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KR880001048B1 - 아제티딘 술폰산의 제조방법 - Google Patents

아제티딘 술폰산의 제조방법 Download PDF

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KR880001048B1
KR880001048B1 KR1019830002746A KR830002746A KR880001048B1 KR 880001048 B1 KR880001048 B1 KR 880001048B1 KR 1019830002746 A KR1019830002746 A KR 1019830002746A KR 830002746 A KR830002746 A KR 830002746A KR 880001048 B1 KR880001048 B1 KR 880001048B1
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KR
South Korea
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acid
general formula
amino
compound
hydrogen
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Application number
KR1019830002746A
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레온 모니오트 제롬
미카엘 시마루스티 크리스토퍼
테레사 폭스 리타
Original Assignee
이이 아아르 스퀴부 앤드 산즈 인코포레이팃드
조오지 제이.코에서
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Publication date
Application filed by 이이 아아르 스퀴부 앤드 산즈 인코포레이팃드, 조오지 제이.코에서 filed Critical 이이 아아르 스퀴부 앤드 산즈 인코포레이팃드
Publication of KR840005114A publication Critical patent/KR840005114A/ko
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Abstract

내용 없음.

Description

아제티딘 술폰산의 제조방법
본 발명은 (3S)-3[[(2-아미노-4-티아졸릴)[(1-카르복시-1-메틸옥시)이미노]아세틸]아미노]-2-옥소-1-아제티딘술폰산 및 그의 4-치환 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 의한 제조방법은 다음과 같은 반응식으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
상기 반응식 및 명세서 전반에 걸쳐서 기호들은 다음과 같이 정의한다.
R은 수소, 또는 아미노 보호기이고,
R1은 수소, 또는 C1-C4알킬기이고,
M
Figure kpo00003
는 무기 양이온 또는 치환 암모늄 이온이고,
M1
Figure kpo00004
는 수소, 무기 양이온 또는 치환 암모늄 이온이다.
"아미노 보호기"란 용어는 상기 반응식에 따른 반응으로 부착된 질소 원자를 보호하여, 상기한 반응식의 최종 과정에서 분자의 잔기를 변화시키지 않는 조건 하에서 질소 원자로부터 분열될 수 있는 임의의 기를 의미한다. 이 아미노 보호기의 예로는 트리페닐메틸, 포르밀, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 1,1-디메틸프로폭시카르보닐, 알릴옥시카르보닐기 및
Figure kpo00005
-기(여기에서, n은 1내지 4, 적합하기로는 1 또는 4임)등이 있다.
"무기 양이온"이란 용어는 양 하전된 임의의 무기 원자 또는 원자단을 의미한다. 무기 양이온의 예로는 알칼리 금속이온(예, 리륨이온, 나트륨이온 및 칼륨이온), 알칼리토금속이온(예, 칼슘이온 및 마그네슘이온), 제이망간이온, 제일철이온, 코발트이온, 탈륨이온, 제일망간이온 및 암모늄(NH4
Figure kpo00006
)이온 등이 있다.
"치환 암모늄이온"이란 용어는 유기 양이온을 의미하는 것으로서, 구체적으로 특히 3- 및 4-치환 암모늄이온을 말한다. 이치환 암모늄 이온의 예로는 피리디늄, 트리에틸암모늄이온 및 테트라부틸암모늄염 등이 있다.
본 발명의 방법에 의하여 상기 일반식(V)의 화합물들을 제조하는데 사용될 수 있는 중간체를 얻는다. R가 수소가 아닌 일반식(V)의 화합물은 보호기를 제거하여 R가 수소인 대응하는 일반식(V)의 화합물을 얻을 수 있다. 1981년 9월 23일자 공고된 영국 특허 출원 제2,071,650호에 기재되어 있는 바와같이, 일반식(V)의 화합물은 인체 및 가축과 같은 포유동물의 세균감염(요로 감염 및 호흡기 감염을 포함함)을 박멸하는데 유용한 β-릭탐 항생물질이다. 또한 포유동물의 세균감염을 박멸하기 위하여 일반식(V)의 화합물을 필요로 하는 동물에 약 1.4 내지 약 350mg/kg/일, 적합하기로는 약 14내지 약 100mg/kg/일의 양으로 투여할 수 있음이 기재되어 있다.
