JPS597190A - アゼチジンスルホン酸類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 はＣ３Ｓ）ｓ３４ｃｃ（２−ｙミノ＝４ｓ−ｙ−アゾリ
ル）−［（１−カルボキシ−１−メチルオキシ）イミノ
〕アセチル〕アミノ〕ー２ーオキンー１ーアゼチシンス
ルホン酸およびその４一置換誘導体の製造方法に関する
。

本発明の方法は、以丁の通り図式化して示すことができ
る。

（用） （ＩＶ） ／ｅ：’＋ （ｖ） 種記号の定義は以丁である。

△ Ｉくは水素またはアミノ保護基、 Ｒ１　は水素またはＣ，〜Ｃ４のアルキル、Δ４■は無
機カチオンまたは置換アンモニウムイオン、および Ｍ（−！−）は水素，無機力チオン寸たは置換アンモニ
ラムイオンである。

語句「アミノ保護基」とは、その結合する窒素原子を上
記反応連鎖での反応から保護するいずれ裂開することが
でへる。アミノ保護基の具体例とシテハ、トリフェニル
メチル、ホルミル、Ｌ−ブトキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル、１．１−ジメチルプロポキシカルボ
ニル、アリルオが挙げられる。

語句［−無機カチオン」とは、陽′１１ｙ荷の無機原子
または原子団を相称する。無機カチオンの具体例として
は、アルカリ金属（例えばリチウム、ナトリウムおよび
カリウム）、アルカリ土類金属（例えばカルシウムおよ
びマグネシウム）、第二マンガン、第一鉄、コバルト、
タリウム、第一マンガン、およびアンモニウム（ＮＨ４
■）が挙げられる。

語句「置換アンモニウムイオン」とは、有機カチオンヲ
相称し、特にトリおよびテトラ置換アンモニウムイオン
カ企図される。置換アンモニウムイオンの具体例は、ピ
リジニウム、トリエチルアンモニウム、およびテトラブ
チルアンモニウム塩である。

本発明方法によれば、各種の巾聞体が得られ、これらは
式〔Ｖ〕の化合物を製造するのに使用することができる
。Ｒが水素以外である式〔Ｖ〕の化合物を脱保穫して、
Ｒが水素である式［Ｖ］の対応する化合物を得ることが
できる。英国特許出願第２０７１６５０（１９’８１年
９月２３日公開）ＶＣ記載の如く、式１１’Ｖ）の化合
物は家畜や人などの哺乳動物α細菌感染（尿路感染およ
び呼吸窓に対し、式〔■〕の化合物ｔまこれを必要とす
る１布乳動物に、約１．４〜３５０ＭＩＴ／Ｉｃｙ／日
、好ましくは約１４−１００ｍｆ／ｋｇ／ＥＩノ酸テ投
与することができる。

式［Ｉ］のアミノチアゾリル酢酸またはその塩と、式〔
■〕の（８８）−８−アミノ−２−オギンー１−アゼチ
ジンスルポン酸塩の反応は、式〔■〕のアミノチアゾリ
ル酢酸が活性化形状にある場合に最も容易に進行する。

活性化形状のカルボン酸類は当該分野で周知で、酸ハラ
イド類、酸無水物（混合酸無水物を含む）、活性化酸ア
ミド類および活性化酸ニスデル類が包含される。本発明
の方法で使用する混合酸無水物は、式［Ｉ］の酢酸誘導
体と置換リン酸（例えばジアルコキシリン酸、ジベンジ
ルオキシリン酸またはジフェノキシリン酸）、ｉ＆を換
ホスフィン酸（例えばジフェニルホスフィン酸またはジ
アルキルホスフィン酸）、ジアルキル亜すン酸、亜硫酸
、チオ硫酸、硫酸、２゜２−ジメチルプロピオン酸など
のカルボン酸、２゜２−ジメチルプロパノイルクロリド
などのカルボン酸ハライド゛、および他の＃類とから形
成することからできる。本発明方法で使用しうる活性化
アミＦ石の具体例は、式［Ｉ］の酢酸誘導体とイミダゾ
ール、４−置換イミダゾール類、ジメチルピラゾール、
トリアゾール、テトラゾールまたはジメチルアミノピリ
ジンとから形成されるものである。本発明方法で使用し
うる活性化エステル類の具体例は、シアノメチルエステ
ル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチルエ
ステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、４−
ニトロフェニルエステｔｖ　、　２．４−　ジニトロフ
ェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタ
クロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フ
ェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、
４−ニトロフェニルチオ’ｔｆｒＪｄｐ−クレジルチオ
エステル、カルボギシメチルチオエステル、ピラニルエ
ステル、ピリジルエステル、ピラニルエステルおよび８
−ギノリルチオエステルである。活性化エステル類の他
の具体例としては、ＮｌＮ−ジメチルヒト゛ロギシアミ
ン、１−ヒト゛ロキシー２（１１■）ピリドン、Ｎ−ヒ
ドロギシスクシンイミド、Ｎ−ヒト′ロギシフタルイミ
ドおよび１−ヒドロキシ−６−り１ＪローＩＪＩ−ベン
ゾトリアゾールなどのＮ−ヒドロギシ化合物とのエステ
ル類が挙げられる。

