JPH06507179A

JPH06507179A - 縮合三環式窒素含有複素環

Info

Publication number: JPH06507179A
Application number: JP5506033A
Authority: JP
Inventors: ロウ，ジョン・エイ，ザ・サード
Original assignee: ファイザー・インコーポレーテッド
Priority date: 1991-09-16
Filing date: 1992-08-20
Publication date: 1994-08-11
Anticipated expiration: 2011-09-18
Also published as: MX9205242A; NO940927D0; DE69232588D1; HU9400728D0; FI941212L; DK0607164T3; PT100901A; CA2118704C; BR9206500A; US5527808A; ZA927370B; FI941212A0; ATE216996T1; EP0607164A1; AU2481292A; ES2174836T3; DE69232588T2; EP0607164B1; NO940927L; WO1993006099A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】縮合三環式窒素含有複素環発明の背景本発明は、新規な縮合三環式窒素含有複素環、このような化合物より成る薬剤組成物およびいくつかの他の病気と同様に炎症および中枢神経系疾患の治療および予防におけるこのような化合物の使用法に関する。本発明の薬学的に活性な化合物は、Ｐ物質レセプタ拮抗剤である。本発明はまた、このようなＰ物質レセプタ拮抗剤の合成に使用される新規中間体にも関連する。

Ｐ物質は、天然に生ずるタキキニン族のペプチドに属するウンデカペプチドであり、この後者のタキキニン族ペプチドはその平滑筋組織への迅速な刺激作用のため、命名されている。さらに詳細には、Ｐ物質は、哺乳動物で産生され（最初は腸から単離された）、ディー・エフ・ヴ工−バ−（Ｄ、Ｆ、　Ｖｅｂｅｒ）外により米国特許Ｎα４．６８０，２８３に具体的に示されている特徴的なアミノ酸配列を有する、薬理学的に活性な神経ペプチドである。Ｐ物質およびその他のクキキニン類が数多くの病気の病態生理学に広く関与していることは、当技術分野で十分に証明されてきた。例えは、Ｐ物質は不安および精神分裂病のような中枢神経系疾患、各々喘息およびリウマチ様関節炎のような呼吸性および炎症性疾患、結合組織炎のようなリウマチ性疾患および潰瘍性大腸炎およびクローン病のような胃腸病および胃腸（Ｇｌ）管の病気など〔アムステルダム。

エルスビール・サイエンティフィック・パブリッシャーズ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　５ｃｉｅｎｔ−ｉｆｉｃ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）、エフ・シフテリ（Ｆ、　５ｉｃｕｔｅｒｉ）外線、′トレンズ・イン・クラスター・ヘツディク（Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｃ１ｕｓｔｅｒ　Ｈｅａｄａｃｈｅ）″、第８５−９５ペー７（１９８７）のディー・レゴリ（Ｄ、　Ｒｅｇｏｌｉ）参照〕と同様に、痛みまたは片頭痛の伝達に関与していることが示された〔ビー・イー・ビー・サンドバーブ（Ｂ、　Ｅ、　Ｂ、　Ｓａｎｄｂｅｒｇ）外、ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリイ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２５．　１００９　（１９８２）参照〕。

近年、上に挙げた種々の異常および病気をより効果的に治療するために、Ｐ物質およびその他のタキキニンペプチドに対する拮抗剤を提供するためのいくつかの試みがなされてきた。

Ｐ物質レセプタ拮抗剤としての活性を示すキヌクリジン誘導体および関連化合物は、１９８９年１１月２０日に出願されたＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ８９１０５３３８および１９９０年７月２３日に出願された米国特許出願Ｎα５５７．４４２において言及されており、これらの出願は両者とも本出願と同じように譲渡されている。同様の化合物は、各々標題“３−アミノ−２−アリールキヌクリジン”および“キヌクリジン誘導体”で１９９１年４月２５日および１９９１年５月１５日に出願されたＰＣＴ特許出願において言及されている。

これらの出願もまた、本出願と同じように譲渡されている。

Ｐ物質拮抗剤として有用であるピペリジン誘導体および関連する複素環式窒素含有化合物は、１９９０年１１月２８日出願の米国特許出願Ｎα６１９，３６１および１９９０年９月２８日出願の米国特許出願Ｎｃｈ５９０，４２３において言及されており、これらの出願は両者とも本出願と同しように譲渡されている。

発明の要約本発明は、式〔式中、Ｒ］は、５ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキル、ピロリル、チェニル、ピリジル、フェニルまたは置換フェニルであって、ここで置換フェニルは、別個にフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、１ないし３個の炭素原子を有するアルキル、ｌないし３個の炭素原子を有するアルコキシ、カルボキシ、アルコキシ成分中に１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルおよびペンシルオキシカルボニルから選択されるｌないし３個の置換基で置換されており：Ｒ２は、フリル、チェニル、ピリジル、インドリル、ビフェニル、フェニルまたは置換フェニルであって、ここで置換フェニルは、別個にフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、１ないし３個の炭素原子を有するアルキル、ｌないし３個の炭素原子を有するアルコキン、カルボキシ、アルコキシ成分中に１ないし３個の炭素原子を有するアルコキンカルボニルおよびペンジルオキシカルボニルから選択されるｌまたは２個の置換基で置換されており：そしてＲ３は、チェニル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニルまたはブロモフェニルである〕の化合物に関する。

本発明はまた、式Ｉの化合物の薬学的に受容できる酸付加塩および塩基塩にも関する。」二連の本発明の塩基化合物の薬学的に受容できる酸付加塩を製造するために使用される酸は、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、こはく酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモエート〔すなわち１．１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）〕のような、無毒性酸付加塩、すなわち薬理学的に受容できる陰イオンを含有する塩、を形成するものである。

本明細書中で使用するとき“ハロ”という語は、他に指示されない限り塩素、フッ素、臭素および沃素を包含する。

本明細書中で使用するとき、“アルキル”という語は、他に指示されない限り、直鎖、分枝鎖、または環状成分またはその組み合わせを有する飽和−価炭化水素基を包含する。

式Ｉの化合物の例には、（＋）−シス−９−フフエニルメチルーＮ−（（２−メトキンフェニル）メチル）−１Ｏ−アザ−トリフクロ［４，４，１，０”）ウンデカン−８−チェニル） −１０−アザトリ／クロ［４，４，１，０”〕　〕ウンデカンー８−エニル−１０−アザトリ／クロ［４，４，１，０”］］ウンデカンー８−アミン（＋）−ンスー９−ジフェニルメチル−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシ−５− クロロフェニル）＝ｌＯ−アザトリンクロ［４，４，１，０”）ウンデニル）− １０−アザトリシクロ［４，４，１，Ｏ”）ウンデカン−８−アミ−クロロフェニル）−１０−アザトリシクロ（４，４，１，０”：ｌウンデカビルフェニル） −１Ｏ−アザトリ／クロ［４，４，１，０”）ウンデカン−５−イソプロピルフェニル）−１０−アザトリシクロ（４，４，１，０”）−イソプロピルフェニル）−ＩＯ−アザトリ／クロ［４，４，１，０″７〕ウフエニル）−ＩＯ−アザトリ／クロ（４，４，１，０”　）ウンデカン−８−一フルオロフェニル）−１０ −アザトリ／クロ［４，４，１，０”）ランデルフェニル）−ＩＯ−アザトリシクロ［４，４，Ｉ、Ｏ”）ウンデカン−８＝アミン・（＋）−’ｙＸ−９−ジフェニルメチルーＮ−（２−４リフルオロメトキシ−５ −ｔ−ブチルフェニル）−１０−アザトリシクロ〔４，４、ｂｏ１７〕ウンデカン−８−アミン１および（＋）−シス−９−７フエニルメチルーＮ−（２−ジフルオロメトキシ−５−ｔ −ブチルフェニル）−１０−アザトリシクロ（４，４，１，Ｏ”）ラン本発明はまた、式（式中、Ｒ２およびＲ３は上記のように定義される）の化合物にも関する。

