JPS61152678A - Ｎ‐置換されたアジリジン‐２‐カルボン酸誘導体、その製法並びに該物質を含有する免疫調整剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はＮ−置換されたアジリジン−２−カルボンａｔ
ｔｔＮ導体、その製法並ひにこの物５Ｌを含有する医薬
に関する。

従来の技術 西ドイツ特許公開公報第２８３３９８６号明細誉には、
免疫刺激作用を有するＮ−アルキル化アジリジン−２−
カルボン敵＃Ｎ４体、特に２−シアン−１−（（２−メ
ト命シー６−メチルー３−ビリシニルンーメチル〕アジ
リジンが記載され【いる。

問題点ｔ−糎決するための中段 さて、前記化合物の部分的な代謝物質である他のＮ−ピ
リジニル−メチル−アジリジンカルポン酸誘導体も良好
な免疫刺激作用を有する化合物であることが判明した。

付加的に、この新規化合物は卓越した免役抑制作用を有
するので、該化合物を免疫調整剤として使用することが
できる。

該化合物は、リウマチ性関節炎〔メルパイエ　゛（Ｍｅ
ｌｌｂｙｅ　）　、Ｏ，Ｊ、及びナトピック（Ｎａｔｖ
ｉｇ）、Ｊ、Ｂ、者クリニカル・アンド・エクスペリメ
ンタルー・イムノロシイ（Ｃ１１ｎ、　Ｅｘｐ、　Ｉｍ
ｍｕｎｏｌ、　）　８巻、８８９頁（１９７１年）〕、
多発性硬化症〔ツーアテロツテ（’ｒｏｕｒｔｅｌｌｏ
ｔｔ６　）、Ｗ、Ｗ、及びパーカー（Ｐａｒｋｅｒ　）
　、Ｊ、Ａ、サイＷ　ジス（５ｃｉｅｎｃｅ　）　１５
４巻、１０４４頁（１９６６年）〕、紅斑性狼塗〔アデ
ドロク（ＡｂａＯｕ　）、ｌＶ、１．その他著、クリニ
カル・イムノロシイ・アンド・イムツバソロシイ（Ｃ１
１ｎ、　ＩｍｍｕｎｏＬＩｍｍｕｎｏｐａｔｈ、　）　
６　香、１９２頁（１９７６年］、甲状腺欠〔シイテグ
スキー（Ｗｉｔａｂａｋｙ　）、Ｅ。

及びその他著ジャーナル・オプーイムノロジイ（Ｊ、　
Ｉｍｍｕｎｏｌ、　）　１０５巻、７０８頁（１９６９
年）〕、結合組織病〔シャーｆ　（５ｈａｒｐン、Ｇ、
Ｃ，その他著、アメリカン・ジャーナル・オデ・メチル
ｙ　（Ａｍ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　）　５２巻、１４８頁
（１９７２年〕〕、皮膚−多発性筋炎〔ベナデルス（Ｖ
ｅｎａｂｌｅｓ　）　、Ｐ、Ｊ、Ｗ、その他藩アナルス
φオデ・リューマチック・ディジージス（Ａｎｎ、　Ｒ
ｈｅｕｍｓ　Ｄｏｓ、　）　、４０巻、２１７頁（１９
８１年〕〕、インシュリン依存権尿病〔チャールズ（Ｃ
ｈａｒｌｅｓ　）　Ｍ、Ａ、その他著、ジャーナル・オ
デ・イムノロシイ１６０巻、１１８９頁（１９８３年）
〕金官めで、免疫調整性ネットワークの過反応性の結果
とじ【の抗体生産又紘単球／りンパ球活性のｉ％まった
根皮が自家免役病の発生と緊密に関係する疾患の治療及
び臓器移植患者における治療にとって貴重である。

本発明の目的物位一般弐…： ｒＸ Ｎ Ｃ式中、ＸＵニトリル−、カルボキシ）Ｖ−、アルコキ
シカルボニル−又はカルバモイル基を表わし、Ｒ１はヒ
ドロキシ−又はアルコキシ基金表わし、Ｒ１はヒドロキ
シメチル−、カルボキシル−、アルコキシカルボニル−
、ホルミル−又はカルバモイル基を表わす〕のアジリジ
ン−２−カルボン故誘導体、鉄塩及びＮ−オキシド、並
ひに該製造及び該化合物を含有する免疫調整作用ｔ−ｉ
する医薬である。

本発明の目的は更に、例えは不斉炭素原子にきいて生じ
る立体異性化合物全てであり、その際、立体異性形の分
離は自体公知の方法で行ない、並ひに丈に該化合物を免
疫調整剤として使用することである。

