PL148867B1 - Method of obtaining novel n-substituted derivatives of azidrine-2-carboxylic acid - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania N-podstawionych pochodnych kwasu azyrydyno-2-karoboksylowego, odpowiednich do stosowania jako srodki lecznicze o dzialaniu immunomodulacyjnym. W opisie patentowym RFN nr DE-OS 28 33 986 opisane sa N-alkilowane pochodne kwasu azyrydyno-2-karboksylowego o dzialaniu immunostymulujacym, miedzy innymi takze 2-cyjano-l-//2-metoksy-6metylo-3-pirydynylo/-metylo/-azyrydyna. Stwierdzono, ze rów¬ niez inne pochodne kwasu N-pirydynylometyloazyrydynokarboksylowego, które sa czesciowo metabolitami wymienionego zwiazku, sa zwiazkami o dobrym dzialaniu immunostymulujacym.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja doskonale dzialanie immunosupresyjne, tak ze moga znalezc zastosowanie jako immunomodulatory. Zwiazki te sa w pelni skuteczne w traktowaniu chorób, w których zwiekszony stopien wytwarzania przeciwcial lub aktywnosc monocytów/limfocytów jako wynik hyperaktywnosci immunoregulujacej budowe sia- teczkowa, scisle zwiazana jest z rozwojem samouodparniajacych sie chorób, wlacznie z reumaty¬ cznym artretyzmem /Mellbye, O. J. and Natrig, J. B. Clin. Exp. Immunol., 8,889 /1971//, skleroza multiplex /Tourtellotte W. W. and Parker, J. A. Science, 154, 1044 /1966/, Lupus arythematodes /Abdou, N. I., et al., Clin. Immunol. Immunopath., 6 192 1976//, Thyroiditis /Witebsky, E., et al.J. Immunol., 103, 708 /1969//, chorobami tkanki /Sharp, G. C, at al., Am. J. Med., 52, 148 /1972//, Polymigositis skóry /Venables, P. J. W., et al., Ann. Rheum. Dis., 40, 217" /1981//, cukrzyce uzalezniona od insuliny /Charles, M. A., et al., J. Immunol., 130, 1189 /1983// i pacjentami z przeszczepami organów.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku pochodne kwasu azyrydyno-2-karboksylowego przestawia wzór ogólny 1, w którym Ri oznacza nizsza grupe alkoksylowa, a R2 oznacza grupe hydroksymetylowa, karboksylowa lub alkoksykarbonylowa. W rachube wchodza równiez ich sole.Wynalazek obejmuje poza tym wytwarzania wszystkich stereoizometrycznych zwiazków, które otrzymuje sie np. na podstawie asymetrycznych atomów wegla, przy czym rozdzielanie stereoizometrycznych odmian prowadzi sie znanymi sposobami.2 148 867 Jako grupy alkoksylowe rozumie sie grupy o 1-4 atomach wegla, zwlaszcza grupe metoksy- lowa i etoksylowa.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie w nastepujacy sposób: zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Hali i Hab oznaczaja atom chloru albo bromu, a L oznacza atom wodoru, przy czym Hali i L razem oznaczaja ewentualnie takze kreske wartosciowosci, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 3, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie i nastepnie otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalne sole.Sposób wytwarzania pochodnych azyrydyny o wzorze ogólnym 1 jest znany z literatury, np.Gundermann i wspólpracownicy. Chem. Ba: 105,312/1972/i Wagner-Jauregg. Helv. Chim. Acta 44/1961/. Korzystnie stosuje sie przy tym obojetne rozpuszczalniki,jak np. etery, dioksan, benzen, toluen i inne, jednak mozna stosowac takze niskie alkohole, jak metanol, etanol i inne. Reakcje prowadzi sie w temperaturze 0-80°C, a przewaznie w temperaturze pokojowej. Czas reakcji waha sie miedzy 3 godziny i 10 dniami.W celu wytworzenia srodków farmaceutycznych o dzialaniu immunomodulacyjnym zwiazki o wzorze ogólnym 1, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, miesza sie w znany sposób z odpowiednimi nosnikami farmaceutycznymi i przykladowo prasuje na tabletki albo drazetki, albo przy dodaniu odpowiednich substancji pomocniczych rozprasza albo rozpuszcza w wodzie lub oleju, jak np. oleju oliwkowym, i napelnia kapsulki zlaczne.Poniewaz substancja czynna jest nietrwala w srodowisku kwasowym, preparat zaopatruje sie w powloke rozpuszczalna dopiero w alkalicznym srodowisku jelita cienkiego albo domieszkuje odpowiedni nosnik, jak na przyklad wyzszy kwas tluszczowy albo karboksymetyloceluloze. Sta¬ lymi nosnikami sa np. skrobia, laktoza, metyloceluloza, talk, wysokodyspersyjne kwasy krze¬ mowe, wyzej