JPS60120889A - 新規セファロスポリン化合物及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は広範囲の病原性微生物の発育を阻止する高い抗
菌活性を有する新桿なセファロスポリン化合物及びその
製法に関するものである。

〔従来技術〕

従来セファロスポリン系抗生物質は極めて多く得られて
いる。

これらのセファロスポリン系抗生物質の抗菌活性はセフ
ェム核の７位のアシル基に加え、３位の置換基の種類に
大きく左右される。３位にピリジニウム基、置換ピリジ
ニウム基を有するセフェム系抗生物質は多数知られてい
るが、更にピリジン環を基本骨核とする２環性縮合環、
例えばフロピリジニウム、チェノピリジニウム（特開昭
５８−５７３９０号公報）、置換キノリニウム、イソキ
ノリニウム（特開昭５８−６９８８号公報）などのセフ
ェム核の３位置換体が近年活発に合成研究されている。

〔発明の目的〕

本発明はセフェム核の３位の置換体としてビシクロピリ
ジンの還元体であるジヒドロビシクロピリジン類が３位
に置換された７−アシルセファロスポリン化合物につい
て種々検討した結果、（式中Ａは後記の意義を有す）で
示される特定のジヒドロビシクロピリジン類を有する新
規７−アシルセファロスポリン化合物が優れた抗菌活性
を有することを見い出し、該化合物及びその薬理学的に
許容される塩並びにその製造法を提供することを目的と
するものである。

〔発明の構成〕

本発明は一般式 〔式中Ｒは水素原子、低級アルキル基、又は１ ２ （ｎは０乃至３、Ｒ１，Ｒ２は水素原子又は低級アルキ
ル基、Ｒ３は−ＣｏＯＨ又は −Ｃ−ＣＯＯＨ基 Ｈ２ ）で表される置換基を表わし、Ａはｏ、ｓ、ｓｏ。

ＳＯ２，Ｎ−アルキル、Ｎ−アリル又は′／Ｎ”Ｒ４Ｒ
５基（Ｒ４，Ｒ６は、同−又は異なるアルキル基、又は
アリル基）を表わす。〕　− を有するセファロスポリン化合物及びその薬理学的に許
容される塩 並びに式 （式中Ａは前述と同意義を有す） で表わされる化合物又はその塩或いはカルボキシル基の
保護体に式 ％式％（） 〔式中、Ｒθは水素原子又は保護基、Ｒ７は水素原子、
低級アルキル基、又は １ （ｎ、Ｒ’　、Ｒ２は前述と同意義を有し、Ｒ８は−Ｃ
ＯＯＲ１０基又は （Ｒ１０はカルボキシル基の保護基　Ｒ１＋はアミン基
の保護基）を表わす）を表わす〕 を有する２−（２−アミノチアゾール−４−イル）２〜
−シンー置換オキシイミノ酢酸又はそのカルボキシル基
における反応性誘導体を反応せしめ、必要あれば保護基
を除去して式（１）のセファロスポリン化合物及びその
薬理学的に許容される塩の製造法。

及び式 （式中Ｒ［ｉ、Ｒ？は前述と同意義を有し、Ｒ９は核試
薬の置換しうる残基を表わす） を有する化合物又はその塩或いはカルボキシル基の保護
体に式 （式中Ａは前述と同意義を有す） を有する化合物を反応せしめ、必要あらば保護基を除去
する式（１）のセファロスポリン化合物及びその薬理学
的に許容される塩の製法である。

本発明の一般式（１）で示される薬理学的に許容される
塩としては、医薬上許容される塩類特に慣用の非毒性塩
が含まれ、そのような塩基としては無機塩基との塩、例
えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カ
ルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土金属塩、ア
ンモニウム塩。

有機塩基との塩類、例えばトリエチルアミン塩。

ピリジン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミ
ン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の有機アミン塩及び
リジン、アルギニンのような塩基性アミノ酸塩が挙げら
れる。

式ＩのＲ置換基の具体例としてはメチル、エチル、プロ
ピルなどの低級アルキル基、カルボキシメチル、２−カ
ルボキシエチル、２−カルボキシプロピル、■−メチル
ー２−カルボキシエチル。

１−メチル−１−カルボキシエチルの如き基２−アミノ
ー２−カルボキシエチル、３−アミノ−３−カルボキシ
プロピル、１−メチル−２−アミノ−２−カルボキシエ
チルの如き基などが挙げられる。式Ｉの化合物はシン異
性体であり、７位側鎖に不整炭素が存在する場合にはＤ
体とＬ体の存在が可能であるが本発明はその両者及びＤ
Ｌ体を含有する。

本発明化合物の具体例としては、以下の記載に限定され
るものではないが、たとえば以下に示す化合物が挙げら
れる。

シン−７−〔２〜（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（１，３−
ジヒドロフロ（３，４ｂ）ピリジニウム−４−イル）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド）−３−
（１，３−ジヒドロフロ（３，４ｂ）ピリジニウム−４
−イル）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル’
）−２−（１−メチル−１−カルボキシ）エトキシイミ
ノアセトアミド）−３−（１，３−ジヒドロフロ（３，
４ｂ）ピリジニウム−４−イル）メチル−３−セフェＬ
−４−カルボキシレートシン−７−（２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−エトキシイミノアセＩ・
アミド〕−３−（１，３−ジヒドロフロ（３，４ｂ）ピ
リジニウム−４−イル）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシ）エトキシ
イミノアセトアミド）−３−（１，３−ジヒドロフロ（
３，４ｂ）ピリジニウム−４−イル）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（３ＤＬ−３−アミノ−３−カルボキシ）プロピ
ルオキシイミノアセトアミド〕　−３−（１，３−ジヒ
ドロフロ〔３，４ｂ）ピリジニウム−４−イル）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
　−２−（２ＤＬ−２−アミノ−２−カルボキシ−１−
メチル）エトキシイミノアセトアミド〕−３−（］、］
３−ジヒドロフロ３．４ｂ）ピリジニウム−４−イル）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（１−メチル−２−カルボキシ）エトキシイミノ
アセトアミド）−３−（１，’３−ジヒドロフロ（３，
４ｂ）ピリジニウム−４−イル）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシレートシン−７−（２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−（２−メチル−１，゛３−ジヒドロピロロ
〔３゜４−ｂ〕　ピリジニウム−４−イル）メチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（２，２−
ジメチル−１，３−ジヒドロピロロ（３，４−ｂ）ピリ
ジニウム−４−イル）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシ）エトキシ
イミノアセトアミド）−３−（２−メチル−１，３−ジ
ヒドロピロロ（３，４−ｂ）ピリジニウム−４−イル）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−’（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシ）エトキ
シイミノアセトアミド）−３−（２，２−ジメチル−１
，３−ジヒドロピロロ（３，４−ｂ〕ピリジニウム−４
−イル）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２゛−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（２−ア
リル−１，３−ジヒドロピロロ〔３゜４−ｂ〕ピリジニ
ウム−４−イル）メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（１−メチル−１−カルボキシ）エトキシイミノ
アセトアミド）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジ
ヒドロピロロ（３，４−ｂ）ピリジニウム−４−イル）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル’
）−２−（１−メチル−１−カルボキシ）エトキシイミ
ノアセトアミド）−３−（２−メチル−１，３−ジヒド
ロピロロ（３，４−ｂ）ピリジニウム−４〜イル）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（１−メチル−１−カルボキシ）エトキシイミノ
アセトアミド）−３−（２−エチル−２−メチル−１，
３−ジヒドロピロロ（３，４−ｂ〕ピリジニウム−４−
イル）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
　−２−（３ＤＬ−３−アミノ−３−カルボキシ）プロ
ピルオキシイミノアセトアミド〕　−３−（２，２−ジ
メチル−１，３−ジヒドロピロロ（３，４−ｂ）ピリジ
ニウム−４−イル）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド］　−３
−（２，２−ジメチル−１，３−ジヒドロピロロ（３，
４−ｂ）ピリジニウム−４−イル）−３−セフェム−４
−カルボキシレートシン−７−（２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド
〕−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジヒドロピロロ
（３，４−ｂ）ピリジニウム−４−イル）−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−プロピルオキシイミノアセトアミド）−３−（２
，２−ジメチル−１，３−ジヒドロピロロ（３，４−ｂ
）ピリジニウム−４−イル）−３−セフェム−４−カル
ボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（２−オキ
ソ−１，３−ジヒドロチェノ　〔３゜４−ｂ〕ピリジニ
ウム−４−イル）メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（１，３−
ジヒドロチェノ　（３，４−ｂ）ピリジニウム−４−イ
ル）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（２，２−
ジオキソ−１，３−ジヒドロチェノ（３，４−ｂ）ピリ
ジニウム−４−イル）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
　−２−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシ）エトキ
シイミノアセトアミド）−３−（２−オキソ−１，３−
ジヒドロチェノ　（３，４−ｂ）ピリジニウム−４−イ
ル）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
　−２−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシ）エトキ
シイミノアセトアミド）−３−（２，２−ジオキソ−１
，３−ジヒドロチェノ　（３，４−ｂ〕ピリジニウム−
４−イル）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
　−２−（１−メチル−１−カルボキシ）エトキシイミ
ノアセトアミド）−３−（２−オキソ−１，３−ジヒド
ロチェノ　（３，４−ｂ）ピリジニウム−４−イル）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（１−メチル−１−カルボキシ）エトキシイミノ
アセトアミド）−３−（２，２−ジオキソ−１，３−ジ
ヒドロチェノ　（３，４−ｂ）ピリジニウム−４−イル
）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド）−３−
（２−オキソ−１，３−ジヒドロチェノ　（３，４−ｂ
）ピリジニウム−４−イル）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシレートシン−７−（２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−プロピルオキシイミノアセト
アミド）−３−（２，２−ジオキソ−１，３−ジしドロ
チェノ（３，４−ｂ）ピリジニウム−４−イル）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシレートシン−７−（２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−エトキシ
イミノアセトアミド〕−３−（２−オキソ−１，３−ジ
ヒドロチェノ　〔３゜４−ｂ〕ピリジニウム−４−イル
）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシ）エトキシ
アセトアミド）−３−（１，３−ジヒドロチェノ　（３
，４−ｂ）ピリジニウム−４−イル）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレートシン−７−（２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１−
カルボキシ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１
，３−ジヒドロチェノ　（３，４−ｂ）ピリジニウム−
４−イル）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト 一般式（１）で表わされる化合物は、以下の（ａ）。

