JPH083115A

JPH083115A - イソカルバサイクリン誘導体及びその製造方法

Info

Publication number: JPH083115A
Application number: JP6136787A
Authority: JP
Inventors: Koichi Mikami; 幸一三上
Original assignee: Research Development Corp of Japan
Current assignee: Japan Science and Technology Agency
Priority date: 1994-06-20
Filing date: 1994-06-20
Publication date: 1996-01-09
Anticipated expiration: 2020-03-23
Also published as: JP3632135B2

Abstract

(57)【要約】【目的】新規誘導体を含めたイソカルバサイクリン誘
導体を安価に製造することができる。【構成】一般式（１）【化１】（式中、ＯＲ¹は保護された水酸基であり、Ｒはであ
る）で表される双環性エン化合物と親エン体とを、光学
活性ビナフト−ル−チタン錯体を触媒として、不斉触媒
的にカルボニル−エン反応させ、場合により水酸基の保
護基を脱離させることを特徴とする、一般式（２）【化２】（式中、ＯＲ¹は水酸基又は保護された水酸基であり、
Ｒ²は親エン体に対応する側鎖であり、Ｒωはω側鎖で
ある）で表されるイソカルバサイクリン誘導体の製造方
法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、イソカルバサイクリン
誘導体の新規な製造方法に関し、詳しくは、双環性エン
化合物又はオレフィン化合物と親エン体とを、光学活性
ビナフト−ル−チタン錯体を触媒として、不斉触媒的に
カルボニル−エン反応させることにより、抗血栓治療薬
として有用なイソカルバサイクリン誘導体を安価に供給
する新規な製造方法に関する。また、本発明は、この新
規な製造方法を利用して得られる、イソカルバサイクリ
ンの新規な誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】イソカルバサイクリン誘導体は、優れた
血栓抑制作用を有し、しかも安定で、医薬品、特に抗血
栓治療剤として期待されている化合物であって、同じく
血栓抑制作用を示すプロスタサイクリン（別名プロスタ
グランジンＩ₂）の安定性を改善する研究により見出さ
れた化合物である。このイソカルバサイクリン誘導体
は、従来、原料のプロスタグランジンを直接イソカルバ
サイクリンに誘導していた。しかしながら、原料プロス
タグランジン自体が生物活性を有する高価な物質である
ため、得られる物質が高価になることは避けられず、し
たがって、安価な原料から低コストでイソカルバサイク
リンを製造する方法が求められていた。

【０００３】一方、本発明者らはすでに、下記の一般式
（７）

【０００４】

【化４】

【０００５】（式中Ｘはハロゲン、アルコキシ、アシル
オキシ配位子を表す）で表される光学活性ビナフト−ル
−チタン錯体を触媒として使用することにより、グリオ
キシラ−トを親エン体とするカルボニル−エン反応の不
斉触媒化、すなわち特定の光学異性体を選択的に生成さ
せることに成功している（J.Am.Chem.Soc.,1989,pp194
0:1990,pp3449）。そこで、この触媒を使用する不斉触
媒的カルボニル−エン反応により、安価な原料からイソ
カルバサイクリンを低コストで合成することができない
かと考えるに至った。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明の
目的は、既に２個の環を持つ双環性エン化合物又はオレ
フィン化合物を原料として使用する不斉触媒的カルボニ
ル−エン反応により、高価なプロスタグランジンを原料
として使用することなく、イソカルバサイクリンを低コ
ストで提供することであり、また、この方法を利用して
従来知られていなかった新規なイソカルバサイクリン誘
導体を提供することである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（１）

【０００８】

【化５】

【０００９】（式中、ＯＲ¹は保護された水酸基であ
り、Ｒωはω側鎖である）で表される双環性エン化合物
又はオレフィン化合物と親エン体とを、光学活性ビナフ
ト−ル−チタン錯体を触媒として、不斉触媒的にカルボ
ニル−エン反応させることにより、一般式（２）

【００１０】

【化６】

【００１１】（式中、ＯＲ¹は水酸基又は保護された水
酸基であり、Ｒ²は親エン体に対応する側鎖であり、Ｒ
ωはω側鎖である）で表されるイソカルバサイクリン誘
導体を製造する、新規な製造方法の発明である。また、
本発明は、この新規な製造方法を利用して得られる、一
般式（２）において、ＯＲ¹は水酸基又は保護された水
酸基であり、Ｒ²は下記（３）〜（６）の式で表される
基であり、Ｒωはω側鎖である、抗血栓治療剤として有
用なイソカルバサイクリンの新規な誘導体の発明であ
る。

【００１２】

【化７】

【００１３】本発明の原料双環性エン化合物において、
ＯＲ¹は、保護された水酸基であり、保護基としてはシ
リル基などが用いられ、特にＴＢＤＭＳ（ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリル基）が好ましい。また、Ｒωとして
は次の基が好ましい。

【００１４】

【化８】

【００１５】本発明において親エン体として用いるカル
ボニル化合物は、ホルムアルデヒド、共役イナ−ル化合
物、共役エナ−ル化合物等である。共役イナ−ル化合物
及び共役エナ−ル化合物は、β−位がカルボキシル基、
又はメトキシカルボニル基及びエトキシカルボニル基の
ようなアルコキシカルボニル基等で置換されていてもよ
い。具体的には、例えばβ−メトキシカルボニルイナ−
ル、β−エトキシカルボニルイナ−ル、β−メトキシカ
ルボニルエナ−ル、β−エトキシカルボニルエナ−ル等
が挙げられる。本発明において触媒として使用する光学
活性ビナフト−ル−チタン錯体は、式（７）において、
Ｘがハロゲン原子、特に塩素または臭素であるものが好
ましい。また、光学活性ビナフト−ルとしては、Ｒ体が
使用される。