アルコキシとは、炭素原子１〜４個を有する基、有利に
はメトキシ及びニドキシである。アルコキシカルボニル
基Ｘ及びＲ２は、炭素原子ａ２〜５個？有する基、特に
メトキシカルボニル−及びエトキシカルざニル基である
。

一般式Ｈの化合物り自体公知の方法により製造すること
ができ、１利には、その際、ｌａｌ　　一般式１１１　
： ％式％ 〔式中又は前記のものを表わし、ＨａＬｌ及びＨａＬ２
は塩素又は臭素であり、Ｌは水素を表わし、その際Ｈａ
ｔ１及びＬは一緒になって直接結合であっても良い〕の
化合物を、一般式ｌ：〔式中Ｒ１及びＲ２探前記のもの
を表わす〕のアミン又は該ピリジン−Ｎ−オキシドと反
応させるか、又は ＋１）ｌ　　一般式［Ｖｌ　： 〔式中、ｘｌＲｌ及びＲ＋１は前記のものｔ−表わしか
つＭは塩素、臭素又は基Ａ−Ｚを表わす力ζその原人は
敵累又は硫黄を表わしかつｚＦｉ水素又は酸素又は硫黄
と一緒に容易に脱離可能な原子団を表わす〕の化合物、
鉄塩又は該ｆ　＋３ジン−Ｎ−オキシドをＭ−Ｈ−脱離
試薬で処理するか、又は （ｃｌ　　一般式■ｊ： 〔式中、又は前記のものを表わす〕の化合物を一般式Ｉ
ＶＩＩ　： 〔式中、Ｒ１及びＲ１１は前記のものを表わしかつＨａ
Ｌは塩素、臭素又は沃素を表わす〕の化合物又は該Ｎ−
オキシドと反応させるか、又はｌｄｌ　　一般式■： 〔式中、Ｒ１及びＲ２は前記のものを表わす〕のアジ化
物又は該Ｎ−オキシド金金膜般式Ｖｍ）　：ＣＨ２■−
ａｍ−ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　（Ｖ−）〔式中、Ｘは前記のもの金表わす〕の化合物
と反応させて一般式１の化合物にするか、その際中間工
程として、熱分解又に光分解によって窒素ｔ−ｍｓして
一般式■の化合物に変えることのできる、一般式■： 〔式中、Ｒ４％　ＲＱ及びｘ扛前記のものを表わす〕の
トリアゾリン又は該ｔリジンーＮ−オキシドが生じ、又
は ｔｅｌ　　一般式ＩＸＩ　： 〔式中、Ｘは前記のものを表わす〕のエポキシドを一般
式（１）のアミン又は該ぎりジン−Ｎ−オキシドと反応
させるか、又は （ｆｌ　　一般式（ＸＩ）　： （′Ａ） 〔式中、８１％Ｒ１１及びＸは前記のものを表わす〕の
オ命サシリジノン又は該ピリジン−Ｎ−オキシドを熱分
解するか、又は Ｉｇｊ　　一般式（Ｍ）： 曾 ＣＨ，−ＣＨ−Ｘ ｚ ＣＨａ−ＣＨ−Ｘ 〔式中、　Ｒ１％Ｒ２及びｘｈ前記のものを表わしかつ
Ｇは水素又はｋＡｆ表わしかつＥはＨａ４トリアルキル
アミノ基又はアリールスルホン酸エステル基を表わし、
その際ＨａＬは塩素又は臭素である〕の化合物又は該ピ
リジン−Ｎ−オキシドを、Ｅ−Ｇ−脱離試薬で処理する
が、その際得られた一般式■の化合物を後で一般式■の
その他の化合物に変え、かつ所望により一般式■の化合
物會薬進学的に無害な塩に変える。

一般式Ｉのアジリジン酵導体ｔ−ｍ造するための方法（
５Ｌ１は文献公知である〔例えは、グンダーマン（Ｇｕ
ｎｄｅｒｍａｎｎ　）その他者、ヒエミッシェ・ベリヒ
テ（Ｃｈｉｎ、　Ｂａｒ、　）　１０５巻、３１２頁（
１９７２年ン及びワグナーヤウレッグ（Ｗｓｔｇｎｅｒ
−Ｊａｕｒ８ｇｇ　）著ヘルベテカ８ケミカ０アクタ（
Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｉｎ、　ＡＣｔＪ！　）　４４巻、１
２３７頁（１９６１年）参照〕。その際有利に扛不活性
溶剤、例えはエーテル、ジオキサン、ベンゼン、トルエ
ン等を使用するが、しかしながら低級アルコール、例え
はメタノール、エタノール等を使用しても艮い。反応ａ
度は０６と８０℃の間であり、１°利には室温で操作す
る。反応時間は３時間と１０日間の間を変化する。

