JPH0414117B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は広範囲の病原性微生物の発育を阻害す
る高い抗菌活性を有する新規なセフアロスポリン
化合物及びその製法に関するものである。 〔従来技術〕 従来セフアロスポリン系抗生物質は極めて多く
得られている。 これらのセフアロスポリン系抗生物質の抗菌活
性はセフエム核の７位のアシル基に加え、３位の
置換基の種類に大きく左右される。３位にピリジ
ニウム基、置換ピリジニウム基を有するセフエム
系抗生物質は多数知られているが、更にピリジン
環を基本骨核とする２環性縮合環、例えばフロピ
リジニウム、チエノピリジニウム（特開昭58−
57390号公報）、置換キノリニウム、イソキノリニ
ウム（特開昭58−6988号公報）などのセフエム核
の３位置換体が近年活発に合成研究されている。 〔発明の目的〕 本発明はセフエム核の３位の置換体としてビシ
クロピリジンの還元体であるジヒドロビシクロピ
リジン類が３位に置換された７−アシルセフアロ
スポリン化合物について種々検討した結果、 （式中Ａは後記の意義を有す）で示される特定の
ジヒドロシクロピリジン類を有する新規７−アシ
ルセフアロスポリン化合物が優れた抗菌活性を有
することを見い出し、該化合物及びその薬理学的
に許容される塩並びにその製造法を提供すること
を目的とするものである。 〔発明の構成〕 本発明は一般式 〔式中Ｒは水素原子、低級アルキル基、又は （ｎは０乃至３、R¹，R²は水素原子又は低級ア
ルキル基、R³は−COOH又は ）で表される置換基を表わし、ＡはＯ，Ｓ，SO，
SO₂，Ｎ−アルキル，Ｎ−アリル又はN⁺R⁴R⁵
基（R⁴，R⁵は、同一又は異なるアルキル基、又
はアリル基）を表わす。〕 を有するセフアロスポリン化合物及びその薬理学
的に許容される塩 並びに式 （式中Ａは前述と同意義を有す） で表わされる化合物又はその塩或いはカルボキシ
ル基の保護体に式 〔式中、R⁶は水素原子又はアミノ基の保護基、
R⁷は水素原子、低級アルキル基、又は ｛ｎ，R¹，R²は前述と同意義を有し、R⁸は−
COOR¹⁰基又は （R¹⁰はカルボキシル基の保護基、R¹¹はアミノ
基の保護基）を表わす｝を表わす〕 を有する２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
２−シン−置換オキシイミノ酢酸又はそのカルボ
キシル基における反応性誘導体を反応せしめ、必
要あれば保護基を除去して式（）のセフアロス
ポリン化合物及びその薬理学的に許容される塩の
製造法。 及び式 〔式中R⁷′は水素原子、低級アルキル基又は ｛R¹，R²，ｎは前述と同意義を有し、R⁸′は−
COOR¹⁰′基又は （R¹⁰′は水素原子又はカルボキシル基の保護基、
R¹¹′は水素原子又はアミノ基の保護基を表わす｝、
R⁹は求核試薬の置換しうる残基を表わす〕 を有する化合物又はその塩或いはカルボキシル基
の保護体に式 （式中Ａは前述と同意義を有す） を有する化合物を反応せしめ、必要あらば保護基
を除去する式（）のセフアロスポリン化合物及
びその薬理学的に許容される塩の製法である。 本発明の一般式（）で示される薬理学的に許
容される塩としては、医薬上許容される塩類特に
慣用の非毒性塩が含まれ、そのような塩としては
無機塩基との塩、例えばナトリウム塩、カリウム
塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシ
ウム塩等のアルカリ土金属塩、アンモニウム塩、
有機塩基との塩類、例えばトリエチルアミン塩、
ピリジン塩、エタノールアミン塩、トリエタノー
ルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の有機
アミン塩及びリジン、アルギニンのような塩基性
アミノ酸塩が挙げられる。 式のＲ置換基の具体例としてはメチル，エチ
ル，プロピルなどの低級アルキル基、カルボキシ
メチル，２−カルボキシエチル，２−カルボキシ
プロピル，１−メチル−２−カルボキシエチル，
１−メチル−１−カルボキシエチルの如き基２−
アミノ−２−カルボキシエチル，３−アミノ−３
−カルボキシプロピル，１−メチル−２−アミノ
−２−カルボキシエチルの如き基などが挙げられ
る。式の化合物はシン異性体であり、７位側鎖
に不整炭素が存在する場合にはＤ体とＬ体の存在
が可能であるが本発明はその両者及びDL体を含
有する。 本発明化合物の具体例としては、以下の記載に
限定されるものではないが、たとえば以下に示す
化合物が挙げられる。 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（１，３−ジヒドロフロ〔３，4b〕ピリジニウム
−４−イル）メチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトア
ミド〕−３−（１，３−ジヒドロフロ〔３，4b〕
ピリジニウム−４−イル）メチル−３−セフエム
−４−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メチル−１−カルボキシ）エト
キシイミノアセトアミド〕−３−（１，３−ジヒド
ロフロ〔３，4b〕ピリジニウム−４−イル）メ
チル−３−セフエム−４−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−
（１，３−ジヒドロフロ〔３，4b〕ピリジニウム
−４−イル）メチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（2D−２−アミノ−２−カルボキシ）
エトキシイミノアセトアミド〕−３−（１，３−ジ
ヒドロフロ〔３，4b〕ピリジニウム−４−イル）
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（3DL−３−アミノ−３−カルボキ
シ）プロピルオキシイミノアセトアミド〕−３−
（１，３−ジヒドロフロ〔３，4b〕ピリジニウム
−４−イル）メチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（2DL−２−アミノ−２−カルボキシ
−１−メチル）エトキシイミノアセトアミド〕−
３−（１，３−ジヒドロフロ〔３，4b〕ピリジニ
ウム−４−イル）メチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メチル−２−カルボキシ）エト
キシイミノアセトアミド〕−３−（１，３−ジヒド
ロフロ〔３，4b〕ピリジニウム−４−イル）メ
チル−３−セフエム−４−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（２−メチル−１，３−ジヒドロピロロ〔３，４
−ｂ〕ピリジニウム−４−イル）メチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（２，２−ジメチル−１，３−ジヒドロピロロ
〔３，４−ｂ〕ピリジニウム−４−イル）メチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（2D−２−アミノ−２−カルボキシ）
エトキシイミノアセトアミド〕−３−（２−メチル
−１，３−ジヒドロピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジ
ニウム−４−イル）メチル−３−セフエム−４−
カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（2D−２−アミノ−２−カルボキシ）
エトキシイミノアセトアミド〕−３−（２，２−ジ
メチル−１，３−ジヒドロピロロ〔３，４−ｂ〕
ピリジニウム−４−イル）メチル−３−セフエム
−４−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（２−アリル−１，３−ジヒドロピロロ〔３，４
−ｂ〕ピリジニウム−４−イル）メチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メチル−１−カルボキシ）エト
キシイミノアセトアミド〕−３−（２，２−ジメチ
ル−１，３−ジヒドロピロロ〔３，４−ｂ〕ピリ
ジニウム−４−イル）メチル−３−セフエム−４
−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メチル−１−カルボキシ）エト
キシイミノアセトアミド〕−３−（２−メチル−
１，３−ジヒドロピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジニ
