JPS63500239A - カテコールカルボキサミド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 カテコールカルボキサミド類 〔発明の分野〕 本発明は新規な神経薬理学的に活性な、カテコールのカルボキサミド誘導体、そ れを製造するための中間体およびそれらの製法、該カルボキサミド誘導体を含有 する医薬組成物およびその薬理学的使用方法に関する。

不発明の目的は脳のｐ　−ｔＲミン受容体を遮断するのに有用な置換ベンズアミ ド神経弛緩剤を提供することにある。このような物質は嘔吐、不安症、心身症お よび精神病例えば分裂病およびうつ病、アルコール関連疾患、年配の人に見られ る錯乱状態および睡眠障害の治療に有用でちる。

〔従来技術〕

米国特許第３３４２８２６号明細書には式を有する化合物が開示されている。こ の化合物はラットにおける条件回避行動の阻害剤に関するものでちる。

米国特許第４２３２０３７号明細書には式を有する化合物が開示されている。こ の化合物は、ラットのアポモルフイン症候群に対する拮抗薬に関するものである 。

ベルギー特許第８５６２８９号明細書は式を有する化合物を開示しており、この 化合物はヒトにおいて内分泌活性を有すると記載している。

英国特許出願第２０８８３６４号明細書には式を有する化合物が開示されている 。この化合物はマウスにおけるアポモルフイン症候群の阻害剤でありかつ犬にお いて抗吐効果を有することを記載している。

ヨーロッパ特許出願ＢＰ６０２３５号明細書は式を有する化合物を開示しており 、この化合物はラットのアポモルフイン症候群に対する阻害剤であると記載して いる。

ノルウェー特許第１３１８３４号明細書により式を有する化合物が知られている 。この化合物は抗吐効果を有すると記載されている。

フランス特許出願第２５３４２５５号明細書には式を有する化合物が開示されて おり、この化合物はアポモルフイン症候群に対する拮抗作用を有するものである と記載している。

〔発明の開示〕

本発明は精神病状態および精神分裂病のような精神障害の治療に有用な新規化合 物に関する。これらの薬剤はＰ−パミン作用薬のアポモルフインにより誘発され たラットのモデル精神病状態を遮断しうる力および／またはドーパミンリガンド のスビベロンを遮断しうる活性が強い。さらにこれらの化合物は薬物によって生 起される副作用例えば錐体外路系症状に対して有利な側面を有してｂる。

例えば本発明の薬剤は、大脳の運動中枢に望ましくない副作用をもたらすかもし れないアポモルフイン誘発の常開症を抑制する投与量と大脳の辺縁系領域のドー ・セミン受容体を遮断してアポモルフイン誘発の運動先進症を抑制する投与量と の間の薬剤の選別について好都合なものである。

本発明化合物は一般式 Ｒ１ハ水素原子、アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基あるいはモノ −またはジ−アルキルカルバモイル基であり、 Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、トリフルオロアルキル基、アルキ ルチオ基またはトリメチルシリル基であり、 Ａ２はメチルまたはエチル基でありそしてＲ５１４水素原子、アルキル基、シク ロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基ｆたは置換フェニル基 である） を有する化合物あるいはその生理学的に許容しうる塩または光学異性体である。

すなわち、本発明は嘔吐、不安症例えば胃潰瘍および十二指腸潰瘍のような心身 症並びに例えば精神分裂症およびうつ病のような精神病、アルコール関連疾患、 年配の人に見られる錯乱状態および睡眠障害の治療処置に有用な化合物およびそ の生理学的に許容しうる塩を提供することにある。

式Ｉにおけるハロゲン原子は塩素、臭素、弗素および沃素原子からなる。

式■におけるアルキル基は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の アルキル基、すなわちメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチ ル、Ｓ−ブチル、１−ブチルおよびｔ−ブチルである。

式Ｉにおけるアルキルチオ基は−Ｓ−アルキル基であり、ここでアルキル部分は 前述のアルキルと同一の定義を有する。

式Ｉにおけるトリフルオロアルキル基はＦ３Ｃ−ＣＣＨ２）ｎ−基であり、ここ でｎはＯｌｌまたは２である。

式Ｉにおけるアルケニル基は２〜６個の炭素原子および１個の二重結合を有する 直鎖状または分枝鎖状の炭化水素鎖であり、その例としてはビニル、アリルまた はインプロペニルを挙げることができる。

式Ｉにおけるアルキニル基は１個の三重結合を伴う２〜３個の炭素原子を有する 炭化水素鎖、すなわち−ＣミＣＨ１−ＣＨ２−Ｃ＝ＣＨおよび−Ｃ：　ＣＣＨで ある。

式Ｉにおけるシクロアルキル基は非置換の３〜６員の式Ｉにおけるアルコキシカ ルボニル基はアルキル−Ｏ−ＣＯであり、ここでアルキル部分は１〜２０個好ま しくは１〜１５個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素鎖である 。

式Ｉにおけるモノアルキルカルバモイル基はアルキル−ＮＨ−Ｃｏ−基であり、 ここでアルキル部分は１〜２０個好ましくは１〜１５個の炭素原子を有する直鎖 状または分枝鎖状の炭化水素鎖である。

アルキル１＼ 式Ｉにおけるジアルキルカルバモイル基はア、キ、Ｉｌ／ｐ−■−基であり、こ こでアルキル１およびアルキル２は同一であるかまたは相異なっており、そして 各々は１〜２０個好ましくは１〜１５個の炭素原子を有する直鎖状または分校鎖 状の炭化水素鎖である。

式ｉにおけるアシル基はアルキル−ＣＯ−であり、ここでアルキル部分は１〜２ ０個好ましくは１〜１５個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素 鎖である。

式■における置換フェニルはオルト、メタまたはノＪ？う位で１個またはそれ以 上のフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、エチル、メトキシまたけ エトキシにより置換されたフェニル基であるが、あるいはメチレンジオキシニよ す置換されたフェニル基である。

式Ｉにおいて、メチレンジオキシで置換されたフェニルは以下の基である。

本発明の化合物のより好ましい群は式ＩにおいてＲ１が水素、メチル、エチルま たはアシルであり、Ｒ２がノ・ログンまたはアルキルであり、Ａ２がメチルまた はエチルでありそしてＲ３が前述の定義を有する場合に得られる。

次に好ましい本発明化合物の群は式ＩにおいてＲ１が水素、メチルまたはエチル であり、Ｒ２が塩素、臭素、沃素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブ チルであり、Ａ２がメチルまたはエチルでありそしてＲ３が前述の定義を有する 場合に得られる。

さらに好ましい本発明化合物の群は式ＩにおいてＲ１がメチルであり、Ｒ２が塩 素、臭素、沃素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルであり、Ａ２ がメチルでありそしてＲ３が前述の定義を有する場合に得られる。

さらにまた好ましい本発明化合物の群は式■においてＲ１がメチルであり、Ｒ２ が臭素であり、Ａ２がメチルでありそしてＲ３が前述の定義を有する場合に得ら れる。

特に好ましい化合物は以下のとおりである。

本発明の新規化合物は合成で得られる（＋）−および（→一形態のラセミ混合物 として治療上使用することができる。

それらはまた、対応するエナンチオマーに分割することができ、同様に治療上使 用することができる。また（＋）−および（→一形態は、対応するエナンチオマ ー２−（アミノメチル）ピロリジンと安息香酸部分との反応により得ることがで きる。Ｒ５がアルキルまたはアルケニルである場合、その立体配置はＳ　（ｓｉ ｎｉｓｔｅｒ）であるのが好ましくそしてＲ３がフェニルまたは置換フェニルで ある場合その立体配置はＲ（ｒｅｃｔｕｓ）であるのが好ましい。

〔製剤〕

臨床において本発明化合物は通常、遊離塩基または医薬的に許容しうる無毒性の 酸付加塩例えば臭化水素酸塩、塩酸塩、燐酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、スルフ ァミノ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、酢酸塩などのような任意の活性成 分を医薬的に許容しうる担体とともに含有する製剤の形態で経口的に、直腸にま たは注射により投与することができる。従って本発明の新規化合物に関する用語 は、一般的であれまたは具体的であれ、例えば具体的々実施例中でこのよう々用 語が使用されている内容が広い概念と不一致ではない限り、該遊離アミン塩基お よびその酸付加塩の両方を包含するものである。

担体は固形、半固形または液体の希釈剤またはカプセルであってよい。これらの 製剤は本発明のさらに別の特徴を構成するものである。通常、活性物質は注射用 では製剤の０．１〜９９重量％、より詳細には０，５〜２０重量％を構成し、そ して経口用では２〜５０重量％である。

本発明の化合物を含有する製剤を経口用単位剤形に調ラクトース、サッカロース 、ソルビトール、マンニトール、澱粉（例えば馬齢署澱粉、コーンスターチまた はアミロペクチン）、セルロース誘導体またはゼラチンおよび潤滑剤例えばステ アリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコールワッ クス等と混合し、次に錠剤にするために圧縮するのがよい。被覆錠剤を必要とす る場合には、前述のように製造したコアを例えばアラビアゴム、ゼラチン、タル ク、二酸化チタンなどを含有しうる濃縮糖溶液で被覆することができる。

あるいはまた、錠剤は容易に揮発する有機溶剤または有機溶剤の混合物中に溶解 したラッカーで被覆することができる。これらのコーティングには異なる活性物 質を含有する錠剤あるいは活性化合物の異なる量を容易に区別することができる ように染料を加えてもよい。

ゼラチンおよび例えばグリセロールからなるソフトゼラチンカプセル（パール型 密閉カプセル）または同様の密閉カプセルを調製するには、活性物質を植物性油 と混合することができる。／・−ｒゼラチンカプセルは活性物質の顆粒を固形の 微粉状担体例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、澱 粉（例えば馬齢署澱粉、コーンスターチまたはアミロペクチン）、セルロース誘 導体またはゼラチンと組合せて含有することができる。