方法（ｔｌｌでＭ−Ｈ−脱離試薬として塩基を使用する
が、゛特に＃！６アミン例えはトリエチルアミン、トリ
エタノールアミン、ジシクロヘキシルエチルアミン等管
使用する。その際不活性ｌ！！！凧例えはエーテル、ジ
オキサン、ベンゼン又扛トルエン金使用するが、アルコ
ール例えはメタノール又扛エタノールも極めて良好忙使
用することかできる。東に若干の場合Ｋ特にアルコラー
ド例えはナトリウムメチラート又はナトリウムメチラー
トを相応するアｋＨ−ル中で使用する。

特に、基Ａ−ＺがＯＨ基ｔ−表わす場合には、脱水剤と
して）　１７　フェニルホスフィンを四塩化炭素及びト
リエチルアミンの存在で便用するのが有利であるが、そ
の場合には一般に塩化メチレン又はクロロホルムを溶剤
として使用する。しかしながら該脱水扛ｆＩｔ敵を用い
て行なっても艮い。反応時間は３〜２４時間の間である
。

方法（ｃ）でアルキル化反応は有利には、水、アルコー
ル例えはメタノール及びエタノール中か又はアルコール
／水混合物中で塩基の存在で実施する。有磯塩羞の他に
無機塩基、例えはアルカリ金属炭赦塩又はアルカリ金属
１炭酸塩も酸結合剤として非常に良好に使用することが
できる。反応に一般に２０〜６０’Ｏの温度で実施する
。反応を促進するために場合により相変換触媒、例えは
トリエチルベンジルアンモニウムクロリドｋ１６Ｎ加す
ることができる。

方法１（Ｌｌでトリアゾリンの熱分解は８０〜１５０℃
、有利には１００〜１２０℃で行なう。

浴剤なしで操作しかつ生じたアジリジン誘導体全蒸溜又
は今結晶により精製することができる。

しかしながら溶剤を使用することもでき、その際不活性
解剖例えはベンゼン、トルエン及びキシレンが特に有利
である。光分解は一般に室温で浴液中で行なうが、その
際特にベンゼン、トルエン又はアセトニトリルも使用す
る。光分解は増感剤、例えはベンゾキノン又はアセトフ
ェノンを用いてかそれなしに実施しても良い〔例えはジ
ャーナル・オプ・ジ・アメリカン・ケミカＡ／−ソサイ
アテイ−（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　８ｏｃ、　）９
０巻、９８８頁（１９６８年）参照〕。

方法（ｅｌで一般式系のエポキシドを一般式系のアミン
又は該ピリシン−Ｎ−オキシドと反応させかつその除虫
じたアミノアルコールを例＋１）ｌに記載した様にして
脱水して一般式系のアジリジン綽導体にすることができ
る。

一般式系のオキデシリゾノン全１一般に溶剤なしに塩基
、例えはトリエタノールアミン又はジシクロヘキシルエ
チルアミンの存在で熱分解する。熱分解温度は１７０℃
と２５０℃の間である。

方法１ｇＪでＥ−Ｇ脱離試薬としては、Ｇが水素である
場合には、有利にはアルコラード例えはアルカリメチラ
ート又はアルカリエチラートを相応するアルコール中で
使用する。しかしながら、第６アミン例えはトリエチル
アミン、トリエタノールアミン又はゾシクａヘキシルエ
チルアミンｔ−溶剤、例えばメタノール、エタノール、
ベン上１ン、トルエン、エーテル又はジオキサン中で使
用することもで鎗る。Ｇ及びＥがＨａｔである場合には
、脱離用に慣用の脱ハロゲン化焦Ｍ利には亜鉛又はナト
リウムを使用することができる。

一般式系の化合物ｔＩｋで一般式系のその他の化合物に
変えることは一面においては、置換分Ｘ及びＲ２の変換
によって行なうことができる。

その際、例えばＸ又はＲ２−アルフキジカルボニルｔ’
Ｍ−する化合物をアンモニアと反応させることによって
Ｘ又はＲ１１ｌカルバモイルの化合物に変えることがで
き、その際゛核化合物６ｘ−カルバモイルである場合に
は再び脱水剤を用いてＸ−ニトリルの化合物に変えるこ
とができる。

従って、Ｘ−アルコキシカ／＆／ｆｊｅニル又はカルバ
モイルを表わす一般式１の化合物’ｔ　％　Ｘ−二トリ
／Ｉ／ヲ表わす一般式系の化合物ｋｍ造するための中間
生成物として使用することもできる。

Ｒ２がヒドロキシメチル基１ｉ−表わす一般式系の化合
物は、Ｒ２−カルボキシル、ホルミル又はアルフキジカ
ルボニルである相応する化合物の還元によって製造する
。

Ｒ２−カルボキシルである一般式系の化合物ｔＩＲｓ−
ヒドロキシメチル又はホルミルである一般式系の化合物
の酸化によってか、又はＲＱ■アルコキシカルボニル又
はカルバモイルである一般式系の化合物の鹸化によって
製造する。

