JPH0818984B2

JPH0818984B2 - 活性物質としてブプレノルフィンを有する皮膚経由医療デバイス

Info

Publication number: JPH0818984B2
Application number: JP2312968A
Authority: JP
Inventors: ヒルレトーマス; ドイラーロタール; ライナーホッフマンハンス
Original assignee: エルテーエスローマンテラピー・システーメゲー．エム．ベー．ハー．ウントコンパニーカー．ゲー
Priority date: 1989-11-29
Filing date: 1990-11-20
Publication date: 1996-02-28
Anticipated expiration: 2011-02-28
Also published as: HUT55643A; ES2086353T3; DE3939376C1; FI905892L; IL96243A0; EP0430019A2; CS9005598A2; NO303107B1; KR950015061B1; NO905103L; MY105347A; FI905892A0; SK279687B6; DE59010192D1; EP0430019B1; IE904290A1; SI9012260B; GR3020177T3; PL287989A1; SI9012260A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は活性物質としてブプレノルフィン［17−（シ
クロプロピルメチル）−α−（1,1−ジメチルエチル）
−4,5−エポキシ−18,19−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
６−メトキシ−α−メチル−6,14−エテノモルフィナン
−７−メタノール］を有する皮膚経由医療デバイス（TT
S）に関する。

［従来の技術］ブプレノルフィン（buprenorphine）は部分的に合成
したアヘン製剤である。このクラスの物質のその他の化
合物と比較すると、ブプレノルフィンの長所は効果性が
高いことである。このことは不具合な治療によって末期
症状にある癌または腫瘍に悩まされている患者が日々の
約1mgの投与量によって苦痛から解放され得る事を意味
する。

しかし、ブプレノルフィンはアヘンと麻酔薬に関連し
て生じる２種の重要な問題、例えばこの物質の常用癖の
懸念と経口投与の場合の低いバイオアベイラビリテイ
（bioavailability）とを解決していない。例えば、胃
腸管からのバイオアベイラビリテイ量は約10％にしか過
ぎず、舌下投与の場合約50％にしか過ぎない。

ブプレノルフィンが鎮痛剤として導入された場合、こ
れは常用癖の懸念はないと考えられてきた。しかし、こ
の従来の考え方は訂正されている。現在においてはブプ
レノルフィンは、常用者によって益々乱用された後、ダ
イス麻薬法の対象とされている。

しかし、極く最近、専門家は常用の恐れに寄与するの
は投与管理の形式であるとの意見になっている。非常に
苦痛を伴う治療の場合の高い効果的に鎮痛剤について容
易に理解できるところである。

投与の直後鎮痛剤の血液内レベルは治療のために必要
とされる量に比較して非常に高く、陶酔感を生じた直
後、しかしその後猛烈に低下して急激に血液内レベルに
達し、これでは最早十分に苦痛を処理しえない。この苦
痛のため患者は次の処方を求め、医原性の常用が発生す
る。

ブプレノルフィンおよびその他の高い効果性のあるア
ヘン製剤の場合連続的な注入は従って一定の血液中レベ
ルによって前記の医原性常用の形成を避ける最も適当な
種類の投与法であろう。

しかし、連続的な注入は家庭内看護中は医師の介助な
しでは実行、制御不能である。しばしば炎症がカニュー
レを挿入した場所に生じる。

経口デポー処方にしても、ブプレノルフィンを投与す
る適当な形式とはなり得ない、と言うのは低いバイオア
ベイラビリテイのため必要とされる静脈内投与量に比較
して約10倍の活性物質を使用するからである。この関係
において、ブプレノルフィンは、部分的アヘン拮抗薬と
して大きな問題を孕んでいる、と言うのは活性物質の過
剰投与のために生じる呼吸低下（respiratory depressi
on）が拮抗剤、例えばアヘン製剤によって生じる中毒の
場合の適当な解毒剤であるナロルフィン（nalor−phin
e）の投与では治療不能だからである。ブプレノルフィ
ンに対する経口バイオアベイラビリテイは10％と言われ
てはいるが、それでも過剰投与は生じ得る、と言うのは
10％以上のブプレノルフィンが代謝の対象とならずに第
１肝臓通過で生き残るように、ブプレノルフィンは肝臓
機能障害の疑いのある患者に対してもまた投与すべきだ
からである。