式ＣＩ］のアミノチアシリｌし酢酸（−ｉまたはその塩
）と式〔■〕の（３８）−８−アミノ−２−オキノー１
−アゼチジンスルホン酸塩のカップリングによシ生成す
る式印〕のアミド類を酸化して１式［ＩＶ　］の対応す
るケトアミドを得ることができる。

この場合広汎な各種の酸化手順が採用されてよい。

具体的な手１１１Ｔとしては、式帥〕のアミドを水寸た
は混合水性系中ニトロンジスルホン酸カリウムで処１’
ｌｌｊ　ｌ−で酸化することからなる。これに代えて、
式［Ｉｌｌ　］のアミ１−を不店性浴媒（例えばシオギ
ザン）中二酸化セレンで処ｊＪｌすることによっても酸
化を遂イーｊすることができる。また適当なコオギシダ
ン１−の存在丁金属触媒の使用によっても酸化を遂イイ
することができる。かかる５用合せとしては、プラチナ
、パラジウムおよび他の貴金属とコオキシダン！−とし
ての空飢寸たは酸素との相介せ、第二を同イオン溶ｌ夜
とコオキシダントとしての空供て捷たは過硫酸塩イオン
との組合せ、第一鉄イオン溶液とコオギシダントとじて
の過酸化水素との組合せ、おヨびマンガンイオン、コハ
ル１−イオン、タリウムイオンおよび他の遷移金、属イ
オンとコオギシダントとじての空気捷たは酸素との組合
せが包含される。式［１１１］のアミドの好寸しＩ／″
１酸化方法は、コオキシダントとして空貧捷たは酸素の
存在ド適当な溶剤（例えば酢酸）中のマンガンイオンの
Ｍ面で処理することからなる。

式ｒｌＶｌのケトアミド アミノオギシー２−メチルプロピオン酸またはその塩と
縮合させて、式［’Ｖ’ｌの対応するシン（ｓｙｎ）−
オキシムを選択的に７１）ることかできる。縮合反応混
合物のｐｌＬが極めて＃性側（即ち、ｐ　ＬＩ約２４５
寸たはそれ以下）にある場合、式［Ｖ］のシン−オキシ
ムはツイツタ−イオン（［１１チ、Ｍ１■　は水素）の
形状で糾られる。縮合反応混合物のｐｉｔが約３．２以
上の場合、式［Ｖ］のシン−オキシムは式［１ｖ〕の塩
に相当する塩で得られる（即ち、式［Ｖ〕の八４１■は
式［ＩＶ］のＡ４■と同じ）。

式［１］の［２−（保護されたアミン）−４−チアゾＩ
Ｊ　ｌし］酢酸化合物は、１１η常の手順を用いて２−
アミノ−４−チアゾリル（１１１１酸を保護することに
より容易に得られる（例えば米国特許第４　０　０　８
２４６参照）。式ＩＪＩ］の（３Ｓ）−３−アミノ−２
−オキノ酸類−アゼチジンスルホン酸類ハ、文献に記載
されている（例えば英国特許出願第２０７１６５（１９
８１年９月２３日出版）参照）。