従っテ％　式中Ｒｚ−アルコキシカルざニル、ホルミル
又はカルバモイルｔ−表わす一般式系の化合物を、式中
Ｒ２がヒドロキシメチル−又はカルボ中シル基を表わす
一般式系の化合物を製造するための中間体として使用す
ることもできる。

他面においては、一般式ｌの化合物を後で一般式系のそ
の他の化合物に変えることな、相応するＮ−オキシドに
変えることによってか又はＮ−オキシドの相応する輩索
塩基への還元で、行なわれる。Ｎ−オキシドへの還元は
文献上公知の方法により、有利には過酸化物、例えは過
酸化水素と反応させることによって行うが、その際一般
Ｋｎ酸ヲ溶剤として使用する。Ｎ−オキシドの還元は常
法で触媒としてラネー・ニッケルを用いて水素添加する
ことによって実施する。その際溶剤として有利には低級
アルコール、例えはメタノール又はエタノール全使用す
る。

エステル基のアミｙｈへの変換は、ガス状アンモニアを
用いて有＆浴剤、有利にはメタノール又はエタノール中
で、又は水性アンモニアを用いて、０８〜＋２５°Ｃで
実施する。所望のアミドが沈澱するか又は反応混合物か
ら例えはカラムクロマドグ２フイーにより単離する。

カルバモイル基ｔニトリル基に変換する九めに、文献上
公知の脱水剤を使用するか、その際特ニトリフェニルホ
スフィン、四塩化炭素及びトリエチルアミンを使用する
。溶剤としては常法ではハロゲン化炭化水素、例えは塩
化メチレン又はクロロホルム金使用するがしかしながら
アセトニトリルも使用する。

アルコキシカルボニル−、カルバモイル−又はシアン基
金１する一般式■の化合物のカルボキシル化合物への変
換は一般に鹸化によって文献に記載の方法により行なう
。

アル；キシカルボニル−、ホルミル−又にカルボキシル
基のヒドロキシメチル嚢への変換は、有利には硼化水素
を用いて行なわれるが、その際カルボキシル基金場合に
より前板って例えは、混合した無水物に変えることによ
って活性化することができる。例えばホウ水素化リチウ
ム、ホウ水素化ナトリウム／塩化リチウム、ポリエチレ
ングリコール中のホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化ナ
トリウム／塩化アルミニウム又はポラン／テトラヒドロ
７ランを使用することができる。浴剤としては’ｒｔ　
ｒｃ　ｓ低級アル；−ル例えはメタノール°又はエタノ
ール、テトラヒドロ７ラン、ジエチレングリコールジメ
チルエーテル又はポリエチレングリコールを使用する。

還元は温度範囲０〜６０℃、有利に＃：Ｃ２０〜６０℃
で実施する。

ヒドロキシメチル又はホルミルのカルボキシル基への酸
化は、常用の酸化剤例えば過マンガン酸カリウム、過マ
ンガン散テトラゾチルアンモニウム、ビス（テトラゾチ
ルアンそニウム）ジクロマート、過酸化ニッケル、又は
重クロム酸ｇ　ＩＪジニウムを用いて実施する。そのｉ
！ｌＩ溶剤としては酸化剤により、水、ハロゲン化炭化
水素、エーテル又はジメチルホルムアミドを使用するが
、その際反応は温度２０〜１００℃で実施する。

免疫ｉｉ４整作用を有する製薬的薬品ｔ−製造するため
に、一般式Ｉの化合物を自体公知の方法で適当な製薬的
賦形剤物質と混合しかつ例えは錠剤又は糖衣錠に成形す
るか又は相応する助剤の疹加下に水又は油、例えばオリ
ーブ油に懸濁するか又は溶解しかつ挿入カノセＡ／　（
８ｔｅｃｋｋａｐｓｅｌ）に充填する。

作用物質が酸に不安定であるので、調剤にアルカリ性の
小腸環境でのみ可溶性の被ａｔ−施すか、又は相応する
賦形剤、例えば＾ｉｉｉ脂肪叡又はカルボキシメチルセ
ルロースを混入する。固体賦形剤は例えばデンプン、乳
糖、マンニット、メチルセル四−ス、滑石、高分散珪酸
、高分子脂肪酸（例えはステアリンｒｊＩｔ）、ゼラチ
ン、寒天、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム
、動物性及び植物性脂肪及び固体の高分子重合体（例え
はポリエチレングリコール）であり、経口適用に適当な
ｇｌｌｌｌｌ剤は所望により矯味料及び甘味剤Ｙｔｔｖ
することができる。

