JPH0633264B2 - Ｏ−置換テイリバリンの製造方法 - Google Patents
Ｏ−置換テイリバリンの製造方法Info
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- JPH0633264B2 JPH0633264B2 JP21124086A JP21124086A JPH0633264B2 JP H0633264 B2 JPH0633264 B2 JP H0633264B2 JP 21124086 A JP21124086 A JP 21124086A JP 21124086 A JP21124086 A JP 21124086A JP H0633264 B2 JPH0633264 B2 JP H0633264B2
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は抗腫瘍、抗菌性等の種々の薬理活性を有するピ
ロロ−１，４−ベンゾジアゼピン系化合物の中で、特に
その１１位にインドール環を含む点でその構造上の特徴
から興味がもたれている式（III） （式中、Ｒ1は低級アルキル基またはアラルキル基を表
す）で表されるＯ−置換ティリバリンの新規な製造方法
に関する。
ロロ−１，４−ベンゾジアゼピン系化合物の中で、特に
その１１位にインドール環を含む点でその構造上の特徴
から興味がもたれている式（III） （式中、Ｒ1は低級アルキル基またはアラルキル基を表
す）で表されるＯ−置換ティリバリンの新規な製造方法
に関する。
本発明で製造される式（III）のＯ−置換ティリバリ
ン、すなわちＯ−アルキルティリバリンまたはＯ−アラ
ルキルティリバリンは公知のエーテル開裂方法、例えば
臭化水素酸による加熱処理または接触還元等の方法で容
易にティリバリンに誘導できるものである。
ン、すなわちＯ−アルキルティリバリンまたはＯ−アラ
ルキルティリバリンは公知のエーテル開裂方法、例えば
臭化水素酸による加熱処理または接触還元等の方法で容
易にティリバリンに誘導できるものである。
（従来技術およびその問題点） Ｏ−アルキルティリバリンまたはＯ−アラルキルティリ
バリンを化学的に製造する方法については従来、Ｏ−メ
チルティリバリンに関しては、N.Mohr and H.Budzikiew
iczの方法（Tetrahedron,38,147(1982)）が知られてい
るにすぎない。この製法は先ずＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−プロリンを酸クロリドとしたのち、エーテ
ル中、インドールのグリニヤ試薬を反応させ３−（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル）インドール
とし接触還元して３−Ｌ−プロリルインドールを製造す
る。そしてこの３−Ｌ−プロリルインドールを３−メト
キシ−２−ニトロ安息香酸とテトラヒドロフラン中縮合
剤（カルボニルジイミダゾール）の存在下に縮合し３−
〔Ｎ−（３−メトキシ−２−ニトロ）ベンゾイル〕−Ｌ
−プロリルインドールを製造したのち該化合物をエタノ
ール中パラジウム炭素触媒下に接触還元縮合することに
よりＯ−メチルティリバリンとする方法である。
バリンを化学的に製造する方法については従来、Ｏ−メ
チルティリバリンに関しては、N.Mohr and H.Budzikiew
iczの方法（Tetrahedron,38,147(1982)）が知られてい
るにすぎない。この製法は先ずＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−プロリンを酸クロリドとしたのち、エーテ
ル中、インドールのグリニヤ試薬を反応させ３−（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル）インドール
とし接触還元して３−Ｌ−プロリルインドールを製造す
る。そしてこの３−Ｌ−プロリルインドールを３−メト
キシ−２−ニトロ安息香酸とテトラヒドロフラン中縮合
剤（カルボニルジイミダゾール）の存在下に縮合し３−
〔Ｎ−（３−メトキシ−２−ニトロ）ベンゾイル〕−Ｌ
−プロリルインドールを製造したのち該化合物をエタノ
ール中パラジウム炭素触媒下に接触還元縮合することに
よりＯ−メチルティリバリンとする方法である。
しかしながら、この方法はインドール環の導入に際して
インドールのグリニヤル試薬を使用しなければならず、
且つＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリンの酸
塩化物との縮合収率も５３％と低いものである。しか
も、このＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリン
の酸塩化物とインドールのグリニヤ試薬との縮合反応に
おいてはかなりの程度でプロリン核のラセミ化反応を伴
う欠点がある。
インドールのグリニヤル試薬を使用しなければならず、
且つＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリンの酸
塩化物との縮合収率も５３％と低いものである。しか
も、このＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリン
の酸塩化物とインドールのグリニヤ試薬との縮合反応に