△ 次に示す実栴例は、本発明の特定の具体例である。

すぐｋｈイタロ （　３　Ｓ　−　ｔｒａｎｓ　）　−３　−　［　［　
［　２　−　（ホルミルアミノ）−４−チアゾリル〕オ
ギンアセチル〕アミノ］−４−メチル−２−オギンー１
ーアセチシンスルポン酸カリウム樵のＨｍ　：　”−Ａ
）２−ホルミルアミノ−４−チアゾリルイル酢酸の製造
ニー 幅度旧、還流用コンデンーリーーおよびアルゴン人ＩＪ
　全具備する玉ツＷ’フラスコに、無水酢酸（３６、１
１）および９８％キ酸（１６ｍｌ）を入れ、混合物を６
０℃に９０分間ＩＪＬＩ熱する。次いでこの溶１夜に氷
酢酸（　５　０　ｍｔ　）を加えて幅度を約４０°Ｃｖ
Ｃ’Ｔ’げ、次いで２−アミノ−４−チアゾリル酢酸（
４７。

Ｉｌｌを５分にわたって３回で添加する。温度が約６０
°Ｃに上昇し、これを４０°Ｃに冷却し、次いで反応混
合物を４０°Ｃで９０分間攪拌する。次に溶液を１５°
Ｃに冷却し、水（２００．ｎｌ）で希釈し、１５°Ｃで
２０分間攪拌する。得られる固体をｌｔ−ｉ取し、冷水
（０〜５°Ｃ）で洗い、減圧乾燥して４５ｑの標記化合
物を粉末で得る。融点１９５〜１９８°Ｃ。

Ｊ３’）　　　（３８−　　【ｒａｎｓ　　）−３−［
［［２−（　　月ｕｌレミルアミノ）−４−チアゾリル
］アセチル］アミノ〕−４−メチｔｖ　−　２−オＡー
ンー１ーアセチシンスルホン酸カリウム塩の製造ニー 機械的攪拌器および渦度話を具備したＩｌ用フラスコ中
の、予め−１５”Ｃに冷却したピリジン（９６、ｎｌ．
）および塩化メチレン（　１　５　０　ｍ７　）のｍ　
Ｍに、塩化メチレン（　１　５　＋ｎ／　）中の塩化ピ
ノくロイル（１５，、、ｔ）の浴液を温度−１０°ｃ　
ＪＪ，　’Ｆ　Ｖｃ維持する速度で添加する。２分後、
ｌｊ，３化メチレン（２４０イ）中の２−ホルミルアミ
ノ− 酸（２２．５ｇ’）およびトリエチルアミン（１８．３
ｍｅ　）の予め冷却した溶〆ｌｉ（−１５°Ｃ）を内部
輻度−５°Ｃ以丁に維持する速度で加える。５分後、ア
セト、：　ｌ・リル（１８０．ｎｔ）中の（　３　Ｓ　
−　ｔｒａｎｓ　）−３−アミノ−４−メチル−２−オ
キノー１−アゼチジンスルホン酸（　２　１．６　９　
）Ｌ−よび１−リエチルアミン（１８□ｌ）の予め冷却
した溶液（−１５−（−１’）を・内１・Ｘ１賓１■１
−ＩＩ、に工０゛Ｃ以十゛に１佃病］」−る速度で加え
る。反応混合物を冷却し、−１０℃で９０分間＆ｆｌ持
−、！−る。反１，１゛−１系を誠１１−゛で濃縮し７
て１５０ｍ１容廿とし、次いで無水エタノールで７５ｏ
ｍｌに希釈する。十人（成的持Ｊ”ｌ’十西１酸カリウ
ム１０％エタノールｆＫ掖ｒ２２５．、りを加える。ｒ
ＩＩられる沈殿物含有液を一１５°（うで２０分間攪拌
し、沈殿物を窒素雲間８シ１−で／ｌＩＩ尚し、２０　
Ｏｍｌ部の冷無水エタノールで２回洗い、／Ｉ　Ｏ”Ｃ
で減１］−乾燥して４４．３５ｇの１票記化合拗（結晶
水１モルを含む）をｉ９−する。