注射媒体としては、注射溶液で常用の添加物、例えは安
定化剤、溶解助剤又は物アルカリ性緩衝剤を含有する水
を使用する。この徳の―加物は例えは、ジメチルスルホ
キシげ、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン
、燐酸塩−又は炭酸塩緩衝剤、エタノール、錯化剤（例
えはエチレンジアミンテトラ酢酸及びその無害の塩）、
粘度調整用の尚分子重合体（例えは液状ポリエチレンオ
キシド）である。

免役系の弱化を伴う病気を克服するために１一般式１ｏ
＊埋字的に活性な化合物を一回の用量１〜６００、有利
には５０〜５００■で使用するが、その際該１回量を必
要に応じて１日当ｒ）１回ないし数回投与することがで
きる。

例に挙げ走化合物の他に、本発明では有利には下記化合
物を免疫調整作用ｔ−有する医薬を製造するために使用
することができる： １−〔（６−ヒドロ中ジメチルー２−ヒドロ中シー６−
ピリジニル］メチル〕アジリジン−２−カルボニトリル ５−（（２−シアン−１−アジリジニル）メチルクー６
−ヒトロキシービリジンー２−カルボン酸 ５−〔（２−シアン−１−アジリジニル）メチル〕−６
−ヒトロキシーピリジンー２−カルボン酸メチルエステ
ル ５−（（２−シアン−１−アジリジニルンメチル〕−６
−メドキシービリジンー２−カルボキシアミド ５−（（２−シアン−１−アジリジニル）メチルクー６
−ヒトロキシービリジンー２−カルボキシアミド ５−（（２−カルボキシ−１−アジリジニル）メチルツ
ー６−メドキシービリジンー２−カルボン酸 ５−（（２−カルボキシ−１−アジリジニル）メチルク
ー６−ヒトロキシービリジンー２−カルざン酸 １−（（６−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−６−ピ
リジニル）メチル〕アジリジンー２−カルざン散 １−（（６−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシ−６−
ピリジニル）メチル〕アジリジンー２−カルボン鈑 ５−（（２−カルボキシ−１−アジリシェル〕メチル〕
−６−メドキシービリジンー２−カルボキシアミド ５−（（２−カルボキシ−１−アジリジニル〕メチル〕
−６−ヒトロキシービリゾンー２−カルボキシアミド ５−（（２−エトキシカルボニル−１−７ジ！Ｊシエル
）メチルツー６−メドキシービリジンー２−カルボン酸 ５−（（２−エトキシカルボニル−１−アジリジニル）
メチルクー６−ヒトロキシービリジンー２−カルボン酸 １−（（２−メトキシ−６−メドキシカルポ二ルー６−
ビリジニル）メチル〕アジリジンー２−カルボン緻 １−（（２−ヒドロキシ−６−ノドキシカルボニル−６
−ビリジニル〕メチル〕アジリジン−２−カルボン酸 １−（（２−メトキシ−６−メドキシカルポニルー３−
ビリジニルンメチル〕アジリシン−２−カルボン改エチ
ルエステル １−（（２−ヒドロキシ−６−ノドキシカルボニル−６
−ビリジニル〕メチル〕アジリジン−２−カルボン酸エ
チルエステル ５−（（２−エトキシカルボニル−１−アジリゾニル）
メチル）−６−メトキシ−ピリジンー２−カルボキシア
ミド ５−（（２−エトキシカルボニル−１−アジリジニル）
ｌチル〕−６−ヒドロキシ−ピリジンー２−カルボ中シ
アミｒ １−（（６−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−６−ビ
リシニルンメチル〕アジリジン−２−カルボン酸エチル
エステル １−（（２−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−３−
ピリジニル〕メチル〕アゾリジン−２−カルボン酸エチ
ルエステル １−（（６−カルポキシー２−メトキシ−６−ピリジニ
ル〕メチル〕アジリシン−２−カルホキキシアミド １−（（６−カルポキシー２−ヒドロキシ−３−ピリジ
ニル）メチル〕アジリジンー２−カルボキシアミド １−（（６−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−６−ピ
リジニル〕メチル〕アジリジン−２−カルボキシアミド １−（（，２−ヒドロキシ−６−ビトロキシメチル−６
−ビリゾニル〕メチル〕アジリジン−２−カルボキシア
ミド １−（（２−メトキシ−６−ノドキシカルボニル−６−
ビリジニル）メチル〕アジリジンー２−カルボキシアミ
ド １−（（２−ヒドロキシ−６−ノドキシカルボニル−６
−ビリジニルンメチル〕アジリジン−２−カルボキシア
ミド ５−（（２−カルボキシアミド−１−７ジリジニ）ｖ　
）メチルシー６−メドキシービリジンー２−カルボキシ
アミド ５−〔（２−カルボキシアミド−１−アジリジ二Ａ／）
メチｙ）−６−ヒドロキシ−ピリジンー２−カルボキシ
アミド ５−（（２−シアン−１−アジリジニル）メチルシー６
−メドキシービリジンーＮ−オキシド−２−カルボン酸 ５−（（２−カルざキシアミド−１−アジリジニル）メ
チルシー６−メドキシービリジンーＮ−オキシド−２−
カルボン酸 ５−（（２−カルがキシアミド−１−アジリジ二ルンメ
チル〕−６−ヒトロキシービリジンーＮ−オキシド−２
−カルボン酸 実施例 次に実施例につき、本発明による化合物を合成するため
に使用することのできる徨々の方法のいくつかを詳説す
る。しかしながら、本発明はこれにのみ限定されるもの
ではない。