本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における、炎症性疾患（例えば関節炎、乾癖、喘息および炎症性腸疾患）、不安、抑うつ症または気分（ｄｙｓｔｈｙｍｉｃ）障害、大腸炎、精神病、痛み、湿疹および鼻炎のようなアレルギー、慢性閉塞性気道疾患、ツタウルシのような過敏性疾患、アンギーナ、片頭痛およびレイノー病のような血管痙章性疾也、強皮症および好酸性肝蛭症のような線維形成および膠原病、肩／手症候群のような交感神経反射性ジストロフィー、アルコール中毒症のような嗜癖病、ストレス関連身体異常、末梢神経障害、神経痛、アルツハイマー病、エイズ関連性痴呆、糖尿病性神経障害および多発性硬化症のような神経病理学的疾患、全身性エリテマトーデスのような免疫増強または抑制に関連する疾患、および結合組織炎のようなリウマチ性疾患、より成る群から選択される状態を治療または予防するための薬剤組成物にも関連し、これは上記のような状態を治療または予防するのに有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩、および薬学的に受容できるキャリヤーより成る。

本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における、炎症性疾患（例えば関節炎、乾瘤、喘じおよび炎症性腸疾患）、不安、抑うつまたは気分障害、大腸炎、精神病、痛み、湿疹および鼻炎のようなアレルギー、慢性閉塞性気道疾患、ツタウルンのような過敏性疾患、アンギーナ、片頭痛およびレイノー病のような血管痙彎性疾患、強皮症および好酸性肝蛭症のような線維形成および膠原病、肩／手症候群のような交感神経反射性ジストロフィー、アルコール中毒症のような嗜癖病、ストレス関連身体異常、末梢神経障害、神経痛、アルツハイマー病、エイズ関連性痴呆、糖尿病性神経障害および多発性硬化症のような神経病理学的疾患、全身性エリテマトーデスのような免疫増強または抑制に関連する疾患、および結合組織炎のようなリウマチ性疾患、より成る群から選択される状態を治療または予防する方法にも関連し、この方法は上記のような状態を治療または予防するのに有効な量の式■の化合物またはその薬学的に受容できる塩を上記の哺乳動物に投与することより成る。

本発明はまた、Ｐ物質拮抗量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩、および薬学的に受容できるキャリヤーより成る、ヒトを含む哺乳動物において物質Ｐの作用に拮抗する薬剤組成物にも関連する。

本発明はまた、Ｐ物質拮抗量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩をヒトを含む哺乳動物に投与することより成る、上記哺乳動物におけるＰ物質の作用に拮抗する方法にも関連する。

本発明はまた、Ｐ物質拮抗量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩、および薬学的に受容できるキャリヤーより成る、過剰のＰ物質が原因で起こるヒトを含む哺乳動物における疾患を治療または予防するための薬剤組成物にも関連する。

本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物にＰ物質拮抗量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与することより成る、過剰のＰ物質が原因で起こるヒトを含む哺乳動物における疾患を治療または予防する方法にも関連する。

本発明はまた、そのレセプタ部位てＰ物質の作用に拮抗するのに有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩、および薬学的に受容できるキャリヤーより成る、ヒトを含む哺乳動物における、炎症性疾患（例えば関節炎、乾癖、喘息および炎症性腸疾患）、不安、抑うつ症または気分障害、大腸炎、精神病、痛み、湿疹および鼻炎のようなアレルギー、慢性閉塞性気道疾患、ツタウルンのような過敏性疾患、アンギーナ、片頭痛およびレイノー病のような血管痙章性疾患、強皮症および好酸性肝蛭症のような線維形成および膠原病、肩／′手症候群のような交感神経反射性ジストロフィー、アルコール中毒症のような嗜癖病、ストレス関連身体異常、末梢神経障害、神経痛、アルツハイマー病、エイズ関連性痴呆、糖尿病性神経障害および多発性硬化症のような神経病理学的疾患、全身性エリテマトーデスのような免疫増強または抑制に関連する疾患、および結合組織炎のようなリウマチ性疾患、より成る群から選択される状態を治療または予防するための薬剤組成物にも関連する。

本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における、炎症性疾患（例えば関節炎、乾癖、喘息および炎症性腸疾患）、不安、抑うつ症または気分障害、大腸炎、精神病、痛み、湿疹および鼻炎のようなアレルギー、慢性閉塞性気道疾患、ツタウルンのような過敏性疾患、アンギーナ、片頭痛およびレイノー病のような血管痙章性疾患、強皮症および好酸性肝蛭症のような線維形成および膠原病、肩／手症候群のような交感神経反射性ジストロフィー、アルコール中毒症のような嗜癖病、ストレス関連身体異常、末梢神経障害、神経痛、アルツハイマー病、エイズ関連性痴呆、糖尿病性神経障害および多発性硬化症のような神経病理学的疾患、全身性エリテマトーデスのような免疫増強または抑制に関連する疾患、および結合組織炎のようなリウマチ性疾患、より成る群から選択される状態を治療または予防する方法にも関連し、この方法は上記の哺乳動物にそのレセプタ部位てＰ物質の作用に拮抗するのに有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与することより成る。

本発明はまた、そのレセプタ部位てＰ物質の作用に拮抗するのに有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩より成る、その治療または予防かＰ物質に媒介される神経伝達の減少により行なわれるかまたは促進される、ヒトを含む哺乳動物の病気を治療または予防するための薬剤組成物にも関連する。

本発明はまた、その治療または予防がＰ物質に媒介される神経伝達の減少により行なわれるかまたは促進される、ヒトを含む哺乳動物の病気を治療または予防する方法にも関連し、この方法は、上記の哺乳動物にそのレセプタ部位てＰ物質の効果に拮抗するのに有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与することより成る。

本発明はまた、その治療または予防かＰ物質に媒介される神経伝達の減少によって行なわれるかまたは促進される、ヒトを含む哺乳動物の病気を治療または予防するための薬剤組成物にも関連し、この薬剤組成物はこのような病気を治療または予防するのに有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩および薬学的に受容できるキャリヤーより成る。

本発明はまた、その治療または予防がＰ物質に媒介される神経伝達の減少により行なわれるかまたは促進される、ヒトを含む哺乳動物の病気を治療または予防する方法にも関連し、この方法は上記の哺乳動物にこのような病気を治療または予防するのに有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与することより成る。

式Ｉの化合物はキラル中心を有しており、このため異なるエナンチオマー形で存在する。本発明は、式Ｉの化合物のすべての光学異性体およびすへての立体異性体、およびこれらの混合物類に関する。

光学的に活性な式Ｉの化合物はその上、相当するラセミ混合物および反対の（ｏｐｐｏｓ　ｉ　ｊｅ）エナンチオマーの製造における合成中間体として有用である。

上記の式■は、１個以上の水素または炭素原子がその放射性同位元素（例えばそのトリチウム、窒素−１５または炭素−１３同位元素）によって置き換えられているという事実を除いて、描写された化合物と同一の化合物を包含する。