更に、最近数年間の医療品市場の開発の示すように、
経口デポー製剤が常に適当ではない事を示している。最
初の供給者の処方と同様な試験管内放出を有する属性の
ものが最初の処方のそれと同一の有効性を持っていな
い。これは生体内での無調節な放出のために過剰投与ま
たは不足投与が生じ得ることを意味する。この両者の場
合はブプレノルフィンの場合悲惨である。不足投与の場
合、患者は強い苦痛に悩まさせる。過剰投与の場合はひ
どい症例ではナロルフィンによって治療不能の致命的な
結果の呼吸低下となる可能性がある。

更に、現在まで考慮外におかれていたことは、損傷を
受け、従ってブプレノルフィンの遅延を生じないが、１
ブロー（one blow）で放出する［ドースダンピング（do
sedumping）と専門家は称する］経口デポー製剤は人体
から直ちに除去することができない事である。

ブプレノルフィンを遅延させた要領で放出する投与の
形に関する保留事項は皮膚経由医療デバイスのメリット
によって回避される、と言うのは医師がカニューレを経
由して人体内に投与する必要性がなく、そのため医師で
ないものであっても投薬可能だからである。同時に、O.
オーダー（０−order）による活性物質投与が安全に行
われ、投与はデバイスを剥がす事によって随時中断し得
る。即ち、皮膚経由医療デバイスはブプレノルフィンを
投与する最適な形と考えられる。

しかし、ブプレノルフィンは人間の皮膚を経由しては
悪い浸透しかしないと言う欠点を考慮しなければならな
い。これは、分子量の大きい（m.w.468）ことによるの
であり、また、何よりも、その高い溶融点、通常の有機
溶剤および水に対する溶解度の低いことによるものであ
るが、人間の皮膚を介しての浸透に対する必要条件であ
る拡散は、溶解された物質を必要とする。

一方において、イオン化した形の塩基は吸収されない
ので、溶解度は塩の形成によって増加してはならない。

現在に至るまで、ブプレノルフィンを皮膚経由で必要
な量吸収させるようにすると言う試みはすべて失敗して
いるが、上述の理由でTTS（皮膚経由医療デバイス）は
この活性物質に対する最も適当な方式である。

［発明が解決しようとする課題］従って、ブプレノルフィンまたはその医療品として受
入れ可能な塩を制御された状態で少なくとも24時間に亘
って放出する皮膚経由医療デバイスの形でブプレノルフ
ィンまたはその医療品として等価の塩を提供すること、
予め製造された皮膚経由医療デバイスの貯蔵中にブプレ
ノルフィンが顕著には分解しないようにすること、およ
び、皮膚を通しては不十分にしか浸透しないブプレノル
フィンを生体内に所用量を皮膚を介して浸透するように
することが本発明の目的である。

［課題を解決するための手段］本発明によれば、この目的はブプレノルフィンの皮膚
への投与に対する皮膚経由医療デバイスによって驚異的
に達成される。このデバイスは活性物質に対して不透過
性なバッキング層と、感圧接着性リザーバー層と、ま
た、随意的に再剥離可能な保護層とを有し、リザーバー
層が20〜90重量％のポリマー物質と、0.1〜30重量％の
ソフナー（softener）と、0.1〜20重量％のブプレノル
フィンベースまたはその医療品として受入れ可能な塩類
の一つと、更に0.1〜30重量％の活性物質ベース用溶剤
とを有することを特徴とする。