ウム−４−イル）メチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メチル−１−カルボキシ）エト
キシイミノアセトアミド〕−３−（２−エチル−２
−メチル−１，３−ジヒドロピロロ〔３，４−
ｂ〕ピリジニウム−４−イル）メチル−３−セフ
エム−４−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（3DL−３−アミノ−３−カルボキ
シ）プロピルオキシイミノアセトアミド〕−３−
（２，２−ジメチル−１，３−ジヒドロピロロ
〔３，４−ｂ〕ピリジニウム−４−イル）メチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトア
ミド〕−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジヒド
ロピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジニウム−４−イ
ル）メチル−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−
（２，２−ジメチル−１，３−ジヒドロピロロ
〔３，４−ｂ〕ピリジニウム−４−イル）メチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−プロピルオキシイミノアセトアミド〕
−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジヒドロピ
ロロ〔３，４−ｂ〕ピリジニウム−４−イル）メ
チル−３−セフエム−４−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（２−オキソ−１，３−ジヒドロチエノ〔３，４
−ｂ〕ピリジニウム−４−イル）メチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（１，３−ジヒドロチエノ〔３，４−ｂ〕ピリジ
ニウム−４−イル）メチル−３−セフエム−４−
カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロチエノ
〔３，４−ｂ〕ピリジニウム−４−イル）メチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（2D−２−アミノ−２−カルボキシ）
エトキシイミノアセトアミド〕−３−（２−オキソ
−１，３−ジヒドロチエノ〔３，４−ｂ〕ピリジ
ニウム−４−イル）メチル−３−セフエム−４−
カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（2D−２−アミノ−２−カルボキシ）
エトキシイミノアセトアミド〕−３−（２，２−ジ
オキソ−１，３−ジヒドロチエノ〔３，４−ｂ〕
ピリジニウム−４−イル）メチル−３−セフエム
−４−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メチル−１−カルボキシ）エト
キシイミノアセトアミド〕−３−（２−オキソ−
１，３−ジヒドロチエノ〔３，４−ｂ〕ピリジニ
ウム−４−イル）メチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メチル−１−カルボキシ）エト
キシイミノアセトアミド〕−３−（２，２−ジオキ
ソ−１，３−ジヒドロチエノ〔３，４−ｂ〕ピリ
ジニウム−４−イル〕メチル−３−セフエム−４
−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトア
ミド〕−３−（２−オキソ−１，３−ジヒドロチエ
ノ〔３，４−ｂ〕ピリジニウム−４−イル）メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−プロピルオキシイミノアセトアミド〕
−３−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロチ
エノ〔３，４−ｂ〕ピリジニウム−４−イル）メ
チル−３−セフエム−４−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−
（２−オキソ−１，３−ジヒドロチエノ〔３，４
−ｂ〕ピリジニウム−４−イル）メチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（2D−２−アミノ−２−カルボキシ）
エトキシアセトアミド〕−３−（１，３−ジヒドロ
チエノ〔３，４−ｂ〕ピリジニウム−４−イル）
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メチル−１−カルボキシ）エト
キシイミノアセトアミド〕−３−（１，３−ジヒド
ロチエノ〔３，４−ｂ〕ピリジニウム−４−イ
ル）メチル−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト 一般式〔〕で表わされる化合物は、以下の
(a)，(b)２つの方法で製造される。 すなわち、 (a) 一般式〔〕 （式中、Ａは前述と同意義を有する）で表わさ
れる化合物又は、その塩又は、カルボキシル基
の保護体に、 一般式〔〕 （式中、R⁶，R⁷は前述と同意義を有す）で表
わされる化合物又は、カルボン酸の活性誘導体
を反応せしめ、のち、アミノ基、カルボキシル
基の保護基を除去するか、又は (b) 一般式〔〕 （式中R⁶，R⁷′は前述と同意義を有する。R⁹
は、求核試薬の置換しうる残基、例えば、アセ
トキシ基、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲンを
表わす）で表わされる化合物又は、 一般式〔〕 （式中、Ａは前述と同意義を有する）で表わさ
れる化合物を反応せしめ、次いで、必要に応じ
て、保護基を除去することにより一般式〔〕
の化合物が得られる。 上記一般式におけるアミノ基、カルボキシル基
の保護基としては、β−ラクタム及びペプチド合
成の分野でこの目的に用いられるものが便宜に採
用される。 アミノ基の保護基としては、例えば、フタロイ
ル、ホルミル、モノクロルアセチル、ジクロルア
セチル、トリクロルアセチル、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオ
キシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル、ジフエニルメチルオキシカルボニル、メ
トキシメチルオキシカルボニル、トリチル、トリ
メチルシリル等が挙げられ、一方カルボキシル基
の保護基としては、例えば、ｔ−フチル、ｔ−ア
ミル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メト
キシベンジル、ベンツヒドリル、フエニル、ｐ−
ニトロフエニル、メトキシメチル、エトキシメチ
ル、ベンジルオキシメチル、アセトキシメチル、
メチルチオメチル、トリチル、トリクロロエチ
ル、トリメチルシリル、ジメチルシリル、ジメチ
ルアミノエチル等が例示される。 製造法(a)におけるアシル化反応は、〔〕１モ
ルに対し、〔〕の化合物のカルボン酸反応性誘
導体１〜３モルを反応させることにより行なう。 反応誘導体としては、例えば、酸ハロゲン化
物、酸無水物、活性アミド、活性エステル等が挙
げられる。好ましい例としては、酸塩化物、酸臭
化物、酢酸、ピパリン酸、イソ吉草酸、トリクロ
ル酢酸等の混合散無水物、ピラゾール、イミダゾ
ール、ジメチルピラゾール、ベンゾトリアゾール
等との活性アミド、ｐ−ニトロフエニルエステ
ル、２，４−ジニトロフエニルエステル、トリク
ロロフエニルエステル、１−ヒドロキシ−1H−
２−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシサクシイミド、Ｎ
−ヒドロキシフタルイミド等との活性エステルが
挙げられる。 又、この反応において、〔〕の化合物を遊離
酸の形で使用する場合には、縮合剤の存在下で反
応を行なうのが好ましく縮合剤の例としては、例
えば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、Ｎ−シクロヘキシル−N′−モルホリノエチ
ルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−N′−
（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジ
イミド等のカルボジイミド化合物、Ｎ−メチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の
アミド化合物と塩化チオニル、オキシ塩化リン、
ホスゲンなどのハロゲン化物との反応によつて生
成する試薬（いわゆるビルスマイヤー試薬）など
の存在下に行なうことができる。 本反応における反応性誘導体の中で、酸ハロゲ
ン化物、及び酸無水物における反応は、酸縮合剤
の存在が必須で、酸結合剤としては例えば、トリ
エチルアミン、トリメチルアミン、エチルジイソ
プロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ−
メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基、ナト
リウム、カリウム、又はカルシウムの水酸化物、
炭酸塩、重炭酸塩等のアルカリ金属物、並びにエ
チレンオキサイド、プロピレンオキサイド等のオ
キシランが挙げられる。 本反応は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
中で行なわれ、溶媒としては、水、アセトン、ア
セトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエタ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は、これら
の混合溶媒が使用される。 反応温度は特に限定されないが、通常−30〜40
℃で行なわれ、反応時間は、30分〜10時間で反応
の完了に至る。 かくして得られたアシル化生成物が、保護基を
有する場合には、保護基の除去が必要になる。保
護基を除去する方法としては、その保護基の種類
に応じて、酸による方法、塩基による方法、ヒド
ラジンによる方法等がとられ、これらはβ−ラク
タム及びペプチド合成の分野で用いられる常法を
適宜選択して行なうことができる。 製造法(b)における一般式〔〕のR⁹がアセト
キシ基の化合物と一般式〔〕 （式中Ａは、前述と同意義を有する）との反応
は、通常、水、リン酸緩衝液、アセトン、アセト
ニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒトロフラ
ン、ジメチルスルホキサイド、メタノール、エタ
ノール等の極性溶媒あるいは、水との混合溶媒中
で行なうことが好ましい。反応は中性付近で行な
うことが好ましい。反応温度は特に限定されない
が、通常は室温から70℃前後で行なうのが好適で
ある。 本反応に要する時間は反応条件によつても異な
るが通常１〜10時間である。又、本反応は、ヨウ
化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属
ハロゲン化物の存在下に行なわれるのが好まし
い。 又、一般式〔〕のR⁹がハロゲンを有する化
合物より、目的とする化合物〔〕を生成せしめ
ることができる。ハロゲンとしては、塩素、臭
素、ヨウ素が挙げられるが、一般にはその反応性
からヨウ素が好ましい。一般式〔〕のR⁹によ
う素を有する化合物は公知の方法（例えば、特開
昭56−131590号）に準じて前記R⁹がアセトキシ
基を有する化合物のアミノ基、カルボキシル基の
保護体より容易に調整される。本反応は通常、ア
セトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸
エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド等の溶媒中、非水条件
下、反応させることが好ましい。反応は通常０℃
〜50℃好ましくは、10℃〜30℃で実施し、１〜５
時間で終了する。かくして得られた反応物を常法
により保護基を除去して一般式〔〕の化合物を
得ることができる。 一般式〔〕で表わされる化合物は、公知の方
法（例えば、特開昭55−149289号）に準じて、す
なわち一般式〔〕 （式中、R⁶は前述と同意義を有する。R¹⁰はカル
ボキシル基の保護基を表わす。）で表わされる化
合物に、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の塩
基の存在下、有機溶媒中（たとえば、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン）で一般式〔〕 R⁷X 〔〕 （式中R⁷は前述と同意義を有する。Ｘは塩素、
臭素、ヨウ素などのハロゲンを表わす）で表わさ
れる化合物を反応せしめることにより、生成され
る。 更に、一般式〔〕で表わされる化合物は、 一般式〔〕 （式中R⁶は前述と同意義を有する）で表わされ
る化合物を 一般式〔〕 H₂NOR⁷ 〔〕 （式中R⁷は前述と同意義を有する）で表わされ
る化合物を反応せしめることによつても、生成さ
せることができる。 本反応は通常ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、アセトニトリル、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、アルコール又は、反応に影響
を及ぼさない他の溶媒又は、それらと水との混合
物等の溶媒中で行なわれる。反応に要する時間は
通常30分〜10数時間である。反応温度は、特に限
定されないが、通常室温から60℃の間で行なわれ
る。 一般式〔〕の化合物は公知の方法（例えば、
特開昭57−131758号、同55−149289号）に準じて
すなわち、塩基存在下、Ｎ−ハイドロキシフタル
イミド対応する活性ハロゲン化物との反応のう
ち、ヒトラジン分解により製造することができ
る。 また、一般式〔〕で表わされる化合物の中で
アミノ基及びカルボキシル基を有する一般式
〔〕 （式中R¹，R²，ｎは前述と同意義を有する。R¹⁰
はカルボキシル基の保護基、R¹¹はアミノ基の保
護基を表わす）で表わされる化合物は、トリフエ
ニルホスフイン、アゾジカルボン酸ジエチルを用
い、緩和な条件下生成せしめることができる。す
わなち、一般式〔〕 （式中、R¹，R²，R¹⁰，R¹¹及びｎは前述と同一
意義を有する）で表わされる化合物に、トリフエ
ニルホスフイン及びアゾジカルボン酸ジエチル存
在下、Ｎ−ハイドロキシフタルイミドを反応せし
め、一般式〔〕 （式中、R¹，R²，R¹⁰，R¹¹及びｎは前述と同意
義を有する）で表わされる化合物を得、これをヒ
ドラジン分解して、〔〕の化合物を得ることが
できる。 一般式〔〕を生成せめしる反応は、〔〕
１モルに対して、トリフエニルホスフイン及びア
ゾジカルボン酸ジエチル１〜２モルを反応させる
ことにより行なう。本反応は通常、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチ
レン、ベンゼン、エーテル等の不活性溶媒中、好
ましくは、非水条件下で行なわれる。反応温度は
特に限定されないが、通常０℃〜30℃で行なわ
れ、反応時間は、１〜10時間で反応の完了に至
る。 かくして得られた化合物〔〕は、常法によ
りヒドラジン分解することにより目的の化合物
〔〕を得ることができる。 なお、 はC.H.Stammerらの方法（J.O.C，27巻、2957
頁、1962年）に準じてサイクロセリンを加水分解
反応に付した後、カルボキシル基を保護すること
により、容易に得ることができる。一般式〔〕
で表わされるジヒドロシクロピリジンは以下の方
法で合成される。 １，３−ジヒドロチエノ〔３，４−ｂ〕ピリジ
ン及び２−オキサイド、２，２−ジオキサイド
は、L.H.Klemmらの方法（J.Het Chem，843〜
848、1972）に準じて、又、２−アルキル（又は
アリル）−１，３−ジヒドロピロロ〔３，４−ｂ〕
ピリジン及び、２，２−ジアルキル（又はアリ
ル）１，３−ジヒドロピロロ〔３，４−ｂ〕ピリ
ジンは、W.L.F.Armaregoらの方法（J.C.S.
PerkinI 2485〜2490、1972）に準じて、各々、
２，３−ビス（クロルメチル）ピリジンより合成
される。 一方、ジヒドロフロピリジン類の合成は一般に
は対応するフロピリジン化合物の還元により行わ
れる。たとえば２，３−ジヒドロフロ〔２，３−
ｂ〕ピリジンはフロ〔２，３−ｂ〕ピリジンの接
触還元にて合成される（J.W.McFarland等J.Het.
Chem，８ 735〜738（1971））。同様に２，３−
ジヒドロフロ〔３，２−ｂ〕ピリジンはフロ
〔３，２−ｂ〕ピリジン（S.Gronowitz等Acta.
Chemica Scandinavica Ｂ29 233〜238
（1975））、２，３−ジヒドロフロ〔３，２−ｃ〕
ピリジンはフロ〔３，２−ｃ〕ピリジン（F.