このような放射性の標識付けをした化合物は、代謝薬物動態学的研究および結合検定における調査ならひに診断用具として有用である。調査における特定の用途には、放射リカンド結合検定、オートランオグラフイー研究および生体内結合研究があり、一方診断分野の特定用途には、炎症に対する関連組織、例えば免疫型細胞あるいは炎症性大腸疾患およびこれに類するものに直接関与する細胞内での生体内結合におけるヒトの脳内のＰ物質レセプタの研究が包含される。

発明の詳細な説明式■の化合物は、下記の反応工程および議論に記述するようにして製造することができる。他に指示されない限り、以下の反応工程および議論中のＲ１、Ｒ２およびＲ３および構造式■は上記のように定義される。

反−区一二−程一上口　Ｉ［Ｉ　ＩＶ ■　Ｖｌ’　ＶＩ　ＸＩ又−不一↓−韮二−？− 反応工Ｉｌｌに言及すれば、式■、■、■、■、■および■の化合物は、公知化名物の同族体である。７／クロヘプタジエンからのこれらの化合物の製法は、実施例ＩＡ−ＩＦに記載されている。

式■、Ｘ、ＸＩおよびＩの化合物は、以丁の手順によって化合物■から製造することがてきる。

化合物■をアルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシド、好ましくはカリウムエトギンドと反応させる。この反応に適する反応に不活性な溶媒には、ヘキサン、ベンゼンおよびトルエンのような炭化水素溶媒がある。適当な反応温度は、約室温から約溶媒の還流温度までの範囲である。還流温度が好ましい。

次に溶媒を蒸発させ、残留物を、希塩酸または希硫酸のような鉱酸中に溶解させる。ジオキサンのようなエーテル性炭化水素溶媒を場合により補助溶媒として使用してもよい。好ましくは、この反応は溶媒の還流温度で実施されるが、約室温から約還流温度までの範囲の温度も適当である。

上記の反応により、式■を有する化合物が得られ、次にこれを式Ｒ２ＣＨＯの化合物で処理して式Ｘを有する化合物を形成させる。この反応は典型的には、反応に不活性な水性または有機溶媒中で実施する。適当な溶媒としては、水、低級アルコール、エーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）　、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　、ベンセン、トルエン、ヘキサン、塩化メチレンおよびクロロホルムかある。エタノールが好ましい溶媒である。好ましくは、反応を塩基性触媒の存在において実施する。水酸化ナトリウムが好ましい触媒であるが、アルカリおよびアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩およびアルコキシドのようなその他の塩基も、トリアルキルアミンおよびピリジンのような有機アミン塩基と同様、使用することができる。一般に反応は約１０分ないし約２４時間実施する。反応温度は約０℃から約２００℃までの範囲であることができ、好ましくは約溶媒の還流温度である。

このようにして形成させた式Ｘの化合物を次に、式Ｒ’ＭｇＸ　（式中Ｘは塩素、フッ素、臭素または沃素である）の化合物と反応させて、式ＸＩの化合物を形成させる。この反応は普通、ベンセン、エーテル、トルエン、ヘキサン、ＴＨＦまたは酢酸エチルのような反応に不活性な炭化水素、クロロ炭化水素またはエーテル性溶媒中で実施する。好ましい溶媒はエーテルである。この反応は通常、約１分ないし約１０時間実施する。適当な反応温度は、約−７０℃から約１．　ＯＯ０Ｃまての範囲であり、約Ｏ℃か好ましい。こうして形成させた式ＸＩの化合物を次に、これを式Ｒ’ＣＨ，ＮＨ，の化合物と反応させた後反応混合物を還元剤で処理することによって、相当する所望の式Ｉの化合物に変換する。

式×１の化合物のＲ’ＣＨ＋ＮＨ＋との反応は典型的には、反応に不活性な炭化水素またはクロロ炭化水素溶媒中で、酸性触媒の存在において実施する。使用することができる溶媒の例には、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン、エーテル、ＴＨＦ、および酢酸エチルがある。使用することかできる触媒の例には、鉱酸、三塩化チタン、分子ふるいおよび樟脳スルホン酸のような有機酸かある。トルエンが好ましい溶媒であり、樟脳スルホン酸が好ましい触媒である。反応は一般に約室温から約２２０℃までの温度で、約０５時間ないし約２４時間の期間実施される。好ましくは、反応温度は約１１０°Ｃである。

次に反応混合物を」二に指示したように還元剤で処理して、所望の式Ｉの化合物を得る。使用することかできる還元剤には９−ポロビシクロノナン（９−ＢＢＮ）、トリエチルンランおよび、水素化ホウ素−すトリウムおよび水素化ドリア七トキノホウ素ナトリウムのような金属水素化物がある。好ましい還元剤は、９− ＢＢＮである。一般に、還元は反応に不活性な炭化水素、クロロ炭化水素、カルボキシ炭化水素、水性またはアルコール性溶媒中で実施する。水、低級アルコール、トリフルオロ酢酸、ベンゼン、トルエン、エーテル、ヘキサン、Ｔ　ＨＦ、酢酸エチルおよびクロロホルムが適しており、還元剤が９−ＢＢＮであるときはＴＨＦが好ましい。好ましい反応温度は約室温であるが、還元は約室温から約２００℃までの範囲の温度で実施することができる。

式Ｉの化合物の２Ｒ，３Ｒエナンチオマーは、下記の手順によって相当する２Ｓ、３Ｓエナンチオマーに変換することができ、この手順は反応工程２に具体的に示している。

反応工程２に言及すれば、式１−Ａを有する２Ｒ，３Ｒエナンチオマーを白金またはバランラムのような金属含有触媒の存在において水素で処理する。一般に、この反応は、酢酸または低級アルコールのような反応に不活性な溶媒中で温度約Ｏ℃ないし約５０℃で実施する。好ましくは式１−Ａの化合物を、水中のメタノール／エタノール中ノール中、温度約２５℃で炭素−Ｌのバランラムの存在において水素で処理する。

上記の反応により式Ｘ■を有するアミンが得られる。次にこのアミンを、乾燥剤の存在で、または生成する水を共沸除去するようにデザインした装置を用いて、式Ｒ’　ＣＨＯの化合物と反応させて、式Ｘ■のイミンを生成させる。このイミンの製造は一般に、ベンゼン、キシレンまたはトルエンのような反応に不活性な溶媒、好ましくはトルエン中で、約２５°Ｃないし約１１０℃の温度、好ましくは約溶媒の還流温度で実施する。適当な乾燥剤／溶媒系には四塩化チタン／ジクロロメタン、チタンイソプロポキシド／ジクロロメタンおよび分子ふるい／ＴＨＦがある。四塩化チタン／／クロロメタンが好まし、い。

得られる式Ｘ■のイミンを次に、リチウムノイソプロビルアミドまたはｔ−ブチルリチウムのような強塩基と反応させることによって相当する式ＸＩＶを有する異性体イミンに変換する。式ＸｍおよびＸＩＶの両イミンの間の平衡が起こる。

この反応は典型的には、温度約−７８°Ｃないし約溶媒の還流温度で、ＴＨＥまたはエチルエーテルのようなエーテル溶媒中で実施する。これは好ましくは還流温度で実施する。式ＸＩＶのイミンの加水分解により相当する式ＸＩ−Ａを有するケトンが得られる。加水分解は好ましくは塩酸または硫酸のような鉱酸を用いて温度約０℃ないし約１００℃で実施する。

先の段階における式Ｘ１−Ａのケトンは、式ＸＩの化合物を弐■の化合物に変換するために上に説明し反応工程ｌに描写した手順によって、相当する式Ｉ−Ｂの２５，３Ｓエナンチオマーに変換することができる。