（ｂ１２つの方法で製造される。

すなわち、 （ａｌ　一般式（Ｉｆ） （式中、Ａは前述と同意義を有する）で表わされる化合
物又は、その塩又は、カルボキシル基の保護体に、 一般式（ＩＩＩ） 凶−ｏＲ？ （式中、Ｒ８，Ｒ？は前述と同意義を有す）で表わされ
る化合物又は、カルボン酸の活性誘導体を反応せしめ、
のち、アミノ基、カルボキシル基の保護基を除去するか
、又は 申）　一般式（ＴＶ） （式中Ｒｅ、Ｒ７は前述と同意義を有する。Ｒ９は請求
核試薬の置換しうる残基、例えば、アセトキシ基、塩素
、臭素、ヨウ素等のハロゲンを表わす）で表わされる化
合物又は、 一般式（Ｖ） （式中、Ａは前述と同意義を有する）で表わされる化合
物を反応せしめ、次いで、必要に応じて、保護基を除去
することにより一般式（１）の化合物が得られる。

上記一般式におけるアミノ基、カルボキシル基の保護基
としては、β−ラクタム及びペプチド合成の分野でこの
目的に用いられるものが便宜に採用される。

アミノ基の保護基としては、例えば、フタロイル、ホル
ミル、モノクロルアセチル、ジクロルアセチル、トリク
ロルアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル、トリクロロエトキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−二トロベシリ
ルオキシ力ルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニ
ル、メトキシメチルオキシカルボニル、トリチル、トリ
メチルシリル等が挙げられ、一方カルボキシル基の保護
基としては、例えば、ｔ−フチル、ｔ−アミル、ベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベン
ツヒドリル、フェニル、ｐ−ニトロフェニル、メトキシ
メチル、エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、アセ
トキシメチル。

メチルチオメチル、トリチル、トリクロロエチル。

トリメチルシリル、ジメチルシリル、ジメチルアミノエ
チル等が例示される。

製造法（ａｌにおけるアシル化反応は、（■〕　１モル
に対し、（ＩＩＩ）の化合物のカルボン酸反応性誘導体
１〜３モルを反応させることにより行なう。

反応性誘導体としては、例えば、酸ハロゲン化物、Ｍ無
水物、活性アミド、活性エステル等が挙げられる。好ま
しい例としては、酸塩化物、酸臭化物、酢酸、ピパリン
酸、イソ吉草酸、トリクロル酢酸等の混合酸無水物、ピ
ラゾール、イミダゾール、ジメチルピラゾール、ベンゾ
トリアゾール等との活性アミド、ｐ−ニトロフェニルエ
ステル。

２．４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニ
ルエステル、１−ヒドロキシ−ＩＨ−２−ピリドン、Ｎ
−ヒドロキシサクシイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミ
ド等との活性エステルが挙げられる。

又、この反応において、（Ｉ［Ｉ）の化合物を遊離酸の
形で使用する場合には、縮合剤の存在下で反応を行なう
のが好ましく縮合剤の例としては、例えば、Ｎ、Ｎ−ジ
シクロへキシルカルボジイミド。

Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ１−モルホリノエチルカルボジ
イミド、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’−（４−ジエチルア
ミノシクロヘキシル）カルボジイミド等のカルボジイミ
ド化合物、Ｎ−メチルボルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド等のアミド化合物と塩化チオニル、オキシ
塩化リン、ホスゲンなどのハロゲン化物との反応によっ
て生成する試薬（いわゆるビルスマイヤー試薬）などの
存在下に行なうことができる。

本反応における反応性誘導体の中で、酸ハロゲン化物、
及び酸無水物における反応は、酸縮合剤の存在が必須で
、酸結合剤としては例えば、トリエチルアミン、トリメ
チルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミ７、Ｎ　−メチルモルホリン、ピリジン等の
有機塩基、ナトリウム、カリウム、又はカルシウムの水
酸化物、炭酸塩１重炭酸塩等のアルカリ金属物、並びに
エチレンオキ号イド、プロピレンオキサイド等のオキシ
ランが挙げられる。

本反応は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行な
われ、溶媒としては、水、アセトン、アセトニトリル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン。

塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエタン。

Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド又は、これらの混合溶媒
が使用される。

反応温度は特に限定されないが、通常−３０〜４０℃で
行なわれ、反応時間は、３０分〜１０時間で反応の完了
に至る。

かくして得られた７シル化生成物が、保護基を有する場
合には、保護基の除去が必要になる。保護基を除去する
方法としては、その保護基の種類に応じて、酸による方
法、塩基による方法、ヒドラジンによる方法等がとられ
、これらはβ−ラクタム及びペプチド合成の分野で用い
られる常法を適宜選択して行なうことができる。

製造法中）における一般式（ＩＶ）のＲ９がアセトキシ
基の化合物と一般式（Ｖ） （式中Ａは、前述と同意義を有する）との反応は、通常
、水、リン酸緩衝液、アセトン、アセトニトリル、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキサイド、
メタノール、エタノール等の極性溶媒あるいは、水との
混合溶媒中で行なうことが好ましい。反応は中性付近で
行なうことが好ましい。反応温度は特に限定されないが
、通常は室温から７０℃前後で行なうのが好適である。

本反応に要する時間は反応条件によっても異なるが通常
１〜１０時間である。又、本反応は、ヨウ化ナトリウム
、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化物の存在
下に行なわれるのが好ましい。

又、一般式（ＩＶ）のＲ９がハロゲンを有する化合物よ
り、目的とする化合物（１）を生成せしめることができ
る。ハロゲンとしては、塩素、臭素。

ヨウ素が挙げられるが、一般にはその反応性からヨウ素
が好ましい。一般式（ＩＶ）のＲ９によう素を有する化
合物は公知の方法（例えば、特開昭５６−１３１５９０
号）に準じて前記Ｒ９がアセトキシ基を有する化合物の
アミノ基、カルボキシル基の保護体により容易に調整さ
れる。本反応は通常、アセトン、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド。

ジメチルアセトアミド等の溶媒中、非水条件下、反応さ
せることが好ましい。反応は通常Ｏ℃〜５０℃好ましく
は、１０℃〜３０℃で実施し、１〜５時間で終了する。

かくして得られた反応物を常法により保護基を除去して
一般式（１）の化合物を得ることができる。

一般式（ｆｉｒ）で表わされる化合物は、公知の方法（
例えば、特開昭５５−１４９２８９号）に準じて、すな
わち一般式（Ｖｌ） Ｎ−０）４ （式中、Ｒ８は前述と同意義を有する。ＲＩＧはカルボ
キシル基の保護基を表わす。）で表わされる化合物に、
炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、有
機溶媒中（たとえば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン、ジオキサン）で一般式〔■〕 Ｒ７Ｘ　（■〕 （式中Ｒ７は前述と同意義を有する。Ｘは塩素。

臭素、ヨウ素などのハロゲンを表わす）で表わされる化
合物を反応せしめることにより、生成される。

更に、一般式（Ｉｌｌ）で表わされる化合物は、一般式
〔■〕 （式中Ｒ６は前述と同意義を有する）で表わされる化合
物を 一般式（’ＩＸ） Ｈ２ＮＯＲ？　、（ＩＸ） （式中Ｒ７は前述と同意義を有する）で表わされる化合
物を反応せしめることによっても、生成させることがで
きる。

本反応は通常ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、アルコニル又は、反応に影響を及ぼさない他の溶媒
又は、それらと水との混合物等の溶媒中で行なわれる。

