JPH1121265A - α−イソプロピル−ｐ−フルオロフェニル酢酸の光学分割方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】工業的に有利なα−イソプロピル−ｐ−フルオ
ロフェニル酢酸の光学分割方法を提供すること。 【解決手段】疎水性有機溶媒中、水の存在下、α−イソ
プロピル−ｐ−フルオロフェニル酢酸と光学活性なα−
フェニル−β−パラトリルエチルアミンを反応させて、
一方の光学活性なα−イソプロピル−ｐ−フルオロフェ
ニル酢酸と光学活性なα−フェニル−β−パラトリルエ
チルアミンのジアステレオマー塩を形成、晶出させるこ
とを特徴とするα−イソプロピル−ｐ−フルオロフェニ
ル酢酸の光学分割方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、α−イソプロピル
−ｐ−フルオロフェニル酢酸の光学分割方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】α−イソプロピル−ｐ−フルオロフェニ
ル酢酸の光学活性体は医薬中間体として有用な化合物で
あることが知られている（特開昭６１−９１１５７号、
６３−１３９１７１号公報）。

【０００３】かかるα−イソプロピル−ｐ−フルオロフ
ェニル酢酸の光学活性体を得る方法としては、そのラセ
ミ体を光学活性なα−フェニルエチルアミン類を用いて
溶媒中で光学分割する方法が知られている（特開昭５０
−２５５４４号公報）。ここでは、ジアステレオマー塩
を得る際の溶媒としてエタノールなどの極性溶媒あるい
は極性溶媒と水との混合溶媒を用いる方法が提案されて
いるが、高い光学純度のα−イソプロピル−ｐ−フルオ
ロフェニル酢酸の光学活性体を得るためには再結晶を繰
り返す必要があること、溶媒の回収が困難であること等
工業的には必ずしも十分に満足し得る方法とは言えなか
った。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】このようなことから、
本発明者らは、工業的に有利なα−イソプロピル−ｐ−
フルオロフェニル酢酸の光学分割方法について検討した
結果、本発明に至った。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、疎水性有機溶
媒中、水の存在下、α−イソプロピル−ｐ−フルオロフ
ェニル酢酸と光学活性なα−フェニル−β−パラトリル
エチルアミンを反応させて、一方の光学活性なα−イソ
プロピル−ｐ−フルオロフェニル酢酸と光学活性なα−
フェニル−β−パラトリルエチルアミンのジアステレオ
マー塩を形成、晶出させるα−イソプロピル−ｐ−フル
オロフェニル酢酸の光学分割方法を提供するものであ
る。

【０００６】

【発明の実施の形態】α−イソプロピル−ｐ−フルオロ
フェニル酢酸には２種類の光学異性体が存在するが、本
発明に用いられるα−イソプロピル−ｐ−フルオロフェ
ニル酢酸は、それらの混合物であってもよいし、ラセミ
体であってもよい。

【０００７】用いる疎水性有機溶媒としては、トルエ
ン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素また
はヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素およびそれら
の混合溶媒が挙げられ、好ましくはトルエン、キシレ
ン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素が用いられる。
その使用量は、α−イソプロピル−ｐ−フルオロフェニ
ル酢酸に対して、通常１〜１００重量倍、好ましくは２
〜５０重量倍、より好ましくは２〜１０重量倍である。

【０００８】本発明は、水の存在下で実施することが必
要であり、それにより、光学活性なα−イソプロピル−
ｐ−フルオロフェニル酢酸を高い光学純度で得ることが
できる。光学純度を特に高めるためには、水の使用量は
α−イソプロピル−ｐ−フルオロフェニル酢酸に対し
て、１０重量％以上とすることが好ましく、その上限は
特に制限はないが、実用的には通常３０重量％、好まし
くは２０重量％である。

【０００９】光学活性なα−フェニル−β−パラトリル
エチルアミンはＲ−体、Ｓ−体の２種類の光学異性体が
あるが、そのどちらも使用することができ、目的とする
α−イソプロピル−ｐ−フルオロフェニル酢酸の光学活
性体に応じて適宜選択して用いられる。かかる光学活性
なα−フェニル−β−パラトリルエチルアミンの使用量
はα−イソプロピル−ｐ−フルオロフェニル酢酸に対し
て、通常０．３〜０．６モル倍である。