上の反応工程ｌおよび２て議論しあるいは具体的に示した各々の反応において、池に指示されない限り圧力は臨界的ではない。約０．５気圧ないし約５気圧の圧力が一般に受容され、周囲圧、すなわち約１気圧が便宜上好ましい。

弐Ｉの新規化合物およびその薬学的に受容できる塩はＰ物質拮抗剤として有用であり、すなわちこれらは哺乳動物においてそのレセプタ部位でＰ物質の作用に拮抗する能ノＪを有し、このためこれらは苦しんでいる哺乳動物における上述の異常または病気の治療における治療薬として機能することができる。

事実上塩基性である式Ｉの化合物は、種々の無機および有機酸と非常に多くの異なる塩を形成することができる。このような塩は動物に投与するためには薬学的に受容できなくてはならないけれども、実際には、最初に反応混合物から式■の化合物を薬学的に受容できない塩として単離してから、後者をアルカリ性試薬で処理することによって遊離の塩基化合物に簡単に変換してもどし、続いてこの後者の遊離塩基を薬学的に受容できる酸付加塩に変換するのがしばしば望ましい。

本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を、水性溶媒中またはメタノールまたはエタノールのような適当な有機溶媒中で事実上当量の選択された鉱酸または有機酸で処理することによって容易に製造される。注意深く溶媒を蒸発させると、所望の固体塩が容易に得られる。

例えばＲ１がカルボキンフェニルである、事実上酸性でもある式■の化合物は、種々の薬理学的に受容できる陽イオンとの塩基塩を形成することができる。

このような塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩がある。これらの塩はすべて通常の技術によって製造される。本発明の薬学的に受容できる塩基塩を製造するために試薬として使用される化学塩基は、式Ｉの酸性化合物と無毒の塩基塩を形成するものである。このような無毒の塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなとのような薬理学的に受容できる陽イオンから誘導されるものが含まれる。これらの塩は、相当する酸性化合物を、所望の薬理学的に受容できる陽イオンを含有する水溶液で処理した後、得られる溶液を好ましくは減圧下で蒸発させて乾燥させることによって容易に製造することができる。別法として、これらはまた、酸性化合物の低級アルカノール溶液および所望のアルカリ金属アルコキシドを混合し、次に得られる溶液を前と同しようにして蒸発乾燥させることによって製造することもてきる。とちらの場合にも、反応の完全性および所望の最終生成物の最大収量を確実にするために化学量論量の試薬を使用するのが好ましい。

式■の化合物およびこれらの薬学的に受容できる塩は、Ｐ物質レセプター結合活性を示し、このため、その治療または予防がＰ物質に媒介される神経伝達の減少によって行なわれあるいは促進される、非常に多くの臨床状態の治療および予防に有用である。このような状態には、炎症性疾患（例えば関節炎、乾癖、喘息および炎症性腸疾患）、不安、抑うつ症または気分障害、大腸炎、精神病、痛み、湿疹および鼻炎のようなアレルギー、慢性閉塞性気道疾患、ツタウルシのような過敏性疾患、アンギーナ、片頭痛およびレイノー病のような血管痙掌性疾患、強皮症および好酸性肝蛭症のような線維形成および膠原病、肩／手症候群のような交感神経反射性ジストロフィー、アルコール中毒症のような嗜癖病、ストレス関連身体異常、末梢神経障害、神経痛、アルツハイマー病、エイズ関連性痴呆、糖尿病性神経障害および多発性硬化症のような神経病理学的疾患、全身性エリテマトーデスのような免疫増強または抑制に関連する疾患、および結合組織炎のようなリウマチ性疾患がある。このためこれらの化合物は、ヒトを含む哺乳動物における上記の臨床状態のいずれかの抑制および／または治療のためのＰ物質拮抗剤として治療に使用するために容易に適合させられる。

式■の化合物およびその薬学的に受容できる塩は、経口、非経口または局所経路で投与することができる。治療をうけている被験者の体重および状態および選択された特定の投与経路によって変更が必然的に起こるであろうが、一般にこれらの化合物は、最も望ましくは１日に約５．０■から約１５００■までの範囲の用量で投与される。しかしながら、１日に体重１ｋｇあたり約０．０７■ないし約２１ｍｇの範囲内の用量水準が使用するのに最も望ましい。それでも変更は、選択される製剤処方の型およびこのような投与を実施する期間および間隔と同様に、治療をうけている動物の種およびその上記薬剤に対する個々の反応に依って起こるであろう。いくつかの場合には、上記の範囲の下限より低い用量水準が十分すぎるものであることができ、一方その他の場合にはさらに大きな用量が何ら有害な副作用を起こすことなく使用することができるが、但しこのような大用量は一日を通した投与用に最初に数回分の小用量に分割される。

本発明の化合物は、単独で、あるいは薬学的に受容できるキャリヤーまたは希釈剤と組み合わせて、先に示した３つの経路のいずれかで投与することができ、そしてこうした投与は単一または複数回の投与で実施することができる。

さらに詳細には、本発明の新規な治療薬は、非常に多くの異なる投与形で投与することができる。すなわち、これらは種々の薬学的に受容できる不活性キャリヤーと合わせて、錠剤カプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、ハードキャンディ、散剤、スプレー、クリーム、軟膏、半割、ゼリー、ゲル、泥膏、ローション、軟膏、水性懸濁剤、注射溶液、エリキシル剤、シロップ剤、およびこれに類するものの形にすることができる。このようなキャリヤーには、固体希釈剤または充填剤、無菌水性媒質および種々の無毒性有機溶媒などがある。さらに経口用の薬剤組成物は、適当に甘味および／または香味をつけることができる。一般に治療上有効な本発明の化合物は、重量で約５．０％ないし約７０％の範囲の濃度水準てこうした投与形中に存在する。

経口投与用には、微品質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシジのような種々の賦形剤を含有する錠剤を、てん扮（好ましくはとうもろこし、しやかいもまたはタピオカでん粉）アルギン酸および特定の複合リン酸塩のような種々の崩解剤ならびにポリビニルピロリドン、蔗糖、セラチンおよびアラビアゴムのような顆粒化結合剤とともに使用することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび滑石のような潤滑剤がしばしば錠剤化のために非常に有用である。

類似の型の固体組成物はまた、ゼラチンカプセル中の充填物として使用することもてき；この関係で好ましい物質としては高分子量ポリエチレングリコールと同様に乳糖もある。水性呼濁剤および／またはエリキシル剤が経口投与用に望まれるときは、活性成分を、種々の甘味料または矯味矯臭剤、着色料または染料、そして所望ならばその上に乳化および／または懸濁剤、ならびに、水、エタノール、ポリエチレングリコール、グリセリンおよび種々のその類似組み合わせ物のような希釈剤と合わせることができる。

非経口投与用には、ごままたは落花生油またはプロピレングリコール水溶液中の本発明の治療用化合物の溶液を使用することができる。水溶液は必要があれば適当に緩衝化すべきてあり、そして液体希釈剤は最初に等張にしなくてはならない。これらの水溶液は静脈内注射に適する。油性溶液は、関節内、筋肉内および皮下注射に適する。無菌条件下のすべてのこれらの溶液の製造は、当技術分野に習熟した人々に周知の標準的な製剤技術により容易に達成される。

さらに、皮膚の炎症状態を治療するときは本発明の化合物を局所的に投与することも可能であり、これは好ましくは標準的な製剤法に従ってクリーム、ゼリー、ゲル、泥膏、軟膏およびこれに類するものにより行なうことができる。