Eloy等J.Het.Chem ８57〜60（1971））より誘導
されセフアロスポリンの３位置換基として特開昭
57−192394号公報に一部記載されている。 本発明の１，３−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕
ピリジン（Chemical abstractsでは５，７−ジ
ヒロドフロ〔３，４−ｂ〕ピリジン）は上記のよ
うに対応するフロ〔３，４−ｂ〕ピリジンの部分
還元で得られる可能性もあるが、より簡便法とし
て以下のルートで合成した。 直接の出発原料である２，３−ビスヒドロキシ
メチルピリジンはW.L.F.Armarego等（J.Chem.
Soc 2485〜2490，1972）の方法に準じてキノリ
ン酸ジエステルの還元で調製したが物性値の記載
は無い。キノリン酸ジエステルをエチルエーテ
ル、又はジエチルエーテル−テトラヒドロフラン
混液中 LiALH₄にて還元し本中間体を融点76.5〜77.0
℃の針状結晶として純粋に単離した。 ついでこの２，３−ビスヒドロキシメチルピリ
ジンをメタンスルホニルクロライド、トルエンス
ルホニルクロライド等で処理するか、または、ジ
エチルアゾジカルボキシレート、トリフエニルホ
スフインに処理した蒸留またはクロマトに付すこ
とにより１，３−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕ピ
リジンを純粋の油状物として得、本発明のセフエ
ム誘導体の３位置換基として供した。 以上の如くして得られた一般式〔〕の化合物
は反応混合物中より常法により採取される。例え
ばアンバーライトXAD−２；Rohm＆Hass社
製）、ダイアイオンHP−20（三菱化成(株)製）等の
吸着性レジンに吸着させ、含水有機溶媒で溶出し
て精製することが出来る。 〔発明の効果〕 本発明の目的化合物（）またはその塩類は新
規化合物であり、グラム陽性および陰性菌を含む
広範囲の病原性微生物の発育を阻止する高い抗菌
活性を示す。目的化合物（）の有用性を示すた
めに、この発明の化合物（）の中の代表的なも
のについて測定した抗菌活性を以下に示す。

【表】

〔実施例〕

参考例 １ １，３−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕ピリジン (a) 無水エチルエーテル350mlに水素化アルミニ
ウムリチウム3.9ｇを懸濁させ、冷却下キノリ
ン酸ジエチルエステル10ｇを添加し加熱還流す
る。１時間後テトラヒドロフラン400mlを添加
し引き続き４時間還流する。反応液は冷却後、
飽和硫酸ナトリウム水60mlを加え２時間撹拌
後、濾過する。濾過を減圧濃縮し、シリカゲル
カラム（500ml）にかけクロロホルム−メタノ
ール（10：１）にて溶出、減圧下に濃縮し２，
３−ビスヒドロキシメチルピリジンの針状結晶
2.6ｇを得た。これを、イソプロピルアルコー
ルより再結晶し、無色の板状晶を得た。 融点 76.5〜77.0℃ NMR（d₆−DMSO中、TMSからのδ値） 4.63（ｔ，4H）、5.04（ｔ，1H）、5.23（ｔ，
1H）、 7.31（ｑ，1H）、7.84（ｄ，1H）、8.40（ｄ，
1H） (b) ２，３−ビスヒドロキシメチルピリジン2.8
ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド40mlに溶解
し、水素化ナトリウム2.08ｇを添加し室温にて
30分撹拌する。ついでこのものに冷却下Ｐ−ト
ルエンスルホニルクロライド4.6ｇを添加し、
引き続き室温にて４時間反応する。反応液は減
圧下に濃縮、残査を飽和食塩水80mlに溶解し、
酢酸エチル100mlにて３回抽出する。抽出液は
水洗後、減圧下に濃縮しシリカゲルカラム
（100ml）にかけクロロホルム−酢酸エチル
（２：３）にて溶出、減圧乾固し１，３−ジヒ
ドロフロ〔３，４−ｂ〕ピリジンの油状物920
mgを得た。 NMR（CDCl₃中、TMSからのδ値） 5.10（ｓ，2H）、5.18（ｓ，2H）、7.17（dd，
1H）、 7.57（ｄ，1H）、8.49（ｄ，1H） (c) ２，３−ジヒドロキシメチルピリジン1.1ｇ
及びトリフエニルホスフイン２ｇを含有するジ
クロルメタン溶液30mlにジエチルアゾジカルボ
キシレート２ｇを加え室温にて1.5時間撹拌す
る。反応液は濃縮後酢酸エチル100mlに溶解し、
1N塩酸水50mlにて抽出する。水層は炭酸水素
ナトリウムにて中和し再度酢酸エチル50mlにて
２回抽出する。抽出液は水洗後、濃縮乾固し、
得られた油状物質をシリカゲル（50ml）のカラ
ムに付し、クロロホルム−アセトン（１：１）
にて溶出、減圧乾固し、１，３−ジヒドロフロ
〔３，４−ｂ〕ピリジンの油状物350mgを得た。
本化合物のスペクトルデータは、(b)の方法で得
られたものと一致した。 参考例 ２ ２−メチル−１，３−ジヒドロピロロ〔３，４
−ｂ〕ピリジン ２，３−ビスヒドロキシピリジン1.2ｇをチオ
ニルクロライド８mlに溶解し、40分間加熱還流す
る。反応液を減圧下、濃縮、乾固し、２，３−ビ
スクロルメチルピリジン塩酸塩を結晶とし得る。 これを、ジクロルメタン50ml及びメタノール５
mlに溶解し、−20℃冷却下、30％メチルアミンエ
タノール溶液10mlを加え、０℃で２時間、次い
で、室温で１夜反応させる。反応液を減圧下、濃
縮し、残査をジクロルメタン60mlに溶解し、これ
を1N水酸化ナトリウム飽和食塩水溶液30ml及び
飽和食塩水20mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下濃縮する。残査をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（展開溶媒クロロホルム−
メタノール15：１）にて精製し、標記目的物620
mgを得る NMR（CDCl₃中、TMSからのδ値） 2.65（ｓ，3H）、4.01（ｓ，4H）、7.10（ｑ，1H）、 7.50（ｄ，1H）、8.40（ｄ，1H） 参考例 ３ ヨウ化２，２−ジメチル−１，３−ジヒドロピ
ロロ〔３，４−ｂ〕ピリジニウム ２−メチル−１，３−ジヒドロピロロ〔３，４
−ｂ〕ピリジン540mgをベンゼン40mlに溶解し、
これにヨウ化メチル0.24mlを加え、室温で１夜反
応させる。生成する沈澱を濾取し、ベンゼンで洗
浄し、乾燥する。これをメタノール−エーテルよ
り結晶化し、標記目的物770mgを得る。 NMR（d₄−MeOH，TMSからのδ値） 3.48（ｓ，6H）、4.98（ｓ，2H）、5.08（ｓ，2H）、 7.48（ｑ，1H）、7.96（ｄ，1H）、8.61（ｄ，1H） 実施例 １ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（3DL−３−アミノ−３−カルボキ
シ）プロピルオキシイミノアセトアミド〕−３
−（１，３−ジヒドロフロ〔３，4b〕ピリジニ
ウム−４−イル）メチル−３−セフエム−４−
カルボキシレート (a) DL−ホモセリン11.9ｇを水200mlに溶解し、
Na₂CO₃10ｇ及びシオキサン150mlを加える。
これに、ジ−ｔ−ブチルジガーボネート27.5ｇ
を含むジオキサン溶液50mlを、冷却下、１時間
にわたつて滴加する。さらに、室温で２時間反
応させる。反応終了後、減圧下、ジオキサンを
除去し、酢酸エチルで洗浄後、冷却下5N塩酸
でPH２に調整し、酢酸エチル400mlで２回抽出
する。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固して、Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニルDL−ホモセリン18.5ｇ
を得る。 得られたＮ−ｔ−ブトキシカルボニルDL−
ホモセリン６ｇを塩化メチレン100mlに溶解し、
これに、ジフエニルジアゾメタン６ｇを含む塩
化メチレン溶液50mlを１時間にわたつて滴加す
る。反応終了後、反応液を少量に濃縮し、石油
エーテルを加える。生成する結晶を回収し、Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニルDL−ホモセリンベ