反応に要する時間は通常３０分〜１０数時間である。反
応温度は、特に限定されないが、通常室温から６０℃の
間で行なわれる。

一般式（ＩＸ）の化合物は公知の方法（例えば、特開昭
５７−１３１７５８号、同５５−１４９２８９号）に準
じてすなわち、塩基存在下、Ｎ−ハイドロキシフタルイ
ミド対応する活性ハロゲン化物との反応のうち、ヒドラ
ジン分解により製造することができる。

また、一般式（ＩＸ）で表わされる化合物の中でアミン
基及びカルボキシル基を有する一般式〔Ｘ〕 １ （式中Ｒ’、Ｒ２，ｎは前述と同意義を有する。

ＲＩＧはカルボキシル基の保護基、Ｒ１１はアミノ基の
保護基を表わす）で表わされる化合物は、トリフェニル
ホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチルを用い、緩和な
条件下生成せしめることができる。

すわなち、一般式（ＸＩ） １ （式中、Ｒ＋　、Ｒ２、ＲＩＧ　、Ｒ１１及びｎは前述
と同一意義を有する）で表わされる化合物に、トリフェ
ニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエヂル存在下、
Ｎ−ハイドロキシフタルイミドを反応（式中、Ｒ＋　、
ＲＱ　、　ＲＩＧ　、　Ｒ１＋及びｎは前述と同意義を
有する）で表わされる化合物を得、これをヒドラジン分
解して、（Ｘ）の化合物を得ることができる。

一般式（ＸＩＩ）を生成甘めしる反応は、（ＸＩ〕　１
モルに対して、トリフェニルホスフィン及びアゾジカル
ボン酸ジエチル１〜２モルを反応させることにより行な
う。本反応は通常、ジオキサン。

テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、
ベンゼン、エーテル等の不活性溶媒中、好ましくは、非
水条件下で行なわれる。反応温度は特に限定されないが
、通常０℃〜３０℃で行なわれ、反応時間は、１〜１０
時間で反応の完了に至る。

かくして得られた化合物（ＸＩｒ）は、常法によりヒド
ラジン分解することにより目的の化合物〔Ｘ〕を得るこ
とができる。

一般式（Ｘ）の化合物のうち、Ｒ’、Ｒ２が水素、ｎか
Ｏの化合物、 Ｃ，Ｈ，Ｓｔａｍｍｅｒらの方法（Ｊ、Ｏ，Ｃ，２７巻
、２９５７頁、１９６２年）に準じてライクロセリンを
加水分解反応に付したのち、アミン基、カルボキシル基
を保護することにより、容易に得ることができる。一般
式（Ｖ）で表わされるジヒドロビシクロピリジンは以下
の方法で合成される。

１．３−ジヒドロチェノ　（３，４−ｂ）ピリジン及び
２−オキサイド、２，２−ジオキサイドは、Ｌ、Ｈ，Ｋ
Ｉｅ＋ｗｎ＋らの方法（Ｊ、Ｈｅｔ　ＣｈｅＩｌｌ、　
８４３〜８４８．１９７２）に準じて、又、２−アルキ
ル（又はアリル）−１，３−ジヒドロピロロ（３，４−
ｂ）ピリジン及び、２．２−ジアルキル（又はアリル）
１．３−ジヒドロピロロ（３，４−ｂ）ピリジンは、−
ル。

Ｆ、Ａｒｍａｒｅｇｏらの方法（Ｊ、Ｃ，Ｓ、Ｐｅｒｋ
ｉｎｌ　２４８Ｓ〜２４９０．１９７２）に準じて、各
々、２．３−ビス（クロルメチル）ピリジンより合成さ
れる。

一方、ジヒドロフロピリジン類の合成は一般には対応す
るフロピリジン化合物の還元により行われる。たとえば
２．３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ〕ピリジンはフロ（
２，３−ｂ）ピリジンの接触還元にて合成される（ＪＪ
、ＭｃＦａｒｌａｎｄ等Ｊ、Ｈｅｔ、Ｃｈｅｍ。

Ｌ７３５〜７３８　（１９７１）　）。同様に２．３−
ジヒドロフロ（３，２−ｂ）ピリジンはフロ（３，２−
ｂ〕ピリジン（Ｓ、、Ｇｒｏｎｏｗｉ　ｔｚ等　＾ｃｔ
ａ、ｃｈｅｍｉｃａ　５ｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ　Ｂ２
９　２３３〜２３Ｂ　（１９７５）　）　、２．　３−
ジヒドロフロ（３，２−ｃ）ピリジンはフロ〔３゜２−
〇〕ピリジン（Ｆ、Ｅｌｏｙ等Ｊ、Ｈｅｔ、Ｃｈｅｍ　
８５７〜６０（１９７１）　）より誘導されセファロス
ポリンの３位置換基として特開昭５７−１９２３９４号
公報に一部記載されている。

本発明の１．３−ジヒドロフロ（３，４−ｂ）ピリジン
（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｂｓｔｒａｃｔｓでは５．７−
ジヒドロ（３，４−ｂ）ピリジン）は上記のように対応
するフロ（３，４−ｂ）ピリジンの部分還元で得られる
可能性もあるが、より簡便法として以下のルートで合成
した。

直接の出発原料である２、３−ビスヒドロキシメチルピ
リジンはＷ、Ｌ、Ｆ、へｒｍａｒｅｇｏ等（Ｊ、Ｃｈｅ
ｍ、５ｏｃ２４８５〜２４９０．１９７２）の方法に準
じてキノリン酸ジエステルの還元で調製したが物性値の
記載は無い。

キノリン酸ジエステルをエチルエーテル、又はジエチル
エーテル−テトラヒドロフラン混液中ＬｉＡＬＨ４にて
還元し本中間体を融点７６．５〜７７．０℃の針状結晶
として純粋に単離した。

ついでこの２，３−ビスヒドロキシメチルピリジンをメ
タンスルホニルクロライド、トルエンスルホニルクロラ
イド等で処理するか、または、ジエチルアゾジカルボキ
シレート、トリフェニルホスフィンに処理し蒸留または
クロマトに付すことにより１．３−ジヒドロフロ（３，
４−ｂ）ピリジンを純粋の油状物として得、本発明のセ
フェム誘導体の３位置換基として供した。

以上の如くして得られた一般式（＋）の化合物は反応混
合物中より常法により採取される。例えばアンバーライ
トＸ　Ａ　Ｄ　２　；　Ｒｏｈｍ＆　Ｈａｓｓ社製）、
ダイアイオンＨＰ−２０（三菱化成［Ｊ）等の吸着性レ
ジンに吸着させ、含水有機溶媒で溶出してネｎ製するこ
とが出来る。

〔発明の効果〕

本発明の目的化合物（１）またはその塩類は新規化合物
であり、ダラム陽性および陰性菌を含む広範囲の病原性
微生物の発育を阻止する高い抗菌活性を示す。目的化合
物（１）の有用性を示すために、この発明の化合物（１
）の中の代表的なものについて測定した抗菌活性を以下
に示す。

本発明の化合物は細菌状疾患を治療するための医薬とし
て有用であり、この目的のための投与形態としては、一
般に静脈内注射、筋肉内注射又は、座薬により非経口的
投与、又は錠剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤等によ
る経口投与による適用が可能である。

本発明は、さらに以下の実施例で詳しく説明されるが、
これらの例は単なる実例であって、本発明を限定するも
のではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で種々の変
形及び修正が可能であることはいうまでもない。

〔実施例〕

参考例１．１．３−ジヒドロフロ（３，４−ｂ）ピリジ
ン （ａｌ　ｇ水エチルエーテル３５０　ｍｊ＋に水素化ア
ルミニウムリチウム３．９ｇを懸濁させ、冷却下キノリ
ン酸ジエチルエステル１０ｇを添加し加熱還流する。

１時間後テトラヒドロフラン４００　ｍｌ、を添加し引
き続き４時間還流する。反応液は冷却後、飽和硫酸ナト
リウム水６０ｍ１を加え２時間攪拌後、濾過する。濾液
を減圧濃縮し、シリカゲルカラム（５００ｍｌ）にかけ
クロロホルム−メタノール（１０：１）にて溶出、減圧
下に濃縮し２．３−ビスヒドロキシメチルピリジンの針
状結晶２．６ｇを得た。