［作用］この解決法は、舌下投与の場合只の50％のバイオアベ
イラビリテイしかないので、更に驚くべきものである。
この投与モードにおいては第１次肝臓通過が回避される
ので低いバイオアベイラビリテイは口中粘膜による本物
質の不十分な吸収能のみによる可能性がある。しかし、
口中の粘膜を僅かしか透過しない物質は人間の皮膚によ
って更に吸収が困難であろう。

活性物質の透過しないバッキング層はフレキシブルま
たはインフレキシブルな材料によって形成し得る。バッ
キング層の製造に適当な物質はポリマー箔および金属
箔、例えばアルミニウム箔であるがこれら単独でまたは
ポリマー物質を塗布して使用し得る。リザーバーの成分
がそれらの物理的な性質のためにファブリックを透過出
来ないならば織物ファブリックも使用し得る。好ましい
実施例においてはバッキング層はアルミニウム蒸着又は
電鍍した箔の複合材料である。

リザーバー層はポリマー・マトリックスと活性物質と
から成るが、ポリマー・クマトリックスはデバイスの粘
着性をもたらす。ポリマー・マトリックスはベーシック
ポリマーと所望によっての従来からの添加物とから成
る。ベーシックポリマーの選定はブプレノルフィンの化
学的および物理的な性質に依存する。ポリマーの例はゴ
ム、ゴム状合成ホモポリマー（synthetic homo−）、コ
−ポリマー（co−）またはブロックポリマー（block po
lymer）、ポリアクリル酸エステルおよびそのコ−ポリ
マー、ポリウレタンとシリコーンである。

原則として、感圧接着剤の製造に使用され、生理学的
に受入れ可能ならば、すべてのポリマーが適当してい
る。特に好ましいのはスチレンと１、３−ジエン、ポリ
イソブチレン、アクリレートおよび／またはメタクリレ
ートをベースとするポリマーを基礎とするブロックコ−
ポリマーから成る。

スチレンおよび１、３−ジエンを基礎とするブロック
コ−ポリマーの中で直鎖状スチレン−イソプレン−ブロ
ックコ−ポリマーまたはスチレン−ブタジエン−ブロッ
クコ−ポリマーが特に使用される。

２エチルヘキシルアクリレート、酢酸ビニル、および
チタンキレートエステルを有するアクリル酸のセルフク
ロスリンキング（自己架橋性）アクリレートコ−ポリマ
ー、またはチタンキレートエステルを除くノンセルフク
ロスリンキング（非自己架橋性）アクリレートコ−ポリ
マーがアクリレートベースのポリマーとして好まれる。

ベーシックポリマーに加えられる適当なポリマーはポ
リメタクリレート、水素化コロフォニウム−のエステ
ル、およびポリ塩化ビニールである。

ジメチルアミノエチルメタクリレートを基礎とする、
および中性メタクリル酸エステルを基礎とするコ−ポリ
マーはメタクリレートとして賞用される。水素化コロフ
ォニウムのメチルエステルとグリセリン・エステルとは
水素化コロフォニウムのエステルとしての使用に賞用さ
れる。ポリビニルピロリドンとポリビニルアルコールと
はポリビニールとして賞用されている。

通常の添加物の種類は使用するポリマーに依存する。
その作用に応じてこれらは例えば粘着剤、安定剤、キャ
リアー物質、およびフィラーに分類される。この目的の
ために適当する生理学的に受入れ可能の物質は当業者周
知のところである。

本発明によれば、ブプレノルフィン用の溶剤に組合わ
されるソフナー（softening agent）がブプレノルフィ
ンの皮膚経由投与を可能とするために必要とされること
が判明した。