일반식(I)의 아미노티아졸릴아세트산 또는 그 염과 일반식(Ⅱ)의 (3S)-3-아미노-2-옥소-1-아세티딘 술폰산염과의 반응은 일반식(I)의 아미노티아졸릴아세트산이 활성형인 경우에 가장 쉽게 진행된다. 카르복 실산의 활성형은 당 업계에 공지되어 있으며, 산 할로겐화물, 산 무수물(혼합 산 무수물도 포함됨), 활성산 아미드 및 활성산 에스테르 등이 포함된다.
본 발명의 방법에 사용되는 혼합산 무수물은 일반식(I)의 아세트산 유도체와 치환 인산(예, 디알콕시인산, 디벤질옥시인산 또는 디페녹시인산), 치환 포스핀산(예, 디페닐포스핀산 또는 디알킬포스핀산), 디알킬아인산, 아황산, 티오황산, 황산, 2,2-디메틸프로판산과 같은 카르복실산, 2,2-디메틸프로파노일 염화물과 같은 카르복실산 할로겐화물 등으로 부터 제조할 수 있다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 활성 아미드의 예로는 일반식(I)의 아세트산 유도체와 이미다졸, 4-치환 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 또는 디메틸아미노피리딘으로 부터 제조된 것이 있다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 활성 에스테르의 예로는 시아노메틸, 메톡시메틸, 디메틸이미노메틸, 비닐, 프로파르길, 4-니트로페닐, 2, 4-디니트로페닐, 트리클로로페닐, 펜타클로로페닐, 메실페닐, 페닐아조페닐, 페닐티오, 4-니트로페닐티오, p-크레실티오, 카르복시메틸티오, 피라닐, 피라딜, 피페리딜 및 8-퀴놀릴티 오 에스테르 등이 있다. 활성 에스테르의 또 다른 예로는 N,N-디메틸히드록실아민, 1-히드록시-2(1H)피리돈, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시프탈이미드 및 1-히드록시-6-클로로-1H-벤조트리아졸과 같은 N-히드록시 화합물과의 에스테르를 들 수 있다.
일반식(I)의 아미노티아졸릴 아세트산(또는 그 염)과 일반식(Ⅱ)의 (3S)-3-아미노-2-옥소-1-아제티딘술폰산염의 커플링에 의해서 생성된 일반식(Ⅲ)의 아미드는 산화시켜서 일반식(Ⅳ)의 대응하는 케토아미드를 얻을 수 있다. 이를 위해서는 각종 산화 방법을 이용할 수 있다. 이 방법의 한 예로는 일반식(Ⅲ)의 아미드를 물 중에서, 또는 혼합함수 시스템 중에서 니트로소디술폰산칼륨으로 처리하여 산화시키는 방법이 있다.별법으로는 일반식(Ⅲ)의 아미드를 불활성 용매(예, 디옥산)중에서 이산화 셀레늄으로 처리하여 산화시키는 방법이 있다. 또한, 산화반응은 적당한 공역 산화제의 존재하에 금속 촉매를 사용하여 행할 수도 있다. 이의조합으로는 공역 산화제로서 공기 또는 산소와 백금, 팔라듐 및 기타 귀금속, 공역산화제로서 공기 또는 과황산 염이온과 제이구리이온 용액, 공역 산화제로서 과산화수소와 제일철이온 및 공역 산화제로서 공기 또는 산소 가스와 제이망간이온, 코발트이온, 탈륨이온 및 기타 천이금속이온 등이 포함된다. 일반식(Ⅲ)의 아미드 산화방법으로서 적합한 것은 산화제로서 공기 또는 산소 존재하에 아세트산과 같은 적당한 용매 중의 망간 이온 용액으로 처리하는 것으로 된다.