おいてはかなりの程度でプロリン核のラセミ化反応を伴
う欠点がある。
さらに最終工程のＮ−（３−メトキシ−２−ニトロベン
ゾイル）−Ｌ−プロリンインドールからＯ−メチルティ
リバリンを製造する工程は立体選択性が乏しく下記
（Ａ）および（Ｂ）の２種類の立体異性体が同程度の割
合で生成する（生成比は（Ａ）：（Ｂ）＝４８：５２） 従って両者の分離は繁雑にならざるを得ない。
ゾイル）−Ｌ−プロリンインドールからＯ−メチルティ
リバリンを製造する工程は立体選択性が乏しく下記
（Ａ）および（Ｂ）の２種類の立体異性体が同程度の割
合で生成する（生成比は（Ａ）：（Ｂ）＝４８：５２） 従って両者の分離は繁雑にならざるを得ない。
（問題点を解決するための手段） 本発明者らはＯ−アルキルまたはＯ−アラルキルティリ
バリンを化学的に製造するに際してその製造課程におい
てラセミ化を伴わず、しかも立体選択的にインドール環
を導入しうる方法を鋭意検討した。その結果Ｎ−（２−
アミノ−３−アルコキシ（またはアラルキルオキシ）ベ
ンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセタールを原料として
使用することにより、インドールに何ら化学的修飾を施
すことなく、ある種の条件下にＮ−（２−アミノ−３−
アルコキシ（またはアルキルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ
−プロリナールがインドールと直接反応して一段でしか
も好収率にＯ−アルキルティリバリンまたはＯ−アラル
キルティリバリンが製造できること、しかも極めて立体
選択的に反応が進行し生成するＯ−アルキル（Ｏ−アラ
ルキル）ティリバリンは前記（Ａ）の構造をもつものが
ほぼ選択的に生成することを見出し、これらの知見にも
とづいて本発明を完成するに至った。
バリンを化学的に製造するに際してその製造課程におい
てラセミ化を伴わず、しかも立体選択的にインドール環
を導入しうる方法を鋭意検討した。その結果Ｎ−（２−
アミノ−３−アルコキシ（またはアラルキルオキシ）ベ
ンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセタールを原料として
使用することにより、インドールに何ら化学的修飾を施
すことなく、ある種の条件下にＮ−（２−アミノ−３−
アルコキシ（またはアルキルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ
−プロリナールがインドールと直接反応して一段でしか
も好収率にＯ−アルキルティリバリンまたはＯ−アラル
キルティリバリンが製造できること、しかも極めて立体
選択的に反応が進行し生成するＯ−アルキル（Ｏ−アラ
ルキル）ティリバリンは前記（Ａ）の構造をもつものが
ほぼ選択的に生成することを見出し、これらの知見にも
とづいて本発明を完成するに至った。
即ち本発明は式（Ｉ） （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して低級アル
キル基またはアラルキル基を表す）で表されるＮ−（２
−アミノ−３−アルコキシ（またはアラルキルオキシ）
ベンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセタールを有機溶媒
中、式（II） （式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立してアルキ
ル基またはアラルキル基を、またＸはハロゲン原子を示
す）で表されるシリル化剤で処理したのち、ルイス酸の
存在下にインドールと反応させることを特徴する式（II
I） （式中、Ｒ1は式（Ｉ）に同じ）で表されるＯ−置換テ
ィリバリンの製造法である。
キル基またはアラルキル基を表す）で表されるＮ−（２
−アミノ−３−アルコキシ（またはアラルキルオキシ）
ベンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセタールを有機溶媒
中、式（II） （式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立してアルキ
ル基またはアラルキル基を、またＸはハロゲン原子を示
す）で表されるシリル化剤で処理したのち、ルイス酸の
存在下にインドールと反応させることを特徴する式（II
I） （式中、Ｒ1は式（Ｉ）に同じ）で表されるＯ−置換テ
ィリバリンの製造法である。
本発明の方法では原料として式（Ｉ）のＮ−（２−アミ
ノ−３−アルコキシ（またはアラルキルオキシ）ベンゾ
イル）−Ｌ−プロリナールアセタールを用いる。この原
料は以下に示すような方法で比較的簡単に製造できる化
合物である。一つの方法はＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−プロリナールまたはＮ−第三級ブトキシカルボ
ニル−Ｌ−プロリナールをアセタール化したのち、それ
ぞれ接触還元または酸接触させて得られるＬ−プロリナ
ールアセタールまたはその塩酸塩を下記式（IV） （式中、Ｒ1は式（Ｉ）のＲ1に同じ）で表される２−ア
ミノ−３−アルコキシ（またはアラルキルオキシ）安息
香酸と縮合剤の存在下に反応させて製造する方法であ
る。別の方法として式（Ｖ） （式中、Ｒ1は式（Ｉ）のＲ1に同じ）で表される２−ニ