【００１０】α−イソプロピル−ｐ−フルオロフェニル
酢酸と光学活性なα−フェニル−β−パラトリルエチル
アミンの反応は、例えば、次のような操作により実施す
ることができる。

【００１１】α−イソプロピル−ｐ−フルオロフェニル
酢酸を疎水性有機溶媒に溶解させ、水を加えた後、これ
に光学活性なα−フェニル−β−パラトリルエチルアミ
ンをそのまま加え、反応させる。光学活性なα−フェニ
ル−β−パラトリルエチルアミンは疎水性有機溶媒に溶
解させて溶液として加えても何ら問題ない。

【００１２】α−イソプロピル−ｐ−フルオロフェニル
酢酸と光学活性なα−フェニル−β−パラトリルエチル
アミンの反応温度は通常１５℃以上、使用する疎水性有
機溶媒の沸点以下の範囲であればよい。

【００１３】反応終了後、一方の光学活性なα−イソプ
ロピル−ｐ−フルオロフェニル酢酸は光学活性なα−フ
ェニル−β−パラトリルエチルアミンとジアステレオマ
ー塩を形成しており、反応マスを冷却するあるいは濃縮
することにより、ジアステレオマー塩を晶出させること
ができる。条件によってはジアステレオマー塩の一部が
すでに晶出していることもあり、それをそのまま取り出
してもよいが、冷却、濃縮等の方法を用いてさらに多く
のジアステレオマー塩を晶出させて取り出すことが好ま
しい。

【００１４】晶出させたジアステレオマー塩は、通常の
濾過操作により容易に取り出すことができる。

【００１５】このようにして得られるα−イソプロピル
−ｐ−フルオロフェニル酢酸の光学活性体と光学活性な
α−フェニル−β−パラトリルエチルアミンとのジアス
テレオマー塩は酸性処理あるいはあらかじめ塩基性処理
して光学活性なα−フェニル−β−パラトリルエチルア
ミンを除去した後酸性処理することにより、容易にα−
イソプロピル−ｐ−フルオロフェニル酢酸の光学活性体
へと導くことができる。

【００１６】まず、ジアステレオマー塩を酸性処理して
α−イソプロピル−ｐ−フルオロフェニル酢酸の光学活
性体を取り出す場合について説明する。

【００１７】酸性処理には、通常塩酸、硫酸、燐酸等の
鉱酸が用いられ、その使用量はジアステレオマー塩に対
して、通常１〜５モル倍である。かかる酸は、通常水溶
液として用いられ、その濃度は通常１〜５０重量％、好
ましくは５〜２０重量％である。

【００１８】酸性処理は、ジアステレオマー塩と酸の水
溶液を混合すればよく、処理温度は通常−１０℃〜１０
０℃である。

【００１９】ジアステレオマー塩を酸性処理すると、通
常α−イソプロピル−ｐ−フルオロフェニル酢酸の光学
活性体は該処理マスから油層として分離しており、これ
をそのまま分液して取り出してもよいし、該処理マスに
水に不溶の有機溶媒を加え、α−イソプロピル−ｐ−フ
ルオロフェニル酢酸の光学活性体を抽出し、得られた有
機層から有機溶媒を留去して取り出してもよい。後者の
場合、水に不溶の有機溶媒を酸性処理をおこなう際にあ
らかじめ加えておいても何ら問題ない。水に不溶の有機
溶媒としては、ジエチルエーテル、ジオキサン、メチル
ｔ−ブチルエーテル等のエーテル類、トルエン、キシレ
ン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素、ヘキサン、ヘ
プタン等の脂肪族炭化水素等が挙げられ、その使用量
は、酸性処理に用いたジアステレオマー塩に対して通常
０．１〜５重量倍である。

【００２０】次に、ジアステレオマー塩をあらかじめ塩
基性処理して光学活性なα−フェニル−β−パラトリル
エチルアミンを除去した後酸性処理してα−イソプロピ
ル−ｐ−フルオロフェニル酢酸の光学活性体を取り出す
場合について説明する。

【００２１】塩基性処理には、通常水酸化カリウム、水
酸化ナトリウム等が用いられ、その使用量はジアステレ
オマー塩に対して、通常１〜５モル倍である。かかる塩
基は、通常水溶液として用いられ、その濃度は通常通常
１〜５０重量％、好ましくは５〜２０重量％である。