これを、イソプロピルアルコールより再結晶し、無色の
板状晶を得た。

融点　７６．５〜７７．０℃ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ中、ＴＭＳからのδ値）４．６
３　（ｔ、４１１）　、５．０４　（ｔ、Ｉｌｌ＞　、
５．２３　（ｔ、１８）、７．３１　（ｑ、ＩＨ）　、
７．８４　（ｄ、ＩＨ）　、８．４０　（ｄ、ＩＨ）（
ｂｌ２．３−ビスヒドロキシメチルピリジン２．８ｇを
Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍ　ｌに熔解し、
水素化ナトリウム２．０８ｇを添加し室温にて３０分攪
拌する。ついでこのものに冷却下Ｐ−１−ルエンスルホ
ニルクロライド４．６ｇを添加し、引き続き室温にて４
時間反応する。反応液は減圧下に濃縮、残査を飽和食塩
水８０ｍ　ｌに熔解し、酢酸エチル１００　ｔｓｌｌに
て３回抽出する。抽出液は水洗後、減圧下に濃縮しシリ
カゲルカラム（１００ｎ＋１）にかけクロロホルム−酢
酸エチル（２：　３）　ニテ熔出、減圧乾固し１．３−
ジヒドロフロ（３，４−ｂ〕ピリジンの油状物９２０■
を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　０２３中、ＴＭＳからのδ値）５．
１０　（ｓ、２ｆｌ）　、５．１８　（ｓ、２１１）　
、７．１７　（ｄｄ、　Ｈｌ）、７．５７　（ｄ、ＩＨ
）　、８．４９　（ｄ、ＩＨ）Ｔｅ１２．３−ジヒドロ
キシメチルピリジン１．１ｇ及びトリフェニルホスフィ
ン２ｇを含有するジクロルメタン溶液３０ｍｊ！にジエ
チルアゾジカルボキシレート２ｇを加え室温にて１．５
時間攪ｔ↑する。

反応液は濃縮後酢酸エチル１００　ｍｌに熔解し、ＩＮ
塩酸水５０ｎ＋　１にて抽出する。水層は炭酸水素ナト
リウムにて中和し再度酢酸エチル５０ｍ　ｌにて２回抽
出する。抽出液は水洗後、濃縮乾固し、得られた油状物
質をシリカゲル（５０ｍｌ）のカラムに付し、クロロホ
ルム−アセトン（１：　１）にて溶出、減圧乾固し、１
．３−ジヒドロフロＣ３，４−ｂ〕ピリジンの油状物３
５０　ｍを得た。本化合物のスペクトルデータは、（ｂ
ｌの方法で得られたものと一致した。

参ＩＪ２．　２−メチル−１，３−ジヒドロピロロ（３
，４−ｂ）ピリジン ２．３−ビスヒドロキシピリジン１．２ｇをチオニルク
ロライド８ｍＩ２に溶解し、４０分間加熱還流する。反
応液を減圧下、濃縮、乾固し、２．３−ビスタロルメチ
ルピリジン塩酸塩を結晶とし得る。

これを、ジクロルメタン５０＋ｍ　ｊ！及びメタノール
５ｍ／に熔解し、−２０℃冷却下、３０％メチルアミン
エタノール熔液１ｏ１を加え、０℃で２時間、次いで、
室温で１夜反応させる。反応液を減圧下、濃縮し、残査
をジクロルメタン６０ｍ　ｌに溶解し、これをＩＮ水酸
化ナトリウム飽和食塩水溶液３０ｍ１及び飽和食塩水２
０ｍ　ｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下濃縮する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒クロロホルム−メタノール　１５：１）に
て精製し、標記目的物６２０　ｍｇを得る Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ｃ１３中、ＴＭＳからのδ値）２．
６５　（ｓ、３１１）　、４．０１　（ｓ、４Ｈ）　、
７．１０　（ｑ、ＩＨ）、７．５０　（ｄ、ＩＨ）　、
８．４０　（ｄ、ＩＨ）参考例３．　ヨウ化２．２−ジ
メチル−１，３−ジヒドロピロロ（３，４−ｂ３　ピリ
ジニウム ２−メチル−１，３−ジヒドロピロロ（３，４−ｂ〕ピ
リジン５４０■をベンゼン４０ｍｊＨに溶解し、これに
ヨウ化メチル０．２４　ｍｊｔを加え、室温で１夜反応
させる。生成する沈澱を濾取し、ベンゼンで洗浄し、乾
燥する。これをメクノールーエーテルより結晶化し、標
記目的物７７０■を得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄ　４　Ｍ　ｅ　ＯＨ、Ｔ　Ｍ　Ｓからの
δ値）３．４８　（ｓ、６１１）　、４．９８　（ｓ、
２１＋＞　、５．０８　（ｓ、２１１＞、７．４８　（
ｑ、ＩＨ）　、７．９６　（ｄ、１１１）　、８．６１
　（ｄ、ＩＩＩ）実施例１゜ ボキシレート （ａｌＤＬ−ホモセリン１１．９ｇを水２００１１１１
ニ熔解し、Ｎａ２　Ｃ０３１０ｇ及びジオキサン１５０
　ｍｊｔを加える。これに、ジ−ｔ−ブチルシガーボネ
ート２７．５ｇを含むジオキサン溶液５０ｍ　Ｉｔを、
水冷下、１時間にわたって滴加する。さらに、室温で２
時間反応させる。反応終了後、減圧下、ジオキサンを除
去し、酢酸エチルで洗浄後、冷却下５Ｎ塩酸でｐｌ（２
に調整し、酢酸エチル４００　ｍｌで２回抽出する。酢
酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮乾固して、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルＤＬ
−ホモセリン１８．５ｇを得る。

得られたＮ−ｔ−ブトキシカルボニルＤＬ−ホモセリン
６ｇを塩化メチレン１００　ｍＡに溶解し、これに、ジ
フェニルジアゾメタン６ｇを含む塩化メチレン溶液５０
ｍｊ！を１時間にわたって滴加する。

反応終了後、反応液を少量に濃縮し、石油エーテルを加
える。生成する結晶を回収し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニルＤＬ−ホモセリンベンツヒドリルエステル８．６ｇ
を得る。

ｆｂｌＮ−ｔ−ブトキシカルボニルＤＬ−ホモセリンベ
ンツヒドリルエステル６．７５ｇを乾燥テトラヒドロフ
ラン１５０　ｍＡ中に溶解し、Ｎ−ハイドロキシフタル
イミド２．８５ｇ及びトリフェニルホスフィン４．６ｇ
を加え、これに、アゾジカルボン酸ジエチル２．７５　
ｍｊｔを加えアルゴン雰囲気下、室温で３時間反応させ
る。

反応終了後、反応液を減圧上濃縮し、エーテル３０ｍ　
ＩＩに熔解する。

析出する結晶を濾取し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
〇−フタルイミドーＤＬ−ホモセリンベンツヒドリルエ
ステル７ｇを得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｑ２　ｓ中、ＴＭＳからのδ値）１
．４４　（ｓ、９Ｈ）　、２．３３　（ｍ、２１＋）　
、４．２７　（’ｔ、２１１）、４．６８　（ｍ、１）
１）　、５．７９　（ｄ、１８）　、６．９３　（ｓ、
Ｉｌり、７．３４　（ｍ、ＩＯＨ）　、７．８１　（ｍ
、４Ｈ）（ＣＩＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−〇−フタ
ルイミドーＤＬ−ホモセリンーヘンッヒドリルエステル
５．５２ｇを乾燥塩化メチレン１００　ｍｊｔ中に熔解
し、これに、抱水ヒドラジン０．５１　ｍｌｌを加え、
水冷下、１時間反応させる。更にヒドラジン０．１２　
ｍｌを加え、同温で１時間反応させる。反応終了後、不
溶部を濾去し、濾液をＨ２０希ＮＨ４ＯＨ水で順次洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、濃縮乾固する
。

残査をエーテル７００　ｍ７！に熔解し析出する結晶を
濾去し、濾液を濃縮し、更に析出する結晶を濾去し、濾
液を濃縮乾固して、目的物Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−〇−アミノＤＬ−ホモセリンベンツヒドリルエステル
３．８８ｇを得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１０３中、ＴＭＳからのδ値）１
．４３　（ｓ、９１１）　、２．０８　（ｍ、２１１）
　、３．６８　（ｔ、２Ｈ）、４．５３　（ｍ、ＩＨ）
　、５．２７　（ｍ、２Ｈ）　、６．９３　（ｓ、ＩＨ
）、７．３５　（ｍ、１０１（） （ｄｌ　（２−クロルアセチルアミノ−チアゾール−４
−イル）グリオキシルＭ１．７１ｇをテトラヒドロフラ
ン水、１：２の混液３０ｍ　ｌｌに熔解し、これにＮ−
ｔ−ブトキシカルボニル−０−アミノ−ＤＬ−ホモセリ
ンベンツヒドリルエステル２．８８ｇヲ含むテトラヒド
ロフラン溶液３０ｎｌを加え、ｌＮ−Ｎａ０　Ｈでｐｌ
＋５．１に調整し、室温で６時間反応させる。反応終了
後、反応液のｐＨを６．５に調整し、減圧下濃縮し、テ
トラヒドロフランを除去し、水１００　ｍｌを加え、溶
液のｐｌ＋を８に調整し、エーテル１００　ｍＩＶで洗
浄後、水冷下、２ＮＨ（ｆｆｌでｐＨを２に調整し、酢
酸エチル２５０　ｍＩＶで抽出する。酢酸エチル層を水
洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。残
査をエーテル１００　ｍｌｌに熔解し、不溶部を濾去し
、シン−２−（２−クロルアセチルアミノ−チアゾール
−４−イル）　−２−（３ＤＬ−３−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−３−ジフェニルメトキシカルボニル）プ
ロピルオキシイミノ酢酸３．１５ｇを得る。