直腸投与用の投与量単位は活性物質を中性脂肪基剤とともに含有する生薬あるい は活性物質を植物性油または・９ラフイン油とともに含有するゼラチン直腸カプ セルの形態で調製することができる。

経口用液体製剤はシロップまたは懸濁液の形態であってよい。例えば約０２〜約 ２０重量％の活性物質を含有し、残りがエタノール、水、グリセロールおよびプ ロピレングリコールの混合物および糖からなる溶液である。場合により、このよ うな液体製剤は着色剤、香味剤、サッカリンおよび濃厚化剤としてのカルボキシ メチルセルロースを含有することができる。

注射による非経口用溶液は、好ましくは約０，５〜約１０重量％濃度の活性物質 の医薬的に許容しうる水溶性塩からなる水溶液に調製することができる。これら の溶液はまた、安定剤および／または緩衝剤をも含有し、種々の投与量単位アン プル中に入れて提供するのが好都合でちる。

Ｒ１がアシル基、アルコキシカルボニル基あるいはモノ−またはジ−アルキルカ ルバモイル基である式■の化合物は、徐放性効果すなわちデポ効果を得るために 筋肉内投与用製剤で使用するのが有利である。

経口用に適当な、本発明化合物の１日当たりの投与量は１〜５０■、好適には５ 〜２０■である。

〔製造方法〕

本発明化合物は以下のＡ−Ｆの方法の−っによって得ることができる。

Ａ８式 Ｒ１は水素原子、アルキル基、アシル基またはアルコキシカルボニル基あるいは モノまたはジ−カルバモイル基であり、 Ｒ２ハ水素原子、ハロケ゛ン原子、アルキル基、トリフルオロアルキル基、アル キルチオ基またはトリメチルシリル基であり、 Ａ２はメチルまたはエチル基であり、 Ｒ３は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基 、フェニル基まりｌｄ　ｉ　換フェニル基である） の化合物は式 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡ２は前述の定義を有し、そして−Ｃｏ−Ｚｌはアミ ド部分を形成する条件下でアミン基と反応しうる反応性基である）の化合物を式 （式中、Ｒ３は前述の定義を有する）の化合物またはその反応性誘導体と反応さ せることにより得られる。

この反応は例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジクロロメタン、クロロホルムま たはトルエンのような適当な溶媒中において０℃から反応混合物の沸点の間にあ る温度で行われる。得られたアミンは例えば濾過により回収される塩として単離 できる。あるいはまた、得られたアミンは慣用方法を使用して例えばアンモニア 水溶液または水酸化ナトリウム溶液の添加および有機溶媒による抽出を行って遊 離塩基に変換できる。

前記アシル化基−Ｃｏ−Ｚｌにおけるｚｌは、例えば塩素または臭素のよりなノ ・ログン基、無機酸もしくはそれらのエステル（例えばフェニルホスフェート） との混合無水物、チオ基、有機残基あるいはヒドロキシ基であってよく、これら はカップリング剤または反応性アミン誘導体と結合する基である。

前記有機残基は反応性酸誘導体を形成しうる基からなる。これらは脂肪族エステ ル例えばメチル、エチル、シアンメチルまたはメトキシメチルエステル、Ｎ−ヒ ドロキシイミドエステルあるいは置換もしくは非置換の芳香族エステル；アシル ニトリル；アシルアジド；対称無水物；混合無水物；またはアゾリｒ例えばトリ アゾリド、テトラゾリドもしくはイミダゾリドである。

本発明により、前記の環式アミンの反応性誘導体として、以下の化合物を使用す ることができる。該アミンとたはＯ−フェニレンクロロホスファイトあるいはア ルキルまたは了り−ルジクロロホスファイトとの反応生成物あるいは該アミンの インチオシアネートまたはインシアネート。記載の反応性誘導体はその場でまた はあらかじめ単離した後に酸と反応させることができる。

また縮合剤例えば四塩化珪素、五酸化二りん、ホスフィンまたはヘキサメチル亜 りん酸トリアミドに四ノ・ログン化炭素を加えたもの、ジフェニルホスファイト 、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、四塩化 チタンまたはカルボジイミド（例えばジンクロヘキシルカルボジイミＰ）、Ｎ、 Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、Ｎ、Ｎ’−チオニルジイミダゾールおよびジ エチルノアゾジカルボキシレートの存在下で遊離酸と遊離アミンを反応させるこ ともできる。

Ｂ、前記Ａに記載の定義を有する式Ｉの化合物は式（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡ ２は前述の定義を有する）の化合物を式 ％式％ （式中、Ｒ５は前述の定義を有しそしてＸは離脱基例えば塩素、臭素、スルフェ ート、ホスフェート、ベンゼンスルホネートまたはトルエンスルホネートでおる ）の化合物でＮ−置換することにより得られる。

この反応は適当な溶媒例えばアセトン、アルコール類、ジメチルホルムアミド（ ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシｒ（ＤＭＳ　Ｏ）中例えばＮａＯＨまたはに２Ｃ Ｏ５のような塩基の存在下で前記反応成分を２０℃〜還流温度で処理することに よって実施するのが好ましい。

あるいはまた、前記第二アミンを還元剤例えばナトリウムシアノボロヒｒリド、 ラネーニラ・ケル、ボラン類、Ｈ２／Ｐｄ　、　Ｈ２／ｐｔまたは亜鉛のような 金属を有する金属／酸の系の存在下で式 ％式％ （式中、Ｒ５は前述の定義を有する）を有するアルデヒドを用いて還元アルキル 化を行ってＮ−置換することもできる。

あるいはまた、前記第二アミンを例えばＲ５ＣＯＣｌ、（Ｒ３−Ｃｏ）２０また はＲ３−ＣＯＯＭｅのような試薬によるアシル化によりＮ−置換して以下の式 を有する化合物を得、次にこれを還元剤例えばＬ　ｉ　ＡＳＨａおよびそのアル コキシ錯体；ピリジン中のＮａＢＨ４ｈるいは遷移金属塩またはｋｔｃｔ３また はＢＦ３もしくはＰＯＣＬｓもしくはカルボン酸（例えばＣＨ３ＣＯ０Ｈおよび ＣＦ２ＣＯＯＨ）を添加したＮａＢＥ（４；　Ｂ２　Ｈ６で還元する。この還元 は好ましくはム、ＴＨＦまたはジオキサンのようなエーテル溶媒中において０° 〜還流温度で実施される。

Ｃ，Ｒ２が臭素または塩素原子でちりそしてＲ１が水素原子またはアルキル基で ある以外は前記入に記載の定義を有する式Ｉの化合物は、式 （式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基であり　Ｒ３およびＡ２は前述の 定義を有しそしてＥはＨまたはｓｉ（７ｍ）。

である）の化合物を塩素化または臭素化試薬と反応させることにより得られる。

塩素化は適当々溶媒例えばクロロホルム、ニトロベンゼン中において出発化合物 を、ルイス酸触媒を用いるかまたは用いずにスルフアリルクロライｒまたは塩素 で処理するかあるいは酸触媒の存在下、ＨＯＣｌまたはＮ−クロロアミドで処理 することにより実施される。

臭素化はルイス酸触媒を用いるかまたは用いずにＢｒ２で行なうかあるいは酢酸 中塩基例えば酢酸ナトリウムの存在下での臭素化であるいは臭素−ジオキサン錯 体を使用することにより実施され乙。他の試薬ＨＯＢｒおよびＮ−ブロモアミド を使用すにともできるが特にＮ−ブロモスクシンイミドを酸触媒とともに用いる のがよい。

Ｄ、ＩＩがアルキル基である以外は前記Ａに記載の定義を有する式Ｉの化合物は 、式 （式中、Ｍは金属誘導体例えばＬｌまたはＭｇＢｒであり、Ｒ１はアルキル基で ありそしてＡ２およびＲ５は前述の定義を有する）の化合物を適当た電子試薬例 えばＢｒ２、Ｉ２、ヘキサクロロエタン、アルキルヨーダイＶ、トリフルオロア ルキルヨーダイト、ジアルキルジスルフイｒまたはトリメチルクロロシランと反 応させることにより得られる。

Ｅ、Ｒ１がＨでないことを除いて前記入に記載の定義を有する式Ｉの化合物は、 式 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前述の定義を有するが、Ｒ１がＨである場合は 除く）の化合物を式 （式中、Ａ２は前述の定義を有しセしてＢは適当な離脱基例えば−（Ｓ０４）１ ／２、−（ＰＯ４）１／３または・・ログンである）の化合物で○−アルキル化 することにより得られる。

この反応は、適当な溶媒例えばアセトンまたはＤＭＦ中において塩基例えばアル カリ金属の炭酸塩または水酸化物の存在下、１当量のアルキル化剤を用いて高め られた温度で実施するのが好ましい。

Ｆ、Ｒ１が水素原子でないことを除いて前記Ａに記載の定義を有する式Ｉの化合 物は、式 （式中、Ｒ２、Ｒ３およびＡ２は前述の定義を有する）の化合物を適当な溶媒中 において好ましくは例えば第三アミンまたはアルカリ金属炭酸塩のような塩基の 存在下、式（式中、Ｒ１は前述の定義を有しそしてＢは適当な離脱基例えばハロ ゲンである）の化合物と反応させることにより得られる。

あるいはまた、この反応はＲ１がモノアルキルカルバモイルである場合にはイソ シアネー）　Ｒ＝Ｎ＝Ｃ＝○を用いて行うことができる。

〔中間体〕

Ｒ１は水素原子、アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基あるいはモノ −またはジ−アルキルカルバモイル基であり、 Ｒ２ハハロゲン原子、アルキル基、トリフルオロアルキル基、アルキルチオ基ま たはトリメチルシリル基であり、Ａ２はメチルまたはエチル基であるが、但しａ ）Ａ２がエチルである場合Ｒ２はノ・ログン原子、アルキル基、トリフルオロア ルキル基、アルキルチオ基またはトリメチルシリル基であり、 ｂ）　Ａ２がメチルでありそしてＲ１がアルキルである場合、Ｒ２はヨーｆ、Ｃ ２−Ｃ４アルキル、トリフルオロアルキル基またはトリメチルシリル基である） を有する化合物は式■の化合物を製造するのに有用な中間体である。これら中間 体は新規でありかつ本発明の一部を構成するものである。