【００２２】塩基性処理は、ジアステレオマー塩と塩基
の水溶液を混合すればよく、処理温度は通常−１０℃〜
１００℃である。

【００２３】塩基性処理をおこなうと、通常は光学活性
なα−フェニル−β−パラトリルエチルアミンを含む油
層が該処理マスから分離している。油層を分液せずその
まま引き続き酸性処理してもよいが、通常は該油層を分
液あるいは水に不溶の有機溶媒を加えて抽出、分液し
て、光学活性なα−フェニル−β−パラトリルエチルア
ミンを除去した後の水層について酸性処理をおこなう方
が好ましい。水に不溶の有機溶媒は、塩基性処理の際に
あらかじめ加えておいても何ら問題ない。

【００２４】水に不溶の有機溶媒としては、ジエチルエ
ーテル、ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル等のエ
ーテル類、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳
香族炭化水素、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素
等が挙げられ、その使用量は処理に用いたジアステレオ
マー塩に対して、通常０．１〜５重量倍である。

【００２５】塩基性処理に次いでおこなう酸性処理で
は、通常塩酸、硫酸、燐酸等の鉱酸が用いられる。かか
る酸は通常水溶液として用いられ、その濃度は通常１〜
９０重量％、好ましくは１０〜７０重量％である。かか
る酸は、処理マスのｐＨの値が通常２以下となるまで加
えられる。処理温度は通常−１０℃〜１００℃である。

【００２６】ジアステレオマー塩を塩基性処理した後に
酸性処理すると、通常α−イソプロピル−ｐ−フルオロ
フェニル酢酸の光学活性体は該処理マスから油層として
分離しており、これをそのまま分液して取り出してもよ
いし、該処理マスに水に不溶の有機溶媒を加え、α−イ
ソプロピル−ｐ−フルオロフェニル酢酸の光学活性体を
抽出し、得られた有機層から有機溶媒を留去して取り出
してもよい。後者の場合、酸性処理の際にあらかじめ水
に不溶の有機溶媒を加えておいても何ら問題ない。水に
不溶の有機溶媒としては、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、メチルｔ−ブチルエーテル等のエーテル類、トルエ
ン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素、ヘ
キサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素等が挙げられる。
その使用量は、処理に用いたジアステレオマー塩に対し
て、通常０．１〜５重量倍である。

【００２７】また、条件によっては、該処理マスからα
−イソプロピル−ｐ−フルオロフェニル酢酸の光学活性
体が晶出していることもあり、それをそのまま取り出し
てもよいが、冷却してさらに多くのα−イソプロピル−
ｐ−フルオロフェニル酢酸の光学活性体を晶出させて取
り出すことが好ましい。

【００２８】晶出させたα−イソプロピル−ｐ−フルオ
ロフェニル酢酸の光学活性体は、通常の濾過操作により
容易に取り出すことができる。

【００２９】かくしてジアステレオマー塩を酸性処理あ
るいはあらかじめ塩基性処理して光学活性なα−フェニ
ル−β−パラトリルエチルアミンを除去した後酸性処理
することによりα−イソプロピル−ｐ−フルオロフェニ
ル酢酸の光学活性体が得られる。

【００３０】また、用いた光学活性なα−フェニル−β
−パラトリルエチルアミンは次のような操作により容易
に回収でき、回収した光学活性なα−フェニル−β−パ
ラトリルエチルアミンは、α−イソプロピル−ｐ−フル
オロフェニル酢酸と光学活性なα−フェニル−β−パラ
トリルエチルアミンとの反応に再使用できる。

【００３１】ジアステレオマー塩を酸性処理した場合、
α−イソプロピル−ｐ−フルオロフェニル酢酸の光学活
性体を取り出した後の該処理マス中に、光学活性なα−
フェニル−β−パラトリルエチルアミンは回収され、該
処理マスに、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の塩
基の水溶液を加え、そのｐＨを１０〜１２とした後、水
に不溶の有機溶媒を加え抽出処理し、得られた有機層か
ら有機溶媒を留去することにより光学活性なα−フェニ
ル−β−パラトリルエチルアミンを回収することができ
る。

【００３２】この際、水に不溶の有機溶媒として、α−
イソプロピル−ｐ−フルオロフェニル酢酸と光学活性な
α−フェニル−β−パラトリルエチルアミンとの反応に
用いられる疎水性有機溶媒を用いた場合には、抽出で得
られた光学活性なα−フェニル−β−パラトリルエチル
アミンを含む有機層をそのままα−イソプロピル−ｐ−
フルオロフェニル酢酸と光学活性なα−フェニル−β−
パラトリルエチルアミンとの反応に再使用することがで
きる。