일반식(Ⅳ)의 케토아미드는 물 또는 유기 용매중에서 2-아미노옥시-2-메틸프로판산 또는 그 염으로 축합시킬 수 있는데, 이로써 대응하는 일반식(V)의 syn-욕심을 선택적으로 얻을 수 있다. 축합 반응혼합물의 pH가 산성에 가까운 경우에 (즉,약 2.5이하), 일반식(V)의 syn-옥심은 쯔비터 이온의 형태가 된다(즉, M1
Figure kpo00007
가 수소이다). 축합 반응 혼합물의 pH가 약 3.2이상인 경우에, 일반식(V)의 syn-옥심은 일반식(Ⅳ)의염에 대응하는 염이 된다(즉, 일반식(V)의 M1
Figure kpo00008
이 일반식(Ⅳ)의 M
Figure kpo00009
과 동일하다).
일반식(I)의 [2-(보호된 아미노)-4-티아졸릴]아세트산 화합물은 종래의 방법을 사용하여 2-아미노-4-티아졸릴 아세트산의 아미노기를 보호시킴으로써 용이하게 얻을 수 있다.(예를 들면, 미합중국 특허 제4,008,246호 참조). 일반식(Ⅱ)의 (3S)-3-아미노-2-옥소-1-아제티딘술폰산은 문헌에 기재되어 있다(예를들면, 1981년 9월 23일자 공고된 영국 특허 출원 제2,071,650호 참조).
이하, 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명한다.
[실시예 1]
(3S-트란스)-3[[[2-(포르밀아미노)-4-티아졸릴]옥소아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티딘슬폰산, 칼륨염
A) 2-포르밀아미노-4-티아졸릴아세트산
온도계, 환류 냉각기 및 아르곤 유입구를 장치한 3구(ㅁ) 플라스크 중에 아세트산 무수물 36ml와 98% 포름산 16ml를 넣고, 이 혼합물을 60℃에서 90분 동안 가열하였다. 이 용액에 빙초산 50ml를 첨가했을 때 약 40℃의 온도로 강화되었으며, 이어서 2-아미노-4-티아졸릴아세트산 47.1g을 5분에 걸쳐서 3부분으로 나누어서 첨가하였다. 약 60℃로 상승된 온도를 40℃로 냉각시키고, 이 반응 혼합물을 40℃로 90분 동안 교반시켰다. 이 용액을 15℃로 냉각시키고, 물200ml로 희석하여 15℃에서 20분 동안 교반시켰다. 생성된 고상물을 여과에 의해 제거하고, 냉각수(0°-5℃)로 세척한 후, 진공하에서 건조시켜서 분말로서 표제 화합물 45g을 얻었다.
융점 195。-198℃.
B)(3S-트란스)-3-[[[2-(포르밀아미노)-4-티아졸릴]아세틸]아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산, 칼륨염
-15℃로 예냉시킨, 기계적 교반기 및 온도계를 장치한 1ι플라스크 중의 피리딘 9.6ml와 염와 메틸렌 150ml 용액을 염화 메틸렌 15ml중에 용해시킨 염화 피발로일 15ml의 용액을 -10℃의 온도를 유지시킬 수 있는 속도로 첨가하였다. 2분 후 여기에 염화 메틸렌 240ml중에 용해시킨 2-포르밀아미노-4-티아졸릴아세트산 22.5g의 예냉용액 (-15℃)을 -5℃이하의 내부 온도를 유지시킬 수 있는 속도로 첨가하였다. 5분 후 여기에 아세토니트릴 180ml 중에 용해시킨 (3S-트란스)-3-아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산 21.6g과 트리에틸아민 18ml의 예냉용액(-15℃)을 0℃이하의 내부 온도를 유지시킬 수 있는 속도로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시켜서 90분 동안 이 온도로 유지시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 150ml의 용적으로 농축시키고, 이어서 무수 에탄올로 750ml가지 희석하였다. 여기에 10% 아세트산칼륨의 에탄올 용액 225ml를 기계적으로 교반시키면서 첨가하였다. 생성된 침전물을 -15℃에서 20분 동안 교반시킨 다음, 질소 분위기 하에서 여과하여, 냉각시킨 무수 에탄올(200ml×2회)로 세척하고, 40℃에서 진공 건조시켜서 결정수 1몰을 함유하는 표제 화합물 44.35g을 얻었다.