トロ−３−アルコキシ（またはアラルキルオキシ）安息
香酸をＬ−プロリンメチルエステルと縮合させてＮ−
（２−ニトロ−３−アルコキシ（またはアラルキルオキ
シ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリンメチルエステルとして
さらにエステル基をメチロール基、つづいてアルデヒド
基を経由してアセタール体へと変換した後ニトロ基を還
元して製造することができる。
ノ−３−アルコキシ（またはアラルキルオキシ）ベンゾ
イル）−Ｌ−プロリナールアセタールを用いる。この原
料は以下に示すような方法で比較的簡単に製造できる化
合物である。一つの方法はＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−プロリナールまたはＮ−第三級ブトキシカルボ
ニル−Ｌ−プロリナールをアセタール化したのち、それ
ぞれ接触還元または酸接触させて得られるＬ−プロリナ
ールアセタールまたはその塩酸塩を下記式（IV） （式中、Ｒ1は式（Ｉ）のＲ1に同じ）で表される２−ア
ミノ−３−アルコキシ（またはアラルキルオキシ）安息
香酸と縮合剤の存在下に反応させて製造する方法であ
る。別の方法として式（Ｖ） （式中、Ｒ1は式（Ｉ）のＲ1に同じ）で表される２−ニ
トロ−３−アルコキシ（またはアラルキルオキシ）安息
香酸をＬ−プロリンメチルエステルと縮合させてＮ−
（２−ニトロ−３−アルコキシ（またはアラルキルオキ
シ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリンメチルエステルとして
さらにエステル基をメチロール基、つづいてアルデヒド
基を経由してアセタール体へと変換した後ニトロ基を還
元して製造することができる。
本発明の方法は有機溶媒中で実施される。使用される有
機溶媒は本発明の反応に不活性なものであれば特に限定
はない。具体的には以下のような溶媒を挙げることがで
きる。ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプ
タン、シクロヘキサン、クロロベンゼン、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリ
クロロエタンまたはテトラクロロエタンなどの炭化水素
またはハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸エチルまたは酢
酸ブチルなどのエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオ
キサンなどのエーテル系溶媒、またはエチレングリコー
ルジメチルエーテルなどのグリコール系溶媒、ニトロメ
タン、ニトロプロパン、アセトニトリル、ホルムアミ
ド、アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン、ピコリン、
キノリン、Ｎ−メチルピロリドンまたはＮ，Ｎ−ジメチ
ルイミダゾリジノンなどの含窒素系溶媒、或いは二硫化
炭素、ジメチルスルホキシド、リン酸トリエステルまた
はヘキサメチルホスホルアミドなどの含硫黄または含リ
ン系溶媒などが挙げられる。勿論使用しうる溶媒はここ
に挙げたものに限定されるものではない。これらの溶媒
は単独で用いても良いしまたは２種類以上の溶媒を併用
することも可能である。
機溶媒は本発明の反応に不活性なものであれば特に限定
はない。具体的には以下のような溶媒を挙げることがで
きる。ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプ
タン、シクロヘキサン、クロロベンゼン、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリ
クロロエタンまたはテトラクロロエタンなどの炭化水素
またはハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸エチルまたは酢
酸ブチルなどのエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオ
キサンなどのエーテル系溶媒、またはエチレングリコー
ルジメチルエーテルなどのグリコール系溶媒、ニトロメ
タン、ニトロプロパン、アセトニトリル、ホルムアミ
ド、アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン、ピコリン、
キノリン、Ｎ−メチルピロリドンまたはＮ，Ｎ−ジメチ
ルイミダゾリジノンなどの含窒素系溶媒、或いは二硫化
炭素、ジメチルスルホキシド、リン酸トリエステルまた
はヘキサメチルホスホルアミドなどの含硫黄または含リ
ン系溶媒などが挙げられる。勿論使用しうる溶媒はここ
に挙げたものに限定されるものではない。これらの溶媒
は単独で用いても良いしまたは２種類以上の溶媒を併用
することも可能である。
式（II）で表されるシリル化剤は炭素数が８以下のアル
キル基、またはベンジル基で代表されるアラルキル基を
有するもの、或いはこれらを併せもつものが、そしてハ
ロゲン原子として塩素原子または臭素原子であるものが
通常使用される。中でも入手が容易で比較的安価なトリ
メチルシリルクロリドが多用される。これらのシリル化
剤の使用量はＮ−（２−アミノ−３−アルコキシ（また
はアラルキルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリナール
アセタールに対して０．８当量以上、好ましくは１当量
以上である。上限については特に制限はないが、工業的
には通常１０当量以下で使用するのが良い。
キル基、またはベンジル基で代表されるアラルキル基を
有するもの、或いはこれらを併せもつものが、そしてハ
ロゲン原子として塩素原子または臭素原子であるものが
通常使用される。中でも入手が容易で比較的安価なトリ
メチルシリルクロリドが多用される。これらのシリル化
剤の使用量はＮ−（２−アミノ−３−アルコキシ（また
はアラルキルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリナール
アセタールに対して０．８当量以上、好ましくは１当量
以上である。上限については特に制限はないが、工業的
には通常１０当量以下で使用するのが良い。
式（Ｉ）のＮ−（２−アミノ−３−アルコキシ（または
アラルキルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリナールア
セタールを式（II）のシリル化剤で処理する具体的実施
態様としては、一例を挙げればＮ−２−アミノ−３−ア
ルコキシベンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセタールを
有機溶媒に溶解した溶液中にシリル化剤を加え、−７０
℃〜１００℃、好ましくは−５０〜８０℃の温度で処理
する方法が挙げられる。この際ハロゲン化水素捕獲剤と
してトリエチルアミン、ピリジン、ピコリンまたはＮ，
Ｎ−ジメチルアニリンなどで代表される第三級アミンの
共存下に反応を実施すれば反応は促進される。また、臭
化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウムまたは
ヨウ化カリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類
金属の添加によって、反応をさらに促進させることも可
能である。
アラルキルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリナールア
セタールを式（II）のシリル化剤で処理する具体的実施
態様としては、一例を挙げればＮ−２−アミノ−３−ア
ルコキシベンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセタールを
有機溶媒に溶解した溶液中にシリル化剤を加え、−７０
℃〜１００℃、好ましくは−５０〜８０℃の温度で処理
する方法が挙げられる。この際ハロゲン化水素捕獲剤と
してトリエチルアミン、ピリジン、ピコリンまたはＮ，
Ｎ−ジメチルアニリンなどで代表される第三級アミンの
共存下に反応を実施すれば反応は促進される。また、臭
化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウムまたは
ヨウ化カリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類
金属の添加によって、反応をさらに促進させることも可
能である。
シリル化剤での処理時間は限定がないが、通常は短時間
で終わるものであり、１０分乃至５時間の範囲で行えば
十分である。
で終わるものであり、１０分乃至５時間の範囲で行えば
十分である。
本発明の方法においてはＮ−（２−アミノ−３−アルコ
キシ（またはアラルキルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プ
ロリナールアセタールをシリル化剤で処理したのちルイ
ス酸の存在下にインドールと反応させることによりＯ−
アルキルまたはＯ−アラルキルティリバリンが製造され
る。具体的には前記のＮ−（２−アミノ−３−アルコキ
シ（またはアラルキルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロ
リナールアセタールをシリル化剤で処理した反応液にイ
ンドール及びルイス酸を加えて反応するか、インドール
及びルイス酸を溶解、懸濁させた溶液中シリル化剤処理
液を添加して反応するか、或いはインドールを溶解させ
た溶液中にシリル化剤処理液を添加し、さらにルイス酸
を添加して反応させるなどの種々の方法を採用すること
ができる。
キシ（またはアラルキルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プ
ロリナールアセタールをシリル化剤で処理したのちルイ
ス酸の存在下にインドールと反応させることによりＯ−
アルキルまたはＯ−アラルキルティリバリンが製造され
る。具体的には前記のＮ−（２−アミノ−３−アルコキ
シ（またはアラルキルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロ
リナールアセタールをシリル化剤で処理した反応液にイ
ンドール及びルイス酸を加えて反応するか、インドール
及びルイス酸を溶解、懸濁させた溶液中シリル化剤処理
液を添加して反応するか、或いはインドールを溶解させ
た溶液中にシリル化剤処理液を添加し、さらにルイス酸
を添加して反応させるなどの種々の方法を採用すること
ができる。
この反応においてインドールの使用量はＮ−（２−アミ
ノ−３−アルコキシ（またはアラルキルオキシ）ベンゾ