ＮＭＲ（アセトンｄ６．ＴＭＳからのδ値）１．４８　
（ｓ、９Ｈ）　、２．２８　（ｍ、２８）　、４．３０
　（ｔ、２１１）、４．５７　（ｍ、ＩＨ）　、４．５
０　（ｓ、２８）　、６．８８　（ｓ、ＩＩＩ）、７．
３６　（ｍ、１０１　）　、７．５６　（ｓ、ＩＨ）（
Ｑｌ　シン−２−（２−クロルアセチルアミノ−チアゾ
ール−４−イル）−２−（３０Ｌ−３−１−ブトキシカ
ルボニルアミノ−３−ジフェニルメトキシカルボニル）
プロピルオキシイミノ酢Ｍ１．４　ｇをＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド１５ｒｒｌｐに溶解し、Ｎ−ハイドロキ
シヘンズートリアゾール３００■及びＮ、Ｎ−ジシクロ
へキシルカルボジイミド４６５■を加え、室温で１時間
反応させる。これに水冷下、７−アミノ−３−アセトキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンツヒドリ
ルエステル９８５　ｗｔを加え、同温で５時間反応させ
る。

反応終了後、不溶部を濾去し、塩化メチレン１５０　ｍ
ＩＶを加え希塩酸水、水で順次洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下濃縮乾固する。

これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
ベンゼン−酢酸エチル　５：２）にて精製し、シン−７
−Ｃ２−（２−クロルアセチルアミノチアゾール−４−
イル）　−２−（３ＤＬ−３−ｔ−ブトキシカルボニル
−３−ジフェニルメトキシカルボニル）プロピルオキシ
イミノアセトアミド−３−アセトキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ベンツヒドリルエステル１．３５
ｇを得る。

ｆｆｌ　これをアニソール１２ｎ＋ｊ！に熔解し、水冷
下トリフロロ酢酸１２ｍ７！を加え、同温で１．５時間
反応させる。反応終了後、減圧下トリフロロ酢酸を除去
し、残査を一２０℃〜−３０℃に冷却したヘキサン１５
０ｍβ中にあけ、これにエーテル７抛βを加え、上澄を
除去する。残査をエーテルで洗浄し、沈澱物を濾取して
、シン−７−（２−（２−クロルアセチルアミノ−チア
ゾール−４−イル”）−２−（３ＤＬ　−３−アミノ−
３−カルボキシ）プロピルオキシイミノアセトアミド−
３−アセトキシメチルー−３−セフェム−４−カルボン
酸トリフロロ酢酸塩７５０■を得る。

これを水７５　ｍ１２に懸濁し、飽和炭酸水素すｌ−Ｉ
Ｊウム水溶液でｐＨ６，５に調整したのち、Ｎ−メチル
−ジチオカルバミン酸ナトリウム２００■を加え、室温
で３時間反応させる。反応終了後、酢酸エチルで洗浄後
、ＨＰ−２０カラムクロマトグラフイーにて精製し、目
的物を含有するフラクションを濃縮し、凍結乾燥してシ
ン−７−（２−（２−アミノデアゾール−４−イル）　
−２−（３ＤＬ−３−アミノ−３−カルボキシ）プロピ
ルオキシイミノアセトアミド−３−アセトキシメチルー
−３−セフェム−４−カルボキシレート４９０■を得る
。

ＮＭＲ：　（Ｄ２０中、外部標準１’ＭＳからのδ値）
２．０６　（ｓ、３１１）　、　２．０９　（ｎ＋、２
１１）　、　３．５１　（八Ｂｑ、２１）　、４．０９
　（ｍ、１１Ｉ）　、　４．５８　（ｍ、２Ｈ）　、　
４．７７　（八Ｂｑ、２１（）　、５．２０　（ｄ、１
１Ｉ）　、５．７９　（ｄ、ＩＨ）　、７．０６　（ｓ
、ＩＩＩ）、＋ｇｌ　（ｆ）の化合物２７０■を水１ｍ
Ａに溶解し、これに、ヨウ化ナトリウム７５０■及び１
．３−ジヒドロフロ（３，４−ｂ）ピリジン１５０■、
及びアセトニトリルＩｍｆを加え、６０〜６５℃で３時
間反応させる。

反応終了後、アセトン２０ｍ　１！を加え、生成する沈
澱を濾取し、アセトンでよく洗浄後これを水２ｍｌに熔
解し、ＨＰ−２０カラムクロマトグラフイーにて精製し
、目的物を含有するフラクションを濃縮し、凍結乾燥し
て、標記化合物７５■を得る。

ＮＭＲ：　（Ｄ２０中、外部標準ＴＭＳからのδ値）２
．３６　（ｍ、２１１）　、３．３４　（＾Ｂｑ、２１
１）　、３．９０　（ｑ、ＩＨ）、４．４６　（ｍ、２
１１）　、　５．１８　（ｄ、１ｔｌ）　、　５．２２
　（八Ｂｑ、２Ｈ）　、５．３０　（ｓ、２１１）　、
５．３４　（ＡＢｑ、２１１）　、５．７６　（ｄ、１
ｌｌ）、６．９２　（ｓ、ＩＩＩ）　、７．８５　（ｄ
ｄ、ＩＨ）　、８．３０　（ｄ、ＩＩＨ）、８．６５１
１ｕ） 実施例２゜ レート （ａｌ　Ｄ−サイクロセリン２ｇを５０％濃塩酸１１　
ｍｌに熔解し、６０℃で３時間酸加水分解する。反応終
了後、減圧下濃縮し、エタノールで数回共沸したのち、
１晩減圧下に乾燥して、β−アミノキシ−Ｄ−アラニン
２塩酸塩を得る。これをエタノール１００　ｍｌに熔解
し、５〜１０℃下、ジフェニルジアゾメタン９．５ｇを
含むエタノール溶液８０ｍ１を２．５時間で流加する。

反応終了後、反応液を少量に濃縮し、これにエーテル６
０ｍ　ｌ！及びヘキサン８０ｍ１ｌを加える。上澄を除
去する。残金をエタノール−エーテルより結晶し、β−
アミノキシ−Ｄ−アラニンベンツヒドリルエステル２塩
酸塩５．５　ｇを得る。

（ｂＪ　（２−クロルアセチルアミノチアゾール−４−
イル）グリオキシル酸１．８６ｇをテトラヒドロフラン
：水の２＝１の混液７５ｍｊ！に溶解し、水冷下、（ａ
ｌで得られた（β−アミノキシＤ−アラニンベンツヒド
リルエステル２塩酸塩２．９６ｇを加え、反応液のｐＨ
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で５に調整し、室温で
３時間反応させる。次いで、反応液のｐＨを８．５にし
、生成してくる結晶を溶解し、これにジ−ｔ−ブチル−
ジカーボネート２．１５ｇを含有するテトラヒドロフラ
ン溶液２０ｍ　Ｉｔを加え、室温で４．５時間反応させ
る。

反応終了後、減圧下、テトラヒドロフランを除去し、冷
却下、５Ｎ塩酸で、ｐＨ２とし、酢酸エチル２００　ｍ
Ａで２回抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固する。

これを酢酸エチル−石油エーテルより結晶化し、シン−
２−（２−クロルアセチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−（２Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
２−ジフェニルメトキシカルボニル）エトキシイミノ酢
酸３．６ｇを得る。

（ｅ）　シン−２−（２−クロルアセチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（２Ｄ−２−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−２−ジフェニルメトキシカルボニル）エ
トキシイミノ酢酸２．５ｇ及び７−アミノ−３−アセト
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンツヒド
リルエステＪし１．７５ｇより実施例１−（ｅｌ、　（
ｆ）と同様に処理し、シン−７−〔２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２０−２−アミノ−２−
カルボキシ）エトキシイミノアセトアミド〕−３−アセ
トキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート９
７０■を得る。

ＮＭＲ（Ｄ２０中、外部標準ＴＭＳからのδ値）２．０
６　（ｓ、３１１）　、３．５１　（＾Ｂｑ、２Ｈ）　
、４．１２　（ｄｄ、Ｉｌｌ　）、４．６０　（ｍ、２
Ｈ）　、４．７７　（ＡＢｑ、２Ｈ）　、５．１９　（
ｄ、ＩＨ）、５．７９　（ｄ、１８）　、７．０５　（
ｓ、ＩＨ）（ｄｌ　このうち、５３０　ｍｇを用い、実
施例１−（ｇｌと同様に処理し、標記目的化合物１８０
■を得る。