Ｃ）（３８−ｔｒａｎｓ）　−３−［：ｒ［２−（ホル
ミルアミノ）−４−チアゾリル］オギンアセチル］アミ
ノ〕−４−メチ／Ｌ／　−、２−オギンー１−アセチジ
ンスルポン酸カリウム塩の製造ニー西１酸（５０〜Ｉ）
、無水１゛ｔ１酸（１２，ｔ）およびジ凸１酸マンガン
・４水和物（６，３２ｇ、０．０２５８モル）の混合物
をアルゴント３５分間還流（１１８”Ｃ）加熱する。混
合物１を７０℃に冷却［７、過マンガン酸カリウｌ、ｉ
、０３！Ｖ、６．４８ｍｍｔｖ　）を少ｈ１づつ加え、
混合￥／ＪＩを６０分１７ｉ１　還デｒ　ＪＪＩＪ熱し
、次いで３０°Ｃに冷却する。このどＨ’ｌｒ’ｉに（
３Ｓ−ｔｒａｎｓ）−３−１＋−［２−（ホルミルアミ
ノ’）−４−（−アゾリル］アセ−ｆ−ｒし］アミノコ
−４−メチル−２−オギン−１−アセチジンスルホンｆ
１２カリウム塩（５８ｇ、１３　ｍモル）を加え、この
混合４勿を３ｏ　’ｃで瞭Ｊ’ｆ　Ｌ、その間低速流（
２〜Ｉ　［）　、ｎｔ　７分）の空気を通す。反応の終
点をＣＺＣで監視する（シリカゲルプレー１−１溶剤シ
ステム：Ｃ−１酸エチル／７−（＝１・二ｌ−リル／水
／ｊ’１ｌｊｌ’ｌ（４／／ｌ／］／］　）、生成物１
り［−０，６’）。副った反応混合物を遠心分離した後
、固体を冷氷西１酸（８０，ｔ）および無水エタノール
（、２０ｍｌ）で洗い、減圧乾燥して第１収眉３５５ｙ
の１ｇ記化合物ｌを香る。

実施例 （３８−ｃｒａｎｓ）−３［［［２−（Ｌ　　−〕’Ｉ
　−ギシカルン１ζニルアミノ）−４−チアゾリル］オ
ギンアセチル］アミノ］−４−メチル−２−オギンー１
−アセチジンスルホンｃ俊カリウｌ、塩のｑす’１６：
−Ａ）　　（３８−［ｒａｎｓ　）−３−［ｒ［２−（
Ｌ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−チアゾリル］ア
セチル〕アミン〕−４−メチル−２−オキンー１−アセ
チシンスルホン酸カリウム塩の製造ニー’：ｊｒｊ化メ
チレノ（８０アｌ）中の１−リエチルアミン（５，１ｍ
ｌ、３６１ｎモル）および２−（し−プ１〜キシノノル
ホニルアミノ）−４−チアゾリル酢酸（７７／Ｉｙ、３
Ｑｍモル）の（８酸１ｆＣ−］　０　”Ｃで、塩化メチ
レン（２０ユ／）中の塩化ピバロイル（４，５〜Ｉ、３
６１１１モル）のＭ腋を１５分にわたって添υ１」する
。次いでこの混合物に５分にわたって定常流で、アセ１
−二１υル（５０〜Ｉ）中の（３Ｓ　−ｔｒａｎｓ）−
３−アミノ−４−メチル−２−オギンー１−アセチシン
スルホン酸（５，４９，３０ｍモル）、Ｉ・リコニチル
アミン（４，，６５ｍ１．　３８ｍモル）およ０・ピリ
ジン（２，８５〜Ｉ、３６ｍモル）の溶液を一１０″Ｃ
で力１］え、ｄ−Ｌ合物を攪拌しながら周囲盃１度に加
・’ｌ！ｌ’ｌ　−１１−める。溶媒の減圧除去後、残
〃ｔを硫酸水累テ１−：フゾチルアンモニウム１０％水
溶ｒ夜（１００ｍｔ、重炭酸カリウノ、で予めｐＩｒａ
５に調整）にｉ’ｉ￥　ｌｆ＋イし、塩化メチレン（２
００ユｌ）で抽出する。

４１機層を１１な酸す１〜リウム」二で乾燥し、加過し
、蒸発乾固して１６３ｇの既記化合物をテ１−゛フブチ
ルアンモニウム塩で得る。

ｌＨＬ　１話７（をアセＩ−ン（７５〜Ｉ　）　ＶＣｒ
？ｆ）ＱＱＩ　Ｌ−アセトン（７５ｍ１）中のバーソル
オロブタンスルポン酸カリウノ、（８，４５ｇ、２　！
”ｌ　Ｉｌｌ　モル）のｍｌ代で処用１し、室温で１時
聞攪４゛１Ｎ〜、ｆｒ；媒を減圧除去する。