イル）−Ｌ−プロリナールアセタールに対して理論量以
上である。勿論理論量より少ない使用量でもＯ−アルキ
ルまたはＯ−アラルキルティリバリンは生成するが、当
然のことながら収率は低下するので、工業的には理論量
以上用いるのが良い。使用量の上限については特に限定
はないが通常は５当量以下で使用される。
ノ−３−アルコキシ（またはアラルキルオキシ）ベンゾ
イル）−Ｌ−プロリナールアセタールに対して理論量以
上である。勿論理論量より少ない使用量でもＯ−アルキ
ルまたはＯ−アラルキルティリバリンは生成するが、当
然のことながら収率は低下するので、工業的には理論量
以上用いるのが良い。使用量の上限については特に限定
はないが通常は５当量以下で使用される。
前記シリル化処理液にインドールを添加する方法による
ときは、インドールは固形のままでもよいし、有機溶媒
に溶かした溶液として添加してもよい。
ときは、インドールは固形のままでもよいし、有機溶媒
に溶かした溶液として添加してもよい。
ルイス酸としては種々のものが使用できる。例えば、塩
化亜鉛、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化第
二スズ、四塩化チタンまたは三弗化硼素などが挙げられ
る。ルイス酸は通常、単独で用いられるが、２種以上を
併用することも何ら問題はない。
化亜鉛、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化第
二スズ、四塩化チタンまたは三弗化硼素などが挙げられ
る。ルイス酸は通常、単独で用いられるが、２種以上を
併用することも何ら問題はない。
ルイス酸は使用量が少ないと、その効果が小さく目的の
Ｏ−アルキルまたはＯ−アラルキルティリバリンを収率
良く得ることは難しく、またあまり過剰に用いると反応
後の後処理が繁雑となるだけでなく、コスト的にも不利
である。従って、その使用量はＮ−（２−アミノ−３−
アルコキシ（またはアラルキルオキシ）ベンゾイル）−
Ｌ−プロリナールアセタールに対して０．１〜１０モ
ル、好ましくは０．２〜５モルの範囲である。
Ｏ−アルキルまたはＯ−アラルキルティリバリンを収率
良く得ることは難しく、またあまり過剰に用いると反応
後の後処理が繁雑となるだけでなく、コスト的にも不利
である。従って、その使用量はＮ−（２−アミノ−３−
アルコキシ（またはアラルキルオキシ）ベンゾイル）−
Ｌ−プロリナールアセタールに対して０．１〜１０モ
ル、好ましくは０．２〜５モルの範囲である。
反応温度は、反応速度ならびに副反応抑制の点から−２
０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜８０℃である。反応
時間は反応温度に応じて任意に選択される。
０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜８０℃である。反応
時間は反応温度に応じて任意に選択される。
上記のようにしてＯ−アルキルまたはＯ−アラルキルテ
ィリバリンが好収率に生成する。
ィリバリンが好収率に生成する。
本発明の方法により生成したＯ−アルキルまたはＯ−ア
ラルキルティリバリンは適当な方法で無機物を除去した
のち、カラムクロマトグラフィー等の手段を用いて単離
することができる。
ラルキルティリバリンは適当な方法で無機物を除去した
のち、カラムクロマトグラフィー等の手段を用いて単離
することができる。
（作用および効果） 本発明の方法は従来全く知られていない新規な製法であ
り、 (1)インドールを化学修飾することもなく、直接反応原
料として用いることができること (2)生成するＯ−アルキルティリバリンあるいはＯ−ア
ラルキルティリバリンの立体構造は前記(A)の構造のも
のが選択的に、しかも好収率で生成すること (3)原料のＮ−（２−アミノ−３−アルコキシ（または
アラルキルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリナールア
セタール製造工程および本発明の製造工程を通してプロ
リン核のラセミ化を伴わずにＯ−アルキルまたはＯ−ア
ラルキルティリバリンの製造ができること (4)特殊な試薬を用いる必要もなくまた反応操作も簡便
であること などの種々の特徴をもった製法である。
り、 (1)インドールを化学修飾することもなく、直接反応原
料として用いることができること (2)生成するＯ−アルキルティリバリンあるいはＯ−ア
ラルキルティリバリンの立体構造は前記(A)の構造のも
のが選択的に、しかも好収率で生成すること (3)原料のＮ−（２−アミノ−３−アルコキシ（または
アラルキルオキシ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリナールア
セタール製造工程および本発明の製造工程を通してプロ
リン核のラセミ化を伴わずにＯ−アルキルまたはＯ−ア
ラルキルティリバリンの製造ができること (4)特殊な試薬を用いる必要もなくまた反応操作も簡便
であること などの種々の特徴をもった製法である。
（実施例） 以下、実施例および参考例により本発明を詳細に説明す
る。
る。
参考例 Ｎ−（２−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−Ｌ−プ