ソフナーの選定はポリマーによって変化する。ドデカ
ノール、ウンデカノール、オクタノール、のような高級
アルコール、アルコール成分がポリエトキシル化アルコ
ールであってもよいカルボン酸エステル、ジカルボン酸
のジエステル例えばジ−ｎ−ブチルアジペートとトリグ
リセライド、特にココナット油のカプリル酸／カプリン
酸の中級脂肪酸のトリグリセライド、は特に好適である
ことが実証された。適当なソフナーのその他の例は多価
アルコール、例えばグリセリンおよび１、２−プロパン
ジオールであるが、これはポリエチレングリコールによ
ってエーテル化（etherify）されることもある。

ブプレノルフィンの溶剤の役割は実例から証明され
る。実例は、溶剤が処方の不可欠の成分であることを示
している。本発明の教示によるソフナー／溶剤の組合わ
せは皮膚を介してのブプレノルフィンベースの浸透の前
提条件となっている。

マトリックス内でのブプレノルフィンに対する適当な
溶剤は少なくとも１種の酸基を有するものである。特に
好適なものはジカルボン酸のモノエステル例えばモノメ
チルグルタレートおよびモノメチルアジペートである。
原則としてブプレノルフィンを十分な量溶解して完全な
塩の形成を避けるすべての酸は適当している。塩の形成
があった場合皮膚を介しての浸透はもはや起こり得な
い。

永久的な皮膚への接触はリザーバ層の十分な自己接着
性によって達成される。

リザーバー層と接触し、例えば投与の前に除去される
剥離可能な保護層は、例えばシリコン処理をして剥離可
能になっていることを除けばバッキング層の製造に使用
したのと同一の材料からなる。その他の剥離可能な保護
層は、例えば、ポリテトラフルオロエチレン、処理紙、
セロフィン、ポリ塩化ビニル等である。本発明による積
層物が投与の前に医療目的（プラスター）に適する形式
に分割されるときには、これに投与すべき保護層の寸法
は、保護層がプラスターからさらに容易に除去し得るよ
うに突出端を持っていてもよい。

本発明による皮膚経由医療デバイスは活性物質を感圧
接着リザーバー層の成分、好ましくは溶液の状態のもの
に均一に混合し、これを活性物質の投下しないバッキン
グ層の上に広げ、次に、必要があれば溶剤を除去して作
る。次に、接着層に適当な保護層を付ける。

原則として、この反対も可能である、即ち、接着制溶
剤は保護層の上に広げる。溶剤はやはり除去し、その上
をバッキング層で覆う。

［実施例］本発明は以下の例示によって示される。

例.1: 夫々10.0gのグルタル酸モノメチルエステル、メタノ
ール、およびブタノンと、15.0gの１−ドデカノールと
を撹拌して混合する。次に、10.0gのブプレノルフィン
ベースを添加し、固形物質が完全に溶解するまで撹拌す
る（約30分、視覚制御）。次に混合溶剤（酢酸エチル：
ヘプタン：イソプロバノール：トルエン：アセチルアセ
トン37:26::26:4:1）中に46％の133.0gの２−エチルヘ
キシルアクリレート、酢酸ビニル、およびアクリル酸の
自己架橋性アクリレートコ−ポリマーを攪拌下で混合
し；次にホモジナイズする。次に1.3gのアルミニウムア
セチルアセトネートをさらに加え、室温で３時間撹拌す
る。蒸発損失は補填する。

189.3gの52.8重量％の活性物質含有接着剤溶液が得ら
れるが、これをアルミニウム蒸着又は電鍍しシリコン加
工したポリエチレン箔の上に350μｍコーテイングバー
によって広げる。60℃、30分の乾燥によって溶剤を除去
した後、接着性フィルムは15μｍの厚さのポリエステル
箔で覆う。適当な切断工具で16cm²の領域をポンチ抜き
し、端部は分離する。このサンプルとその他のサンプル
との放出状況を表に示す。この表は生理的食塩水中への
および切取った動物の皮膚を介しての両者の制御された
放出を示す。