C)(3S-트란스)-3-[[[2-(포르밀아미노)-4-티아졸릴]옥소아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산, 칼륨염.
아세트산 50ml, 아세트산 무수물 12ml와 디아세트산망간 4수화물 6.32g(0.0258몰)을 아르곤 기류중에서 35분 동안 환류온도(118℃)로 가열하였다. 이 혼합물을 70℃로 냉각시킨 다음, 여기에 과망간산칼륨 1.03g(6.48 밀리몰)을 조금씩 첨가하고, 이 혼합물을 60분 동안 환류온도로 가열한 후, 30℃로 냉각시켰다. 이 용액에(3S-트란스)-3-[[[2-(포르밀아미노)-4-티아졸릴]아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산, 칼륨염 5.8g(13 밀리몰)을 첨가하고, 이 혼합물을 30℃에서 기류를 서서히(2-10ml/분)통과시키면서 교반시켰다. 완결을 위해 반응을 t1c로 분석하였다(실리카겔 플래이트, 용매계=에틸 아세테이트 : 아세토니트릴 : 물 : 아세트산, 4 : 4 : 1 : 1,생성물 Rf=0.6),굵은부분의 반응 혼합물을 원심분리한 후, 고상물을 냉빙초산 30ml와 무수에탄올 20ml로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜서 표제 화합물의 1차 수독물 3.55g 얻었다.
[실시예 2]
(3S-트란스)-3-[[[2-(t-부톡시카르보닐아미노)-4-티아졸릴]옥소아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산, 칼륨염
A)(3S-트란스)-3-[[[2-(t-부톡시카르보닐 아미노)-4-티아졸릴]아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산, 칼륨염.
-10℃에서 염화 메틸렌 80ml중에 용해시킨 트리에틸아민 5.1ml(36밀리몰)와 2-(t-부톡시카르보닐아미노)-4-티아졸릴아세트산 7.74g(30밀리몰)의 용액에 염화 메틸렌 20ml중에 용해시킨 염화 피발로일 4.5ml(36밀리몰)의 용액을 15분에 걸쳐서 첨가하였다. 이혼합물에 -10℃에서 아세토니트릴 50ml중에 용해시킨 (3S-트란스)-3-아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산 5.4g(30밀리몰), 트리에틸아민 4.65ml(33밀리몰)와 피리딘 2.85ml(36밀리몰)를 정류(定流)상태로 5분에 걸쳐서 첨가하였다. 이 혼합물을 교반시키면서 실온으로 가온시켰다. 용매를 진공 중에서 제거한 후, 잔류물을 10%황산수 소테트라부틸암모늄 수용액(중탄산칼륨을 첨가하여 pH 3.5로 미리 조절하였음) 100ml중에 용해시킨 후, 염화 메틸렌 200ml를 사용해서 추출시켰다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 증발 건조시켜서 테트라부틸 암모늄염으로서 표제 화합물 16.3g을 얻었다.
상기 염을 아세톤 75ml중에 용해시킨 다음, 아세톤 75ml중에 용해시킨 퍼플루오로부탄술폰산 칼륨 8.45g(25밀리몰)의 용액으로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 물 75ml와 염화 메틸렌-에틸 아세테이트(1 : 2) 225ml에 각각 분리시킨 후, 수용액층을 동결 건조시켜서 표제 화합물 11.68g을 얻었다.
B)(3S-트란스)-3-[[[2-(t-부톡시카르보닐아미노)-4-티아졸릴]옥소아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산, 칼륨염.
디옥산 5.0ml중의 이산화 셀레늄 0.225g과 4Å 분자체 분말 1.0g의 현탁액에 디옥산 2.0ml중에 용해시킨(3S-트란스)-3-[[[2-(t-부톡시카르보닐아미노)-4-티아졸릴]아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산, 테트라부틸암모늄염 1.322g(2밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0.5시간 동안 100℃로 가열한 후, 실온에서 냉각시켰다. 냉각된 혼합물을 Celite를 통하여 여과한 다음, 그 여액을 농축시켜서 농후한 오일상 잔류물 1.65g을 얻고, 이것을 아세톤 5.0ml중에 용해시키고, 아세톤 5ml중에 용해시킨 퍼플루오로부탄술폰산 칼륨 0.5g의 용액으로 처리하였다. 생성된 침전물을 모아서, 아세톤으로 세척한 다음, 이어서 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물 0.5g을 얻었다.