ＮＭＲ（Ｄ２０中、外部標準ＴＭＳからのδ値）３．３
２　（ＡＢｑ、２Ｈ）　、４．０３　（ＩＩｌ、ＩＨ）
　、４．５１　（Ｉｌｌ、２１１）、５．１６　（ｄ、
１ｌｌ）　、　５．２３　（八Ｂｑ、２１１）　、　５
．２６　（ｓ、２１１）　、５．３４　（ＡＢｑ、２Ｈ
）　、５．７８　（ｄ、ＩＨ）　、６．９８　（ｓ、Ｉ
Ｈ）、７．８７　（ｄｄ、ＩＨ）　、８．３３　（ｄ、
ＩＨ）　、８．６５　（ｄ、ＩＨ）実施例３゜ シン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸４００［をＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド５ｍ６に溶解し、これに、Ｎ−ハイドロキシベン
ツトリアゾール２７０■及びＮ。

Ｎ１−ジシクロへキシルカルボジイミド４１５■を加え
、室温で１時間反応させる。

７−アミノ−３−（１，３−ジヒドロフロ〔３゜４−ｂ
Ｊ　ピリジニウム−４−イル）メチル−３−セフェム−
４−カルボキシレー１−６７０■をＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド５Ｉｌｌｌに懸濁し、水冷下、これにトリエ
チルアｉン０．４５　ｍ１２を加え、次いで、先の反応
液を加え、５℃で１晩反応させる。反応終了後、不溶部
を濾去し、これにエーテルを加える。上澄を除去し、生
成する沈澱をエーテル、次いでジクロルメタン、酢酸エ
チルでよく洗浄し、乾燥したのち、ＨＰ−２０カラムク
ロマトグラフイーにて精製し、標記化合物４３０■を得
る。

ＮＭＲ（Ｄ２０中、外部標準ＴＭＳからのδ値）３．３
７　（ＡＢｑ、２８）　、３．８４　（ｓ、３１り　、
５．１２　（ｄ、ＩＨ）、５．２１　（八Ｂｑ、２８）
　、　５．２３　（ｓ、２ｔｌ）　、　５．３１　（Ａ
Ｂｑ、２ｔｌ）　、５．７２　（ｄ、ＩＨ）　、６．８
６　（ｓ、１１１）　、７．８４　（ｄｄ、１１１　）
、８．２９　（ｄ、ＩＨ）　、８．６１　（ｄ、ＬＨ）
実施例４゜ シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−３−
アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸モノ
ナトリウム塩５２０■（シン−（２−クロルアセチルア
ミノチアゾール−４−イル）　−２−ｔ−ブトキシカル
ボニルメトキシイミノ酢酸及び、７−アミノ−３−アセ
トキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンツヒ
ドリルエステルより実施例１と同様にして調整）を水２
．５　ｍｊ！及びアセトニトリル２．５　ｍｌに溶解し
、これに、ヨウ化ナトリウム１．５ｇ及び１，３−ジヒ
ドロフロ（３，４−ｂ）ピリジン３００■を加え、７０
℃で２．５時間反応させる。反応終了後、反応液）こア
セトン５０ｍ　ｊ！を加え、生成する沈澱をアセトンで
よく洗浄、乾燥し、これをＩ　Ｐ　−２０カラムクロマ
トグラフイーにて精製し、標記化合物１８５■を得る。

ＮＭＲ（Ｄ２０中、外部標準ＴＭＳからのδ値）３．４
０　（八Ｂｑ、２Ｈ）　、　４．６０　（ｓ、２１１）
　、　５．１５　（ｄ、ＩＨ）　、５．２３　（＾Ｉｌ
ｑ、２■）　、５．２６　（ｓ、２ｔｌ）　、５．３３
　（＾Ｂｑ、２Ｈ）、５．７４　（ｄ、ＩＨ）　、６．
９１　（ｓ、ＩＨ）　、７．８４　（ｄｄ、ＩＨ）、８
．３０　（ｄ、ＩＨ）　、８．６６　（ｄ、ＬＨ）実施
例５゜ シン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
エトキシイミノ酢酸２２０１Ｎ及び７−アミノ−３−（
１，３−ジヒドロフロ（３，４−ｂ）ピリジニウム−４
−イル）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
３３０■を用い、実施例３と同様に処理することにより
標記化合物２１５■を得る。

ＮＭＲ（Ｄ２０中、外部標準ＴＭＳからのδ値）１．３
０　（ｔ、３８）　、３．４０　（ＡＢｑ、２１１）　
、４．４０　（ｑ、２１１）、５．１４　（ｄ、１８）
　、５．２２　（ＡＢｑ、２０）　、５．２４　（ｓ、
２８＞、５．３１　（＾Ｂｑ、２Ｈ）　、５．７４　（
ｄ、ＩＩＩ）　、６．９０　（ｓ、１８）、７．８４　
（ｄｄ、ＩＨ）、　８．３０　（ｄ、ＩＨ）　、８．６
３　（ｄ、１■）実施例６゜ シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシ）エトキシ
イミノアセトアミド）−３−（１゜３−ジヒドロフロ（
３，４−ｂ）ピリジニウム−４−イル）メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−１−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシ）エトキシ
イミノアセトアミド〕−３−アセトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート６２０■をジクロルメタ
ン７ＩＩＩＪに懸濁し、これに、Ｎ−メチル−Ｎ−）リ
メチルシリルトリフロロアセトアミド２ｍｊ！を加え、
アルゴン雰囲気下、３５℃で２時間攪拌する。これに、
ヨウ化トリメチルシリル０．２１　ｔａｌｌを加え、２
０分反応させる。これを減圧下、濃縮し、残香をアセト
ニトリル５ｍｊ！に溶解し、これにテトラヒドロフラン
０．１　ａｌｌを加え、５分後、１．３−ジヒドロフロ
（３，４−ｂ〕ピリジン１４０■を加え、室温で２時間
反応させる。これに少量の水を加え、生成する沈澱を濾
取し、これをＨＰ−２０カラムクロマトグラフイーにて
精製し、標記化合物２３０　ｍｇを得る。本化合物は実
施例２の方法で得られたものと、そのスペクトルデータ
が一致する。

実施例７゜ シン−２−（２−クロルアセチルアミノデアゾール−４
−イル）−２−（１−メチル−１−を−ブトキシカルボ
ニル）エトキシイミノ酢酸及び７−アミノ−３−（１，
３−ジヒドロフロ（３，、ｉ−ｂ〕ピリジニウム−４−
イル）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレートよ
り実施例３及び実施例１−１ｆ））と同様の方法により
処理し、標記化合物を得る。

ＮＭＲ（Ｄ２０中、外部標準ＴＭＳからのδ値）１．４
４　（ｓ、６Ｈ）　、３．３７　（ＡＢｑ、２Ｈ）　、
５．２０　（ｄ、ｌ１ｌ）、５．２６　（Ａｎｑ、２１
１）　、５．２８　（ｓ、２１１）　、５．３６　（Ａ
Ｂｑ、２１１＞　、５．７８　（ｄ、ＩＨ）　、６．８
９　（ｓ、ＩＩＩ）　、７．８５　（ｄｄ、ＬＨ）　、
８．３０　（ｄ、Ｉｌり　、８．６２　（ｄ、ＩＨ）実
施例８゜ シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシ）エトキシ
イミノアセトアミド〕−３−アセトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート２６０■を水１ｍｎ及び
アセトントリル１ｍβの混液に熔解し、これにヨウ化ナ
トリウム７５０■及び２−メチル−１，３−ジヒドロピ
ロロ〔３゜４−ｂ〕ピリジン１７０■を加え、反応液の
ｐＨを５０％リン酸水溶液で７．０に調整し、６５℃で
３時間反応させる。反応終了後、反応液にアセトン１０
＋ｙｌを加え、生成する沈澱を濾取し、アセトンでよく
洗浄し乾燥する。これを水１　ｍＩｌに熔解し、ＨＰ−
２０カラムクロマトグラフイーにて精製し、目的物を含
有するフラクションを濃縮し、凍結乾燥する。

これを、セファデックスＬ　Ｈ−２０カラムクロマトグ
ラフイー（展開溶媒５０％メタノール水）にて更に精製
し、標記化合物２０■を得る。

ＮＭＲ（Ｄ２０中、外部標準ＴＭＳからのδ値）２．４
８　（ｓ、３１１）　、３．２６　（ＡＢｑ、２１１）
　、４．００　（ｍ、ＩＩＩ）、４．０９　（ｓ、２１
１）　、４．２５　（ｓ、２１＋）　、４．５０　（ｍ
、２１１）、５．１３　（ｄ、１１１）　、　５．２６
　（八Ｂｑ、２１＋）　、　５．’１５　（ｄ、ｉｌ＋
）　、６．９７　（ｓ、１１０．７．７８　（ｄｄ、１
１（）　、８．２４　（ｄ、ｌ１ｌ）、８．５６　（ｄ
、１１（） 実施例９゜ 実施例８と同様の方法により、ヨウ化２−メチル−１，
３−ジヒドロピロロ（３，４−ｂ）ピリジンにかえて、
２，２−ジメチル−１，３−ジヒドロピロロ（３，４−
ｂ）ピリジニウムを用い標記化合物を得る。