本発明の化合物のＰ物質拮抗剤としての活性な、オートラジオグラフィーによってタキキニンレセプタを目に見えるようにするために放射性リガンドを使用して、ウソの尾の（ｃａｕｄａｔｅ）組織においてそのレセプタ部位でのＰ物質の結合を阻害するそれらの能力によって測定することができる。本明細書中に記載８ページ（１！Ｊ８３）に報告されたようなエム・エイ・カンエリ（Ｍ、　Ａ、　Ｃａ５−ｃｉｅｒｉ）外により記載された標準的な検定手順を用いることによって評価することができる。この方法には必須成分として上記の単離された雌ウシ組織中のそれらのレセプタ部位で放射性物質で標識付けしたＰ物質リガンドの量を５０％減少させるのに必要な個々の化合物の濃度を決定し、それによって試験される各々の化合物に対する特徴的なＩＣ，。値を得ることを包含する。

この手順では、ウシの尾の組織を一７０℃の冷凍庫からとり出して、５０容（Ｗ／Ｖ）のｐ　Ｈ７，７を有する水冷５０ｍＭ）リス（Ｔｒｉｓ）　（すなわち２ −アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールであるトリメタミン）塩酸塩緩衝剤中で均質化する。この均質物を２０分間３０，０ＯＯｘＧで遠心分離する。ペレッｌ−（ｐｅｌｌｅｔ）を、５０容のトリス緩衝剤中に再懸濁させ、再均質化した後、さらに２０分間３０，０ＯＯｘＧて再遠心分離する。次にペレ、トを、水冷した塩化カルシウム２ｍＭ、塩化マグネシウム２ｍＭ、バシトランン４０ｇ／Ｊ、ロイペプチン（Ｉｅｕｐｅｐｔｉｎ）　４　ｉｔ　ｇ／ｙｄ、キモスタチン（ｃｈｙ−ｍｏｓ４ａｔｉｎ）　２　μｇおよびウシ血清アルブミン２００　ｇ／−を含有する５０ｍＭトリス緩衝剤（ｐＨ７，７）４０容に再懸濁させる。この段階で組織標本の生成が完了する。

次に、放射リガンド結合工程は次のようにして、すなわち、ｌｌ１Ｍの濃度にした試験化合物１００μｌの添加によって反応を開始し、続いて最終濃度０．５ｍＭにした放射性リガンド１００μｌを添加し、最後に上記のようにして生成した組織標本８００μｌを添加することによって、実施する。最終的な体積はこの結果１．０−であり、反応混合物を次に渦巻かせ、２０分間室温（約２０℃）で保温する。次に管を細胞収穫器（ｃｅｌｌ　ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）を用いて濾過し、グラスファイバーフィルター〔フワットマン（Ｗｈａ　ｔｍａｎ）　Ｇ　Ｆ　／　Ｂ　）をトリス緩衝剤（ｐＨ７，７）５０ｍＭで４回洗浄するが、このフィルターは濾過工程の前に２時間予備浸漬する。次に、放射活性は、５３％計測効率でベータ（Ｂｅｔａ）カウンターで決定し、ＩＣ，。値は、標準的な統計的方法を用いることによって計算する。

種々の精神病の抑制のための神経弛緩剤としての本発明の化合物の抗精神病活性は、主としてそれらがモルモットにおいてＰ物質に誘発されるかまたはＰ物質作動薬に誘発された過剰運動性を抑制する能力の研究により決定される。

この研究は、最初にモルモットに対照化合物または適当な本発明の試験化合物を投与し、次にモルモットにカニユーレを通した大脳内投与によってＰ物質またはＰ物質作動薬を注射し、その後これらの上記刺激に対する個々の運動反応を測定することにより実施する。

本発明を下記の実施例によって具体的に説明する。しかしながら、本発明がこれらの実施例の特定の細部に限定されないことは理解されるであろう。

実施例１（＋）−メス−９−フフエニルメチルーＮ−（（２−メトキンフェニル）メチル）１０−アザドリンクロー〔４，４゜１．０”）−ウンデカン−８−アミ添加ロート冷却器、および窒素の入口を備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、２０．２ｇ（０，１１モル）のビス（カルボエトキノアミノ）メタンＵ、　Ｏｒ艶Ｃｈｅｍ、、３０．３７７２　（１９６５）に従って製造した）および１７５ｍＬのベンゼンを加えた。混合物を０℃に冷却して、３．７８　ｇ　（０，０２６ミリモル）の三弗化硼素エーテラートを添加し、続いて加熱して還流させた。この還流している溶液に、ｌｏｇ（０，１１モル）のノクロヘブタジエン（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、。

け、そして反応を冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液、水、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲル上のクロマトグラフにかけて油を得た、３．２２ｇ（１５％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１８、δ）：１．０４（三重線、Ｊ＝７，３Ｈ）、１．１− １．６（多重線、５Ｈ）、２．３２　（ｍ、ＩＨ）、２．９５　（ｍ、ＩＨ）、３．２７（ｍ、ＩＨ）、３．９１　（四重線、Ｊ＝７，２Ｈ）、４．３２および４．４４（多重線、ＩＨ）　、５．８５　（ｍ、ＩＨ）　、５．９６　（ｍ、ＩＨ）。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１，、δ）　１４６．２０，８．２８．４．２８．６．２９．２．２９．６．３１．６．３１．８．４９．０，４９．５．４９．７．４９．９．６０，７．６０，８．１２８、８．１２９．２、！３１．６、ｌ　３２．３．１５５．３．１５５．６゜ＩＲ（純粋、　ｃｍ−’）　：　１６９２　（Ｃ＝Ｏ）ＭＳ（％）＋１９５　Ｃ親、８８）、＋６６　（９８）、１０８（６１）、９４（８４）、９３　（６４）、８１　（６４）、８０　（１００）、７９　（７２）。

分析　Ｃ，、Ｈ，、ＮＯ，・０．２５Ｈ２０としての計算値・Ｃ，６６，１４゜Ｈ，８，８３、Ｎ、７．０１．実測値：Ｃ，６６，５３、Ｈ，８，６４、Ｎ、７．０５゜窒素の入口を備えた５　００ｍＬ丸底フラスコに、２０．０ｇ（０，１０３モル）のＮ−カルボエトキシ−７−アザビシクロ［３，２，１）ノン−８− エンおよび２００ｍＬのテトラヒドロフランを添加した。この溶液に５２．７ｇ（０，１２４モル）のトリフルオロ酢酸水銀（Ｉｆ）を加え、反応を、さらに１０ｇの追加のトリフルオロ酢酸水銀（旧を添加しながら室温で５日間かくはんした。次に５０ｍＬの３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、続いて２１０ｍＬの３Ｎ水酸化ナトリウム中の１７．６　ｇ　（０，４６３モル）の水素化硼素ナトリウムの溶液を冷却しながら加えた。反応が静まった後、各層を分離して、水性層を酢酸エチルで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ■）を通して濾過し、蒸発させ、そして直接次の段階に使用した。