ンツヒドリルエステル8.6ｇを得る。 (b) Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルDL−ホモセリ
ンベンツヒドリルエステル6.75ｇを乾燥テトラ
ヒドロフラン150ml中に溶解し、Ｎ−ハイドロ
キシフタルイミド2.85ｇ及びトリフエニルホス
フイン4.6ｇを加え、これに、アゾジカルボン
酸ジエチル2.75mlを加えアルゴン雰囲気下、室
温で３時間反応させる。 反応終了後、反応液を減圧下濃縮し、エーテ
ル30mlに溶解する。 析出する結晶を濾取し、Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｏ−フタルイミド−DL−ホモセリ
ンベンツヒドリルエステル７ｇを得る。 NMR（CDCl₃中、TMSからのδ値） 1.44（ｓ，9H）、2.33（ｍ，2H）、4.27（ｔ，
2H）、 4.68（ｍ，1H）、5.79（ｄ，1H）、6.93（ｓ，
1H）、 7.34（ｍ，10H）、7.81（ｍ，4H） (c) Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−フタルイ
ミド−DL−ホモセリン−ベンツヒドリルエス
テル5.52ｇを乾燥塩化メチレン100ml中に溶解
し、これに、抱水ヒドラジン0.51mlを加え、氷
冷下、１時間反応させる。更にヒドラジン0.12
mlを加え、同温で１時間反応させる。反応終了
後、不溶部を濾去し、濾液をH₂O希NH₄OH水
で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下、濃縮乾固する。 残査をエーテル700mlに溶解し析出する結晶
を濾去し、濾液を濃縮し、更に析出する結晶を
濾去し、濾液を濃縮乾固して、目的物Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル−Ｏ−アミノDL−ホモセ
リンベンツヒドリルエステル3.88ｇを得る。 NMR（CDCl₃中、TMSからのδ値） 1.43（ｓ，9H）、2.08（ｍ，2H）、3.68（ｔ，
2H）、 4.53（ｍ，1H）、5.27（ｍ，2H）、6.93（ｓ，
1H）、 7.35（ｍ，10H） (d) （２−クロルアセチルアミノ−チアゾール−
４−イル）グリオキシル酸1.71ｇをテトラヒド
ロフラン水、１：２の混液30mlに溶解し、これ
にＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−アミノ−
DL−ホモセリンベンツヒドリルエステル2.88
ｇを含むテトラヒドロフラン溶液30mlを加え、
1N−NaOHでPH5.1に調整し、室温で６時間反
応させる。反応終了後、反応液のPHを6.5に調
整し、減圧下濃縮し、テトラヒドロフランを除
去し、水100mlを加え、溶液のPHを８に調整し、
エーテル100mlで洗浄後、氷冷下、2NHClでPH
を２に調整し、酢酸エチル250mlで抽出する。
酢酸エチル層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下濃縮する。残査をエーテル100ml
に溶解し、不溶部を濾去し、シン−２−（２−
クロルアセチルアミノ−チアゾール−４−イ
ル）−２−（3DL−３−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−３−ジフエニルメトキシカルボニル）
プロピルオキシイミノ酢酸3.15ｇを得る。 NMR（アセトンd₆、TMSからのδ値） 1.48（ｓ，9H）、2.28（ｍ，2H）、4.30（ｔ，
2H）、 4.57（ｍ，1H）、4.50（ｓ，2H）、6.88（ｓ，
1H）、 7.36（ｍ，10H）、7.56（ｓ，1H） (e) シン−２−（２−クロルアセチルアミノ−チ
アゾール−４−イル）−２−（3DL−３−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−３−ジフエニルメト
キシカルボニル）プロピルオキシイミノ酢酸
1.4ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド15mlに
溶解し、Ｎ−ハイドロキシベンズ−トリアゾー
ル300ml及びＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド465mgを加え、室温で１時間反応させ
る。これに氷冷下、７−アミノ−３−アセトキ
シメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベン
ツヒドリルエステル985mgを加え、同温で５時
間反応させる。 反応終了後、不溶部を濾去し、塩化メチレン
150mlを加え希塩酸水、水で順次洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固する。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（展開溶媒ベンゼン−酢酸エチル５：２）にて
精製し、シン−７−〔２−（２−クロルアセチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−（3DL−３
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ジフエ
ニルメトキシカルボニル）プロピルオキシイミ
ノアセトアミド−３−アセトキシメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸ベンツヒドリルエス
テル1.35ｇを得る。 (f) これをアニソール12mlに溶解し、氷冷下トリ
フロロ酢酸12mlを加え、同温で1.5時間反応さ
せる。反応終了後、減圧下トリフロロ酢酸を除
去し、残査を−20℃〜−30℃に冷却したヘキサ
ン150ml中にあけ、これにエーテル70mlを加え、
上澄を除去する。残査をエーテルで洗浄し、沈
澱物を濾取して、シン−７−〔２−（２−クロル
アセチルアミノ−チアゾール−４−イル）−２
−（3DL−３−アミノ−３−カルボキシ）プロ
ピルオキシイミノアセトアミド〕−３−アセト
キシメチル−−３−セフエム−４−カルボン酸
トリフロロ酢酸塩750mgを得る。 これを水75mlに懸濁し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でPH6.5に調整したのち、Ｎ−メチ
ル−ジチオカルバミン酸ナトリウム200mgを加
え、室温で３時間反応させる。反応終了後、酢
酸エチルで洗浄後、HP−20カラムクロマトグ
ラフイーにて精製し、目的物を含有するフラク
シヨンを濃縮し、凍結乾燥してシン−７−〔２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（3DL−３−アミノ−３−カルボキシ）プロピ
ルオキシイミノアセトアミド１−３−アセトキ
シメチル−−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート490mgを得る。 NMR：（D₂O中、外部標準TMSからのδ値） 2.06（ｓ，3H）、2.09（ｍ，2H）、3.51（ABq，
2H）、 4.09（ｍ，1H）、4.58（ｍ，2H）、4.77（ABq，
2H）、 5.20（ｄ，1H）、5.79（ｄ，1H）、7.06（ｓ，
1H） (g) (f)の化合物270mgを水１mlに溶解し、これに、
ヨウ化ナトリウム750mg及び１，３−ジヒドロ
フロ〔３，４−ｂ〕ピリジン150mg、及びアセ
トニトリル１mlを加え、60〜65℃で３時間反応
させる。 反応終了後、アセトン20mlを加え、生成する
沈澱を濾取し、アセトンでよく洗浄後これを水
２mlに溶解し、HP−20カラムクロマトグラフ
イーにて精製し、目的物を含有するフラクシヨ
ンを濃縮し、凍結乾燥して、標記化合物75mgを
得る。 NMR：（D₂O中、外部標準TMSからのδ値） 2.36（ｍ，2H）、3.34（ABq，2H）、3.90（ｑ，