czasteczkowe tluszczowe, jak np. kwas stearynowy, zelatyna, agar, fosforan wapnia, stearynian magnezu, tluszcze zwierzece i roslinne oraz stale wysokoczasteczkowe polimery, jak glikole polietylenowe; preparaty odpowiednie do podawania doustnego moga ewentualnie zawie¬ rac substancje smakowe i slodzace.Jako srodowiskodo wstrzykiwan stosuje sie przewaznie wode, która zawiera dodatki uzywane do roztworów do wstrzykiwan jak stablizatory, srodki ulatwiajace rozpuszczanie albo slabo alkaliczne bufory. Tego rodzaju dodatkami sa np. dimetylosulfotlenek, dimetyloformamid, N- metylopirolidon, bufor fosforanowy albo weglanowy, etanol, zwiazki kompleksotwórcze,jak kwas etylenodiaminoeteraoctowy i jego nietoksyczne sole, wysokoczasteczkowe polimery, jak ciekly politlenek etylenu do regulowania lepkosci.W celu zwalczania chorób, które zwiazane sa z oslabieniem ukladu odpornosciowego, farma¬ kologicznie czynne zwiazki o wzorze ogólnym 1, wytwarzane sa sposobem wedlug wynalazku, stosuje sie w dawkach indywidualnych 1-600, zwlaszcza 50-500 mg. przy czym te dawki indywi¬ dualne mozna podawac, zaleznie od zapotrzebowania, jeden albo kilka razy dziennie.Budowe wszystkich substancji opisanych w przykladach potwierdzono za pomoca analizy mikroelementarnej, widma NMR oraz widma masowego.Z punktu widzenia immunosupresyjnego dzialania badania przeprowadzone ustalily, ze przy lokalnym graft-versus-host i ost-versus-graft reakcja myszy traktowanych substancjami otrzyma¬ nymi sposobem wedlug wynalazku wykazywalo wspólczynnik 10-krotnie wyzszej skutecznosci w porównaniu z zastosowanymi zwiazkami znanymi z patentu RFN nr 28 33 986.Przyklad I. Sól sodowa kwasu 5-//2-cyjano-1 -azyrydynylo/-metylo/-6-metoksypirydyno- 2-karboksylowego. 2,33 g /44 moli/ akrylonitrylu rozciencza sie 1 ml eteru dietylowego i przy mieszaniu oraz naswietlaniu wkrapla sie 7,05 g /44 moli/ bromu. Przez dorywcze chlodzenie uzyskuje sie to, ze temperatura wnetrzna nie przekracza 40°C. Miesza sie dalej przez 5 minut, po czym rozciencza 60 ml metanolu i wkrapla roztwór 6,55 g /44 moli/ trietanoloaminy w 60 ml metanolu. Po dalszej godzinie wkrapla sie jednoczesnie roztwór 6,55 g /44 moli/ trietanoloaminy w 60 ml metanolu i roztwór 8 g /44 moli/ kwasu 5-aminometylo-6-metoksypirydyno-2-karboksylowego /temperatura topnienia 269-270°C z rozkladem/ w mieszaninie 1 litra metanolu i 200 ml wody. Ten roztwór odstawia sie na 24 godzinym nastepnie zateza w wysokim stopniu przy uzyciu wyparki obrotowej, wodny roztwór doprowadza do pH 4,52 N kwasem solnym i ekstrahuje w sposób ciagly przez 2 dni148 867 3 chlorkiem metylenu. Faze chlorku metylenu suszy sie i zateza. Otrzymuje sie 4,8 g oleju, który rozpuszcza sie w 50 ml etanolu. Otrzymany roztwór zadaje sie przy chlodzeniu roztworem 440 g sodu w 15 ml etanolu.Wytraca sie sól sodowa 5-//2-cyjano-l-azyrydynylo/-metylo/-6-metoksypirydyno-2-karbo- ksylowego, która po dodaniu 100 ml izopropanolu odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, suszy i przemywa eterem dietylowym. Takotrzymuje sie 3,7 g czyli 33% wydajnosci teoretycznej, poza¬ danego zwiazku o temperaturze topnienia 230-232°C.Z ekstraktów w chlorku metylenu, po odciagnieciu chlorku metylenu i przeniesieniu oleistej pozostalosci do malej ilosci izopropanolu, mozna eterem dietylowym wydorebnic kwas 5-//2- cyjano-l-azyrydynylo/-metylo/-6-metoksypirydyno-2-karboksy!owy o temperaturze topnienia 96-97°C.Stosowany jako material wyjsciowy kwas 5-aminometylo-6-metoksypirydyno-2-karboksy- lowy otrzymuje sie w nastepujacy sposób: 3-cyjano-2-metoksy-6-metylopirydne utlenia sie nad¬ manganianem potasu w wodnym roztworze do kwasu 5-cyjano-6-metoksypirydyno-2-karboksy- lowego o temperaturze topnienia 235-237°C. Nastepnie wodoruje sie przy uzyciu palladu na weglu w ukladzie izopropanol/woda/kwas solny i tak otrzymuje pozadany zwiazek.Przykladu. l-//6-hydroksymetylo-2-metoksy-3-pirydynylo/-metylo-2-azyrydynylo-karbo- nitrylu. 