ＭＳ（％）：２１３　（親、７３）、１８４（１００）、１５２（７３）、＋４０（７７）。

窒素の入口を備えた１　２５ｍＬ丸底フラスコに、３．５２ｇ（１６，５１ミリモル）のＮ−カルボエトキノ−７−アザビシクロ（３，２，１）ノナン−９−オールおよび３６ｍＬのアセトンを加えた。この溶液を０℃に冷却して、６ｍＬの、硫酸／アセトン中の二酸化クロムの２．７５Ｍ溶液〔ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ ’　）試薬〕を加えた。反応を室温まであたためて２時間かくはんした。次にこれを水中に注ぎ、エーテルで希釈した。水性層をエーテルで洗浄した後、合わせた有機層をフロロノル（Ｆｌｏｒｏｓｉｌ＠）を通して濾過し、蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフにかけて、油を得た、１．５７ｇ（４５％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、　、δ）：１．１４（三重線、３Ｈ）　、１．３５　（ｍ、ＩＨ）　、１．５−１．９　（ｍ、４Ｈ）、１．９８　（ｍ、ＩＨ）　、２．２８　（ｍ、ＩＨ）、２．４８　（ｍ、ＩＨ）、２．５−２．６　（ｍ、ＩＨ）、３．４０　（ｍ、ＩＨ）、３．６６（ｍ、ＩＨ）　、４．０３　（四重線、２Ｈ）　、４．４１および４．５３（多重線、　ＩＨ）。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣｈ　、δ）：Ｉ４．６．１９８９、ｌ　９．９４．２０．　ｌ　。

２９８．３０１．３２．９．３３，３．４２．７．４２．９．４６．０．４６．７．４６７８．４６８３．４７．９．４８．０．６１．２８．６１．３３．６１．４．１５５６．２１０．８゜ＩＲ（純粋、　Ｃｌｌｌ−’）　：１７２５およびｌ　６９０　（Ｃ＝Ｏ）ＭＳ　（９ｒ）　：２１１　（親、５３）、２１２　（５１）、１６９（５７）、１６６（＋００）、Ｉ４０（７２）、９６（７２）。

Ｉ４ＲＭＳ　Ｃ１１Ｈ１，ＮＯ３としての計算値：２１１．１２０９゜実測値２１１．１２０８゜冷却器および窒素入口を備えた１２５ｍＬ丸底フラスコに、１．５ｇ（７，１１ミリモル）のＮ−カルホエトキン−７−アサビシクロ（３，２，１〕　ノナン− ９−オン、３６ｍＬの１，２−ジメトキシエタン、および３．１９ｇ（１６，３５ミリモル）のトシルメチルイソシアニドを添加した。反応を０℃に冷却して、０．９５ｍＬ　（１６，３５ミリモル）のエタノールを加えた後、２．７９ｇ（２４，８８ミリモル）のカリウムｔ−ブトキシドを敷部に分けて加えた、反応をあたため、６０℃で一晩かくはんした。これを次に濃縮し、酢酸エチルおよび水の間に分配させ、そして有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲル上のクロマトグラフにかけて、１．ｏｏｇ（６３％）の油を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、　、δ）：１．１７および１．１９（三重線、３Ｈ）、１．３８　（ｍ、ＩＨ）、１．５−１．８　（ｍ、４Ｈ）、１．８８　（ｍ、ＩＨ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．３７　（ｍ、ＩＨ）、２．８−２．９　（ｍ、ＩＨ）、３．２１および３．３９（多重線、ＩＨ）、３．５７　（ｍ、ＩＨ）、４．０８　（四重線、２Ｈ）、４．２−４．４（多重線、］Ｈ）。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１，、δ）：１４．７、ｌ　９．６７．１９．７２．２０，０．２０１．２４．５．２４．６．２３３．２３．４．２９．８．３０．０．３０．ｌ、３０．３．３０．５．３２２．３２．３０．３２３４．３２．５．３３．４．３３．５．３４．０．３４．２．３４３．３４．４．４４．７．４４．９．４６．４．４６．６．４６．９．４７．　ｌ　。

４７．９．４８．０．６０．３．６１．２．１２１．９．１２２．８．１２２．９．１５５．７゜ＩＲ（純粋、ｃｍ−’）：２２１０　（ＣＮ）、１６９０　（Ｃ＝Ｏ）。

ＭＳ（％）：２２２　（親、１００）、２２３（９２）、１４９（８６）、１０７（８４）、８２（６２）。

ＨＲＭＳ　：　Ｃ，２Ｈ，、Ｎ２０．としての計算値：２２２．１４０４゜実測値：２２２．］３７１゜Ｅ、７−アザビシクロ（３，２，１Ｅ　ノナン−９−カルボン酸エチル冷却器および窒素入口を備えた１２５ｍＬ丸底フラスコに、１．Ｏｇ（４，５０ミリモル）の９−シアノ−Ｎ−力ルポエトキシ−７−アザビシクロ（３，２゜１〕ノナンおよび３０ｍＬの６Ｎ塩酸を加えた。反応を２４時間還流させ、冷却し、濃縮した。残留物を３０ｍＬのエタノールに溶解させ、２４時間還流させた。残留物を直接次の段階に使用した。

ＭＳ（％）・１９７（親、１６）、１８３（４１）、１２４　（１００）、９６（５４）　、８２　（４９）　、８０　（５２）冷却器および窒素入口を備えた１２５ｍＬ、丸底フラスコに、上記のＥ部からの残留物、０．９４ｍＬ　（６，７４ミリモル）のトリエチルアミン、０．７５ｍＬ（６７４ミリモル）のブロモ酢酸エチル、および２２ｍＬのエタノールを加えた。反応を４日間還流させ、冷却し、濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解させ、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いるノリ力ゲル上のクロマトグラフにかけて、３９１ｍｇ（３０％）の油を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，、δ）：１．４５（三重線、６Ｈ）　、１．３−１．８　（ｍ。

６Ｈ）　、２．２−２．４　（ｍ、２Ｈ）　、２．５８　（ｍ、ＩＨ）　、２．７３　（ｍ、２Ｈ）、２．７９　（ｍ、ｌ　Ｈ）　、　３．２９および３．３０（単一線、２Ｈ）、４．０３　（四重線）、口ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、δ）　１４２．２０８．２６．２．３３．＋３３．６．３３９．３８９．５２．２．５４．３．５８３．６０２６．６０゜３４．１７１．６、＋７５．８７、＋７５．９２゜ＩＲ（純粋、ｃｍ　’）：１７３０　（Ｃ＝Ｏ）ＭＳ（％）：２８３　（親、１５）、２１１　（３９）、２１０　（＋００）、１８２　（２０Ｌ　７９　（２３）、６７　（２５）、５５　（２８）。

Ｇ、ｌｏ−−アザトリシクロｌ：４．４．　１．　Ｏ，”　］］ウンデカンー８ −オン冷却および窒素人口を備えた１００ｍＬ三ツ首丸底フラスコに０．４３ｇ −原子（１１，０２４リモル）のカリウムおよび２２ｍＬのトルエンを加えた。

反応を還流させて、０．６５ｍＬ　（１１，０２ミリモル）のエタノールをゆっくり加えた。カリウムがエトキシドに変換されたら、５ｍＬのトルエン中の１．２５ｇ（４４１ミリモル）のＮ−カルボエトキンメチル−７−アザビンクロ（３，２゜１〕ノナン−９−カルホン酸エチルの溶液を加えて、還流を一晩続けた。

次に反応を冷却して濃縮し、２５ｍＬのＩＮ塩酸に溶解させ、８時間還流させた。

冷却した後、混合物を塩化メチレンで洗浄し、ｐｉ−１を６Ｎ水酸化ナトリウムで１１に調整して、水性層を塩化メチレンて押出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、残留物を直接次の段階に使用した１゜冷却器および窒素人口を備えた２５ｍＬ丸底フラスコに、上記のＧ部からの残留物（６８■）、６６■（０，６２：リモル）のベンズアルデヒド、２ｍＬのエタノール、およびｌＯ■の粉末水酸化すｌ・リウムを加えた。反応を２５分間還流させ、冷却し、蒸発させた。残留物を塩化メチ１ノンに溶解させ、水で洗浄し１、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルの厚層（ｔｈｉｃｋ　１ａｕｐｒ）プレート上のクロマトグラフにかけ、ヘキサン／酢酸エチルで展開して、７６■（７３％）の油を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，、δ）：　１．４−２．４　（ｎ、８Ｈ）　、２．５２．２，６３および２．８０（多重線、２Ｈ）　、３．２５．３４４および３．５９（多重線、３Ｈ）、６．６８および５．８４（単一線、ＩＨ）、７．１−７．４．７．８１および８．００（多重線、５Ｈ）。