これらの化合物は以下の反応式に従って製造することができる。

（式中、ＥはＣＩＩ、Ｆ、Ｍｅ、　Ｅｔ、Ｐｒ、　Ｂｕ、　ＣＦ３−アルキル、 Ｓ−アルキルまたはＭｅ３Ｓｉである）好ましい中間体はＲ２がエチルである場 合である。

〔実施例〕

実施例　１ （Ｓ）　−（−）　−５−ブロモ−Ｎ−Ｃ（１−エチル−２−ピロリジニル）メ チル）　−２，３−ジメトキシベンズアミド（方法Ａ）４５ｒｎｌのトルエンに 溶解した５−ブロモ−２，６−ジメトキシ安息香酸（４３２，０，０１６モル、 ｐｅｔｔｉｔ氏およびＰｉａｔａｋ氏による「Ｊ、ｏｒｇ、ｃｈｅｍ、　Ｊ　２ ５，７２１（１９６０）を参照）および触媒としての０４−のジメチルホルムア ミドの溶液にチオニルクロライド（４５２，００６８モル）を室温で加えた。こ の混合物を１時間６５℃に加熱した。冷却後溶媒を真空中で蒸発させ、５−ブロ モ−２，３−ジメトキシベンゾイルクロライドからなる残留物を２５−のジクロ ロメタン中に溶解した。５０ｒｎｌのＣＨ２Ｃ４２に溶解した（Ｓ）−（−１− ２−アミノメチル−１−エチルピロリジン（２，６り、０．０２０ｄ）の溶液を 加え、混合物を室温で一夜攪拌した。

溶媒を蒸発させ、残留物をＩＭ　ＮａＯＨとＥｔ２０との間に分配した。有機層 １に１ＭＨｃ！ｔで６回抽出し、水性相をアルカリ性にしついでｃａ２ｃｔ２で ６回抽出した。乾燥および蒸発処理を行って５．５１（９３％〕の純粋なアミド を油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６７．８５　（ｄ　、　１　、 　Ｊ＝２．４　Ｈｚ　、　６−Ｈ）、７１３（ｄ、１．Ｊ＝２．４　Ｈｚ、４− Ｈ）、３．８９（ｓ、６，２．３−（ＯＭｅ）２）；”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ４３） δ１６４．０．１５３．４．１４６．９　、１２８．２．１２５．６．１１８． ３．１１６．９．６２．３．６１．３．５６．４．５３．５　、４７．８　、４ １．１．２８．４．２２．７　、ｉ４．ｏ；＠）も５−５９゜（ｃ＝１．１５． アセトｙ）　；ＭＳ（Ｅ工、７０　ｅＶ）：ｍ／ｚ（相対強度）　３７２／３７ ０（Ｍ　、　０．０７％１０．０８％）、２４５／２４３（５−Ｂｒ−２，３− （ＯＭｓ）２Ｃ６Ｈ２００，０，９８％／１．０４％）、９８（１００％）。

標記化合物の臭化水素酸塩をアセトン／　ＥｔＯＨ／　Ｅｔ２゜から沈殿させつ いでＥｔＯＡｃから再結晶させて５．１１（６９％）を得た。融点１３５〜１６ ６℃；（ロ）ｆｉ”−１２，５°（Ｃ＝１．０４．Ｒ２０）　；元素分析値、計 算値（Ｃ１６Ｈ２３”ｒＮ２ｏ３　・ＨＢｒとして）：０，４２５０；Ｈ。

５．３５　；Ｂｒ　、　３５３４　；Ｎ　、　６．２０゜実測値：Ｃ，４２，４ ７；Ｈ，５，２９；Ｂｒ、３５．２１；Ｎ。

６．２２゜ 実施例　２ （８）＝（ト）−５−ブロモ−Ｎ−Ｃ（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル ）　−２，３−ジメトキシベンズアミド（方法Ａ）５−ブロモ−２，６−ジメト キシベンゾイルクロライド（１０ミリモル）を２５ｍＡ’のＣＨ２Ｃ４２中にお いて一夜（８）−任）−２−アミノメチル−１−エチルピロリジン（１１モル） と反応させた。前述のように後処理を行って３．７：１（１００％）の純粋なア ミドを得た。（ロ）ｏ　＋６１　（ｃ−１２７、アセトン）。

臭化水素酸塩を製造しついでＥｔＯＨβｔ２ｏから再結晶させて３．９２５’（ ８７％）を得た。融点１６５〜１６６℃。元素分析値、計算値（Ｃ！１６Ｈ２３ ＢｒＮ２０３−ＨＢｒとしてルＣ，４２，５０；Ｔ−１゜５．３５；Ｂｒ、３５ ．３４；Ｎ、６．２００実測値：Ｃ，４２，４８；Ｈ，５，３１；Ｂｒ、３５． ５６；Ｎ。

６２０゜ 実施例　３ （Ｓ＋　−（−）　−Ｎ　−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチルツー２ ，６−シメトキシー５−メチルベンズアミド（方法Ａ〕窒素雰囲気下、２．６− シメトキシー５−メチル安息香酸（０，３１：ｌ、１．５３ミリモル）、チオニ ルクロライド（０，２０−１２，８ミリモル）およびジメチルホルムアミド（３ 滴）の混合物を１０−のトルエン中において６０℃で１時間攪拌した。溶媒を蒸 発させ、残留物６　ｃａ２ｃｚ２中に溶解しついで再び蒸発させた。残留物を１ ０ゴのｃＨ２ｃｚ２中に溶解し、これに５−のｃＨ２ｃｔ２中の（ｓ）　−（− １−２−アミノメチル−１−エチルピロリジン（０，７８Ｓ’、１．８３ミリモ ル）の溶液を加えた。この混合物を室温で一夜攪拌しついで蒸発させた。残留物 ｆ２ＭＨｃｔ中に溶解し、Ｅｔ２０で洗浄した。

水性層をアルカリ性にし、ｇｔ２ｏで２回抽出した。乾燥（ＭｇＳ０４で）およ び蒸発を行って４２０１１９＜９０％）の標記化合物を油状物として得た。ＩＨ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ７．５１（ｄ、１．６−Ｈ）、　６．８５　（ｄ　、１ ．４−Ｈ）、　ろ、８８（ｓ、６，２．３−（ＯＭｅ）２）；　１５Ｃ！　ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ２）ε１６５５　、１５２．２．１４５．５．１３３．９．１２６ ．３．１２２．８．１１６．１．６２．５．６１．１　、５６．９．５３．４． ４７．９．４１．１　、２８．３．２２．５．２１．１．１３．６；ＭＳ（Ｅ工 。

７０　ｅＶ）：ｒｒＬ／ｚ（相対強度つ１７９（５−Ｍｅ−２，３−（ＯＭｅ） ２Ｃ６Ｈ２（！０，４．２％入９８（１００％）；（”ｌｐ　７３　（ｃ＝１． ９．アセトン）。元素分析値、計算値（Ｃ！１７Ｈ２６Ｎ２０３として）　：Ｉ ：！、６６．６４；１（，８，５５；Ｎ、９．１４゜実測値：　Ｃ，６６，７１ ；Ｈ，８，５０；　Ｎ、８．５２゜ 実施例　４ 同様にして以下の化合物を製造した（方法Ａ）。

ａ）（Ｓｌ−（−３−Ｎ−Ｃ（１−エチル−２−ピロリジニルラメチル）　−２ ，３−ジメトキシ−５−エチル−ベンズアミド収率：５５％、油状物ＩＨＮＭＲ （ＣＤＣ１３）δ７．５７　（ｄ　、　１　、６−Ｈ）、６．８８（、ｉ、１． ４−Ｈ）、３８９および３．８８（２個のｓ、６，２．３−（ＯＭｅ）２；１３ ＣＮＭＰ、（ＣＤＣ１５）ｌｊ１６５５．１５２６．１４５６．１４ｏ２．１２ ６４．１２１．７．１１４．９．６２４．６１．１．５６０．５３４．４７．８ ．４１４１．２８．６．２８．東２２５．１５．３．１３．８；ＭＳ（Ｅ工、７ ０　ｅＶ）：ｍ／ｚ（相対強Ｋ）　１９３（５−Ｅｔ２，３−ＣＯＭｅ）２０６ Ｈ２Ｃ０゜５．１％）９８（１００％）；（ロ）ｏ　−６４（ｃ＝０．５９．ア セトン）。元素分析値、計算値（０１８Ｈ２８Ｎ２０５として）：Ｃ！、６７． ４７；Ｈ，８，８１；Ｎ、８．７４　。実測値：ｃ。