残渣を水（７５〜Ｉ）お」：ひ塩化メチレン／西１酸エ
チル（１：２．２２５　ｍｌ　）間に分配し、水１１゛
層を凍結乾燥して１１．６８！／の標記化介物をアル（
る。

Ｊ３）　　（３Ｂ−１，ｒａｎｓ）　−３−Ｅ　ｒ　Ｅ
２−（１−ブトギシ力ルポニルアミノ）−４−チアゾリ
ル〕オギンアセチル〕アミン〕−４−メチル−２−オギ
ンー１−アゼチジンスルホン酸カリウム塩の製造ニー ジオキーリーン（５，０ｍｔ　）中の二酸化セレン（０
，２２５ｇ）および粉末４Ａ分子篩（１，，０ｆｌ）の
ｊ踵濁腋妬、ジオキサン（２，ｏ　ｍｌ）巾の（３Ｓ　
−ｔｒａｎｓ）−３−［［［２−（ｔ−ブトギシ力ルポ
ニルアミノ）−４−チアソ゛リル］′ン′セチル］アミ
ノ〕＝４−メチル−２−オギン−１−アセチシンスルホ
ン酸テｌ−ラブチルアンモニウムＪｉ（１，３２２ｇ、
２ｍモル）の溶液を加える。混合物を１００°Ｃに０．
５時間加熱し１次いで室温に冷却する。冷却した混合物
をセライトで沖過し、ｐ液を濃縮して濃厚な油伏残ｌ査
（１，６５Ｆ／）とし、これをアセトン（５，０ｍ１）
に浴解し、アセトン（５，ｎｔ）中のパーフルオロブタ
ンスルホン酸カリウムｃｏ、５ｙ）の溶液で処理する。

得られた沈殿物を集め、アセトン次いでエーテルで洗い
、減Ｅ［乾燥して０．５ｇの標記化合物を得る。

Ｃ）（３Ｂ−Ｌｒａｎｓ−）−８−［ＥＣ２−（Ｌ−ブ
トギシカルボニルアミノ）−４−チアゾリル］オキンア
セチル〕アミノ〕−へ−メチルー２−オキンー１−アゼ
チジンスルホン酸カリウム塩ｃ別法による酸化）の製造
ニー 氷酢酸（５０，ｎり中の酢酸マンガン・２水和物Ｊ（８
，４８１ｉ’、　１８ｍモル）のｆ過２容液に、（３Ｓ
ハ ルホン酸テトラブチルアンモニウム塩（’１７．１５ｇ
、２６．５　ｎｌモ／Ｌ／　）を加え、混合物を低速空
剣流下３５°Ｃで２４時間攪拌する。得られる混合物を
０．５Ｍの一塩基性リン酸カリウム（７５ｍｚ）で希釈
し、塩化メチレン（２０（１、、ｉ　’）で抽出する。

有機層を減圧濃縮し、Ｉ！４を酸エチル（１５０ｒｎｌ
）に吸収せしめ、水（５０，、ｌｔ×８）で洗い、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧除去する。残渣を
アセトン（５０−）に溶解し、アセトン（５〇−）中の
パーフルオロブタンスルホン酸カリウム（８，４５１７
，２５１ｎモル）のｊ容液で処理し、周囲温度で１時間
攪拌する。溶媒を減圧除去して塩化メチレン／酢酸エチ
ル（１：　２．８００．ｚ）と交換し、有機溶液を水（
７５□ｌ）で抽出する。減圧下で水を除去し、残渣を五
酸化リン上で１５時間減圧（０，５順Ｈｇ　　）乾燥し
て標記化合物（８，１８１）を得る。