その他のすべてのサンプルは例.1のパターンによって
実施した。最初に液状成分を混合し、次にブプレノルフ
ィンベースを添加する。ブプレノルフィンベースが溶解
した後、好みにより、ジメチルアミノエチルメタクリレ
ートと中性メタクリルエステルとをベースとするメタク
リレートコ−ポリマーを添加し、これが溶解した後、接
着剤溶液を加える。以下の表は乾燥後の製品の成分を示
す。その意味は以下の通りである。

アクリレート:2−エチルヘキシルアクリレート、酢酸ビ
ニル、アクリル酸のアクリレートコ−ポリマーセミ−エステル：グルタル酸（Ｇで示す）またはアジピ
ン酸（Ａで示す）のモノメチルエステル G.L.:C₈/C₁₀−エトキシ基を有するポリエトキシル化グ
リセリンポリマー添加剤:b:ジメチルアミノエチルメタクリレー
トと中性メタクリルエステルをベースとする塩基性のコ
−ポリマー； n:メタクリル酸メチルエステルとメタクリル酸ブチルエ
ステルとをベースとした中性のコ−ポリマー； PVP:ポリビニルピロリドン試験管内放出は振動水槽（shaking−water−bath）中
で37℃で行った。アクセプターンメヂウムは100mlの生
理的食塩水で２、４、および８時間後に完全に更新し
た。濃度は２、４、および８、および24時間後にHPLCで
定量した。マウスの皮膚を介しての浸透はフランツ拡散
セル（Franz diffusion cell）を基礎として行った。

例.1に基ずく放出曲線を第１図および第２図に示す。

試験管内試験の評価サンプルVII、XIV、XVIIは皮膚経由デバイスに少なく
とも一種の酸基を有する可溶化剤（solubilizer）を導
入することの必要性を証明している、と言うのは試験管
内浸透は、このような可溶化剤が存在しないときには明
らかに浸透が猛烈に減少するからである。これらの例に
おいて、試験管内浸透量は0.1mg/2.54cm²×ｈを数え
る。同時に、サンプルＩとXXIとはグルタール酸−又は
アジピン酸モノメチルエステルを使用しても重要性が殆
ど無いことを示している。サンプルXIIは可溶化剤にソ
フナーを添加すべきことを証明している、と言うのはソ
フナーの欠如の場合試験管内浸透は0.22mg/2.54cm²×24
hを数えたがこれは可溶化剤無しのデバイスよりも僅か
に大きいのみだからである。

サンプルXIV、XIII、XX、およびXVIIIは試験管内浸透
に対するセミエステルの量の影響を試すのに資するもの
である。セミエステル部分は０％から2.5％を越えてお
よび５％から10％と増加している（上述したサンプルの
順番で）。そのために、マウスの皮膚における試験管内
浸透は0.1から0.48を越えて0.64〜0.84mg/2.54cm²×24h
と増加している。セミエステルを加えると試験管内浸透
の増加はリニアーに近い。これを次の第３図に示す。

サンプルＸとXIの比較は１−ドデカノールがソフナー
として好ましく使用されていることを示している。他の
サンプルは試験管官内浸透へのポリマー添加物の影響を
示しているが、この物質の使用はフィルムの形成、接着
性、接着、および接着強度を確実にするために必要であ
る。