６６．４３；Ｈ，８５９；Ｎ、８．５４゜ｂ）　［ｓ）　−（−）−Ｎ−Ｃ＜　 １−エチル−２−ピロリジニル）メチｋ〕−５−クロロー２，６−シメトキシベ ンズアミド収率：９１％、固化した油状物、融点５０〜５２℃。１ＨＮＭＲ（Ｃ ！ＤＣ４３）７．７６（（１，１，６−Ｈ入Ｚ０３（（１，１，４−１，３，８ ９（ｓ、６．２％＋−（ＯＭｅ）２）；”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ４３）δ１６３．９ ．１５３．１．１４６．３．１２９．３．１２Ｚ７．１２２２．１１５．３．６ ２．２．６１２．５６．２．５３．６．４７７．４０．９．２８．２．２２．５ ，１３．７；ＭＳ（Ｅ工、７０　ｅＶ）：ｍ／ｚ（相対強ｆ　）　２０１／１９ ９（５−Ｃｔ−２，３−（ＯＭｅ）２Ｃ６Ｈ２Ｃ０゜１．４％／／４１％）、９ ８（１００％）；（ロ）乙２−７２°［ｃ＝７．５．７七トン］。元素分析値、 計算値（Ｃ１６Ｈ２３Ｃ４Ｎ２０３として）：ｃ、５８．８０；Ｈ，７，０９； Ｎ、８５７゜実測値二〇、５８．７７；Ｈ，７，１８；Ｎ、８．４３゜ｃ）　（ Ｓ）　−（−３−Ｎ　−Ｃ（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル）　−２， ３−ジメトキシ−５−メチル−チオベンズアミド 収率：９４％、油状物ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ７．６７（ｄ、　１．６−Ｈ ）、７．００　（ｄ　、　１　、４−Ｈ）、３．８９（ｓ、６．２．３−（ＯＭ ｅ）２）；１５ＣＮＭＲ（ＣＤＣ６３）δ１６４８．１５２．５．１４５３．１ ３４．１．１２６．８．１１９８．１１３．８．６２．２．６１．１．５６０． ５３．３．４７．７．４０．９．２８，２．２２．４．１６．１．１３．７；Ｍ Ｓ（ＦＢＩ、７０　ｅＶ）：ｍ／ｚ（相対強度）　２１１　（５−ＭｅＳ−２， ３−（ＯＭｅ）２Ｃ６Ｈ４Ｃ０，５，１％入入日８１００％）；Ｃａ）Ｄ−ｓｏ 　（Ｃ＝４．１．アセトン）。元素分析値、計算値（ＣＩ　７Ｈ２６Ｎ２０５Ｓ として）　＋０．６０．３３；Ｈ，７，７４；Ｎ、８，２８　。実測値：ｃ。

６０．２２；Ｈ，７，８３；Ｎ、８．１８゜ａ）　（Ｓ）　−（−）−Ｎ−Ｃ（ １−エチル−２−ピロリジニル〕メチル〕−５−ブロモ−６−ヒドロキシ−２− メトキシベンズアミド 収率：８０％、固化した油状物、融点９６〜９５℃。１ＨＮＭｕ（ｃＤｃｚ３） δ７８８　（ｄ　、　１　、６−Ｈ）、７．１７　（ｄ　、　１　、４−Ｈ）、 ３．８８（ｓ、３．ＯＭｅ）；１３０　ＮＭＲ（ＣＤＣ１５）δ１６５．５．１ ５２．２．１４６２．１２Ｚ４．１２３５．１２３．３．１１６８．６２７．６ １．０．５３４．４８２．４１４．２８４．２２．５．１３．３；（ロ）ｔ２− ｓｑ。

（ｃ−０，３４，７七ドア）。ＭＳ（Ｅ工、　７０　ｅＶ）　：　ｍ／ｚ　（相 対強度→３５８／３５６（Ｍ、０．０３％１００４％）、２５１／２２９（５− Ｂｒ−３−（ＯＨ）−２−（ＯＣＨ３）Ｃ２Ｈ２０４ｅ）　（Ｓ）−（−１−Ｎ −［：　（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル））−２，３−ジメトキシ− ５−ブチルベンズアミド収率：９６％、油状物。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ７ ．５５（ａｌ、６−Ｈ）、６．８６（ａ、　１．４−Ｈ）、３８９および３．８ ８（２イ固のｓ、６．２．３−（ＯＭｅ）２ｔ　１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ １６５６．１５２３．１４５５．１３９１．１２６．３．１２２゜３．１１５３ ．６２４．６１．１．５６．０．５３５．４７．８．４１，１．３５５．３３５ ．２８．４．２２８．２２．６．２２．６．１３．９；ＭＳ（Ｅ工、７０　ｅＶ ）：ｍ／ｚ（相対強度）　３４８（Ｍ、０．０８％）、２２１（５−Ｂｕ−２＋ 　３−（ＯＭｅ）　２Ｃ！６Ｈ２Ｃ０，２，５％）、９８（１００％）；（ａ） 名２−ｓ７°（ｃ＝０．４７　、アセトン〕。

ｆ）　（Ｓｌ　−（−１Ｎ　Ｃ（１−エチル−２−ピロリジニルラメチル）〕− 〕２，６−シメトキシベンズアミ ド収率１００％、油状物。ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１５）δ７７２　（ｄｄ　、　Ｊ ＝１．８および７．９Ｈ２，６−Ｈ）、７．１３　（ｄｄ　、　Ｊ＝７．９およ び７：９Ｈ２、５−１，７，０３（ｄｄ　、　Ｊ＝１８および７．９Ｈｚ、４− Ｈ）、３，９０および３．８８（２個のｓｎ（ＯＭｅ）２）；１３ＣＮＭＲ（ｃ Ｄｃｔ５）シ１６５．０．１５２３．１４Ｚ４．１２６．６．１２３．９．１２ ２．４．１１４．８．６２．１．６０．９．５５．７．５３．２．４７．５．４ ０．７．２８．０．２２．３．１３．７；ＭＳ（Ｅ工、７０６Ｖ）：ｍ／ｚ（相 対強度）　２９２　ＣＭ、　０．１１％）、１６５（２，’３−（ＯＭｅ）２］ ６Ｈ３Ｃ０゜３．１％）、９８（１００％）；（ロ）ｎ　−７３（ｃ＝＝０．６ ０．アセトン）。

蓚酸塩はアセトン／　ＥｔＯＨ／　Ｅｔ２０からの沈殿により製造した。

融点１０４〜１０６℃。元素分析値、計算値（ＣＩ　６Ｈ２４Ｎ２０３・Ｃ２Ｈ ２０４として）　：　Ｃ，５６，５４；Ｈ，６，８５；Ｎ、７．３３；０．２９ ．２９゜実シ１１値：Ｃ。

５６．６０；Ｈ，６，８８；Ｎ、７．２４；０，２９．１３゜実施例　５ （５）−（ト）−５−ブロモ−Ｎ−Ｃ（１−（４−フルオロ（ンジル）−２−ピ ロリジニル）メチル）　−２，３−ジメトキシベンズアミド（方法Ａ） ５−ブロモ−２，６−シメトキシベンゾイルクロライド（１，２ミ！Ｊモル〕を １８−のジクロロメタン中において一夜（２Ｒ）　−１−（４−フルオロベンジ ル）−２−アミノメチルピロリジン（１，１ミリモル）と反応させた。蒸発後残 留物を１．５ＭＨＣｌとｇｔ２０βｔＯＡｃとの間に分配した。水性相をアルカ リ性にしついでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ４で）および蒸発を行 って３８５Ｑ（７８％）の純粋な７ミン（ｉ−得た。ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ７．９７（ａ、６−ｕ）、６．９〜７．６　（ｍ　）、５．９５および３．９ Ｈ２個のｓ、　２．３−（ＯＭｅ）２）；（１ｌｒｌ；２＋８５°（ｃ＝０．９ ５　、アセト　ン　）　。

塩酸塩をＫｔＯＨ／Ｅｔ２０から沈殿させついでアセトンから再結晶させて３４ ０　Ｑを得た。融点１５７５〜１５９℃。

実施例　６ 四−←）−５−ブロモ−Ｎ−（（１−ベンジル−２−ピロリジニル）メチル）　 −２，３−ジメトキシベンズアミド（方法Ａ） 実施例１と同様にして５−ブロモ−２，３−ジメトキシベンゾイルクロライド（ ２２ミリモル）　ｉ２０ｍＡ’のジクロロメタン中において（２Ｒ）　−１−ベ ンジル−２−アミノメチルピロリジン（２ミリモル）と反応させた。溶離剤とし て１−Ｐｒ２０／ＭｅＯＨ／ＮＨ３２０：　１　：　０．１を用いて、５ｉ０２ 上でのラジアルクロマトグラフィーによシ精製を行って０．５６ｆ　（６５％） の標記化合物を油状物として得た。ｉＨＮＭＲ（ＣＤＣｚ４　）δ７．８６（ｄ 、１．６−Ｈ）、７．１１　（ｄ　、　１　、４−Ｈ）、７．２６（Ｓ、Ｐｈ） 、３８０および３．７９（２個のオーバーラツプＳ　Ｔ　２１３−（ＯＭｅ　） 　２　）　；Ｌｉ　Ｓ　（ＥＩ、　７０　ｅＶ）：ｍＨｚ（相対強度）　４３４ ／４３２（Ｍ、０．１３％１０．１１％）、２４５／２４３（５−Ｂｒ−２，３ −（ＯＭｅ）２Ｃ！６Ｈ２Ｃ０，１，８％／１．８％〕、１６０（１００％入９ １（１００％）；＠Ｂ　＋９ｉ（Ｃ＝０．６８．　アセトンク；元素分析値、計 算値（Ｃ２１Ｈ２５ＢｒＮ２０５として）二〇、５Ｂ、２１；Ｈ，５，８１；Ｂ ｒ、　１Ｂ、４４；Ｎ、６．４６　。実測値：Ｃ，５８，ＤＯ；Ｈ，５，８０； Ｂｒ。

１８．５２；Ｎ、６．５４゜ 実施例　７ （５）−（＋）−Ｎｉ（１−−１”フジルー２−ピロリジニル）メチル〕−２， ３−’、；メトキシベンズアミド標記化合物は実施例６に従って製造された。ｉ ＨＮＭＲ（ｃＤｃｔ５）δ７．８０（ａａ、　１　、６−Ｈ）、７．５４〜７． ００（ｍ、　７．芳香族）、３．９１および３．８９（２個の８．６．　＜ｏＭ ｅ）２）　；ＭＳ（”工、７０　ｅＶ）：ｍＨｚ（相対強度）６５４（Ｍ　、　 ０．２１％）、２６５　（Ｍ−ＰｈＯＨ２、０，５８％）、１６５（２，３−（ ＯＭｅ）２Ｃ６Ｈ５００゜５．４％〕、１６０（１００％入９１（５８％〕；回 、＋９１°（ｃ＝０．３２．アセトン）。