”ＣＮＭＲＣＣＤＣｌ、、δ）：１９．４．２２．３．２５５．２６３．２７．ｌ、２７．２．２９．３．２９４．３１．９．３７．３．４５．３．４７０．５１．４．５２３．５９．１　］　１６．６．１２３．１　１２８．４．１２９．２．１２９．３．１３０．８１゜１３０．８７．１３０．９１．　１３１．７．１３３．９．１３４．Ｌ　１４５．８．１４９、９．２０７．２．２０７．５゜ＩＲ（純粋、　ｃｍ−’）　：　ｌ　７３０および１７１０（Ｃ＝Ｏ）。

ＭＳ（％）：２５３　（親、１００）、１７０（４５）、１１７（９６）、１１６（４３）、＋０９　（８０）、６７　（７９）。

冷却器および窒素入口を備えたｌ　００ｍＬ三ツ首丸底フラスコに、エーテル中の臭化フェニルマグネシウムの３Ｍ溶液０．７１ｍＬ　（４，２１ミリモル）を加えた。この溶液を０℃に冷却し、１６ｍＬのトルエン中の８１８■（３２４ミリモル）の９−フェニルメチレン−１Ｏ−アザトリシクロ（４，４，１，、Ｏ″ ７〕７〕ウンデカンオンの溶液を加えた。反応を室温まであたため、２時間かくはんした後、塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させた。反応を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いるノリカケルーＦのクロマトグラフにかけて、油を得た、１９６■（１８％）。この物質はイソプロパツールから固体を得させた、融点１７８−１．８１℃。

’ＨＮＭＲＣＣＤＣＩ、、δ）　：　１．５−２．７　（多重線、ｌ０Ｈ）、３６２（ｍ、ＩＨ）　、４．２０　（ｄ、Ｊ＝６．ＩＨ）　、４．６７　（ｄ、、Ｊ＝６．ＩＨ）、６、．１−６．６および７．１−７．６　（ｍ、Ｉ　０１−Ｄ　。

”ＣＮＭＲ（ＣＴ）ＣＩ　、　、δ）　１９５．２２８．２４．２．２８７．２８．８．２９０．２９５．２９．８．３６８．４３．６．４６５．４６．６．４７５．４８．１．５４７．６５２．７０８、ｌ　２６．２．１２６３．１２６６．１２６．７．１、２６．９９、Ｉ　２７．０５、＋２７．０３、ｌ　２７．０５．１２７３、ｌ　２７．５．１２７６．１２７７．１２７８．１２７．８９．１２７．９５、！２８．０、Ｉ２８２．１２８４、ｌ　２７．５．１２８．７、ｌ　２９．２、Ｉ　２９．４．１４１．０゜１４２３、＋４４．６゜ＩＲ（純粋、　ｃｍ”）　：　１７３０　（Ｃ＝Ｏ）〜Ｉｓ　（９６）　：　３３２　（親＋１．＜１）、３０３　（４５，親ＣＯ）、１８０（４０）、１３６（＋００）。

冷却器および窒素入口を僅えた２５ｍＬ丸底フラスコに、１７９■（０，５４ミリモル）の９−７フエニルメチルー１０−アザトリシクロ［４，４，１，Ｏ’“ 〕つ〕／デカンー８−オンＩ　Ｉ　Ｉｍｇ　（０，８１ミリモル）の２−メトキシベンジルアミン、２■の樟脳スルホン酸、および３ｍＬのトルエンを加えた。

反応を２日還流させ、冷却し、そしてテトラヒドロフラン中の９−ボラヒシクロＣ３，３゜１〕ノナンの０．５　Ｍ溶液２．２ｍｌ、（１，０８ミリモル）を加えた。反応を室温で７日間かくはんし、次にＩＮ塩酸水溶液中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。

水性層を６Ｎ水酸化ナトリウムでｐ　）（ｌ　４に調整し、塩化メチレンで抽出した。

有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、残留物を、溶離剤としてメタノール／塩化メチレンを使用するノリ力ゲル上のクロマＩ・グラフにかけて油を得た、４７■（１９％）。この油をエーテル中でその塩酸塩に変えて、固体を得た、融点２００−２１０℃。

ＨＮＮＩＲ（ＣＤＣＩ　４．　δ）　：１．４０　（ｄｄ、　Ｊ＝８．　１２．　］、ＩＨ，１，６−２，１（ｍ、７Ｈ）　、２．１６　（ｍ、ＩＨ）　、２．７２　（ｍ、ＩＨ）　、２．８５（ｄｄ、　Ｊ＝５．７．　ＩＨ）　、　３．０２　（ｍ、　ＩＨ）　、３．１３　（ｍ、ＩＨ）、３．３８　（ｍ、ＩＨ）、３．４５　（ｄｄ、Ｊ＝１４．９８，２Ｈ）、３．５８および３５９（嚇−線、３Ｈ）　、３．７１　（ｄｄ、　Ｊ−′７．６．　ｌ　１．７．　ＬＨ）　、４．４３（ｄ、Ｊ＝１１．７）および４．５７　（ｄ、Ｊ＝１２）（２Ｈ）、６．６ −６．８および７．０−７．４　（ｍ、　１４Ｈ）　。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ　、δ）＋１９．７．２００．２６４．２６７．２８７．２９０．２９３．２９５．３１．９．３２．２．３３３．４４．４．４６．３．４６５．１９２．５２３．５２．７．５５０．５５．１．５５２．５５．９．５６６．６１．５．６３４．１１００、Ｉ２０２．１２５．６．１２６３．１２７．６、＋２７．７．１２７、８．１２８０、＋２８．１．１２Ｂ、２９、＋２８．３３．１２８．９．１２９０．１２９．２．１４３３．１４５６．１５７．４゜ＩＲ（純粋、ｃｍ　’）：１６０５　（Ｃ＝Ｃ）ＳＩＳ（％）：４５２（１，親）、２８５　（１００）、２７６　（９１）、１２１（７，３）、９１　（７１）。

Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０・２ＨＣ１・３ｔ（＋Ｏとしての計算値：Ｃ，６４，２４、Ｈ，７，６，５、Ｎ、４．８３．実測値：Ｃ，６３，８６，比　７２８、Ｎ、４．７５補正書の翻訳文提出書平成　６年　３月１６日