明細書と例とは例示的なものであり、本発明を限定す
るものではなく、本発明の精神と範囲の中にその他の実
施例が当業者に暗示されるであろう事は理解すべきであ
る。

［発明の効果］本発明の活性物質としてのブプレノルフィンを有する
皮膚経由医療デバイスによれば、ブプレノルフィン又は
その医療品として受入可能な塩を制御された状態で少な
くとも24時間に亘ってブプレノルフィン又はその医療品
として等価の塩を提供し得て、貯蔵中に分解せずに、及
び皮膚を通しては不十分にしか浸透しないブプレノルフ
ィンを生体内に所用の量を皮膚を介して浸透することが
出来る有用な医療デバイスである。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明によるデバイスのブプレノルフィンベー
スの試験管内放出状態を示すものであり、第２図は二十
日鼠の皮膚を使用した本発明によるデバイスのブプレノ
ルフィンベースの放出状態を示すものであり、第３図は
本発明によるデバイスのブプレノルフィンベースの試験
管内放出状態のグルタール酸モノメチルエステルによる
影響を示すものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ハンスライナーホッフマンドイツ連邦共和国、5450 ノイヴィート 22、ブルクホフシュトラーセ 123 (56)参考文献特開昭60−123417（ＪＰ，Ａ) 特開昭63−2533（ＪＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】活性物質不透過性のバッキング層と、感圧
接着リザーバー層と、更に所望によっては再剥離可能な
保護層を有する皮膚へのブプレノルフィンを長時間少量
づつ継続して投与するための皮膚経由医療デバイスにお
いて、前記感圧接着リザーバー層は20〜90重量％のポリ
マー物質と、0.1〜30重量％の軟化剤としてのドデカノ
ール又はカルボン酸エステル、0.1〜20重量％のブプレ
ノルフィンベース又はその医薬品として受入可能な塩の
一種と、更に0.1〜30重量％の活性物質用の溶剤として
少なくとも一つの酸基を有する化合物とを有することを
特徴とする活性物質としてのブプレノルフィンを有する
皮膚経由医療デバイス。
【請求項２】前記バッキング層はフレキシブルな材料で
作られたことを特徴とする請求項１記載の活性物質とし
てのブプレノルフィンを有する皮膚経由医療デバイス。
【請求項３】前記バッキング層はインフレキシブルな材
料で作られたことを特徴とする請求項１記載の活性物質
としてのブプレノルフィンを有する皮膚経由医療デバイ
ス。
【請求項４】前記バッキング層はアルミニゥム箔で作ら
れたことを特徴とする請求項１記載の活性物質としての
ブプレノルフィンを有する皮膚経由医療デバイス。
【請求項５】前記ポリマー物質が、 a.直鎖状スチレン−ブタジェン−スチレン−又はスチレ
ン−イソプレン−スチレンブロックコ−ポリマー、 b.2−エチルヘキシルアクリレート、酢酸ビニル、アク
リル酸、及びチタンキレートエステルの自己架橋性のア
クリレートコポリマー、又は２−エチルヘキシルアクリ
レート、酢酸ビニル、及びアクリル酸の非自己架橋性の
アクリレートコポリマー、 c.ジメチルアミノエチルメタクリレートと中性メタクリ
ル酸エステルをベースとする、又はメタクリル酸メチル
エステルとメタクリル酸ブチルエステルとをベースとす
るメタクリレートをベースとするポリマー、 d.水添コロフォニゥムのメチルエステル又はグリセリン
エステルである水添コロフォニゥム、 e.ポリビニルピロリドン又はポリビニルアルコール上記ａ〜ｅグループから選ばれた１つである請求項１記
載の活性物質としてのブプレノルフィンを有する皮膚経
由医療デバイス。
【請求項６】前記リザーバー層が軟化剤として、ドデカ
ノール、又はC₈/C₁₀−エトキシ基を有する、ポリエトキ
シル化グリセリンのフリー水酸基の一部はカプリル酸／
カプリン酸でエステル化されたものであることを特徴と
する請求項１記載の活性物質としてのブプレノルフィン
を有する皮膚経由医療デバイス。
【請求項７】前記少なくとも一つの酸基を有する化合物
はジカルボン酸モノエステルであることを特徴とする請
求項１記載の活性物質としてのブプレノルフィンを有す
る皮膚経由医療デバイス。
【請求項８】前記ジカルボン酸モノエステルはグルター
ル酸モノメチルエステル又はアジピン酸モノメチルエス
テルである請求項７記載の活性物質としてのブプレノル
フィンを有する皮膚経由医療デバイス。