ロリナールジメチルアセタールの合成 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリナール４．
６６ｇ（２０mmol）に塩化セリウムの０．４Ｍメタノー
ル溶液５０ｍ（２０mmol）を加え、ついで室温攪拌下
オルトギ酸メチル１５．３ｍを滴下する。室温で３０
分攪拌後、５０℃で１５時間反応させる。反応液を５％
炭酸水素ナトリウム２００ｍに注ぎ、２００ｍのエ
ーテルで３回抽出した。抽出液を水１００ｍ飽和食塩
水１００ｍで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下にエーテルを留去し、粗のＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−プロリナールジメチルアセタール５．０
１ｇを得た。収率８９．７％。
ロリナールジメチルアセタールの合成 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリナール４．
６６ｇ（２０mmol）に塩化セリウムの０．４Ｍメタノー
ル溶液５０ｍ（２０mmol）を加え、ついで室温攪拌下
オルトギ酸メチル１５．３ｍを滴下する。室温で３０
分攪拌後、５０℃で１５時間反応させる。反応液を５％
炭酸水素ナトリウム２００ｍに注ぎ、２００ｍのエ
ーテルで３回抽出した。抽出液を水１００ｍ飽和食塩
水１００ｍで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下にエーテルを留去し、粗のＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−プロリナールジメチルアセタール５．０
１ｇを得た。収率８９．７％。
このものをシリカゲルクロマトグラフィー（展開剤、酢
酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製しＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−プロリナールジメチルアセタール
の精製品４．６５ｇを得た。
酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製しＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−プロリナールジメチルアセタール
の精製品４．６５ｇを得た。
赤外吸収スペクトル（cm-1）２，９５０、１，７００ ここに得たＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリ
ナールジメチルアセタール１．０ｇをテトラヒドロフラ
ン２０ｍに溶解し、５％パラジウム炭素１ｇを加え室
温で３時間接触還元した。触媒を濾別し、テトラヒドロ
フラン１５ｍで洗浄した。濾液及び洗液を合し、モル
キュラーシープス４Ａを加え、ゆるやかに攪拌した。こ
の液中にトリエチルアミン０．５ｍ、２−アミノ−３
−メトキシ安息香酸３３４mgを加え、ついで氷冷下、ジ
エチルリン酸シアニド５８７mgのテトラヒドロフラン溶
液２ｍを加え、０℃で１時間、さらに室温で一晩反応
させた。反応後、溶媒を減圧下に留去したのち、ベンゼ
ンと酢酸エチルの混合溶液（１：２、体積比）２００ｍ
で抽出し、抽出溶液を飽和炭酸水素ナトリウム５０ｍ
、水５０ｍ、さらに飽和食塩水５０ｍで洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を減圧濃縮し、粗
生成物１．０６ｇを得た。シリカカラムクロマトグラフ
ィー（展開剤、酢酸エチル−ヘキサン＝１：２（体積
比））で精製し無色油状のＮ−（２−アミノ−３−メト
キシベンゾイル）−Ｌ−プロリナールジメチルアセター
ルを得た。
ナールジメチルアセタール１．０ｇをテトラヒドロフラ
ン２０ｍに溶解し、５％パラジウム炭素１ｇを加え室
温で３時間接触還元した。触媒を濾別し、テトラヒドロ
フラン１５ｍで洗浄した。濾液及び洗液を合し、モル
キュラーシープス４Ａを加え、ゆるやかに攪拌した。こ
の液中にトリエチルアミン０．５ｍ、２−アミノ−３
−メトキシ安息香酸３３４mgを加え、ついで氷冷下、ジ
エチルリン酸シアニド５８７mgのテトラヒドロフラン溶
液２ｍを加え、０℃で１時間、さらに室温で一晩反応
させた。反応後、溶媒を減圧下に留去したのち、ベンゼ
ンと酢酸エチルの混合溶液（１：２、体積比）２００ｍ
で抽出し、抽出溶液を飽和炭酸水素ナトリウム５０ｍ
、水５０ｍ、さらに飽和食塩水５０ｍで洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を減圧濃縮し、粗
生成物１．０６ｇを得た。シリカカラムクロマトグラフ
ィー（展開剤、酢酸エチル−ヘキサン＝１：２（体積
比））で精製し無色油状のＮ−（２−アミノ−３−メト
キシベンゾイル）−Ｌ−プロリナールジメチルアセター
ルを得た。
収量５０３mg（収率８５．４％、２−アミノ−３−メト
キシ安息香酸より） 赤外吸収スペクトル（cm-1）； ３４６０、３３６０、２９７０、１６１５、７５０、７
２５ ＮＭＲスペクトル（溶媒：ＣＤＣｌ3室温） δ １．５〜２．５７（４Ｈ，多重線） ３．１７〜３．７３（多重線） ３．４８ （一重線） （８Ｈ） ３．５３ （一重線） ３．９ （３Ｈ、一重線） ４．２３〜５．１７（多重線） （４Ｈ） ４．７８ （一重線） ６．５〜７．１ （３Ｈ、多重線） 実施例１ Ｏ−メチルティリバリンの合成 アルゴン気流下Ｎ−（２−アミノ−３−メトキシベンゾ