Claims

【特許請求の範囲】

１．式：（土）▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ（式中、Ｒ１は、５ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキル、ピロリル、チエニル、ピリジル、フェニルまたは置換フェニルであって、ここで上記置換フェニルは、別個にフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、１ないし３個の炭素原子を有するアルキル、１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ、カルボキシ、アルコキシ成分中に１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルから選択される１ないし３個の置換基で置換されており；Ｒ２は、フリル、チエニル、ピリジル、インドリル、ビフェニル、フェニルまたは置換フェニルであって、ここで上記置換フェニルは、別個にフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、１ないし３個の炭素原子を有するアルキル、１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ、カルボキシ、アルコキシ成分中に１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルから選択される１または２個の置換基で置換されており；そしてＲ３は、チエニル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニルまたはブロモフェニルである］の化合物またはその薬学的に受容できる塩。
２．Ｒ１がフェニルまたは置換フェニルである、請求の範囲１に記載の化合物。
３．Ｒ１がメトキシフェニルである、請求の範囲２に記載の化合物。
４．Ｒ１が２−メトキシフェニルである、請求の範囲３に記載の化合物。
５．Ｒ２およびＲ３が別個にフェニル、４−フルオロフェニルまたはチエニルから選択される、請求の範囲１に記載の化合物。
６．Ｒ２およびＲ３の各々がフェニルである、請求の範囲５に記載の化合物。
７．化合物が（＋）−シス−９−ジフェニルメチル−Ｎ−（（２−メトキシフェニル）−メチル）−１０−アザトリシクロ［４．４，１．０５．７）ウンデカン −８−アミンである、請求の範囲１１に記載の化合物。
８．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＸ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘまたは▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩ（式中、Ｒ２はフリル、チエニル、ピリジル、インドリル、ビフェニル、フェニルまたは置換フェニルであって、上記置換フェニルは、別個にフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、１ないし３個の炭素原子を有するアルキル、１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ、カルボキシ、アルコキシ成分中に１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルから選択される１または２個の置換基で置換されており；そしてＲ３は、チエニル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニルまたはブロモフェニルである）の化合物。
９．下記のような状態を予防または治療するのに有効な量の請求の範囲１に記載の化合物および薬学的に受容できるキャリヤーより成る、哺乳動物における炎症性疾患、不安、大腸炎、抑うつ症または気分障害、精神病、痛み、アレルギー、慢性閉塞性気道疾患、過敏性疾患、血管痙攣性疾患、線維形成および膠原病、交感神経反射性ジストロフィー、嗜癖病、ストレス関連身体異常、末梢神経障害、神経痛、神経病理学的疾患、免疫増強または抑制に関連する疾患、およびリウマチ性疾患、より成る群から選択される状態を治療または予防するための薬剤組成物。
１０．下記のような状態を予防または治療するのに有効な量の請求の範囲１に記載の化合物を、このような治療または予防の必要な哺乳動物に投与することより成る、哺乳動物における炎症性疾患、不安、大腸炎、抑うつ症または気分障害、精神病、痛み、アレルギー、慢性閉塞性気道疾患、過敏性疾患、血管痙攣性疾患、線維形成および膠原病、交感神経反射性ジストロフィー、嗜癖病、ストレス関連身体異常、末梢神経障害、神経痛、神経病理学的疾患、免疫増強または抑制に関連する疾患、およびリウマチ性疾患、より成る群から選択される状態を治療または予防する方法。
１１．Ｐ物質拮抗有効量の請求の範囲１に記載の化合物および薬学的に受容できるキャリヤーより成る、哺乳動物におけるＰ物質の作用に拮抗する薬剤組成物。
１２．哺乳動物にＰ物質拮抗有効量の請求の範囲１に記載の化合物を投写することより成る、哺乳動物におけるＰ物質の作用に拮抗する方法。
１３．そのレセプタ部位でＰ物質の作用に拮抗するのに有効な量の請求の範囲１に記載の化合物および薬学的に受容できるキャリヤーより成る、その治療または予防がＰ物質に媒介される神経伝達の減少によって行なわれるかまたは促進される、哺乳動物の状態を治療または予防するための薬剤組成物。
１４．そのレセプタ部位でＰ物質の作用に拮抗するのに有効な量の請求の範囲１に記載の化合物またはその薬学的に受容できる塩を下記の治療または予防の必要な哺乳動物に投与することより成る、その治療または予防がＰ物質に媒介される神経伝達の減少によって行なわれるかまたは促進される哺乳動物における状態を治療または予防する方法。
１５．下記のような状態を治療または予防するのに有効な量の請求の範囲１に記載の化合物またはその薬学的に受容できる塩、および薬学的に受容できるキャリヤーより成る、その治療または予防がＰ物質に媒介される神経伝達の減少によって行なわれるかまたは促進される、哺乳動物の状態を治療または予防するための薬剤組成物。
１６．下記の治療または予防の必要な哺乳動物に、下記のような状態を治療または予防するのに有効な量の請求の範囲１に記載の化合物を投与することより成る、その治療または予防がＰ物質に媒介される神経伝達の減少により行なわれるかまたは促進される哺乳動物の状態を治療または予防する方法。
１７．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩＩの化合物をアルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシドと反応させることより成る、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＸの化合物の製造方法。
１８．請求の範囲１７に定義した通りの式ＩＸの化合物を、式Ｒ２ＣＨＯ（ここで、Ｒ２は下記のように定義される）の化合物と反応させることより成る、式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ（式中、Ｒ２はフリル、チェニル、ピリジル、インドリル、ビフェニル、フェニルまたは置換フェニルであって、前記置換フェニルは、別個にフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、１ないし３個の炭素原子を有するアルキル、１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ、カルボキシ、アルコキシ成分中に１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルから選択される１または２個の置換基で置換されている）の化合物の製造方法。
１９．請求の範囲１８に定義した通りの式Ｘの化合物を、式Ｒ３ＭｇＸ（ここでＲ３は下記のように定義され、そしてＸは塩素、フッ素、臭素または沃素である）の化合物と反応させることより成る、式▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩ（式中Ｒ２は請求の範囲１８のように定義され、そしてＲ３はチエニル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニルまたはブロモフェニルである）の化合物を製造する方法。
２０．請求の範囲１９で定義した通りの式ＸＩの化合物を式Ｒ１Ｈ２ＮＨ２（ここでＲ１は下記のように定義される）の化合物と反応させ、次に反応混合物または単離したこのような反応の生成物を還元剤で処理することより成る、式（土）▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ（式中Ｒ１は５ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキル、ピロリル、チエニル、ピリジル、フェニルまたは置換フェニルであって、ここで前記置換フェニルは、別個にフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、１ないし３個の炭素原子を有するアルキル、１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ、カルボキシ、アルコキシ成分中に１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルから選択される１ないし３個の置換基で置換されており；Ｒ２はフリル、チエニル、ピリジル、インドリル、ビフェニル、フェニルまたは置換フェニルであって、前記置換フェニルは、別個にフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、１ないし３個の炭素原子を有するアルキル、１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ、カルボキシ、アルコキシ成分中に１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルから選択される１または２個の置換基で置換されており；そしてＲ３はチエニル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニルまたはブロモフェニルである）の化合物を製造する方法。
２１．式ＸＩの化合物を、請求の範囲１８に定義した通りの式Ｘの化合物を式Ｒ３ＭｇＸ（ここでＲ３およびＸは請求の範囲１９のように定義される）の化合物と反応させることによって得る、請求の範囲２０に記載の方法。
２２．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩ（式中Ｒ２およびＲ３は請求の範囲２０のように定義される）の化合物を式Ｒ１ＣＨ２ＮＨ２（ここでＲ１は請求の範囲２０のように定義される）の化合物と反応させ、次に反応混合物または単離したこのような反応の生成物を還元剤で処理することより成る、式▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ−Ｂ（２Ｓ，３Ｓ）（式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は請求の範囲２０のように定義される）の化合物の製造方法。
２３．式Ｉ−Ｂの化合物を、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩＶ（式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は請求の範囲２０のように定義される）のイミンの加水分解によって得る、請求の範囲２２に記載の方法。
２４．式ＸＩＶのイミンを、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩＩＩ（式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は請求の範囲２０のように定義される）のイミンを塩基と反応させることによって得る、請求の範囲２３に記載の方法。