【００１６】本発明において、双環性エン化合物と親エ
ン体とを光学活性ビナフト−ル−チタン錯体触媒の存在
下にカルボニル−エン反応させるに当たっては、一般に
適当な溶媒中に錯体触媒、エン化合物及び親エン体を加
えて攪拌することにより行われる。溶媒としては、反応
に悪影響を与えないものであれば使用可能であるが、好
ましいものは、ハロアルカン、芳香族炭化水素、特にジ
クロロメタン、或いはトルエン等である。好適な反応温
度は、反応させる物質によるが、一般的には室温以下の
温度が好ましい。触媒の使用量は、約１〜２０モル％程
度である。

【００１７】本発明の方法によれば、特定の立体異性体
を選択的に生成させることができる。以下この点につい
てさらに詳しく説明する。まず、原料双環性エン化合物
としてＲω−鎖を持たない対称な化合物を用い、ホルム
アルデヒドを親エン体とし、Ｒ体のビナフト−ル−チタ
ン錯体を触媒とする不斉触媒的カルボニル−エン反応に
よる不斉非対称化について検討したところ、エナンチオ
選択的に（７６％）１１Ｓ体が得られることが分かっ
た。反応式を下記に示す。

【００１８】

【化９】

【００１９】次に、Ｒω−鎖を有する光学的に純粋なエ
ン化合物を用いて同様に不斉触媒的ホルムアルデヒド−
エン反応を行ない、重複不斉誘導について検討したとこ
ろ、二重結合を位置選択的に（９０％）６，９α位に導
入できることが分かった。その結果（３−オキサ）イソ
カルバサイクリン合成の鍵となる中間体が得られた。原
料としたＲω−鎖を有するキラル双環性エン化合物は、
光学分割した双環性β−ヒドロキシカルボン酸にＲω−
鎖を形成する工程を含む複数の工程によって得られる。
これらの反応工程をまとめて以下に示す。式中Ｒωはω
側鎖である。

【００２０】

【化１０】

【００２１】さらに、種々のα−鎖を有するイソカルバ
サイクリン誘導体の不斉合成を目指して、ホルムアルデ
ヒドに代えて共役イナ−ル化合物を親エン体とするカル
ボニル−エン反応の不斉触媒化を検討した。まず、Ｒω
−鎖を持たない対称な双環性エン化合物を用い、β−メ
トキシカルボニルイナ−ルとのエン反応について検討し
たところ、このアルデヒドも十分なエン反応性を有し、
対応するα−鎖を有する生成物を収率よく生成すること
が分かった。しかもその６，９α位置選択性（９１％）
及び４Ｒ選択性（８８％）が極めて高いことが分かっ
た。反応式を以下に示す。

【００２２】

【化１１】

【００２３】そこで、同様にしてＲω−鎖を有する双環
性エン化合物とのエン反応を行なったところ、対応する
エン生成物が、極めて高い６，９α位置選択性（９８
％）及び４Ｒ選択性（９６％）で、かつ、高収率で得ら
れた。そして、得られたエン生成物は、さらに種々の誘
導体へと変換された。これらの工程をまとめて以下に示
す。式中Ｒωは前記したとおりである。

【００２４】

【化１２】

【００２５】同様にホルムアルデヒドに代えて共役エナ
−ル化合物を親エン体とするカルボニル−エン反応の不
斉触媒化についても検討した。

【００２６】

【実施例】次に実施例をもって本発明を説明する。実施例アルゴン雰囲気下、モレキュラ−シ−ブス３Ａ（ＭＳ３
Ａ，１００ｍｇ）の塩化メチレン懸濁液に光学活性ビナ
フト−ル−チタン錯体（７）（０．１ミリモル，２０モ
ル％）及び、エン体（１）（０．５ミリモル）を加え、
更にホルムアルデヒド（１〜５ミリモル）を加え、−３
０℃で終夜撹拌した。反応液をジエチルエ−テルで稀釈
後、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液にあけた。ＭＳ３Ａを瀘別
し、ジエチルエ−テル及び酢酸エチルで抽出、飽和食塩
水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘ
キサン／酢酸エチル＝４：１）で精製し、エン反応生成
物（２，Ｒ₂＝ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ）を収率６１％で得た。
（原料回収３９％）この方法によって得られたイソカルバサイクリン誘導体
（ビスシリルエ−テル）は次の通りである。

【００２７】

【化１３】

【００２８】

【発明の効果】新規誘導体を含めたイソカルバサイクリ
ン誘導体を安価に製造することができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）【化１】（式中、ＯＲ¹は保護された水酸基であり、Ｒωはω側
鎖である）で表される双環性エン化合物と親エン体と
を、光学活性ビナフト−ル−チタン錯体を触媒として、
不斉触媒的にカルボニル−エン反応させることを特徴と
する、一般式（２）【化２】（式中、ＯＲ¹は水酸基又は保護された水酸基であり、
Ｒ²は親エン体に対応する側鎖であり、Ｒωはω側鎖で
ある）で表されるイソカルバサイクリン誘導体の製造方
法。
【請求項２】請求項１の一般式（２）において、Ｒ²
が下記（３）〜（６）の基であることを特徴とするイソ
カルバサイクリン誘導体。【化３】