イル）−Ｌ−プロリナールジメチルアセタール２９４mg
（１mmol）を無水アセトニトリル１０ｍに溶解し、ヨ
ウ化ナトリウム４５０mg（３mmol）、ついでピリジン
０．３２ｍ（４mmol）を加えて攪拌した。−２０℃に
冷却した後、トリメチルシリルクロリド０．３８ｍ
（３mmol）を滴下挿入し−１５〜−２０℃で３０分間攪
拌した。つぎにインドール２３４mg（２mmol）をアセト
ニトリル２ｍに溶解した溶液を加え、室温で３０分間
攪拌後塩化亜鉛２７２mg（２mmol）を添加し室温で一晩
さらに５５℃で３時間反応させた。
キシ安息香酸より） 赤外吸収スペクトル（cm-1）； ３４６０、３３６０、２９７０、１６１５、７５０、７
２５ ＮＭＲスペクトル（溶媒：ＣＤＣｌ3室温） δ １．５〜２．５７（４Ｈ，多重線） ３．１７〜３．７３（多重線） ３．４８ （一重線） （８Ｈ） ３．５３ （一重線） ３．９ （３Ｈ、一重線） ４．２３〜５．１７（多重線） （４Ｈ） ４．７８ （一重線） ６．５〜７．１ （３Ｈ、多重線） 実施例１ Ｏ−メチルティリバリンの合成 アルゴン気流下Ｎ−（２−アミノ−３−メトキシベンゾ
イル）−Ｌ−プロリナールジメチルアセタール２９４mg
（１mmol）を無水アセトニトリル１０ｍに溶解し、ヨ
ウ化ナトリウム４５０mg（３mmol）、ついでピリジン
０．３２ｍ（４mmol）を加えて攪拌した。−２０℃に
冷却した後、トリメチルシリルクロリド０．３８ｍ
（３mmol）を滴下挿入し−１５〜−２０℃で３０分間攪
拌した。つぎにインドール２３４mg（２mmol）をアセト
ニトリル２ｍに溶解した溶液を加え、室温で３０分間
攪拌後塩化亜鉛２７２mg（２mmol）を添加し室温で一晩
さらに５５℃で３時間反応させた。
反応後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍを加え
た後ベンゼンと酢酸エチル（体積比＝１：２）の混合溶
媒１５０ｍで抽出した。抽出液を水３０ｍ、飽和食
塩水３０ｍで洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を留去して５０１mgの残渣を得た。このものをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤、酢酸エチ
ル：ヘキサン＝３：１→５：１（体積比））にて精製し
Ｏ−メチルティリバリンを得た。
た後ベンゼンと酢酸エチル（体積比＝１：２）の混合溶
媒１５０ｍで抽出した。抽出液を水３０ｍ、飽和食
塩水３０ｍで洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を留去して５０１mgの残渣を得た。このものをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤、酢酸エチ
ル：ヘキサン＝３：１→５：１（体積比））にて精製し
Ｏ−メチルティリバリンを得た。
収量２４６mg（収率７１％） 融点１２９．５〜１３０℃ このもののスペクトルデータは標品のそれに一致した。
実施例２ 実施例１においてピリジンの代わりにトリエチルアミン
０．３０ｇを、また塩化亜鉛の代わりに臭化アルミニウ
ム５３４mg（２mmol）を用いる以外は実施例１と同様に
反応を行い２２０mgのＯ−メチルティリバリンを得た。
０．３０ｇを、また塩化亜鉛の代わりに臭化アルミニウ
ム５３４mg（２mmol）を用いる以外は実施例１と同様に
反応を行い２２０mgのＯ−メチルティリバリンを得た。
実施例３ 実施例１においてインドールの使用量を１４０mg（１．
２mmol）にする以外は実施例１と同様に反応させること
により１９０mgのＯ−メチルティリバリンを得た。
２mmol）にする以外は実施例１と同様に反応させること
により１９０mgのＯ−メチルティリバリンを得た。
実施例４ 実施例１において溶媒をベンゼン１５ｍに代える以外
は実施例１と同様に行うことによって２０５mgのＯ−メ
チルティリバリンを得た。
は実施例１と同様に行うことによって２０５mgのＯ−メ
チルティリバリンを得た。
実施例５ 実施例１において溶媒をジオキサン１０ｍに代え、塩
化亜鉛の使用量を１５０mg（１．１mmol）に代える以外
は実施例１と同様に行うことによって２０８mgのＯ−メ
チルティリバリンを得た。
化亜鉛の使用量を１５０mg（１．１mmol）に代える以外
は実施例１と同様に行うことによって２０８mgのＯ−メ
チルティリバリンを得た。
実施例６ Ｏ−ベンジルティリバリンの合成 アルゴン気流下、Ｎ−（２−アミノ−３−ベンジルオキ
シベンゾイル）−Ｌ−プロリナールジメチルアセタール
１４２mg（０．３８mmol）を無水アセトニトリル５ｍ
に溶解し、ヨウ化ナトリウム１７１mg（１．１４mmo
l）、ついで、ピリジンを０．１２ｍ（１．５２mmo
l）に加えて攪拌した。つづいて、氷−メタノール浴で
冷却下（−１７℃）クロロトリメチルシラン０．１４ｍ
（１．１４mmol）を滴下し、−１７℃〜−２０℃で３
０分間攪拌した。インドール８９mg（０．７６mmol）を
加え室温で３０分間攪拌後、塩化亜鉛を１０４mg（０．
７６mM）添加し、室温で１４．５時間反応し、４５℃ま