1H）、 4.46（ｍ，2H）、5.18（ｄ，1H）、5.22（ABq，
2H）、 5.30（ｓ，2H）、5.34（ABq，2H）、5.76（ｄ，
1H）、 6.92（ｓ，1H）、7.85（dd，1H）、8.30（ｄ，
11H）、 8.65（ｄ，1H） 実施例 ２ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（2D−２−アミノ−２−カルボキ
シ）エトキシイミノアセトアミド〕−３−〔１，
３−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕ピリジニウム
−４−イル）メチル−３−セフエム−４−カル
ボキシレート (a) Ｄ−サイクロセリン２ｇを50％濃塩酸11mlに
溶解し、60℃で３時間酸加水分解する。反応終
了後、減圧下濃縮し、エタノールで数回共沸し
たのち、１晩減圧下に乾燥して、β−アミノキ
シ−Ｄ−アラニン２塩酸塩を得る。これをエタ
ノール100mlに溶解し、５〜10℃下、ジフエニ
ルジアゾメタン9.5ｇを含むエタノール溶液80
mlを2.5時間で滴加する。反応終了後、反応液
を少量に濃縮し、これにエーテル60ml及びヘキ
サン80mlを加える。上澄を除去する。残査をエ
タノール−エーテルより結晶し、β−アミノキ
シ−Ｄ−アラニンベンツヒドリルエステル２塩
酸塩5.5ｇを得る。 (b) （２−クロルアセチルアミノチアゾール−４
−イル）グリオキシル酸4.86ｇをテトラヒドロ
フラン：水の２：１の混液75mlに溶解し、氷冷
下、(a)で得られた（β−アミノキシＤ−アラニ
ンベンツヒドリルエステル２塩酸塩2.96ｇを加
え、反応液のPHを飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で５に調整し、室温で３時間反応させる。次
いで、反応液のPHを8.5にし、生成してくる結
晶を溶解し、これにジ−ｔ−ブチル−ジカーボ
ネート2.15ｇを含有するテトラヒドロフラン溶
液20mlを加え、室温で4.5時間反応させる。 反応終了後、減圧下、テトラヒドロフランを
除去し、冷却下、5N塩酸で、PH２とし、酢酸
エチル200mlで２回抽出し、酢酸エチル層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下濃縮乾固する。これを酢酸エチル
−石油エーテルより結晶化し、シン−２−（２
−クロルアセチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（2D−２−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−２−ジフエニルメトキシカルボニル）
エトキシイミノ酢酸3.6ｇを得る。 (c) シン−２−（２−クロルアセチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−（2D−２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−２−ジフエニルメトキ
シカルボニル）エトキシイミノ酢酸2.5ｇ及び
７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ベンツヒドリルエステル
1.75ｇより実施例１−(e)，(f)と同様に処理し、
シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（2D−２−アミノ−２−カルボキ
シ）エトキシイミノアセトアミド〕−３−アセ
トキシメチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レート970mgを得る。 NMR（D₂O中、外部標準TMSからのδ値） 2.06（ｓ，3H）、3.51（ABq，2H）、4.12（dd，
1H）、 4.60（ｍ，2H）、4.77（ABq，2H）、5.19（ｄ，
1H）、 5.79（ｄ，1H）、7.05（ｓ，1H） (d) このうち、530mgを用い、実施例１−(g)と同
様に処理し、標記目的化合物180mgを得る。 NMR（D₂O中、外部標準TMSからのδ値） 3.32（ABq，2H）、4.03（ｍ，1H）、4.51（ｍ，
2H）、 5.16（ｄ，1H）、5.23（ABq，2H）、5.26（ｓ，
2H）、 5.34（ABq，2H）、5.78（ｄ，1H）、6.98（ｓ，
1H）、 7.87（dd，1H）、8.33（ｄ，1H）、8.65（ｄ，
1H） 実施例 ３ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（１，３−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕ピリ
ジニウム−４−イル）メチル−３−セフエム−
４−カルボキシレート シン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノ酢酸400mgをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド５mlに溶解し、これに、Ｎ−ハ
イドロキシベンツトリアゾール270mg及びＮ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド415mgを加
え、室温で１時間反応させる。 ７−アミノ−３−（１，３−ジヒドロフロ〔３，
４−ｂ〕ピリジニウム−４−イル）メチル−３−
セフエム−４−カルボキシレート670mgをＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド５mlに懸濁し、氷冷下、
これにトリエチルアミン0.45mlを加え、次いで、
先の反応液を加え、５℃で１晩反応させる。反応
終了後、不溶部を濾去し、これにエーテルを加え
る。上澄を除去し、生成する沈澱をエーテル、次
いでジクロルメタン、酢酸エチルでよく洗浄し、
乾燥したのち、HP−20カラムクロマトグラフイ
ーにて精製し、標記化合物430mgを得る。 NMR（D₂O中、外部標準TMSからのδ値） 3.37（ABq，2H）、3.84（ｓ，3H）、5.12（ｄ，
1H）、 5.21（ABq，2H）、5.23（ｓ，2H）、5.31（ABq，
2H）、 5.72（ｄ，1H）、6.86（ｓ，1H）、7.84（dd，
1H）、 8.29（ｄ，1H）、8.61（ｄ，1H） 実施例 ４ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセト
アミド〕−３−（１，３−ジヒドロフロ〔３，４
−ｂ〕ピリジニウム−４−イル）メチル−３−
セフエム−４−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトア
ミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸モノナトリウム塩520mg（シン−
（２−クロルアセチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミ
ノ酢酸及び、７−アミノ−３−アセトキシメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸ベンツヒドリル
エステルより実施例１と同様にして調整）を水
2.5ml及びアセトニトリル2.5mlに溶解し、これ
に、ヨウ化ナトリウム1.5ｇ及び１，３−ジヒド
ロフロ〔３，４−ｂ〕ピリジン300mgを加え、70
℃で2.5時間反応させる。反応終了後、反応液に
アセトン50mlを加え、生成する沈澱をアセトンで
よく洗浄、乾燥し、これをHP−20カラムクロマ
トグラフイーにて精製し、標記化合物185mgを得
る。 NMR（D₂O中、外部標準TMSからのδ値） 3.40（ABq，2H）、4.60（ｓ，2H）、5.15（ｄ，
1H）、 5.23（ABq，2H）、5.26（ｓ，2H）、5.33（ABq，
2H）、 5.74（ｄ，1H）、6.91（ｓ，1H）、7.84（dd，