C)(3S-트란스)-3-[[[2-(t-부톡시카르보닐아미노)-4-티아졸릴]옥소아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산, 칼륨염(또 다른 산화 방법).
빙초산 50ml중에 용해시킨 아세트산 망간 2수화물 3.48g (13밀리몰)의 여과 용액에 (3S-트란스)-3-[[[2-(t-부톡시카르보닐아미노)-4-티아졸릴]아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산, 테트라부틸암모늄염 17.15g(26.5밀리몰)을 첨가한 후, 이 혼합물을 35℃에서 느린 기류하에 24시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 0.5M 일염기 인산칼륨 75ml로 희석한 후, 염화 메틸렌 200ml를 사용해서 추출시켰다, 유기층을 진공중에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 150ml중에 용해시킨 후, 물(50ml×3회)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 아세톤 50ml중에 용해시킨후, 아세톤 50ml중에 용해시킨 퍼플루오로부탄술폰산 칼륨 8.45g(25밀리몰)의 용액으로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공중에서 제거하고, 염화 메틸렌-에틸 아세테이드(1 : 2) 300ml로 대체한후, 유기용액을 물 75ml를 사용해서 추출시켰다. 감압하에서 물을 제거하고, 잔류물을 진공 (0.5mmHg)하에 오산화인 상에서 15시간 동안 간조시켜서 표제 화합물 8.13g을 얻었다.
[실시예 3]
(3S-[3α(Z), 4β]]-3-[[(2-아미노-4-티아졸릴) [(l-카르복시-1-메틸에톡시)아미노]아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산
방법 Ⅰ
(3S-트란스)-3-[[2-아미노-4-티아졸릴)옥소아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산, 칼륨염 33mg(0.1밀리몰)을 2-아미노옥시-2-메틸프로판산 12mg(0.1밀리몰)과 함께 몰 0.3ml중에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 48시간 동안 방치하였다. 여기에 6N염산을 첨가하여 pH를 1.9로 저하시켜서 생성물을 결정화시켰다. 이 생성물을 냉수로 세척한 다음, 이어서 아세톤으로 세척하여 고상물로서 생성물 17mg을 얻었다.
방법 Ⅱ
2-아미노옥시-2-메틸프로판산의 트리플루오로 아세트산염 23mg(0.1밀리몰)을 사용하여 상기 방법Ⅰ의 처리를 반복 시행하였다. 목적 생성물을 용액으로 부터 석출시켜서, 냉각시킨후, 모아서, 건조시켰다.
방법 Ⅲ
(3S-트란스)-3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)옥소아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산, 칼륨염 50mg(0.15밀리몰)과 2-아미노옥시-2-메틸프로판산 18mg(0.15밀리몰)을 0.5M인산염 완충액(pH 5.8)중에 용해시킨 후, 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 이것을 5℃에서 24시간 동안 방치한 후, 1N염산을 첨가하여 pH를 2로 저하시키고, 이 용액을 질소 기류하에 농축시켰다. 이것을 5℃로 냉각시킨 후, 농축액으로 부터 결정체를 모아서, 냉수로 세척한 다음, 이어서 아세톤-에테르로 세척하고, 건조시켜서 분말로서 생성물 30mg을 얻었다.
방법 Ⅳ
(3S-트란스)-3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)옥소아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산, 칼륨염 25mg(0.067밀리몰)과 2-아미노옥시-2-메틸프로판산 9mg(0.076밀리몰)을 물 0.3ml중에 용해시켜서, 60℃로 가열하였다. 2시간 후 이혼합물을 냉각시키고, 1N염산을 첨가해서 pH를 1.8로 저하시켜서, 5℃에서 방치한 후 결정화 된 생성물을 모았다. 이 생성물을 아세톤-에테르로 세척하고, 건조시켜서 분말로서 생성물 14mg을 얻었다.