247 mg /immol/ estru metylowego kwasu 5-//2-cyjano-l-azyrydynylo/-metylo/-6-metoksy- pirydyno-2-karboksylowego /przyklad 1/ rozpuszcza sie w 10 ml absolutnego tetrahydrofuranu i otrzymany roztwór zadaje sie 74 mg /2 mmola/ borowodorku sodu i 84 mg /2 mole/ chlorku litu.Calosc miesza sie przez 12 godzin w temperaturze pokojowej, po czym dodaje jeszcze raz takie same ilosci borowodorku sodu i chlorku litu, a po dalszych 12 godzinach zadaje 5 ml wody. Nastepnie zateza sie, pozostalosc przenosi do etanolu, saczy, przesacz zateza, pozostalosc przenosi do acetonu, saczy i zateza. Pozostalosc oczyszcza sie za pomoca kolumny z zelu krzemionkowego, stosujac jako eluent uklad aceton/toluen objetosciowo 1/3; wartosc Rf okolo 0,3. Takotrzymuje sie 120 mg, czyli 55% wydajnosci teoretycznej, pozadanego zwiazku o temperaturze topnienia 68-70°C.Przyklad III. Kwas5-//2-cyjano-l-azyrydynylo/-metylo-6-etoksypirydyno-2-karboksylo- wego.W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, przez reakcje 2-bromoakrylonitrylu, otrzymnego przez bromowanie akrylonitrylu i odszczepienie bromowodoru, z kwasem 5- aminometylo-6-etoksypirydyno-2-karboksylowego o temperaturze topnienia 226-228°C wytwa¬ rza sie z wydajnoscia 35% kwas 5-//2-cyjano-l-azyrydynylo/-metylo/-6-etoksypirydyno-2-kar- boksylowy o temperaturze topnienia 108-11°C.Stosowany jako material wyjsciowy kwas 5-aminoetylo-6-etoksypirydyno-2-karboksylowy wytwarza sie w nastepujacy sposób: 2-chloro-6-metylopirydyno-2-karbonitryl traktuje sie w eta¬ nolu etanolem sodu otrzymujac 2-etoksy-6-metylopirydyno-2-karbonitryl o temperaturze topnie¬ nia 90-92°C i nastepnie utlenia nadmanganianem potasu do kwasu 5-cyjano-6-etoksypirydyno-2- karboksylowego o temperaturze topnienia 185-190°C. Przez katalityczne wodorowanie przy uzyciu palladu na weglu otrzymuje sie kwas 5-aminometylo-6-etoksypirydyno-2-karboksylowy.Przyklad IV. 1-//6-hydroksymetylo-2-metoksy-3-pirydynylo/-metylo/-2-azyrydynokarboni- trylu.W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, przez reakcje 2-bromoakrylonitrylu, otrzymanego przez bromowanie akrylonitrylu i odszczepenie bromowodoru, 3-aminometylo-6- hydroksymetylo-2-metoksypirymidyne /substancja oleista/ wytwarza sie z wydajnoscia 18% 1- //6-hydroksymetylo-2-metoksy-3-pirydynylo/-metylo/-2-azyrydynokarbonitryl, o temperaturze topnienia 68-70°C. Oczyszcza sie na kolumnie z zelem krzemionkowym /srodek rozwijajacy: aceton/toluen: stosunek objetosciowy 1: 3; wartosc Rf ok. 0,3/.Stosowana jako material wyjsciowy 3-aminometylo-6-hydroksymetylo-2-metoksypirydyne wytwarza sie z estru metylowego kwasu 5-cyjno-6-metoksypirydyno-2-karboksylowego o tempera¬ turze topnienia 124-125°C /Przyklad 1/ przez redukcje wodorkiem litowoglinowym w tetrahydro- furanie.4 148867 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych N-podstawionych pochodnych kwasu azyrydyno-2-karboksylo- wego o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza nizsza grupe alkoksylowa, a R2 oznacza grupe hydroksymetylowa, karboksylowa lub alkoksykarbonylowa oraz ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Hali i Hab oznaczaja atom chloru albo bromu, L oznacza atom wodoru, przy czym Hali i L razem oznaczaja ewentualnie takze kreske wartosciowosci, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 3, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenia i nastepnie otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie w farmakologicznie dopu¬ szczalne sole.Hah I CH2 — C—CN Hah L WZdR 2 H2N-CH2 /A N R1 WZÓR 3 R< Pracownia Poligraficzna UP RP. Naklad 100 egz.Cena 1500 zl PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych N-podstawionych pochodnych kwasu azyrydyno-2-karboksylo- wego o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza nizsza grupe alkoksylowa, a R2 oznacza grupe hydroksymetylowa, karboksylowa lub alkoksykarbonylowa oraz ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Hali i Hab oznaczaja atom chloru albo bromu, L oznacza atom wodoru, przy czym Hali i L razem oznaczaja ewentualnie takze kreske wartosciowosci, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 3, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenia i nastepnie otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie w farmakologicznie dopu¬ szczalne sole. Hah I CH2 — C—CN Hah L WZdR 2 H2N-CH2 /A N R1 WZÓR 3 R< Pracownia Poligraficzna UP RP. Naklad 100 egz. Cena 1500 zl PL