実施例 Ｄ）［８８−４８α（Ｚ）、４／９］　］−３−［〔（
２−アミノ−４−チアゾリル’）、−［（１−カルボキ
シ−１−メチルエトキシ）イミノ］アセチル〕アミノ〕
−４−メチル−２−オキノー１−アゼチジンスルホン酸
の製造ニ一 方法■ （３８−【ｒａｎｓ）−３−ＥＣ（２−アミノ−４−チ
アゾリル）オギンアセチル〕アミノ］−４−メチＩレー
２−オキノー１−アゼチジンスルホン酸カリウム塩（８
３ｍｆｌ、０．１ｍモル）を２−アミノオキシ−２−メ
チルプロピオン酸（１２ｍＷ、　０．１ｍモル）と共に
水（０，８、ｔ　）に溶解し、混合物を室幅で４８時間
静置せしめる。６Ｎ−塩酸でｐＨを１．９に下げ生成物
を晶出せしめる。生成物を冷水で洗った後アセ１−ンで
洗い、１’ｉｌｎｇの生成物を固体で得る。

方法■ ２３ｍｇｒＱ、１ｍモル）の２−アミノオキシ−２−メ
チルプロピオン酸の１−リフルオロ酢酸塩を用いて、方
法■の手順を繰返す。所望生成物を溶液から沈殿させ、
冷却後集めて乾燥する。

方法１０ （３ｓ−ｔｒａｎｓ）−３−［：［’（２−７ミノー４
−チアゾリル）オギンアセチル〕アミノ〕−４−メチル
−２−オギンー１−アゼチジンスルホン酸カリウム塩（
５０〜、０．１５＋ｎモル）おＸび２−アミノオキシ−
２−メチルプロピオン酸（１８ｍ？、０．１５　ｍモｖ
　）を、０．５Ｍ−リン酸塩緩動液（ｐｆｉ５．８）に
溶解し、室温で２４時間攪拌する。

５°Ｃで２４時間静置後、ＩＮ−塩酸でｐＨを２に下げ
、溶液を窒素流下で濃縮する。５°Ｃで冷却後、濃縮溶
液から結晶を集め、冷水次いでアセトン／エーテルで洗
い、乾燥してａｏｍｖの生成物を粉末で得る。

方法【■ 水〔０，３，ｚ）に溶解した（　３５−ｔｒａ＋ｉｓ　
）−３−ｃｃ（２−アミノ−４−チアゾリル）オギンア
セチル〕アミノ〕−４−メチル−２−オキノー１−アゼ
チジンスルホン酸カリウム％（２５ｍｑ、０゜０６７ｍ
モル）および２−アミノオキシ−２−メチルプロピオン
酸（９ｍ１．０．０７６ｍモル）を６０°Ｃに加熱する
。２時間後混合物を冷却し、ＩＮ−塩酸でｐ　Ｉ−Ｉを
１．８に下げ、５°Ｃで静置後晶出した生成物を集める
。アセトン／エーテルで洗い、乾燥して１４ｍｇの生成
物を粉末で得る。

方法Ｖ （３Ｂ−ｔｒａｎｓ）　−３−ＥＣ（２−アミノ−４−
チアゾリル）オキンアセチル〕アミン〕−４−メチル−
２−オキンーＩ−アゼチジンスルホン酸カリウム塩（５
０ｍＶ、０．１８４ｍモル）および２−アミツオキシー
２−メチルプロピオン酸（１０５ｍ！／、０．４５０ｍ
モル）をジメチＩレホルムアミド（１□ｌ）に溶解し、
室温で２４時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、残渣を冷
却して水上り晶出させる。固体を集め、冷水次いでアセ
トン／エーテルで洗い、乾燥して２７りの生成物を粉末
で得る。

実施例 ＣＢＳ−Ｃ８ａ（Ｚ）、４β］〕−８−ＣＣＥ２−（ホ
ルミルアミノ）−４−チアゾリル〕〔（１−カルボキシ
−１−メチルエトキシ）イミノ〕アセチル〕アミン〕−
４−メチル−２−オキノー１−アゼチジンスルホン酸の
製造ニー ５−の水中の２．３８　ｇ（１０，０ｍモル）の２−ア
ミノオキシ−２−メチルプロピオン酸１−リフルオロア
セテート塩の溶液を作成する。この溶液のｐＨを飽和重
炭酸カリウム水溶液で０．５〜２に調整し、次いで水を
加えて全容置を１０ｍｔとする。