방법 Ⅴ
(3S-트란스)-3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)옥소아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산, 칼륨염 50mg(0.134밀리몰)과 2-아미노옥시-2-메틸프로판산 105mg(0.450밀리몰)을 디메틸포름아미드 1ml 중에 용해시켜서 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공중에서 제거한 후, 잔류물을 물을 사용해서 냉각하에 결정화시켰다. 이 고상물을 모아서. 냉수로 세척한 다음, 이어서 아세톤-에테르로 세척하고, 건조시켜서 분말로서 생성물 27mg을 얻었다.
[실시예 4]
[(3S-[3α(Z), 4β]]-3-[[[2-(포르밀아미노)-4-티아졸릴][(1-카르복시-1-메틸에톡시)-이미노]아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산
물 5ml중에 용해시킨 2-아미노옥시-2-메틸프로판산, 트리플루오로아세트산염 2.33g(10.0밀리몰)의 용액을 제조하였다. 이 용액의 pH를 중탄산칼륨 포화 수용액을 사용하여 0.5 내지 2로 조절하고. 이어서 물을 첨가하여 전체 용적을 10ml로 만들었다. 이 용액에 (3S-트란스)-3-[[[2-(포르밀아미노)-4-티아졸릴]옥소아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산, 칼륨염 2.0g(5.0밀리몰)의 현탁 수용액 10ml를 첨가하였다. 이 현탄액을 실온 (약 20°-25℃)에서 교반하였다. 여기에 중탄산 칼륨 포화 수용액을 적가하여 pH를 2로 유지시켰다. 이 현탄액은 5시간 후 거의 맑은 용액으로 되었다. 이 용액을 한시간 더 교반시킨 다음, 여과하여 그 여액을 철야동결 건조시켰다. 이 조 동결 건조물을 다음 공정에 직접 사용하였다. 이것을 박층 크로마토그래피로 분석한 결과, 표제 생성물이 주 생성물이고, 부 생성물로서 비포르밀화 동족체 및 보다 극성인 생성물이 존재하는 것으로 나타났다.
[실시예 5]
[(3S-[3α(Z), 4β]]-3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[(1-카르복시-1-메틸에톡시)이미노]아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산
방법 Ⅰ
물 3.6ml에 진한 염산 (약 12N)0.71ml를 첨가하여 2N염산 4.3ml용액을 제조하였다. 이 용액에 [3S-[3α(Z), 4β]]-3-[[[2-(포르밀아미노)-4-티아졸릴][(1-카르복시-1-메틸에톡시)이미노]아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산을 함유하는 동결 건조물 1.94g(2.15 밀리몰)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 교반시킨 후, 90분 내에 침전물이 생성되었다. 이것을 6시간 더 계속해서 교반시킨 후, 이 반응 용액을 이소프로판을 4ml로 희석하고, 여과시켰다. 1차 여액을 분리시킨 후, 1차 수득물을 이소프로판을 10ml 및 에틸 아세테이트 30ml로 세척하고, 실온에서 철야 진공 건조시켜서, 고상물 0.587g을 얻었다. 표준물에 대한 정량 분석을 실시한 결과, 목적 생성물의 81% 함유된 것으로 나타났다.
1차 수득 여액을 이소프로판을 (4ml×2회)로 희석하여 0°-5℃에서 철야 저장하였다. 2차 수득물에 여과에 의해 모아서, 이소프로판올 및 아세테이트로 세척한 후, 실온에서 3내지 4시간 동안 진공 건조시켰다. 그 결과 고상물 0.207g을 얻었다. 표준물에 대한 정량 분석을 실시한 결과, 목적 생성물이 36.2%함유된 것으로 나타났다.
