冷却しながら600mlの0.5NのHClに注ぎ、必要に応じpH
3〜４に酸性化した。
相を分離し、水相をそれぞれ酢酸エチル300mlで４回抽
出した。一緒にした有機抽出物をそれぞれ水300mlで３
回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ロータリーエバポレータ
ーで濃縮した。残渣をエーテル50〜100mlに取り、この
混合物を結晶化が始まるまで撹拌し、滴下した場所に濁
りがもはや観察されなくなるまでペンタンを撹拌しなが
らゆっくり加えた。混合物を冷蔵庫中に一晩放置し、吸
引過した。標題の化合物に加えて約35〜40％の出発物
質を含有する粗製固形物17gが得られた。精製するため
に、生成物をメタノールから２回再結晶した。次いで標
題の化合物が約95％の純度で得られた。酸化アルミニウ
ム（中性）上でのクロマトグラフィー処理は損失なく進
み、純粋な出発物質は回収した。このために、粗製生成
物をシリカゲル（熱を加えMeOHに溶解、５重量部のシリ
カゲルの添加、ロータリーエバポレーターでの濃縮及び
MeOHを含まない粉のように乾燥した生成物を生じるまで
酢酸エチルと共に数回ロータリーエバポレーターで蒸
発）に吸収する。吸着物質をAl2O3（中性、50重量部）
を含むカラムに導入し、出発物質を酢酸エチルで最初に
溶出させる（フラッシュクロマトグラフィー、チェック
は薄層クラマトグラフィー及び分析用高性能液体クロマ
トグラフィーで行なう）。次いで標題の化合物を酢酸エ
チル／メタノール混合物（40/1、20/1及び次いで10/1）
で溶出させる。純度約98％（1H−NMRによる、約２％の
出発物質を含む）の8.6g（46.1％）の標題の化合物（融
点236−7.5℃）（真正のクラウセンアミド:236−７℃）
が得られた。5gの純粋な出発物質を回収することが可能
であった。
IR（KBr）：ν＝3402、3321、1689cm-1 1 H−NMR（300MHz、DMSO）：δ＝3.01（ｓ、3H、Ｎ−C
H3）;3.50（dd、Ｊ＝8Hz、Ｊ＝10.5Hz、1H、Ｃ（４）−
Ｈ）;3.82（dd、Ｊ＝10Hz、Ｊ＝7Hz、1H、Ｃ（３）−
Ｈ）;4.30（dd、Ｊ＝8Hz、Ｊ＝2Hz、1H、Ｃ（５）−
Ｈ）;4.65（dd、Ｊ＝2Hz、Ｊ＝3Hz、1H、Ｃ（７）−
Ｈ）、5.39（ｄ、Ｊ＝7Hz、1H、Ｃ（３）−OH）;5.45
（ｄ、Ｊ＝3Hz、1H、Ｃ（７）−OH）;6.61−6.64（ｍ、
2H、芳香族のＨ）及び7.03−7.28（ｍ、8H、芳香族の
Ｈ）。

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（II） の（±）４（Ｒ＊）、５（Ｒ＊）、７（Ｓ＊）−５−α
    −ヒドロキシベンジル−１−メチル−４−フェニルピロ
    リジン−２−オンを不活性有機溶剤中で塩基の存在下、
    必要に応じ補助剤の存在に、有機もしくは無機ペルオク
    ソ化合物、酸素、オゾン又は酸素移動剤によって酸化す
    ることを特徴とする（±）３（Ｓ＊）、４（Ｒ＊）、５
    （Ｒ＊）、７（Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−５−α−ヒド
    ロキシベンジル−１−メチル−４−フェニルピロリジン
    −２−オンの製造方法。
  2. 【請求項２】エノラート形成に適した塩基又は第三アミ
    ンを塩基として使用することを特徴とする特許請求の範
    囲第１項記載の方法。
  3. 【請求項３】ホスファイトを補助剤として使用すること
    を特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。
  4. 【請求項４】該酸化をテトラヒドロフラン又はヘキサメ
    チルリン酸トリアミド又はこれらの溶剤の混合物中でト
    リエチルホスファイトの存在下に酸素を用いて実施する
    ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。
  5. 【請求項５】該酸化を−100℃〜＋20℃の温度で実施す
    ることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。
  6. 【請求項６】該酸化を−78℃〜０℃の温度で実施するこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。
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