これに２．０　ｆ／　（５，Ｑ　ｍモル）の（３Ｓ　−
ｔｒａｎｓ　）−８−［（［２−（ホルミルアミノ）−
４−チアゾリル］オキンアセチル〕アミノ〕−４−メチ
ル−２−オキノー１−アゼチジンスルホン酸カリウム塩
の１〇−水性懸副液を加える。懸濁液を周囲温度（約２
０〜２５　”Ｃ）で攪拌し、飽和重炭酸カリウム水溶液
を滴ドして１）１【を２に維持する。懸濁液は５時間後
にほぼ透明な溶液となる。溶液を更に１時間攪拌し、次
いで力ｉ過し、ｐ液を一晩凍結乾燥する。粗凍結乾燥物
をそのまま次工程に用イル。ｍ？ｔＡｉ結乾燥物の薄層
クロマトグラフィにより、主要生成物である標記化合物
、副生成物としての未ホルミル化同族体、および極性の
大なる生成物の存在が認められる。

実施例 ［３８−［８αｒＺ）、４ｌ−８−ＣＥ（２−アミノ−
４−チアゾリル’）−Ｃ（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシ）イミノコア七チル〕アミノ〕−４−メチル−
２−オギンー１−アゼチジンスルホン酸の製造ニ一 方θξ■ ０゜７１ｍ１の濃塩酸（約１２Ｎ）を３．６−の水に）
ＪＪえて、４．３艷の２Ｎ−塩酸溶液を作成する。この
溶ｌ俊に、［８８−［８α（ｙ、）、４β］〕−３＜Ｃ
Ｃ２−（ホルミルアミノ）−４−チアゾリル〕〔（１−
カルボキシ−１−メチルエトキシ）イミノ〕アセチル〕
アミノ〕−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジンス
ルボン酸を含む粗凍結乾燥物１９４　Ｑ　（２，１５ｍ
モル）を加える。溶液を周囲温度で攪拌すると、９０分
で沈殿物が生成する。攪拌を虹に６時間継続し、反応溶
液を４ｄのインプロパツールで希釈し、濾過する。第１
ｆ液を分離し、第１収イ■物を１０□ｌのインプロパツ
ールおよびａＯｍｔの酢ｌｌｌタエチルで洗い１周囲篇
度で一晩減圧乾燥して０．５８７ｇの固体を得る。標漁
に対する定量分析により、８１％の所望生成物を含有し
ているのが認められる。

第１収歇の戸締を別途４　ｍｅのインプロパツールで希
釈し、０〜５°Ｃで一晩貯蔵する。第２収附の生成物を
加数し、インプロパツールおよび酢酸エチルで洗い、次
いで周囲温度で３〜４時間減圧乾燥する。１ｌｉｔＯ，
２０７ｇの固体が得られる。標漁に対する定量分析によ
り、３６．２％の所望生成物を含有しているのが認めら
れる。

方法■ 水（１，５ｔ’）およびアセトニトリｌしく　１．５１
）中の２−アミノオキシ−２−メチルプロピオン酸塩酸
塩（０，１８６ｋｇ’ｌの溶液にトリエチルアミンを加
えてｌ）Ｉ］２．Ｏ〜２．２に調整し、これに（３Ｓ−
ｔｒａｎｓ）　−３−［［［２−（ホルミルアミノ）−
４−チアゾリル］オギンアセチル］アミノ〕−４−メチ
）ｖ−２−オキノー１−アゼチジンスルホン酸カリウム
塩（実症例ＩＡ参照、０．２７８ｋｇ）を二等分して添
加し、懸ｆｆｊ　１４１を２０°Ｃで８時間攪拌し、そ
の間更にトリエチルアミン を２．０〜２．２に維持する。得られる透明溶液に激し
く　ＪＩｉ％、ｌ押しながら濃塩酸（２１６ｍｌ）を加
え、攪拌を２０℃で１２時間継続する。イ４）られるス
ラリーに飽和重炭酸カリウノ・水溶液を加えてｐＪＩ３
，５〜４０に調整し、ジクロロメタン（３ｔ　）　テ抽
出する。次いで水性層を３１−の硫酸水素テトラブチル
アンモニウム（０，７に、’）水溶液で処理し、飽和重
炭酸カリウＪ・水溶液でＩ）Ｊ−Ｉ　３．５に調整し、
水１ｔ層をジクロロメタン（６ｔ）で抽出する。ジクロ
ロメタン層を硫酸す１−リウム」二で乾燥し、ｒｉＵＬ
、９７％ギ酸（３４５，Ｉ＋ｌ）で滴下処理し、２０”
Ｃで４０分１１旧懺拌する。固体を〃−１１１■シ、塩
化メチレンで洗い、５０”Ｃで４時間および２５°Ｃで
１２時間減圧乾燥して０．２５　ｋｙの標記化合物を微
細白色結晶粉末でイ↓トる。（標檗に対する定ｌ什分析
のモル収率−６９％）。