で上げ３．５時間攪拌反応させた。飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液１０ｍを加えた後、ベンゼン−酢酸エチル
（１：２）混液１００ｍで抽出し、抽出液を水１５ｍ
、飽和食塩水１５ｍで洗浄後無水硫酸ナトリウムで
乾燥、溶媒留去し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグ
ラフィー（溶媒、酢酸エチル−ヘキサン＝５：１）で精
製し、Ｏ−ベンジルティリバリン６６mg（収率４１％）
を得た。
シベンゾイル）−Ｌ−プロリナールジメチルアセタール
１４２mg（０．３８mmol）を無水アセトニトリル５ｍ
に溶解し、ヨウ化ナトリウム１７１mg（１．１４mmo
l）、ついで、ピリジンを０．１２ｍ（１．５２mmo
l）に加えて攪拌した。つづいて、氷−メタノール浴で
冷却下（−１７℃）クロロトリメチルシラン０．１４ｍ
（１．１４mmol）を滴下し、−１７℃〜−２０℃で３
０分間攪拌した。インドール８９mg（０．７６mmol）を
加え室温で３０分間攪拌後、塩化亜鉛を１０４mg（０．
７６mM）添加し、室温で１４．５時間反応し、４５℃ま
で上げ３．５時間攪拌反応させた。飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液１０ｍを加えた後、ベンゼン−酢酸エチル
（１：２）混液１００ｍで抽出し、抽出液を水１５ｍ
、飽和食塩水１５ｍで洗浄後無水硫酸ナトリウムで
乾燥、溶媒留去し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグ
ラフィー（溶媒、酢酸エチル−ヘキサン＝５：１）で精
製し、Ｏ−ベンジルティリバリン６６mg（収率４１％）
を得た。
ＮＭＲスペクトル（溶媒：ＣＤＣｌ3、室温） δ １．５２〜２．１５（４Ｈ，ｍ） ３．６７〜４．１５（２Ｈ，ｍ） ４．１５〜４．６５（１Ｈ，ｍ） ４．８２ （ｄ，Ｊ＝１０Hz）合わせて３Ｈ ４．９ ｓ ５．３２ （１Ｈ，ｂ，ｓ） ６．７５〜７．９３（１３Ｈ，ｍ） ９．５８ （１Ｈ，ｓ） Mass(m/l)：４２３（Ｍ＋），３５４，３３２，２６
３，２１５，９１ High-Mass(m/l)：Found４２３．１９４６９ Calcd４２３．１９４６８ （Ｃ27Ｈ25Ｎ3Ｏ2）
３，２１５，９１ High-Mass(m/l)：Found４２３．１９４６９ Calcd４２３．１９４６８ （Ｃ27Ｈ25Ｎ3Ｏ2）
Claims (1)
- 【請求項１】式（Ｉ） （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して低級ア
ルキル基またはアラルキル基を表す）で表されるＮ−
（２−アミノ−３−アルコキシ（またはアラルキルオキ
シ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセタールを有機
溶媒中、式（II） （式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してアル
キル基またはアラルキル基を、またＸはハロゲン原子を
表す）で表されるシリル化剤で処理したのち、ルイス酸
の存在下にインドールと反応させることを特徴する式
（III） （式中、Ｒ１は式（Ｉ）に同じ）で表されるＯ−置換テ
ィリバリンの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21124086A JPH0633264B2 (ja) | 1986-09-08 | 1986-09-08 | Ｏ−置換テイリバリンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21124086A JPH0633264B2 (ja) | 1986-09-08 | 1986-09-08 | Ｏ−置換テイリバリンの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6366184A JPS6366184A (ja) | 1988-03-24 |
| JPH0633264B2 true JPH0633264B2 (ja) | 1994-05-02 |
Family
ID=16602606
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21124086A Expired - Lifetime JPH0633264B2 (ja) | 1986-09-08 | 1986-09-08 | Ｏ−置換テイリバリンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0633264B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2691442B2 (ja) * | 1989-02-20 | 1997-12-17 | 株式会社ヤクルト本社 | 新規なプロリン誘導体 |
-
1986
- 1986-09-08 JP JP21124086A patent/JPH0633264B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6366184A (ja) | 1988-03-24 |
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