実施例１０゜ シン−’ｌ−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕　−セファロス
ポラン酸２３０■をジクロルメタン２．５ｍＮに懸濁し
、これに、Ｎ、Ｏ−ビス−トリメチルシリルトリフロロ
アセトアミド　０．２７ｍ／を加え、アルゴン雰囲気下
、室温で４５分反応させる。これにヨウ化メチルシリル
０．２　ｍｌｌを加え更に２０分間反応させる。

これを減圧下、濃縮し、残香をアセｌ−ニトリル１．５
ｍ７！に溶解し、これにテトラヒドロフラン０．１　ｍ
ｊ２を加える。１０分後、ヨウ化１．３−ジメチルピロ
ロ（３，４−ｂ）ピリジニウム１４０　＋ｎｇを含むア
セトニトリル溶液４ｍｊｉ！を加え、室温で２時間反応
させる。

反応終了後、減圧下反応液を半量まで濃縮し、水０．１
　ｍＡ’を加える。生成する沈澱を濾取し、乾燥する。

これを少量のギ酸に溶解し、アセトンを加え生成する沈
澱を濾取し、アセトンでよく洗浄し、乾燥して標記化合
物１３５　ｔｒｇを得る。

ＮＭＲ（ｄ６　ＤＭＳＯ−Ｄ２０中、外部標準ＴＭＳか
らのδ値） ３．３７　（八Ｂｑ、２１＋）　、３．４４　（ｓ、３
１１）　、３．４８　（ｓ、３１１）、３．８６　（ｓ
、３Ｈ）　、５．０５〜５．３０　（ｍ、４１１）、５
．２３　（ｄ、Ｉｔ（）　、５．５０　（八〇４．２１
１）　、５．８８　（ｄ、１１１）、６．７６　（、ｓ
、ＬＨ）　、８．２７　（ｑ、ＩＨ）　、８．７０　（
ｄ、０１）、８．９２　（ｄ、ＩＩＩ） 実施例１１゜ ３−（２−メチル−１，３−ジヒドロピロロ〔３゜４−
ｂ〕　ピリジニウム−４−イル）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕　−３−アセトキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
２４０■を水１ｍｌ及びアセトニトリルＬ　ｍｌに溶解
し、これにコラ化カリウム７５０■及び２−メチル−１
，３−ジヒドロピロロ（３，４−ｂ）ピリジン１７０■
を加え、ｐｌ（を５０％リン酸水溶液で６．９に調整し
、６５℃で３．５時間反応させる。

反応終了後、反応液を少量に濃縮し、これにアセトン１
０　ｍｌを加え、生成する沈澱を濾取し、アセトンでよ
く洗浄後、乾燥する。これをＨＰ−２０カラムクロマト
グラフィー次いでセファデックスＬ　Ｈ−２０（５０％
−メタノール水）クロマトグラフィーにて精製し、標記
化合物２８■を得る。

ＮＭＲ（Ｄ２０中、外部標準ＴＭＳからのδ値）２．４
９　（ｓ、３Ｈ）　、　３．２６　（八Ｂｑ、２１１）
　、　３．８４　（ｓ、３Ｈ）　、４．０９　（ｓ、２
Ｈ）　、４．２５　（ｓ、２１１＞　、５．１２　（ｄ
、Ｉｆｔ＞　、５．２６　（ＡＢｑ、２１（）　、５．
７２　（ｄ、１ｔｌ）　、６．８６　（ｓ、１ｌｌ）　
、７．７８　（ｄｄ、ＩＨ）、８．２５　（ｄ、ＩＩＩ
）　、８．５５　（ｄ、ＩＩＩ）実施例１２゜ シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（１−メチル−１カルボキシ）工ｉ・キシイミノ
アセトアミドツーセファロスポラン酸（シン−２−（２
−クロルアセチルアミノチアゾール−４−イル’）−２
−（１−メチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル）エトキ
シイミノ酢酸及び７−アミノ−３−アセトキシ−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンツヒドリルエステルより実
施例１と同様にして調整）を用い、実施例１０と同様に
処理し、更にＨＰ−２０カラムクロマトグラフイーにて
精製し、標記化合物を得る。

ＮＭＲ（ｄａ　ＤＭＳＯ−Ｄ２０．ＴＭ’Ｓからのδ値
） １．４５　（ｓ、６Ｈ）　、　３．３５　（八Ｂｑ、２
１１）　、　３．４５　（ｓ、３１１）　、３．５０　
（ｓ、３１１）　、５．０５〜５．３０　（ｍ、４Ｈ）
、５．２５−（ｄ、ＩＩＩ）　、５．４６　（ＡＢｑ’
、２Ｈ）　、５．８７　（ｄ、ＩＨ）、６．８０　（ｓ
、ＩＩＩ）　、８．２２　（ｑ、１ｔｌ）　、８．６８
　（ｄ、ＩＩＩ）、８．９０　（ｃｌ、ｌｌ−１＞ 実施例１３゜ シン−７−（２−（２−アミノデアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−セファロスポラ
ン酸４５０■をジクロルメタン５ｍｌに懸濁し、これに
Ｎ−メチル−Ｎ−）リメチルシリルトリフロロアセトア
ミド０．８　ｍｌを加え、室温で１時間反応させる。次
いで、ヨウ化トリノチルシリル０．３　ｙｌｌｌを加え
、２０分間室温で反応させる。これを減圧下濃縮し、残
香を無水アセトニトリル３ｍＮに溶解する。これに無水
テトラヒドロフラン０．２１１１１を加え、５分後に、
２−メチル−１，３−ジヒドロピロロ（３，４−ｂ’）
ピリジン１６０■を加え、室温で１．５時間反応させる
。

反応終了後、少量の水を加え、生成する沈澱を濾取し、
これをＨＰ−２０クロマトグラフイー及びセファデック
スＬ　Ｈ−２０カラムクロマトグラフイー（展開溶媒５
０％−メタノール）にて精製し、標記化合物９５ＩＩｆ
を得る。

本化合物は実施例１１で得られた化合物とそのスペクト
ルデータが一致した。

実施例１４゜ ２．２−ジオキソ−１，３ジヒドロチエノ　〔３゜４−
ｂ〕ピリジンを用い、以下、実施例１３と同様に処理す
ることにより標記化合物を得る。

ＮＭＲ（Ｄ２０中、外部標準ＴＭＳからのδ値）３．３
５　（八Ｂｑ、２８）　、　３．８７　（ｓ、３）１）
　、　４．５２　（ｓ、２Ｈ）　、４．６０　（ｓ、２
Ｈ）　、５．１７　（ｄ、ＩＨ）　、５．３０　（ＡＢ
ｑ、２１（）、５．８０　（ｄ、ＩＨ）　、６．８６　
（ｓ、ＩＨ）　、７．６５　（ｑ、ＩＨ）、８．１０　
（ｄ、ＩＨ）　、８．７４　（ｄ、ＩＨ）特許出願人　
明治製菓株式会社 代理人　新井　カ（はが２名） 第１頁の続き ＠Ｉｎｔ、ＣＩ、’　識別記号　庁内整理番４９５：０
４） 号 手続補正書 昭和５９年　３月２９日 需庁長官　若杉和夫殿 １．１材牛の耘 昭和５８年　特許層　第２２７６９６号２、発明の名称 新規セファロスポリン化合物及びその製造法３、補正を
する者 場ｑ牛との■系　特許出願人 住所 氏名　（６０９）明治製菓株式会社 ４、代理人 ５、補正命令の日付　昭和　年　月　日（１）　特許請
求の範囲を下記の通り訂正する。

「２、特許請求の範囲 １、一般式 〔式中Ｒは水素原子、低級アルキル基、又は式 （ｎは０乃至３、Ｒ’、Ｒ２は水素原子又は低級アルキ
ル基、Ｒ３は−ＣＯＯＨ又は Ｎｔ１２ ）で表される置換基を表わし、Ａは０．Ｓ。

Ｓｏ、３０２．Ｎ−アルキル、Ｎ−アリル又は、Ｎ＋　
Ｒ４Ｒ５基（Ｒ４，Ｒ６は、同−又は異なるアルキル基
、又はアリル基）を表わす。〕を有するセファロスポリ
ン化合物及びその薬理学的に許容される塩。

２、式 〔式中ＡはＯ，Ｓ、Ｓｏ、３０２　、Ｎ−アルキル基、
Ｎ−アリル基又は　Ｎ＋　Ｒ４Ｒ５基（Ｒ４，Ｒ５は同
−又は異なるアルキル基又はアリル基を示す）を表わす
〕で表わされる化合物又はその塩或いはカルボキシル基
の保護体に、；ｒ １ Ｎ−ＯＲ’ 〔式中Ｒ６は水素原子又はアミノ基の保護基、Ｒ７は水
素原子、低級アルキル基、又は１ （ｎは０乃至３、Ｒ’　、Ｒ２は水素原子又は低級アル
キル基、Ｒ８は−ＧＯＯＲ”基又は（Ｒ１０はカルボキ
シル基の保護基、Ｒ１１はアミノ基の保護基）を表わす
）を表わす〕 を有す２−（２−アミノチアゾール−４−イル）２−シ
ンー置換オキシイミノ酢酸又はそのカルボキシル基にお
ける反応性誘導体を反応せしめ、必要あれば保護基を除
去することを特徴とする式 〔式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基又は１ （ｎはＯ乃至３ぐＲ’　、Ｒ２は水素原子又は低級アル
キル基、Ｒ３は−ＣＯＯＨ又は ）で表わされる置換基を表わし、Ａは０．Ｓ。