【００３３】ジアステレオマー塩をあらかじめ塩基性処
理した後に酸性処理した場合には、塩基性処理した後に
分液した油層中もしくは水に不溶の有機溶媒を加え抽出
処理して得られる有機層中に光学活性なα−フェニル−
β−パラトリルエチルアミンは回収される。

【００３４】塩基性処理した後に分液した油層は、光学
活性なα−フェニル−β−パラトリルエチルアミンを含
んでおり、何ら処理することなくα−イソプロピル−ｐ
−フルオロフェニル酢酸と光学活性なα−フェニル−β
−パラトリルエチルアミンとの反応に再使用できる。ま
た、塩基性処理した後、水に不溶の有機溶媒を加え抽出
処理した場合は、得られた有機層から有機溶媒を留去す
ることにより光学活性なα−フェニル−β−パラトリル
エチルアミンを回収することができる。

【００３５】この際、水に不溶の有機溶媒としてα−イ
ソプロピル−ｐ−フルオロフェニル酢酸と光学活性なα
−フェニル−β−パラトリルエチルアミンとの反応に用
いられる疎水性有機溶媒を用いた場合には、有機層はそ
のままα−イソプロピル−ｐ−フルオロフェニル酢酸と
光学活性なα−フェニル−β−パラトリルエチルアミン
との反応に再使用することができる。

【００３６】一方、ジアステレオマー塩を形成したα−
イソプロピル−ｐ−フルオロフェニル酢酸の光学活性体
と対掌体の関係にある他方の光学活性体は、ジアステレ
オマー塩を濾過操作によって取り出した後に得られる濾
液に含まれており、場合によっては、濾液から有機溶媒
を留去することにより光学純度よく得ることができる
が、通常、濾液には、晶出せず溶媒に溶け込んだジアス
テレオマー塩又は未反応のα−イソプロピル−ｐ−フル
オロフェニル酢酸の光学活性体及び光学活性なα−フェ
ニル−β−パラトリルエチルアミン等も含まれており、
かかる濾液を酸性処理あるいは塩基性処理した後に酸性
処理して得られる油層から有機溶媒を留去することによ
り、光学純度のやや低いα−イソプロピル−ｐ−フルオ
ロフェニル酢酸として回収することができる。

【００３７】かかる酸性処理あるいは塩基性処理した後
の酸性処理は、ジアステレオマー塩からα−イソプロピ
ル−ｐ−フルオロフェニル酢酸の光学活性体を取り出す
方法に準じておこなわれる。

【００３８】

【実施例】以下、実施例により本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれら実施例により限定されるものではな
い。

【００３９】なお、得られたα−イソプロピル−ｐ−フ
ルオロフェニル酢酸の光学純度は、光学活性カラムを用
いる高速液体クロマトグラフ分析法により求めた。

【００４０】実施例１ （ＲＳ）−α−イソプロピル−ｐ−フルオロフェニル酢
酸８５ｇをトルエン１４５ｇに溶解し、水１０．２ｇを
添加し、攪拌下、８０℃に加熱し、次いで同温度で攪拌
しながら、これにＤ−（＋）−α−フェニル−β−パラ
トリルエチルアミン（化学純度＝９７％、光学純度：ｄ
体比＝９９．４％）５７．６ｇをトルエン５２ｇに溶解
して得た溶液を２時間かけて加え、さらに同温度で１時
間攪拌、保温した。その後、６時間かけて３０℃まで冷
却し、（Ｓ）−α−イソプロピル−ｐ−フルオロフェニ
ル酢酸とＤ−（＋）−α−フェニル−β−パラトリルエ
チルアミンとのジアステレオマー塩を晶出させ、これを
濾過し、１２０ｇのトルエンで２回洗浄し、ジアステレ
オマー塩６３．６ｇと濾過洗浄液を得た。

【００４１】このジアステレオマー塩に５％水酸化ナト
リウム水溶液１３１ｇを加えて４０℃で３０分間攪拌
後、トルエン５０ｇを用いて２回洗浄をおこなった。洗
浄後得られた水層にトルエン１００ｇを添加し、さらに
ｐＨ２となるまで７０％硫酸を加えた後、分液し、トル
エン層を得た。トルエン層を水３０ｇで洗浄して（Ｓ）
−α−イソプロピル−ｐ−フルオロフェニル酢酸のトル
エン溶液を得た。減圧下、トルエンを留去して、（Ｓ）
−α−イソプロピル−ｐ−フルオロフェニル酢酸の白色
結晶３０．６ｇを得た。光学純度はＳ体比＝９６．３％
であった。