1H）、 8.30（ｄ，1H）、8.66（ｄ，1H） 実施例 ５ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３
−（１，３−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕ピリ
ジニウム−４−イル）メチル−３−セフエム−
４−カルボキシレート シン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−エトキシイミノ酢酸220mg及び７−アミノ
−３−（１，３−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕ピ
リジニウム−４−イル）メチル−３−セフエム−
４−カルボキシレート330mgを用い、実施例３と
同様に処理することにより標記化合物215mgを得
る。 NMR（D₂O中、外部標準TMSからのδ値） 1.30（ｔ，3H）、3.40（ABq，2H）、4.40（ｑ，
2H）、 5.14（ｄ，1H）、5.22（ABq，2H，）、5.24（ｓ，
2H）、 5.31（ABq，2H）、5.74（ｄ，1H）、6.90（ｓ，
1H）、 7.84（dd，1H）、8.30（ｄ，1H）、８，63（ｄ，
1H） 実施例 ６ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（2D−２−アミノ−２−カルボキ
シ）エトキシイミノアセトアミド〕−３−（１，
３−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕ピリジニウム
−４−イル）メチル−３−セフエム−４−カル
ボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（2D−２−アミノ−２−カルボキシ）
エトキシイミノアセトアミド〕−３−アセトキシ
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート
620mgをシクロルメタン７mlに懸濁し、これに、
Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルトリフロロア
セトアミド２mlを加え、アルゴン雰囲気下、35℃
で２時間撹拌する。これに、ヨウ化トリメチルシ
リル0.21mlを加え、20分反応させる。これを減圧
下、濃縮し、残査をアセトニトリル５mlに溶解
し、これにテトラヒドロフラン0.1mlを加え、５
分後、１，３−ジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕ピリ
ジン140mgを加え、室温で２時間反応させる。こ
れに少量の水を加え、生成する沈澱を濾取し、こ
れをHP−20カラムクロマトグラフイーにて精製
し、標記化合物230mgを得る。本化合物は実施例
２の方法で得られたものと、そのスペクトルデー
タが一致する。 実施例 ７ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メチル−１−カルボキシ）エ
トキシイミノアセトアミド〕−３−（１，３−ジ
ヒドロフロ〔３，４−ｂ〕ピリジニウム−４−
イル）メチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レート シン−２−（２−クロルアセチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（１−メチル−１−ｔ−ブ
トキシカルボニル）エトキシイミノ酢酸及び７−
アミノ−３−（１，３−ジヒドロフロ〔３，４−
ｂ〕ピリジニウム−４−イル）メチル−３−セフ
エム−４−カルボキシレートより実施例３及び実
施例１−(f)）と同様の方法により処理し、標記化
合物を得る。 NMR（D₂O中、外部標準TMSからのδ値） 1.44（ｓ，6H）、3.37（ABq，2H）、5.20（ｄ，
1H）、 5.26（ABq，2H）、5.28（ｓ，2H）、5.36（ABq，
2H）、 5.78（ｄ，1H）、6.89（ｓ，1H）、7.85（dd，
1H）、 8.30（ｄ，1H）、8.62（ｄ，1H） 実施例 ８ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（2D−２−アミノ−２−カルボキ
シ）エトキシイミノアセトアミド〕−３−（２−
メチル−１，３−ジヒドロピロロ〔３，４−
ｂ〕ピリジニウム−４−イル）メチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（2D−２−アミノ−２−カルボキシ）
エトキシイミノアセトアミド〕−３−アセトキシ
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート
260mgを水１ml及びアセトントリル１mlの混液に
溶解し、これにヨウ化ナトリウム750mg及び２−
メチル−１，３−ジヒドロピロロ〔３，４−ｂ〕
ピリジン170mgを加え、反応液のPHを50％リン酸
水溶液で7.0に調整し、65℃で３時間反応させる。
反応終了後、反応液にアセトン10mlを加え、生成
する沈澱を濾取し、アセトンでよく洗浄し乾燥す
る。これを水１mlに溶解し、HP−20カラムクロ
マトグラフイーにて精製し、目的物を含有するフ
ラクシヨンを濃縮し、凍結乾燥する。これを、セ
フアデツクスLH−20カラムクロマトグラフイー
（展開溶媒50％メタノール水）にて更に精製し、
標記化合物20mgを得る。 NMR（D₂O中、外部標準TMSからのδ値） 2.48（ｓ，3H）、3.26（ABq，2H）、4.00（ｍ，
1H）、 4.09（ｓ，2H）、4.25（ｓ，2H）、4.50（ｍ，2H）、 5.13（ｄ，1H）、5.26（ABq，2H）、5.75（ｄ，
1H）、 6.97（ｓ，1H）、7.78（dd，1H）、8.24（ｄ，
1H）、 8.56（ｄ，1H） 実施例 ９ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（2D−２−アミノ−２−カルボキ
シ）エトキシイミノアセトアミド〕−３−（２，
２−ジメチル−１，３−ジヒドロピロロ〔３，
４−ｂ〕ピリジニウム−４−イル）メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート 実施例８と同様の方法により、ヨウ化２−メチ
ル−１，３−ジヒドロピロロ〔３，４−ｂ〕ピリ
ジンにかえて、２，２−ジメチル−１，３−ジヒ
ドロピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジニウムを用い標
記化合物を得る。 実施例 10 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（２，２−ジメチル−１，３−ジヒドロピロ
ロ〔３，４−ｂ〕ピリジニウム−４−イル）メ
チル−３−セフエム−４−カルボキシレート
ギ酸塩 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−セフ
アロスポラン酸230mgをジクロルメタン2.5mlに懸
濁し、これに、Ｎ，Ｏ−ビス−トリメチルシリル
トリフロロアセトアミド0.27mlを加え、アルゴン
雰囲気下、室温で45分反応させる。これにヨウ化
メチルシリル0.2mlを加え更に20分間反応させる。 これを減圧下、濃縮し、残査をアセトニトリル
1.5mlに溶解し、これにテトラヒドロフラン0.1ml
を加える。10分後、ヨウ化１，３−ジメチルピロ
ロ〔３，４−ｂ〕ピリジニウム140mgを含むアセ
トニトリル溶液４mlを加え、室温で２時間反応さ
せる。 反応終了後、減圧下反応液を半量まで濃縮し、
水0.1mlを加える。生成する沈澱を濾取し、乾燥
する。これを少量のギ酸に溶解し、アセトンを加
え生成する沈澱を濾取し、アセトンでよく洗浄
し、乾燥して標記化合物135mgを得る。 NMR（d₆−DMSO−D₂O中、外部標準TMSから
のδ値） 3.37（ABq，2H）、3.44（ｓ，3H）、3.48（ｓ，