実施例　８ （８１−（−）−Ｎ−（（１−アリル−２−ピロリジニル）メチルツー５−プロ モー２，３−ジメトキシベンズアミド（方法Ｂ）ａ）　（Ｓ＋−（ト）−５−ブ ロモ−Ｎ−（２−ピロリジニルメチル）−２，３−ジメトキシベンズアミド ５−ブロモ−２，５−’；メトキシベンゾイルクロライド（３，８ミリモル）を 室温で１時間１０ｄのジクロロメタン中において（Ｓ）−（−）−１−）ジチル −２−アミノメチルピロリジン（１１５Ｆ、３．９ミリモル）と反応させた。溶 媒を蒸発させ、残留物を室温で１時間１０−のＥｔＯＨおよび０．１−の濃Ｈｃ ｔで処理した。蒸発後、残留物′（ｉｌ−（］、５５ＭＥＣ６とＥｔ　２０との 間に分配した。水性相をアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ（ Ｎａ　２　Ｓ　Ｏ４で）ついで蒸発させて１．１０ｆ（８４％）の標記化合物を 油状物として得た。　ｉＨＮＭＲ（ＣＤＣ１５）δ７．９３　（ｄ　、　１　、 ６−Ｈ）、７．２３（ｄ、　１．４−ＩＪ）、３．９４（ｓ。

６、２．３−（ＯＭｅ）２）；ＭＳ（ＥＩ、７０　ｅＶ）’ｉｎ／ｚ（相対強度 ＞　３４２／ろ４０（Ｍ−Ｈ、０，２０％１０．１９％入２４５／２４３（５− Ｂｒ−（ＯＭｅ）２Ｃ６Ｈ２Ｃｏ、４．５Ｖ４．８％）、７０（１００％）　； 　＠　ｏ　＋３４（ｃ−０，４２、アセトン）。

ｂ）　（Ｓ）　−（−）−Ｎ　−〔（１−アリル−２−ピロリジニル）メチル〕 −５−ブロモ−２，３−’、；メトキシベンズアミド（Ｓ）　−ｆ−１−１−５ −ブロモ−Ｎ−（２−ピロリジニルメチル）−２，３−′５／トキシにンズアミ ド（４００ｍｇ、１．１７ミリモル）、炭酸カリウム（２００■、１．４５ミリ モル）およヒ１０−のジメチルホルムアミドの混合物にアリルブロマイド（１０ ５μｔ、　１．２５　ミリモル）を加えた。室温で１．５時間攪拌後、混合物を ５０艷の０．２Ｍ　ＨＣｌと５０−のエーテルとの間に分配した。水性相をアル カリ性にしつ（・でエーテルで２回抽出した。乾燥（Ｎａ２Ｓ０４で）および蒸 発処理を行って残留物を得、これを溶離剤として１−Ｐｒ２０７’ＭｅＯＨ／Ｎ Ｈ３１００：　１０：　１を用いて５ｉ０２上でのフラッシュクロマトグラフィ ーにより精製して３７０Ｑ（８３％）の純粋な標記化合物を得た。ｉＨＮＭＲ（ ＣＤＣ４５）δ７．９１　（ｄ　、　１　、６−Ｈ）、７１８（ｄ。

１　、４−Ｈ）、５．０〜６．０５（ｍ、３．ＣＢ（’＝ＣＨ２）、３．９１＜ ８，６．　（ＯＭｅ）２）；ＭＳ（ＥＩ。

７０　ｅＶ）踊／ｚ（相対強度）　３８４／３８２（Ｍ、０．２８％１０．２８ ％）、２４５／２４３（５−Ｂｒ−２，３−（ＯＭｅ）２Ｃ６Ｈ２Ｃ０，１，３ ％／１．４％入１１０（１００％）＋［ｍｐ２−ｓ７゜（ｃ＝１．０６、アセト ン）０ 実施例　９ （Ｓ）　−（−）　−５−ブロモーＮ−４（１−４−フルオロベンジル）−２− ピロリジニル）メチル）　−２，３−ジメトキシベンズアミド 実施例８に従って、標記化合物を塩酸塩−水和物の塩として８４％収率で製造し た。融点１５７〜１５９℃（アセトンから再結晶）　。［ｆｆ）：２−１０．１ °（ｃ＝０．５４．ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＩ、７０ｅＶ）　：　ｍＨｚ　（相対 強度）　４５２／４５０／４４８（ＭおよびＭ−Ｈ、０，０９％７″０１８％／ １０１２勤、２４５／２４５（５−Ｂｒ−２，３−（ＯＭｅ）２Ｃ６Ｈ２Ｃ０， ２，３％／２．４％）、１７８（１００％）、１０９（９０％）；元素分析値、 計算値（Ｃ２１Ｈ２４ＢｒＦＮ２０４−ＨＣｌ・Ｈ２Ｏとして）　：ｃ、４９． ８７；ａ、５．３８；Ｎ、５．５３゜実測値：Ｃ，４９，９０；Ｈ，５，２１； Ｎ　、　５．４８゜ 実施例　１０ （ｓ）　−ｉ−ン−Ｎ−Ｃ（１−エチル−２−ピロリジニル）メチルクー２，３ −ジメトキシ−５−ヨードベンズアミド（方法Ｄ）窒素雰囲気下−２０℃におい て、水素化カリウム（３９！Ｉｇ、０．９７ミリモル、窒素下へキチンで洗浄し ついで蒸発させた油性分散液）およびテトラヒドロフランの混合物に５−のテト ラヒドロフラン中の（Ｓ）−（−１−Ｎ−４（１−エチル−２−ピロリジニル） メチル）　−２，６−；メトキシ−５−ブロモベンズアミド（２４５１Ｉｇ、０ ．６８ミリモル）の溶液を加えた。温度を徐々に室温にして１時間後混合物を＝ ７８℃に冷却しついでブブールリチウム（１，５Ｍヘキサン溶液０６３−１０． ９５ミリモル）を滴加した。−７８℃で１．５時間攪拌後、３ｒｎＩ！のテトラ ヒドロフラン中の沃素（５００ｎｙ、２．０．、！ｊモル）の溶液を迅速に加え 、温度を０５時間かかつて室温に昇温させた。０．５時間後、５０ｒｎ！、の０ ．ｓＭＨＣｔを加えついでその混合物をエーテルで３回抽出した。

水性層をアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で ）ついで蒸発させてろ４％の標記化合物および４５％の加水分解生成物Ｎ−［（ １−エチル−２−ピロリジニル）メチル）　−２，３−ジメトキシベンズアミド を含有する粗油状物を得た。溶離剤として１−Ｐｒ２０／ＭｅＯＨ／ＮＨ５１０ ０：　５　：　１　ｋ用いてラジアルディスククロマトグラフィー処理を繰り返 し行って７０醇（２５％）の純粋な標記化合物を得た。＋ＨＮＭＲ（ＣＤＣ４３ ）δ８．１２　（ｄ、　、　１　、６−Ｈ）、７．３７　（ｄ　、　１　、４− Ｈ）、３．９１（ｓ、６．　（ＯＭｅ）２）；ＭＳ（ＥＩ、７０　ｅＶ）’ＴＶ ′ｚ（相対強度）　４１８（Ｍ、０．０５％入２９１　（５−■−２，３−（Ｏ Ｍｅ　）　２Ｃ６Ｈ２ＣＯ，ｉ、ｓ％）、１６５（０，２８％）、１６４（（１ ，２２％）、１１１　（２，０％）、９８　（１００％）ぼ舗２−４８°（ｃ＝ １．４０゜アセトン）。元素分析値、計算値（Ｃ１６Ｈ２３工Ｎ２Ｏ３として） 　：　Ｃ，４５，９５；Ｈ，５，５４；Ｎ、６．７０゜実測値：　Ｃ！、４６． ０５；Ｈ，５，６３；Ｎ、６．６４゜実施例　１１ ｆｓ）−（−１−Ｎ−［：（１−エチル−２−ピロリジニル）メチルクー２．６ −シメトキシー５−トリメチルシリルベンズアミド標記化合’ｔ２！ｌを実施例 １０に従って請求電子試薬としてクロロトリメチルシランを用いて製造しついで 前述のようにラジアルクロマトグラフィー処理を繰り返すことにより精製して６ ３％の収率で得た。ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ７９６（ａ、　１．６−Ｈ）、 ７．２１　（ｄ　、　１　、４−Ｈ）、３．９４（ｓ、１．（ＯＭｅ）２）、０ ．２７（ｓ＋９゜ＳｉＭｅ３）；ＭＳ（ＥＩ、７［）　ｅＶ）’ａ／Ｚ（相対強 度）　３６４　（Ｍ、　０．０８％）、３４９（Ｍ−ＣＨ３，１，１％）、２３ ７（５−ＴＭＳ−２，ろ−（ＯＭｅ）２Ｃ６Ｈ２Ｃ０，１，８％）、２２！Ａ０ ．６５％）、９８（１００％）、７３（ＴＭＳ、２．６％）；＠１Ｄ−５２°（ ０，６０，アセトン）。

実施例１２　中間体化合物 Ａ、Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５＝ブロモ−２，５−ジメ トキシベンズアミド１０（１’ｌ−のトルエン中の５−ブロモ−２，３−ジメト キシ安息香酸（１５，Ｏｙ、５７ミリモル）およびチオニルクロライド（１２， ８ｍ、１７２ミリモル）の混合物？５０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、 残留物にｃＨ２ｃｔ２２加えついで蒸発させた。酸クロライドｉ５０ｒｎｌのｃ Ｈ２ｃｚ２　中に溶解し、５０−のＣＨ２Ｃ２２中の２−アミノ−２−メチル− １−プロパツール（１０，１，１１５ミリモル）の溶液を１０℃で１０分かかつ て加えた。室温で２時間攪拌後、別の２００ｄのＣＨ２Ｃｌ２を加えそして混合 物を水洗し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）ついで蒸発させてｉ９．Ｄｆｉ得た。