下記実施例に記載した物質の構造は、微量燃焼分析、風
化−及び質量スペクトルによって確認する。

例　　１ ５−（（２−シアン−１−アゾリゾニル）メチル）−６
−メドキシーぎりジン−２−カルメン酸（ナトリウム塩
〕 アクリルニトリル２．３３．９　（４４ミリモル〕をジ
エチルエーテル１−で希釈しかつ攪拌かつ露光下に臭素
７．０５１１（４４ミｌＪモル〕會滴加する。その都度
冷却すること罠よって、内部温度は４０℃を越えない。

５分間引続き攪拌し、メタノール６０−で希釈しかつメ
タノール６０１中のトリエタノールアミン６．５５．９
　（４４ミリモル］の溶液を滴加する。更に１時間後に
、メタノール６０ｙａ中のトリエタノールアミン６．５
５　、＠　（４４ミリモル）の溶液及びメタノール１ｔ
／水２００ｖ中の５−アミノメチル−６−メトキシ−ピ
リジンー２−カルボン酸（融点：２６９〜２７０℃分％
）　８１　（４４ミＩＪ　モｙ）のｆ６液を滴加する。

溶液を２４時間放置し、回転蒸発器で十分にｆｊｌＩＷ
Ｊシ、水浴液ｔ２Ｎ塩酸でｐ）ｉ−４，５にしかつ連続
的に２日間塩化メチレンを用いて抽出する。塩化メチレ
ン相を乾燥しかつ濃縮する。油状物４．８９が得られ、
これ金工メノー＃５　（］ｗＪに溶解する。冷却下に溶
液にエタノ−Ｎ１５１中のナトリウム４４０９？加える
。

５−（（２−シアン−１−アジリジニルンメチル〕−６
−メドキシービリジンー２−カルボン酸のナトリウム塩
が生じ、インノロパノール１００耐の添加後に吸引証過
し、乾燥しかつジエチルエーテルで洗浄する。融点２３
０〜２６２℃を有する所望化合物３．７　Ｉｉ−理ａｔ
の３３％が得られる。

塩化メチレン抽出物から、塩化メチレンを除去しかつ油
状残渣を少量のインプロパツールに取入れた後にジエチ
ルエーテルを用いて、融点９６〜９７℃金翌する５−（
（２−シアン−１−アジリジニル）メチルシー６−メド
キシービリジンー２−カルボン酸を単離することができ
る。

出発物質として使用した５−アミノメチル−６−メトキ
シ−ピリジンー２−カルボン酸は下記方法で得られる： ３−シアン−２−メトキシ−６−メチルピリジンを水溶
液中の過マンガン酸カリウム金用いて酸化して、５−シ
アン−６−メトキシ−ピリジンー２−カルボン酸（融点
＝２６５〜２３７℃）にする。引続きインゾロパノール
／水／塩醜中のパラジウム／炭素での水素添加により所
望化合物にする。

同様にして、アクリルニトリルの臭素化及び臭化水素脱
離によって生じた２−ブロムアクリ＃二）　ＩＪ　ｋ’
に：ＩａＪ　５−アミノメチ／Ｉ／−１５−１トキシー
ビリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ＨＣｌ塩の
融点＝２２４〜２２６℃〕と反応される；融点（イング
ロパノールから）：１５６〜１５８℃；収率：５７％ 出発物質として使用した５−アミノメチル−６−メトキ
シ−ピリジンー２−カルボン酸メチルエステルは下記方
法により製造する＝５−シアン−６−メトキシ−ピリジ
ンー２−カルボン寂（前記参照ンをメタノール中でトリ
メチルクロルシランを用いて５−シアン−６−メドキシ
ービリジンー°２−カルざン酸メチルエステル（融点：
１２４〜ｂ 引続きメタノール中でパラジウム／炭素で塩酸の存在で
水素添加することによって、所望のアミノメチル化合物
（塩酸塩の融点：２２４〜ｂ リエタノールアミン會添加することによって画一７ＫＬ
かつ＠接次の反応に使用する。