実施例 （ａｓ）−ａ−ｃ　〔（２−アミノ−４−チアゾリル〔
（１−カルボキシ−１−メチルエ１−キシ）イミノ〕ア
セチル〕アミノ〕−２−オギンー１−アセチシンスルホ
ン酸す）−リウム塩の製造ニー水（２ｍｌ）中の（３Ｓ
）−３−［〔（２−アミノ−４−チアゾリル）オギンア
セチル〕アミノ〕−２−オキンー１−アゼチジンスルホ
ン酸カリウム塩（９０ｍ！ｊ、０．２５１　Ｉｌｌ　モ
ル）　（１）７’ｆ：　１４１ｉに、２−アミツオギシ
ー２−メチルプロピオン酸１−リフルオｌ−１７−ｔテ
ート塩（１１７”ｒｇ、（１５０３ｍモｔｖ　）および
酢酸す１−リウム（６２ｍ！、０．７５ｍモル）を加え
る。混合物（ｐ、ｌＩ　４．２　）を室品（で−晩攪拌
する。次に０．５Ｎ−水酸化すトリウムで１）　１４を
６７に」二げ、溶媒を減圧除去する。粗生成物を、ｎ　
ｉ’−２０樹脂にてクロマトグラフィに付し、標記化合
物（５２ｍＶ’）を得る。

氏即人　　　弁理士　査１．＋　１　　葆　　外１名ア
メリカ合衆国ニューシャーシ ー・プリンストン・アバ−トメ シト５−ビー・ファーバー・ロ ード１０９番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １式、 の化合物と２−アミ７オキシ−２−メチルプロピオン酸
   捷たはその塩を反＋６させ、次いでＲがアミン保護基で
   ある場合これを脱保護することを特徴とする、式 で示される化合物の製造方法。 ［式中、Ｉ＜は水素またはアミノ保護基、Ｒ１は水素ま
   たＩ″ｉ６１〜０４のアルギル。 １〜１■は（（（機カチオン捷だに１１１□′１“換ア
   ンモーウムイオン、および ■ 八４１　　は水素、無機カチオン捷たは買換アンモニウ
   ムイオンである〕。 ２、上記式［ＩＶ　］の反応体を得るに当り、ｉ（、：
   の化合物またはその塩と、式： の化合物をカップリングさせて式： の化合物を得、次いで該化合物を酸化して上記式記載 〔１ｖ〕の反応体を得る前記第１項の方法。 △ ３、Ｒがアミン保護基である前記第１項または第２項記
   載の方法。 ４、Ｒ，が水素である前記第１項または第２項記記載の
   方法。 ５Ｒ１がα−メチルである前記第１項または第２項記載
   の方法。 ５、ＲがホＩレミ／しまたは水素である前記第１項捷た
   は第２項記載の方法。 ７．５（、 〔式中、■＜は水素またはアミノ保護基、Ｒ１は水素ま
   たは０１〜Ｃ４のアルギル、および八４■は無機カチオ
   ンまたは置換ア・モーラムイオンである〕 で示される化合物。 ８、式。 〔式中、ｋは水素またはアミノ保護基、Ｒ１は水素また
   は０１〜Ｃ４のアルキル、およびＭ■は無機カチオン゛
   または置換アンモニウムイオンである〕 で示される化合物。 ９、Ｒがアミノ保護基である前記第７項または第８項記
   載の化合物。 １０、Ｒ１が水素である前記第７項一または第８１１１
   記載の化合物。 １１、Ｒ１がα−メチルである前ｉＢ第７項または第８
   項記載の化合物。 １２、Ｒがホルミルまたは水素であるＯ１１記第７項ま
   たは第８項記載の化合物。