방법 Ⅱ
물 1.5ℓ와 아세토니트릴 1.5ℓ중에 용해시킨 2-아미노옥시-2-메틸프로판산 염산염 0.186kg의 수용액에 트리에틸아민을 첨가하여 pH를 2.0 내지 2.2로 조절한 후, 여기서 (3S-트란스)-3-[[[2-(포르밀아미노)-4-티아졸릴]-옥소아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산, 칼륨염(상기 실시예 1A 참조)0.278kg을 같은 양으로 2부분으로 나우어서 첨가하고, 이 현탄액을 트리에틸아민을 추가로 첨가하여 pH를 2.0 내지 2.2로 유지시키면서 20℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 생성된 맑은 용액에 20℃에서 12시간 동안 계속해서 격렬하게 교반시키면서 진한 염산 216ml를 첨가하였다. 생성된 슬러리에 중탄산칼륨포화 수용액을 첨가하여 pH를 3.5-4.0으로 조절한 후, 디클로로메탄 3ℓ를 사용해서 추출시켰다. 이어서 수용액층을 황산 수소테트라부틸암모늄(0.7kg)수용액 3ℓ로 처리한 다음, 중탄산칼륨 포화 수용액을 첨가해서 pH를 3.5로 조절하고, 수용액층을 디클로로메탄 6ℓ를 사용해서 추출시켰다.
디클로로메탄층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 97% 포름산 345ml로 적가 처리하고, 20℃에서 40분 동안 교반시켰다. 고상물을 여과에 의해 모으고, 염화 메틸렌으로 세척한 후, 50℃에서 4시간 동안 진공 건조시키고, 다시 25℃에서 12시간 동안 진공 건조 시켜서 백색 미세 결정체로서 표제 화합물 0.25kg을 얻었다(표준물에 대한 정량 분석을 실시한 결과 몰수율이 69%였다).
[실시예 6]
(3S)-3-[[(2-아미노-4-티아졸릴][(1-카르복시-1-메틸에톡시)이미노]아세틸]아미노]-2-옥소-1-아제티딘술폰산, 나트륨염
물 2ml중에 용해시킨 (3S)-3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)옥소아세틸]아미노]-2-옥소-1-아제티딘술폰산, 칼륨염 90mg(0.251밀리몰)의 용액에 2-아미노옥시-2-메틸프로판산, 트리플루오로아세트산염 117mg(0.503밀리몰)과 아세트산 나트륨 62mg(0.75밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물(pH4.2)을 실온에서 철야 교반시켰다. 여기에 0.5N 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 6.7로 상승시킨 후, 용매를 진공중에서 제거하였다. 조생성물을 HP-20 수지 상에서 크로마토그래피시켜서 표제 화합물 52mg을 얻었다.

Claims (12)

  1. 하기 일반식(Ⅳ)로 표시되는 화합물을 2-아미노옥시-2-메틸-프로판산 또는 그 염과 반응시키고, 하기 일반식중 R이 아미노 보호기인 경우에는 그 화합물의 보호기를 제거하여 목적 생성물을 얻음을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅴ)로 표시되는 화합물의 제조 방법.
    Figure kpo00010
    상기식중, R은 수소 또는 아미노 보호기이고, R1은 수소 또는 C1-C4알킬기이고, R
    Figure kpo00011
    1는 무기 양이온 또는 치환 암모늄 이온이고, M1
    Figure kpo00012
    는 수소, 무기 양이온 또는 치환 암모늄 이온이다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅳ)로 표시되는 반응 물질을 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그 염을 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물과 커플링시켜서 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 얻은 후, 이 화합물을 산화시켜서 얻음을 특징으로 하는 방법
    Figure kpo00013
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R이 아미노 보호기인 것이 특징인 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 수소인 것이 특징인 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 α-메틸기인 것이 특징인 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R이 포르밀기 또는 수소인 것이 특징인 방법.
  7. 하기 일반식으로 표시되는 화합물.
    Figure kpo00014
    상기 일반식에서 나타낸 기호들은 제1항에서 정의한 바와같다.
  8. 하기 일반식으로 표시되는 화합물.
    Figure kpo00015
    상기 일반식에서 나타낸 기호들은 제1항에 정의한 바와 같다.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, R이 아미노 보호기인 것이 특징인 화합물.
  10. 제7항 또는 제8항에 있어서, R1이 수소인 것이 특징인 화합물.
  11. 제7항 또는 제8항에 있어서, R1이 α-메탈기인 것이 특징인 화합물.
  12. 제7항 또는 제8항에 있어서, R이 포르밀기 또는 수소인 것이 특징인 화합물.
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