溶離剤として１−Ｐｒ２０ｆ用いて５ｉ０２上でフラッシュクロマトグラフィー 処理を行って１４．７Ｆ（７７％）の純粋なアミドを得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ ６３）δ８．２６（ｂｒ、　１　、ＮＨ）、７８６　（ｄ　、　１　、６−Ｈ） 、７２２　（ｄ　、　１　、４−Ｈ）、４．７６（ｔ、１．ｏＨ）、３．９２（ ｓ、６．ＯＭｅ）、５．７２　（ｄ　、　２　、ＣＨ２Ｏ上１．４０（ｓ、６． ＣＨ３）。

Ｂ、２−（５−ブロモ−２，′５−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル− ２−オキサゾリン Ｎ−（６−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−ブロモ−２，３−ジメトキ シベンズアミド（１３，Ｏｆ、３９ミリモル）を室温でチオニルクロライドＣ６ ，６１，５５ミリモル）全滴加する゛ことにより環化した。０．５時間攪拌後、 混合物をＥｔ２０中に注ぎついで１Ｍ　ＮａＯＨを加えた。エーテル層を分離し 、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）ついで蒸発させて１０、Ｃ１（８２％）の純粋な オキサゾリンを得た。ＩＨＮＭＲ（ｃＤｃｔ５）δ７．５４　（ｄ　、　１　、 ６−Ｈ）、７．１５（ｄ、１．４−Ｈ，ｌ、４．１２（ｓ、２．ＣＨ２）、３． ８６および３．８５（２イ固のｓ　、　６　、　ＯＭｅ　）、ｉ、３７（ｓ、６ ．ｃ（ＣＨ３）２）。

０．２−（２，３−ジメトキシ−５−メチル）　−４，４−ジメチル−２−オキ サゾリン 窒素雰囲気下−７８℃において２０−の無水テトラヒドロフラン中の２−（５− ブロモ−２，６−ジメトキシフェニル）　−４，４−ジメチル−２−オキサゾリ ン（２，Ｏｆ、　６．４ミリモル）の溶液にヘキサン（７，０ミリモル）中の４ ．３８−の１．６Ｍブチルリチウムを注入した。１時間攪拌後天化メチル（１， ９９ｒ、１４ミリモル）を注入し、温度を一４５℃に上昇させた。さらに１．５ 時間攪拌した後、混合物を１００−のＩＭ　ＮａＯＨ中に注ぎついでＥｔ２０で ２回抽出した。

エーテル層を乾燥させ（Ｎａ２Ｓ０４で）、真空中で一部濃縮し、シリカ栓全通 してｐ過しついで蒸発させて１．２ｙ（７６％〕の油状物を得た。１ＨＮＭＲ（ ｃＤｃｚ３）３７．１９（ｄ、　Ｃ６−Ｈ）、６．８６（ｔｉ、　１．４−Ｈ） 、４．１３（ｓ、２．Ｃ！１（２）、３．８６（ｓ、５．ＯＭｅ）、２．３０（ ｓ、３．Ｃ！Ｊ）、１．３７（ｓ、６．Ｃ（ＣＨ３）２）。

同様にして２−　（２，３−ジメトキシ−５−リチオフェニル）　−４，４−ジ メチル−２−オキサゾリンと下記に示した電子試薬との反応により以下の化合物 を製造した。

２−（５−エチル−２，６−ジメトキシフェニル）　−４，４−ジメチル−２− オキナシリン ２．１当量の沃化エチルとの反応。溶離剤として１−Ｐｒ２０を用いて、５ｉ０ ２カラムで分離して６７％の純粋なオキサゾリンを得た。＋ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ ５）δＺ２２（ｄ）、６．９１（ｄ）、４．１３（Ｓ）、２−（５−ブチル−２ ，６−ジメトキシフェニル）　−４，４−ジメチル−２−オキサゾリン １．５当量の臭化ブチルとの反応。俗離剤として１−Ｐｒ２０を用いて、５ｉ０ ２カラムで分離して８１％のオキサゾリンを得た。ＩＨＮＭＲ（ｃＤｃｚ３）６ ７．２１（ｄ）、６．８８（ｄ）、４．１３　（ｓ　）、３．８７および３．８ ５（２個の８）、２．６０（ｔ）、１．４（ｍ）、ｏ、９２（ｔ）。

２−（５−クロロ−２，３−ジメトキシフェニル）　−４，４−ジメチル−２− オキサゾリン １．６当量のへキサクロロエタンとの反応。溶離剤として１−Ｐｒ２０を用いて ８１０２カラムで分離して４９％のオキサゾリンを得た。ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ ３）δ７．３８（ｄ）、７．００（ｄ）、４．１３（ｓ）、３．８８および３． ８５（２個の８）、１．３７（ｓ）。

２−（２，３−ジメトキシ−５−メチルチオフェニル）−４，４−ジメチル−２ −オキサゾリン １６当量のジメチルジスルフィドとの反応。溶離剤として１−Ｐｒ２０を用いて ５ｉ０２カラムで分離して４４係のオキサゾリンを得た。ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ！ ｔ３）δ７．２８（ｄ）、７００（ｄ）、４．１３　（ｓ）　。

３８９および３．８６（２個のｓ　）、　２．５０（ｓ、３．Ｓ［Ｊ（３）、１ ．３９（ｓ）。

Ｄ、２．３−ジットキシ−５−メチル安息香酸２−　（２，３−ジメトキシ−５ −メチルフェニル）　−４，４−ジメチル−２−オキサゾリン（１，１？、４． ４ミリモル）を１０−の２ＭＨＣｌ中において１時間加熱還流した。混合物１Ｅ ｔ２０で抽出した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４で）および蒸発処理を行って０．５５ｙ （６３％）の結晶注酸全得、これｆ　ｉ　−Ｐｒ　２０から再結晶させて０．４ ０５”ｉ得た。融点９２〜９６℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤｃｔ３）／３７．４８（ｄ 、１．６−Ｈ）、６．９７（ｄ、　１．４−Ｈ）、４．０３（ｓ、３．２−ＯＭ ｅ）、３．９０（ｅ、３．３−ＯＭｅ入２．３４（ｓ、３．ＣＨ５）；１３Ｃｉ 　ＮＭＲ（ＣＤＣ４）　δ１６５．９．１５１．９．１４６．３．１６４９．１ ２３．８．１２１．７．１１８．６．６２．１．５６．２．２１．１；元素分析 値、計算値（Ｃ１ｏＨ４２０４として）　：　Ｃ，６１，２２；Ｈ，６，１７； 　０゜６２６２゜実測値：　Ｃ，６１，０５；Ｈ，６，０５；０，３２．７００ 以下の化合物が同様にして製造された。

５−エチル−２，３−ジメトキシ安息香酸収率ニア０％、油状物。’ＨＮＭＲ（ ＣＤ０２３％１０．２（ｂｒ）、７．５３（ｄ）、ＺＯＯ（ｄ）、４．０５＜　 ｅ　）、３．９５（ｓ）、２．６５（ｑ）、１．２５（ｔ）　；ＭＳ（Ｅ工、７ ０　ｅＶ）ニルｔ（相対強夏）　２１０（Ｍ、１００％）、１９５（Ｍ−ＣＨ３ ，８６％〕、１７７（２９％）、１６５（２１％入１６３（４１％）。

５−ブチル−２，６−ジメトキシ安息香酸収率：５２％、油状物。ＩＨＮＭＲ（ ＣＤＣ６３）δ１０．３（ｂｒ）、７．５８（ｄ）、７．０５（ｄ）、４．０７ 　（ｓ　）、５．９５（ｓ）、２．６５（ｔ）、１．１〜２．０（ｍ）、０．９ ４（８）。

５−クロロ−２，３−ジメトキシ安息香酸収率二８３％、融点１２４〜１２６℃ （ｉＰｒ２０／ヘキサン）。１ＨＮＭＲ（Ｃ！ＤＣ！ｔ３　）　ａ　１０．４　 （ｂｒ　）、７．６８（ｄ）、７．１７（ｄ）、４．０５　（８）、３．９４（ ｓ）　、元素分析値、計算値（ｃ９Ｈ９ｃｚｏ４として）　：　Ｃ，４９，９０ ；Ｈ，４，１９；Ｃ１，１６，３７；０．２９．５４　。　実Ｊ４すη＊　：　 ｃ、　４９７６；　Ｈ，４２６；　Ｃ４，１６，１９；０．２９．６９　。

２．６−シメトキシー５−メチルチオ安息香酸収率ニア６％。融、４９０〜９２ ℃（ｉＰｒ２ｏ／ヘキチン）。”ＨＮＭＲ（ＣＤＣ４５）δ１０．２（ｂｒ）　 、　７．５５（ｄ）　、　７．０８（ｄ）　、４．０５（ｓ）、３．９２（ｓ） 、２．５２ＣＢ）。

元素分析値、計算値（Ｃ１０Ｈ４２０４Ｓとして）　：　Ｃ，５２，６１；Ｈ， ５，３０；０．２８．０３；δ１４．０５゜実測値：　Ｃ！、５２．５７；）１ ．５．２７；０，２８．１３；Ｓ、１４．１３゜Ｅ、５−ブロモ−６−ヒドロキ シ−２−メトキシ安息香酸１５０−のジメチルホルムアミド中の２．６−ジヒド ロキシ安息香酸（１２２，０，０７８モル）およびに２ＣＯ３（３２ｙ、０．２ ３モル）の混合物にベンゾイルクロライド（２３２，０，１６モル）を滴加した 。反応混合物を８０℃で８時間加熱しついで水中に注いだ。沈殿全アセトン／水 （３：　７）で再結晶させて１２．２ＰＣ６１％）の６−ペンゾイルオキシー２ −ヒドロキシ安息香ｅを得た。融点１９４〜１９６℃。