Ｓｏ、ｓｏ２．Ｎ−アルキル、Ｎ−アリル又は＼Ｎ＋　
Ｒ４Ｒ５（Ｒ４、Ｒ５は同−又は異なる／ アルキル基又はアリル基）を表わす〕 を有するセファロスポリン化合物及びその薬理学的に許
容される塩の製造法。

３、式 １は水素原子、低級アルキル基又は １ （ｎは０乃至３、Ｒ’、Ｒ２は水素原子又は低級アルキ
ル基、ＲＥｌ／は−ＣＯＯＲ１Ｇ’基又は（ＲＩＯ’は
水素原子又はカルボキシル基の保護基、旦コは水素原子
又はアミノ基の保護基）を表わす）、Ｒ９は核試薬の置
換しうる残基を表わす〕 を有する化合物又はその塩或いはカルボキシル基の保護
体に式 〔式中ＡはＯ，Ｓ、Ｓｏ、３０２．Ｎ−アルキル、Ｎ−
アリル又は、Ｎ＋　Ｒ４Ｒ５（Ｒ４、Ｒ５は同−又は異
なるアルキル基又はアリル基を表わす）を有する化合物
を反応せしめ、必要あらば保護基を除去することを特徴
とする式〔式中Ｒは水素原子、低級アルキル基又は１ （ｎはＯ乃至３、Ｒ’、Ｒ２は水素原子又は低級アルキ
ル基、Ｒ３は−ＣＯＯＨ又は −ＣＨ−Ｃ０ＯＨ基 Ｈ２ ）で表わされる置換基、Ａは前記と同−基を表わす〕 を有するセファロスポリン化合物及びその薬理学的に許
容される塩の製造法。」 （２）同１１頁１行 ｒＲ６は水素原子又は保護基・・・」をｒＲ６は水素原
子又はアミノ基の保護基」に訂正する。

（３）明細書１２頁上の化学式と［（式中Ｒ８，Ｒ７は
前述と同意義を有し、Ｒ９は核試薬の置換しうる残基を
表わす）」を次の通り訂正する。

ｃ式中Ｒ？′は水素原子、低級アルキル基又はｐｌ （Ｒ’　＋　Ｒ２＋　ｎは前述と同意義を有し、Ｒ８′
は−ＣＯＯＲＩＯ’基又は （ＲＩＧ’は水素原子又はカルボキシル基の保護基、Ｒ
１１′は水素原子又はアミノ基の保護基を表わす）、Ｒ
９は核試薬の置換しうる残基を表わす〕」（４）同１３
頁２行 「塩基」を「塩」に訂正する。

（５）同１９頁３〜４行、８〜９行及び１３〜１４行［
ピリジニウム−４−イル）−３−セフェム」を「ピリジ
ニウム−４−イル）メチル−３−セフェム」に訂正する
。

（６）同飼頁６行の一般式（ＩＶ）を以下の通り訂正す
る。

「 （７）　同２４頁の一般式（ＩＶ）の下の「（式中Ｒｅ
。

Ｒ７は・・・」を「（式中Ｒｅ、Ｒ？は・・・」に訂正
する。

（８）同３０頁６行 「体により」を「体より」に訂正する。

（９）　同３４頁１３行〜最終行を下記の通り訂正する
。

「なお、 はＣ，Ｆｌ、Ｓｔａｍｍｅｒらの方法（Ｊ、Ｏ，Ｃ，２
７巻、２９５７頁、１９６２年）に準じてサイクロセリ
ンを加水分解反応に付した後、カルボキシル基を保護」 四　同４Ｂ頁１４行 「ｔ−ブトキシカルボニル」を「ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ」に訂正する。

手続礼Ｉｔ正書 ■鼾１５８年特　許　願第２２７６９６号２、発明の名
称 新規セファロスポリン化合物及びその製造法３、補正を
する者 事件との関係　特許　出　願人 住所 氏名　（６０９）明治製菓株式会社 ４、代理人 明細書 ６、補正の内容 （１１明細書第４９頁６〜７行及び同頁１８〜１９行「
プロピルオキシイミノアセトアミド−３」を「プロピル
オキシイミノアセトアミド〕−３」に補正する。

（２）　同第５８頁１〜５行 ［−イル）−２−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシ
）エトキシイミノアセトアミド）−：ｌ（］。

］３−ジヒドロフロ３，４−ｂ）ピリジニウム−４−イ
ル）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート」を （３）　同第６４頁１〜３行 ｒｉ（２−メチル−１，３−ジヒドロピロロ（３，４−
ｂ）ピリジニウム−４−イル）メチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート」を」−セフェＪ−４−カルボキ
シレー　」に補正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 〔式中Ｒは水素原子、低級アルキル基、又は式 （ｎ　ハＯ乃至３、Ｒ，、Ｒ２は水素原子又は低級アル
   キル基、Ｒ３は−Ｃｏｏｌ（又は−ＣＨ−Ｃ０ＯＨ基 Ｈ２ ）で表される置換基を表わし、Ａは０．Ｓ。 Ｓｏ、ＳＯ２，Ｎ−アルキル、Ｎ−アリル又はＮ＋Ｒ４
   Ｒ５基（Ｒ４，ＲＥｉは、同−又は異なるアルキル基、
   又はアリル基）を表わす。〕を有するセファロスポリン
   化合物及びそ０薬理学的に許容される塩 ２、式 〔式中ＡはＯ，Ｓ、Ｓｏ、ＳＯ２，Ｎ−アルキル基、Ｎ
   −アリル基又は　Ｎ”　Ｒ４Ｒ５基（Ｒ４，Ｒ６は同−
   又は異なるアルキル基又はアリル基を示す）を表わす〕
   で表わされる化合物又はその塩或いはカルボキシル基の
   保護体に、−１ Ｎ−ＯＲ’ 〔式中Ｒ８は水素原子又は保護基、Ｒ？は水素原子、低
   級アルキル基、又は １ （ｎはＯ乃至３、Ｒ’　、Ｒ２は水素原子又は低級アル
   キル基、Ｒ８は−ＣＯＯＲ１０基又は（ＲＩＯはカルボ
   キシル基の保護基、Ｒ１１はアミノ基の保護基）を表わ
   す）を表わす〕 を有す２−（２−アミノチアゾール−４−イル）２−シ
   ンー置換オキシイミノ酢酸又はそのカルボキシル基にお
   ける反応性誘導体を反応せしめ、必要あれば保護基を除
   去することを特徴とする式 〔式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基又はｐ＋ （ｎは０乃至３、Ｒ’、Ｒ２は水素原子又は低級アルキ
   ル基、Ｒ３は−ＣＯＯＨ又は ）で表わされる置換基を表わし、Ａは０．Ｓ。 Ｓｏ、３０２．Ｎ−アルキル、Ｎ−アリル又は、’Ｎ＋
   　Ｒ４Ｒ５（Ｒ４，Ｒ６は同−又は異なるアルキル基又
   はアリル基）を表わす〕 を有するセファロスポリン化合物及びその薬理学的に許
   容される塩の製造法。 ３、式 〔式中Ｒ６は水素原子又は保護基、Ｒ７は水素原子、低
   級アルキル基又は １ （ｎは０乃至３、Ｒ’　、Ｒ”は水素原子又は低級アル
   キル基、Ｒ８は−Ｃ００Ｒ１１１Ｉ基又は（Ｒ”はカル
   ボキシル基の保護基、Ｒ１１はアミノ基の保護基）を表
   わす）、Ｒ９は核試薬の置換しうる残基を表わす〕 を有する化合物又はその塩或いはカルボキシル基の保護
   体に式 〔式中ＡはＯ，Ｓ、Ｓｏ、ＳＯ２，Ｎ−アルキル、Ｎ−
   アリル又は、’Ｎ＋　Ｒ４Ｒ５（Ｒ４，Ｒ５は同−又は
   異なるアルキル基又はアリル基を表わす）を有する化合
   物を反応せしめ、必要あらば保護基を除去することを特
   徴とする特〔式中Ｒは水素原子、低級アルキル基又はｐ
   ｌ （ｎは０乃至３、Ｒ１，Ｒ２は水素原子又は低級アルキ
   ル基、Ｒ５は一〇〇〇Ｈ又は −Ｃ−ＣＯＯＨ基 Ｈ２ ）で表わされる置換基、Ａは前記と同−基を表わす〕 を有するセファロスポリン化合物及びその薬理学的に許
   容される塩の製造法。