3H）、 3.86（ｓ，3H）、5.05〜5.30（ｍ，4H）、 5.23（ｄ，1H）、5.50（ABq，2H）、5.88（ｄ，
1H）、 6.76（ｓ，1H）、8.27（ｑ，1H）、8.70（ｄ，1H）、 8.92（ｄ，1H） 実施例 11 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（２−メチル−１，３−ジヒドロピロロ〔３，
４−ｂ〕ピリジニウム−４−イル）メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
アセトキシメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸ナトリウム塩240mgを水１ml及びアセトニトリ
ル１mlに溶解し、これにヨウ化カリウム750mg及
び２−メチル−１，３−ジヒドロピロロ〔３，４
−ｂ〕ピリジン170mgを加え、PHを50％リン酸水
溶液で6.9に調整し、65℃で3.5時間反応させる。 反応終了後、反応液を少量に濃縮し、これにア
セトン10mlを加え、生成する沈澱を濾取し、アセ
トンでよく洗浄後、乾燥する。これをHP−20カ
ラムクロマトグラフイー次いでセフアデツクス
LH−20（50％−メタノール水）クロマトグラフ
イーにて精製し、標記化合物28mgを得る。 NMR（D₂O中、外部標準TMSからのδ値） 2.49（ｓ，3H）、3.26（ABq，2H）、3.84（ｓ，
3H）、 4.09（ｓ，2H）、4.25（ｓ，2H）、5.12（ｄ，1H）、 5.26（ABq，2H）、5.72（ｄ，1H）、6.86（ｓ，
1H）、 7.78（dd，1H）、8.25（ｄ，1H）、8.55（ｄ，1H） 実施例 12 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メチル−１カルボキシ）エト
キシイミノアセトアミド〕−３−（２，２−ジメ
チル−１，３−ジヒドロピロロ〔３，４−ｂ〕
ピリジニウム−４−イル）メチル−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メチル−１カルボキシ）エトキ
シイミノアセトアミド〕−セフアロスポラン酸
（シン−２−（２−クロルアセチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（１−メチル−１−ｔ−ブト
キシカルボニル）エトキシイミノ酢酸及び７−ア
ミノ−３−アセトキシ−３−セフエム−４−カル
ボン酸ベンツヒドリルエステルより実施例１と同
様にして調整）を用い、実施例10と同様に処理
し、更にHP−20カラムクロマトグラフイーにて
精製し、標記化合物を得る。 NMR（d₆−DMSO−D₂O、TMSからのδ値） 1.45（ｓ，6H）、3.35（ABq，2H）、3.45（ｓ，
3H）、 3.50（ｓ，3H）、5.05〜5.30（ｍ，4H）、 5.25（ｄ，1H）、5.46（ABq，2H）、5.87（ｄ，
1H）、 6.80（ｓ，1H）、8.22（ｑ，1H）、8.68（ｄ，1H） 8.90（ｄ，1H） 実施例 13 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（２−メチル−１，３−ジヒドロピロロ〔３，
４−ｂ〕ピリジニウム−４−イル）メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−セフ
アロスポラン酸450mgをジクロルメタン５mlに懸
濁し、これにＮ−メチル−Ｎ−トリメチルシリル
トリフロロアセトアミド0.8mlを加え、室温で１
時間反応させる。次いで、ヨウ化トリメチルシリ
ル0.3mlを加え、20分間室温で反応させる。これ
を減圧下濃縮し、残査を無水アセトニトリル３ml
に溶解する。これに無水テトラヒドロフラン0.2
mlを加え、５分後に、２−メチル−１，３−ジヒ
ドロピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン160mgを加え、
室温で1.5時間反応させる。 反応終了後、少量の水を加え、生成する沈澱を
濾取し、これをHP−20クロマトグラフイー及び
セフアデツクスLH−20カラムクロマトグラフイ
ー（展開溶媒50％−メタノール）にて精製し、標
記化合物95mgを得る。 本化合物は実施例11で得られた化合物とそのス
ペクトルデータが一致した。 実施例 14 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロチエ
ノ〔３，４−ｂ〕ピリジニウム−４−イル）メ
チル−３−セフエム−４−カルボキシレート ２，２−ジオキソ−１，３ジヒドロチエノ
〔３，４−ｂ〕ピリジンを用い、以下、実施例13
と同様に処理することにより標記化合物を得る。 NMR（D₂O中、外部標準TMSからのδ値） 3.35（ABq，2H）、3.87（ｓ，3H）、4.52（ｓ，
2H）、 4.60（ｓ，2H）、5.17（ｄ，1H）、5.30（ABq，
2H）、 5.80（ｄ，1H）、6.86（ｓ，1H）、7.65（ｑ，1H）、 8.10（ｄ，1H）、8.74（ｄ，1H）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中Ｒは水素原子、低級アルキル基、又は式 （ｎは０乃至３、R¹，R²は水素原子又は低級ア
   ルキル基、R³は−COOH又は ）で表される置換基を表わし、ＡはＯ，Ｓ，SO，
   SO₂，Ｎ−アルキル，Ｎ−アリル又はN⁺R⁴R⁵
   基（R⁴，R⁵は、同一又は異なるアルキル基、又
   はアリル基）を表わす。〕を有するセフアロスポ
   リン化合物及びその薬理学的に許容される塩。 ２ 式 〔式中ＡはＯ，Ｓ，SO，SO₂，Ｎ−アルキル基，
   Ｎ−アリル基又は、N⁺R⁴R⁵基（R⁴，R⁵は同一又
   は異なるアルキル基又はアリル基を示す）を表わ
   す〕で表わされる化合物又はその塩或いはカルボ
   キシル基の保護体に、 式 〔式中R⁶は水素原子又はアミノ基の保護基、R⁷
   は水素原子、低級アルキル基、又は ｛ｎは０乃至３、R¹，R²は水素原子又は低級ア
   ルキル基、R⁸は−COOR¹⁰基又は （R¹⁰はカルボキシル基の保護基、R¹¹はアミノ
   基の保護基）を表わす｝を表わす〕 を有す２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
   ２−シン−置換オキシイミノ酢酸又はそのカルボ
   キシル基における反応性誘導体を反応せしめ、必
   要あれば保護基を除去することを特徴とする式 〔式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基又は （ｎは０乃至３、R¹，R²は水素原子又は低級ア
   ルキル基、R³は−COOH又は ）で表わされる置換基を表わし、ＡはＯ，Ｓ，
   SO，SO₂，Ｎ−アルキル，Ｎ−アリル又は
   N⁺R⁴R⁵（R⁴，R⁵は同一又は異なるアルキル基又
   はアリル基）を表わす〕 を有するセフアロスポリン化合物及びその薬理学
   的に許容される塩の製造法。 ３ 式 〔式中R⁶は水素原子又はアミノ基の保護基、
   R⁷′は水素原子、低級アルキル基又は ｛ｎは０乃至３、R¹，R²は水素原子又は低級ア
   ルキル基、R⁸′は−COOR¹⁰′基又は （R¹⁰′は水素原子又はカルボキシル基の保護基、
   R¹¹′は水素原子又はアミノ基の保護基）を表わ
   す｝、R⁹は求核試薬の置換しうる残基を表わす〕 を有する化合物又はその塩或いはカルボキシル基
   の保護体に式 〔式中ＡはＯ，Ｓ，SO，SO₂，Ｎ−アルキル，
   Ｎ−アリル又はN⁺R⁴R⁵（R⁴，R⁵は同一又は異
   なるアルキル基又はアリル基を表わす）を有する
   化合物を反応せしめ、必要あらば保護基を除去す
   ることを特徴とする式 〔式中Ｒは水素原子、低級アルキル基又は （ｎは０乃至３、R¹，R²は水素原子又は低級ア
   ルキル基、R³は−COOH又は ）で表わされる置換基、Ａは前記と同一基を表わ
   す〕 を有するセフアロスポリン化合物及びその薬理学
   的に許容される塩の製造法。