例　　２ ｌ−（（６′−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−６−
ピリシニＮ）メチルクー２−アジリジン−カルボニトリ
ル ５−（（２−シアン−１−アジリジニル］メチル〕−６
−メドキシービリジンー２−カルボン酸メチルエステル
（例１＃照）２４７ｗｖｉ？無水テトラヒドロフラン１
０−に溶かしかつ溶液にホウ水素化ナトリウム７４Ｉ＃
９（２ミリモル）及び塩化リチウム８４４（２ミリモル
）を加える。室温で１２時間撹拌した後に、もう一度同
賃のホウ水素化ナトリウム及び塩化リチウムを添加しか
つ引続き１２時間後に水５継を加える。

濃縮し、残分をエタノール中に入れ、濾過し、濾液を凝
縮し、残渣をアセトン中に入れ、濾過しかつ濃縮する。

残渣ｔ′珪＃ｌｒルカラムで精製する（展開剤：アセト
ン／トルエン容量１／６；Ｒｔ値約０．６）。融点：６
８〜７０℃を有する１２０１９−理論量の５５係が得ら
れる。

例　　６ ５−（（２−シアン−１−アジリジニル）メチルツー６
−ニトキシービリジンー２−カルざン酸 同様にして（例１に記載した様に］アクリルニトリルの
臭素化及び臭化水素脱離によりＩｊ：じた２−ブロムア
クリルニトリル全５−アミノメチル−６−ニドキシ−ピ
リジンー２−カルボンｗ！（融点＝２２６〜２２８”Ｏ
）と反応させることによって、５−（（２−シアン−１
−アジリジニル）メチルツー６−ニトキシービリジンー
２−カルボ：’［ＣＭ！ｉｔ点：１０８〜１１１℃］が
収率３５％で得られる。

出発物質として使用した５−アミノメチル−６−ニドキ
シ−ピリジンー２−カルボン酸は下記方法によ’）！！
１４造する： ２−クロル−６−メチル−ピリジン−２−カルざニトリ
ルをエタノール中のナトリウムメチラートと反応させて
２−エトキシ−６−メチル−ピリジン−６−カルボニト
リル（融点：９０〜ｂ ムで酸化して５−シアン−６−ニドキシ−ピリジンー２
−カルボンｒ＊＜融点：１８５〜１９０℃）にする。次
いでパラジウム／炭素での接触水嵩添加によって、５−
アミノメチル−６−ニドキシ−ピリジンー２−カルボン
酸が得られる０例　　４ ５−（（２−シアン−１−アジリゾニル］メチル〕−６
−メドキシービリジンー２−カルボキシアルデヒド 例２に記載の１−（（６−ヒドロキシメチル−２−メト
キシ−３−ピリジニル）メチルクー２−アジリジン−カ
ルボニトリル２．４．９　ｔ−塩化メチレン８０ｄＫ溶
解しかつ活性化した褐色状マンガン鉱６９’に加える。

室温で２４時間攪拌し、もう一度ＰＩ蓄の活性化褐色マ
ンガン鉱勿添加しかつ再び室温で２４時間撹拌する。引
続き吸引濾過し、ｆＩｉ液を凝縮しかっ残渣を珪歌デル
カラムでｍｓする（溶離剤：ゾオキサン／リグロイン（
容量）　１／３　）。所望の化合物を有するフラクショ
ンｔ−Ｉ！ｋｌｌｉｉ１シかつ残渣ヲトルエンから再結
晶する。

収量：１．４ｇ−理嗣量の５９優、融点１０４〜１０５
℃。

次の実験により例１及び例２の化合物の免疫調整作用ｔ
−央征する。第１部では、シアメキソン（Ｃｌａｍｅｘ
ｏｎ　）の作用を免疫抑制により公知であるシクロスポ
リン（Ｃ１ｃｌｏａｐｏｒｉｎ　）の作用と比較する。

該データーから、シアメキソンの作用がシクロスポリン
の作用に匹敵するものであり、すなわちシアメキソンは
免疫抑制剤として作用することが判明する。第２部に、
例１及び例２の化合物を用いる実験細口記載する。

実験記録 マウスにおける局所的移植片（Ｇｒａｆｔ　）対宿主（
Ｈｏ５ｔ　）　（ＧｖＨ）−及び宿主対移植片（ＨｖＧ
）に対するシアメキソンの影響 （１）　　シアメキソンは、シアメキソンの作用ｔシク
ロスポリンの既に公知である作用と比較したモデル実験
（下記、第１表参照ンにより示されるように、免疫抑制
製薬物質として作用する。