上記酸（Ｚ７２，００３モル）および酢酸ナトリウム（３，０１，０，０３６モ ル）の懸濁液に臭素（５８２，０，０３６モル〕を滴加した。７０℃で３時間攪 拌後、この混合物を氷水中に注いだ。固形物ｆ　ＣＨＣｌ５　／ヘキサンで再結 晶させて８．１２（８０％）の３−ベンゾイルオキシ−５−ブロモ−２−ヒドロ キシ安息香酸を得た。融点１７２〜１７４℃。

上記ブロモ酸（６，７Ｆ、　０．０２モル）を１００−のジゾテルスルホキシド 中に溶解しついで水素化ナトリウム（鉱油中の懸濁液、００５モル）を窒素雰囲 気中において冷却下受しずつ加えた。室温で２時間攪拌後、沃化メチル（Ｚ６２ ．０．０６モル）を加えそして混合物を６０℃で２時間加熱した。この混合物を 氷水中に注ぎ、Ｅｔ２ｏで抽出しついで蒸発させた。得られたジエステルを水酸 化カリウム水溶液中での還流により加水分解し、酸性化しついでＥｔＯＡｃで抽 出した。粗標記化合物をＢｔＯＡｃ／ＨＯＡｃ　（９８：　２）を用いて５１０ ２でクロマトグラフィー処理することにょシ精製しついで１−Ｐｒ２０／ヘキサ ンで再結晶させて１．０ｒ（２０％〕の純粋な５−ブロモー３−ヒドロキシ−２ −メトキシ安息香酸を得た。融点１２１〜１２６℃。ｉＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ８７．７６（ａ、１．６−ａ）、７．２１（ｄ、１．４−Ｈ）、３．９６（ｓ 、３．ＯＭｅ）。

実施例　１３ 以下に本発明の医灸組成物の調製を例によシ説明する。

「活性物質」の用語は本発明の化合物またはその塩を意味し、好ましくは化合物 Ｎ−エチル−２−（３−ブロモー２−ヒドロキシ−６−メドキシベンズアミドメ チル）ピロリジンまたは６−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−メトキシ置換異性体 を意味する。

処方へ　ソフトゼラチンカプセル ５００ｙの活性物質を５００ｆのトウモロコシ油と混合しついでこの混合物を各 カプセルが１００叩の混合物（すなわち５０ＪＩｇの活性物質）を含有するよう にソフトゼラチンカプセル中に詰めた。

処方Ｂ　ソフトゼラチンカプセル ５００２の活性物質を７５０２の落花生油と混合しついでこの混合物を各カプセ ルが１２５Ｊ１ｇの混合物（すなわち５０１１ｇの活性物質）を含有するように ソフトゼラチンカプセル中に詰めた。

処方Ｃ錠　剤 ５０ｋｐの活性物質を「エーロシル（Ａθｒｏｓｉｎ）■」の珪酸２０にノと混 合した。これに４５にノの馬鈴薯殿粉および５゜ｋＰのラクトースを混合し、そ の混合物を５にノのｔ齢薯殿粉および蒸留水から調製した殿粉は−ストで湿らせ ついで混合物を篩にかけて顆粒てした。この顆粒を乾燥させ、篩にかけついでそ の中に２　ｋｙのステアリン酸マグネシウムを混ぜた。最後にこの混合物を各々 が１７２１９である錠剤に圧縮した。

処方Ｄ　発泡錠剤 １００２の活性物質、１４０２の微粉化クエン酸、１００Ｆの微粉化炭酸水素ナ トリウム、３．５ｙのステアリン酸マグネシウムおよび香味剤（十分量）を混合 し、その混合物を各々が１００ｍ９の活性物質を含有する錠剤に圧縮した。

処方Ｅ　徐放性錠剤 ２００２の活性物質を５０２のステアリン酸および５０２のカルナウバろうと一 緒に溶かした。こうして得た混合物を冷却しそして直径が長くて１Ｂの粒径に粉 砕した。

得られた混合物を５２のステアリン酸マグネシウムとともに混合しついで各々が ３０５　ａｙである錠剤に圧縮した。

従って各錠剤は２００１９の活性物質を含有する。

処方Ｆ　注射溶液 活性物質　３．０００１１ｇ ナトリウムピロスルファイト　０．５００　Ｑジナトリウムニブテート　ｏ、　 ｉ　ｏ　ｏ　ｍｇ塩化ナトリウム　８．５００真９ 注射用滅菌水を加えて　１．００ｍ／とする。

処方Ｇ　ハードゼラチンカプセル 中０７の活性物質を４００２のラクトースと混合し、最後に２２のステアリン酸 マグネシウムを加えた。ついで混合物を各カプセルが２０６　Ｑの混合物（すな わち５１１ｇの活性物質）を含有するようにハードゼラチンカプセル中に詰めた 。

処方Ｈ錠　剤 ５０ｙの活性物質を１５００ｆのラクトース、２［］Ｏｒの微結晶性セルロース および１０２のステアリン酸マグネシウムと混合した。最後に５真ｇの活性物質 を含有し、コア重量が１７６　Ｑである錠剤に圧縮した。

処方エ　デボ製剤 落　花　生　油　を加えて　１−とする。

〔薬理学的評価〕

Ａ、生体内試験：アポモルフイン症候群阻害多くの研究により、神経弛緩剤の抗 精神病作用は何らかの方法でこれらの薬物によって引き起される大脳内における カテコールアミン伝達の減少に関係しておシ、さらに詳細には皮質性および皮質 下部の大脳領域にある中枢のドー／ｅ　ミン（ＤＡ）受容体遮断によることが示 唆されている。抗精神病作用を有する大抵の化合物は大脳中のいくつかのＤＡ系 に作用する。抗精神病夏物は皮質下部および皮質性の辺縁系構造中のＤＡＡ容体 の遮断につながる（「Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｊ　２５，３４ ６．１９７３；［ＬａｎｃｅｔＪ　ｎｏｖ、６゜１０２７、１９７６）が、一方 神経弛緩剤によシ生ずるよく知られた錐体外部症状の副作用は黒質新線状体（ｎ ｉｇｒｏｎｅｏｓｔｒｉａｔａｊ）ＤＡ系のＤＡＡ容体の遮断による（「工ｎｔ ｅｒｎ、Ｊ、Ｎｅｕｒｏ１．　Ｊ　６゜２７〜４５．１９６７）と（・う証拠が ある。

今日では生体内において大脳中のＤＡＡ容体の遮断を研究するのに利用できるい くつかの技術が存在している。

一つの方法はラットでＤＡ作作用子７２モルフィンよって誘発される行動作用を 遮断することのできる抗精神病薬物の能力に基づくものである。いくつかの研究 はこのアポモルフイン試験で測定さｎる生体内のＤＡＡ容体遮断と種々の抗精神 病夏物の治療効果との間における優れた相関を示している。アポモルフインは大 脳中のシナプス後部のＤＡＡ容体によるものと思われる反復運動（雷同症）およ び活動先進状態からなる特徴的な症候群をラットおよび他の棟にもたらす（「Ｊ 、Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｊ　１９，６２７＋１９６７；［、Ｔ、Ｎ ｅｕｒｏｌ、Ｔｒａｎｓｍ、　Ｊ　４０，９７〜１１３．１９７７）。上記雷同 症（かんだり、なめたシ、かみついたりする症状）は主として新線状体のＤＡ系 に結合したＤＡＡ容体の活性化によって生起されると思われる（Ｊ　、Ｐｓｙｃ ｈｉａＩＲｅｓ、　、　１１　、１．１９７４）のに対して運動過多（活動先進 状態）は主として中間辺縁系（ｍｅｓｏｌｉｍｂｉｃ）構造（嗅覚核、側坐核） におけるＤＡＡ容体すなわち中間辺縁系ＤＡ系の活性化によるものと思われる（ ［Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｊ　２５．１００３．１９７３）。

多くの研究は異なる構造を有する群の神経弛緩剤がラットにおいてアポモルフイ ンによる雷同症を遮断しかつこの遮断が生化学的または神経生理学的技法により 測定されるＤＡ伝達の遮断に太いに関係しているということを示している。すな わち抗アポモルフイン効果は神経弛緩剤によってもたらされるＤＡ９：’ＩＦの 変化（「Ｅｕｒ　、　Ｊ　、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｊ方法 雄スプラークーダウレーラット（体重２２５〜２７５ｙ）を用いた。これらラッ トをパースにクスのケージ〔４０（縦）Ｘ２５（（１）Ｘ６０（高さ）α〕に入 れて観察し、その行動をアポモルフイン投与５分、２０分、４０分および６０分 後に評価した。アポモルフイン塩酸塩（１ｍｙ／ｋｙ　）を首に皮下注射する６ ０分前に本発明化合物を注射した。この投与量および投与形態は応答が極めて一 貫しておシそして応答強度の変化が極めて小さいことがわかった。さらにまた、 皮下投与したアポモルフインも極めて一貫した活動先進状態を示した。

注射直後、動物を各ケージに１匹ずつの割合で入れた。

雷同症の評価は２つの別な方法で行った。第一の評価法はＣｏ５ｔａ１１氏およ びＮａｙｌｏｒ氏（１９７５）により紹介された方法の変法であった。雷同症の 強度は以下のようにＤ〜６の目盛りで評価した。

評価　雷同症による行動の説明 ０　塩水ズ・Ｊ照に比べて行動の変化がないかまたは平静な状態１　不連続的な 嗅ぎ込み ２　連続的な嗅ぎ込み 第２では、アポモルフインによって誘発された活動先進状態を示す動物の数を評 価した。各群は６〜８匹の動物からなっていた。塩水対照についても常に同時に 実験を行った。第１（０〜乙の目盛）においてＥＤ５ｏは６０分の観察時間で雷 同症の強度を５０％までに減少させる投与量を意味する。第２のＥＤ５Ｑは６０ 分の観察時間において活動先進状態を示す動物の数を５０％までに減少させる投 与量である。該ＥＤ５ｏは１投与レベルにつき６〜８匹の動物を用いて４〜６個 の投与レベルで得られた最小二乗法による１０ｇ投与量一応答曲線から計算した 。