【００４２】実施例２ 実施例１において、（ＲＳ）−α−イソプロピル−ｐ−
フルオロフェニル酢酸をトルエンに溶解後、添加する水
の量を１７ｇに変える以外は実施例１と同様に実施する
ことで（Ｓ）−α−イソプロピル−ｐ−フルオロフェニ
ル酢酸３０．４ｇを得た。光学純度はＳ体比＝９６．３
％であった。

【００４３】実施例３ 実施例１において、（ＲＳ）−α−イソプロピル−ｐ−
フルオロフェニル酢酸をトルエンに溶解後、添加する水
の量を８．５ｇに変える以外は実施例１と同様に実施す
ることで（Ｓ）−α−イソプロピル−ｐ−フルオロフェ
ニル酢酸３０．３ｇを得た。光学純度はＳ体比＝９６．
３％であった。

【００４４】実施例４ 実施例１において、（ＲＳ）−α−イソプロピル−ｐ−
フルオロフェニル酢酸をトルエンに溶解後、添加する水
の量を３．４ｇに変える以外は実施例１と同様に実施す
ることで（Ｓ）−α−イソプロピル−ｐ−フルオロフェ
ニル酢酸３０．５ｇを得た。光学純度はＳ体比＝９５．
６％であった。

【００４５】実施例５ 実施例１において、（ＲＳ）−α−イソプロピル−ｐ−
フルオロフェニル酢酸をトルエンに溶解後、添加する水
の量を１．７ｇに変える以外は実施例１と同様に実施す
ることで（Ｓ）−α−イソプロピル−ｐ−フルオロフェ
ニル酢酸３１．０ｇを得た。光学純度はＳ体比＝９５．
０％であった。

【００４６】比較例 実施例１において、（ＲＳ）−α−イソプロピル−ｐ−
フルオロフェニル酢酸をトルエンに溶解後、水を添加し
ない以外は実施例１と同様に実施することで（Ｓ）−α
−イソプロピル−ｐ−フルオロフェニル酢酸３３．２ｇ
を得た。光学純度はＳ体比＝９３．５％であった。

【００４７】

【発明の効果】本発明の方法によれば、工業的に有利に
α−イソプロピル−ｐ−フルオロフェニル酢酸を光学分
割することができ、高い光学純度でα−イソプロピル−
ｐ−フルオロフェニル酢酸の光学活性体を得ることがで
きる。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】疎水性有機溶媒中、水の存在下、α−イソ
   プロピル−ｐ−フルオロフェニル酢酸と光学活性なα−
   フェニル−β−パラトリルエチルアミンを反応させて、
   一方の光学活性なα−イソプロピル−ｐ−フルオロフェ
   ニル酢酸と光学活性なα−フェニル−β−パラトリルエ
   チルアミンのジアステレオマー塩を形成、晶出させるこ
   とを特徴とするα−イソプロピル−ｐ−フルオロフェニ
   ル酢酸の光学分割方法。
2. 【請求項２】疎水性有機溶媒が芳香族炭化水素である請
   求項１に記載のα−イソプロピル−ｐ−フルオロフェニ
   ル酢酸の光学分割方法。
3. 【請求項３】疎水性有機溶媒の使用量がα−イソプロピ
   ル−ｐ−フルオロフェニル酢酸に対して、１〜１００重
   量倍である請求項１に記載のα−イソプロピル−ｐ−フ
   ルオロフェニル酢酸の光学分割方法。
4. 【請求項４】水の使用量がα−イソプロピル−ｐ−フル
   オロフェニル酢酸に対して、１０重量％以上である請求
   項１に記載のα−イソプロピル−ｐ−フルオロフェニル
   酢酸の光学分割方法。
5. 【請求項５】光学活性なα−フェニル−β−パラトリル
   エチルアミンの使用量がα−イソプロピル−ｐ−フルオ
   ロフェニル酢酸に対して、０．３〜０．６モル倍である
   請求項１に記載のα−イソプロピル−ｐ−フルオロフェ
   ニル酢酸の光学分割方法。