局所的ＧｖＨ反応は、Ｆｌ−雑種マウスＣＣ５７Ｂ１／
　６Ｘ　Ｂａ１ｂ／　ｃ　）の後脚中にａ　（Ｂａ１ｂ
　／　ｃ　）の肺臓細胞５Ｘ１０’個を注入することに
よって惹起し九。同数のＦｌ牌臓細胞を反対側の対照用
脚に注入した。ＨｖＧ反応用には、親のマウス（Ｂａ１
ｂ／　ｃ　）の胸中にＦｚ−＃ｉ８マウス（バルブ／　
ｃ　ｘ　ｃ　５７　Ｂ　１　／　６　）の細胞５Ｘ１０
’ｆ１ｍｔ注入した。同数のＢａ１ｂ　／　ｃ肺臓細胞
を反対側の脚に注入した（対照］。生じたＧｖＨ−又は
ＨｖＧ反応の程度を腋窩のリンパ節テストにより測定し
た。細胞を注入してから５日（ＧｖＨ）又は６日（Ｈｖ
Ｇ　）後に腋窩すンパ節ｔｐ＃、去し秤量した。対照側
に対する実販した側の節の１倉増加ｔ−ＧｖＨ／　Ｈｖ
Ｇ反応の程度として用いた。動物は認容性用量０．１〜
１００Ｍ９／ｋｇでシアメキソン又はシクロスポリンを
用い経口的に処理した。

処理時間線ＭＡ胞注入の日（日〇一時間０ンから日Ｒ＋
　４　（ＧｖＨ）又は＋２　（ＨｖＧ　）に及んだ。

比ｆｆ実験の例から、シアメキソンがシクロスポリンと
同様に、ＧｖＨ−及び同様の方法で実施したＨｖＧ反応
を着しく抑制することが明らかである。

（２）２−シアン−１−（（２−メトキシ−６−カルボ
キシピリジン−６−イル）−メチルシーアジリジン（例
１）及び２−シアン−１−〔（２−メトキシ−６−ビト
ロキシメチルビリジン−６−イル）−メチルシーアジリ
ジン（例２）？比較用に実験した条件下でその免疫抑制
作用に関してシアメキソンと比較して実験し九−日の用
型は０．０１〜１０１１ｊｇ／に９の範囲であった。

比較（第２表）から、２−シアン−１−（（２−メトキ
シ−６−カルポキシビリジンー３−イル）−メチルツー
アジリジン及び２−シアン−１−（（２−メトヤシ−６
−ヒトロキシメチルピペリジンー３−イル〕−メチル〕
−アジリジンがシアメキソンより１０倍も高い作用を有
することが明らかである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｘはニトリル−、カルボキシル−、 アルコキシカルボニル−又はカルバモイル基を表わし、
   Ｒ＿１はヒドロキシ−又はアルコキシ基を表わし、Ｒ＿
   ２はヒドロキシメチル−、カルボキシル−、アルコキシ
   カルボニル−、ホルミル−又はカルバモイル基を表わす
   〕の化合物、その塩及びＮ−オキシド。 ２、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｘはニトリル−、カルボキシル−、アルコキシ
   カルボニル−又はカルバモイル基を表わし、Ｒ＿１はヒ
   ドロキシ−又はアルコキシ基を表わし、Ｒ＿２はヒドロ
   キシメチル−、カルボキシル−、アルコキシカルボニル
   −、ホルミル−又はカルバモイル基を表わす〕の化合物
   、その塩及びＮ−オキシドを製造するに当り、自体公知
   の方法で一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｘは前記のものを表わし、Ｈａｌ＿１及びＨａ
   ｌ＿２は塩素又は臭素を表わし、Ｌは水素を表わすが、
   その際Ｈａｌ＿１及びＬは一緒になつて直接結合であつ
   ても良い〕の化合物を、一般式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中Ｒ＿１及びＲ＿２は前記のものを表わす〕のアミ
   ン又は該ピリジン−Ｎ−オキシドと反応させ、引続き得
   られた一般式 I の化合物を後で一般式 I のその他の化
   合物に変え、並びに所望により一般式 I の化合物を薬
   理学的に無害の塩に変えることを特徴とする、一般式
   I の化合物、その塩及びＮ−オキシドの製法。 ３、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｘはニトリル−、カルボキシル−、アルコキシ
   カルボニル−又はカルバモイル基を表わし、Ｒ＿１はヒ
   ドロキシ−又はアルコキシ基を表わし、Ｒ＿２はヒドロ
   キシメチル−、カルボキシル−、アルコキシカルボニル
   −、ホルミル−、又はカルバモイル基を表わす〕の化合
   物、該塩及びＮ−オキシドを、常用の賦形剤及び助剤と
   共に含有する免疫調整剤。