Ｂ、生体外における試験：受容体結合検定抗精神病剤の臨床効力は、それらがド ーパミン受容体の調製からトリチウム化スビはロンを置換しうる能力に相関関係 を有していることが示されているＣ８ｅｅｍａｎ氏による［Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｐ ｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｊ　２６．１７４１（１９７７）：ｌ。

方　法 Ｂｕｒｔ氏等の方法〔［Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳＪ　７２． ４６５５（１９７５）］を用いた。体重が１５０〜２００２の雄スプラークーダ ウレーラットを断頭し、大脳を迅速に取り出した。

線状体を切開し、プールしついで５０　ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｔバッファー（Ｐ Ｈ７，６）中において均質化した。膜断片を遠心分離（４８０００Ｆで１０分間 ）により集め、上記バッファで１回洗浄し次に０．１％アスコルビン酸、１０ｍ Ｍパルギリン、１２０ｍＭ　ＮａＣ！ｔ、５ｍＭ　ＨＣｌ、　２ｍＭ　Ｃａ＋、 ｔ２および１　ｍＭ　ＭｇＣｌ２を含有する５　０　ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ ｐＨ７，６）中に再愁濁した。この懸濁液をあらかじめ３７℃で１０分間インキ ュベートしついで使用するまで氷上に保持した。

検定はセル・・−ベスター装置を用いて実施した。各ウェルが最終容量０．５ｄ 中に膜懸濁液（２，５Ｑ１０．５＋ａ／）　、　３Ｈ−スビズロン（０，４ＨＭ ）および試験化合物を含有するようにしてインキュベーションを行った（　４４ ｆｌ）。３７℃で１０分間インキュベートした後に、ウェルの内容物をセルハー ベスタ−を使用してワットマンＧＦ／Ｂフィルター上で迅速に濾過しそして洗浄 した。特異的結合は、１μｍの←）−ブタクラモルの存在下および不在下で結合 される３Ｈ−スピベロンの差として定義された。試験結果は工Ｃ５゜として表さ れる。ｎＭで示されるこの工Ｃ５ｏ値は、特異的に結合された３Ｈ−スピイロン の量を５０％までに減少させる試験物質の濃度全示す。

試験結果 試験結果は以下の表に示すとおシである。

生　体　内　生体外 従来技術の化合物 本発明の化合物 昭和６２年１０月２２日 特許庁長官　小　川　邦　夫　殿 １、国際出願番号 ＰＣＴ／ＳＥ　８６１００２８３ ２、発明の名称 カテコールカルボキサミド類（本日付補正）３６補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　スウェーデン国ニス−１５１８５ゼデルテイエ（番地なし） 名称　アストラ・レーケメデル・アクチェボラーグ４、代理人 住所　東京都千代田区麹町３丁目２番地（相互第一ビル）５、補正命令の日付 昭和６２年１０月　８　日　（発送日　昭６２．１０．１３　）→ ７、補正の内容 別紙のとおり下記の書面を提出します。

１）特許法第１８４条の５第１項の規定に上る書面２）外国語特許出願の適正な 翻訳文（明細書第１頁） 以　上 国際調査報告 １ｍｅｍ＋ｂａ＋＋＋ｌ　Ａ＠ｅｂｒ＊ｂｏｓ　Ｎ。ＰＣＴ／ＳＥ８ｇ１００２ ８３１、ｌｌ５ｍ曲ＩｖｌＡｅＮｃ＋＋ｍ５Ｎａ、ＰＣＴ／ＳＥ８６１００２８ ３１ｍ囮＋＋ａａａｌ＾＠ｅｌｋｔｌｌｅ＊　Ｈ・　ＰＣＴ／ＳＥ８６１００２ ８３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基ある いはモノ−またはジ−アルキルカルバモイル基であり、 Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、トリフルオロアルキル基、アルキ ルチオ基またはトリメチルシリル基であり、 Ａ２はメチルまたはエチル基でありそしてＲ３は水素原子、アルキル基、シクロ アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基または置換フェニル基で ある） を有する化合物あるいはその生理学的に許容しうる塩または光学異性体。 ２．式中、Ｒ１が水素、メチル、エチルまたはアシルであり、Ｒ２がハロゲンま たはアルキルであり、Ａ２がメチルまたはエチルでありそしてＲ３が特許請求の 範囲第１項記載の定義を有する請求の範囲第１項記載の化合物。 ３．式中、Ｒ１が水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ２が塩素、臭素、沃素、 メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルであり、Ａ２がメチルまたはエ チルでありそしてＲ３が請求の範囲第１項記載の定義を有する請求の範囲第１項 記載の化合物。 ４．式中、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が塩素、臭素、沃素、メチル、エチル、ｎ −プロピルまたはｎ−ブチルであり、Ａ２がメチルでありそしてＲ３が請求の範 囲第１項記載の定義を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５．式中、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が臭素であり、Ａ２がメチルでありそして Ｒ３が請求の範囲第１項記載の定義を有する請求の範囲第１項記載の化合物。 ６．以下の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７．光学異性体の形態である特許請求の範囲第１〜６項のいずれか一つに記載の 化合物。 ８．生理学的に許容しうる塩の形態である特許請求の範囲第１〜７項のいずれか 一つに記載の化合物。 ９式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基ある いはモノ−またはジ−アルキルカルバモイル基であり、 Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、トリフルオロアルキル基、アルキ ルチオ基またはトリメチルシリル基であり、 Ａ２はメチルまたはエチル基でありそしてＲ３は水素原子、アルキル基、シクロ アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基または置換フェニル基で ある） を有する化合物あるいはその生理学的に許容しうる塩または光学異性体を製造す る方法において、ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡ２は前述の定義を有しそして−ＣＯ−Ｚ１はアミド 部分を形成する条件下でアミノ基と反応しうる反応性基である）の化合物を式▲ 数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ３は前述の定義を有する）の化合物またはその反応性誘導体と反応さ せて式Ｉの化合物を生成させるか、あるいは ｂ）式▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡ２は前述 の定義を有する）の化合物を式 １）Ｒ３−ＣＨ２−Ｘまたは ２）還元剤の存在下におけるＲ３ＣＨＯまたは３）Ｒ３ＣＯＣｌ、（Ｒ３ＣＯ） ２ＯもしくはＲ３−ＣＯＯＣＨ３（式中Ｒ３は前述の定義を有しそしてＸは離脱 基である）の化合物でＮ−置換し、式Ｉの化合物を生成させるか、あるいは ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ３およびＡ２は前述の 定義を有しそしてＥはＨまたはＳｉ（ａｌｋ）３である）の化合物を塩素化また は臭素化試薬と反応させて、Ｒ２が臭素または塩素原子でありそしてＲ１が水素 原子またはアルキル基である以外は前述の定義を有する式Ｉの化合物を生成させ るか、あるいは ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｍは金属誘導体であり、Ｒ１はアルキル基でありそしてＡ２およびＲ３ は前述の定義を有する）の化合物を求電子試薬と反応させて、Ｒ１がアルキル基 である以外は前述の定義を有する式Ｉの化合物を生成させるか、あるいは ｅ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ２おびＲ３は前述の定義を有するがＲ１がＨである場合は除く ）の化合物を式 Ａ２−Ｂ （式中、Ａ２は前述の定義を有しそしてＢは離脱基である）の化合物でＯ−アル キル化して、Ｒ１がＨである場合を除いて前述の定義を有する式Ｉの化合物を生 成させるか、あるいは ｆ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ２、Ｒ３およびＡ２は前述の定義を有する）の化合物を式 Ｒ１−Ｂ （式中、Ｒ１は前述の定義を有しそしてＢは離脱基である）の化合物と反応させ て、Ｒ１が水素原子である場合を除いて前述の定義を有する式Ｉの化合物を生成 させる ことよりたり、その後所望により前記ａ）〜ｆ）のいずれかの方法で得られた化 合物をその生理学的に許容しうる塩および／またはその実質的に純粋た立体異性 体に変換することを特徴とする前記化合物の製造方法。 １０．特許請求の範囲第１〜８項のいずれか一つに記載の化合物を製造する特許 請求の範囲第９項記載の方法。 １１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基ある いはモノ−またはジ−アルキルカルバモイル基であり、 Ｒ２はハロゲン原子、アルキル基、トリフルオロアルキル基、アルキルチオ基ま たはトリメチルシリル基であり、 Ａ２はメチルまたはエチル基であるが、但しａ）Ａ２がエチルである場合Ｒ２は ハロゲン原子、アルキル基、トリ／モノアルキル基、アルキルチオ基またはトリ メチルシリル基であり ｂ）Ａ２がメチルでありそしてＲ１がアルキルである場合Ｒ２はヨード、Ｃ２〜 Ｃ４アルキル、トリ／モノアルキル基またはトリメチルシリル基である）を有す る、治療上価値あるオルトアルコキシバンズアミド誘導体を製造するための中間 体として有用た化合物。 １２．活性成分として特許請求の範囲第１〜８項のいずれか一つに記載の化合物 またはその生理学的に許容しうる塩もしくは光学異性体を含有する製剤。 １３．単位剤形である特許請求の範囲第１２項記載の製剤。 １４．活性成分を医薬的に許容しうる担体とともに含有する特許請求の範囲第１ ２項および第１３項記載の製剤。 １５．一定量の前記化合物を活性成分として含有する製剤の調製に特許請求の範 囲第１〜８項のいずれか一つに記載の化合物を使用すること。 １６．ヒトにおけるドーパミン作用性系の機能不全に関係した疾患の治療を要す る患者に、特許請求の範囲第１〜８項のいずれか一つに記載の化合物またはその 生理学的に許容しうる塩の有効量を投与する前記疾患の治療法。 １７．薬物として使用する特許請求の範囲第１〜８項のいずれか一つに記載の化 合物。