JP5227041B2

JP5227041B2 - 薬物含有貼付製剤

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Publication number: JP5227041B2
Application number: JP2008024967A
Authority: JP
Inventors: 真人西村; 左知子寺師; 史朗里田; 敬悟井ノ阪; 賢介松岡
Original assignee: Nitto Denko Corp
Current assignee: Nitto Denko Corp
Priority date: 2007-02-28
Filing date: 2008-02-05
Publication date: 2013-07-03
Anticipated expiration: 2028-02-05
Also published as: JP2008239603A; ES2382684T3; KR20080080051A; US8309119B2; EP1970079A2; US20080206315A1; CA2622736A1; CN101254306B; ATE553788T1; EP1970079B1; CN101254306A; EP1970079A3

Description

本発明は、支持体の少なくとも片面に粘着剤層を備える貼付製剤に関する。

薬物を含有する貼付製剤は広く使用されている。粘着剤として用いられる合成ゴムは、官能基を持たないため薬物の安定性が良いという長所がある。しかし、このような合成ゴムは、薬物の溶解性が低いので、薬物を粘着剤層に含有させる場合には、薬物の粘着剤層からの分離が問題となる。薬物の粘着剤層への溶解性に関する問題を取り扱った文献としては、例えば次のようなものがある。

特開２００６−７６９９４号公報（特許文献１）は、分子量の異なる２種のポリイソブチレン、薬物であるフェンタニル、並びに有機液状成分である脂肪酸アルキルエステルおよび長鎖分岐アルコールを用いた貼付製剤が開示されている。

この文献には、粘着剤層の全重量占める薬物の割合は、２．５重量％以下が好ましいことが記載されているように、このような貼付製剤はその粘着剤層中に大量の薬物を添加すると、その保管中に、薬物が粘着剤層から分離する虞があり、この点において改良の余地がある。

薬物が粘着剤層から分離することを抑制するために、溶解剤として有機液状成分を粘着剤層に加えることが想定される。しかし、有機液状成分を多量に粘着剤層に加えると粘着剤層の凝集力が低下し、貼付製剤保管中に糊はみだし、および貼付製剤の皮膚からの剥離時における皮膚面の糊残りが発生する虞がある。事実、この文献には、有機液状成分が粘着剤層の全重量に占める割合が２０％を越えると、粘着剤層の凝集力が大きく低下し凝集破壊が生じやすくなる傾向があることが記載されている。このように、前記文献は、かかる貼付製剤において粘着剤層中に多量の有機液状成分を含有させることの困難性を示唆している。

以上のとおり、貼付製剤の保管時においても薬物が粘着剤層中に十分溶解されて薬物が粘着剤層から分離し難い貼付製剤は未だ知られていない。
特開２００６−７６９９４号公報

上記に鑑み、本発明は、貼付製剤の保管時においても薬物が粘着剤層中に十分溶解されて薬物が粘着剤層から分離し難い貼付製剤を提供することを課題とする。

かくして、本発明は：
（１）
支持体の少なくとも片面に粘着剤層を備える貼付製剤であって、該粘着剤層は、粘着剤層総重量基準で５〜５０重量％の粘度平均分子量２，５００，０００〜５，５００，０００の第一の合成ゴム、粘着剤層総重量基準で５〜５０重量％の粘度平均分子量４０，０００〜８５，０００の第二の合成ゴム、粘着剤層総重量基準で０．１〜１０重量％のｌｏｇＰｏｗが０．５〜５．５である薬物、粘着剤層総重量基準で２０重量％より多く、５０重量％より少ない有機液状成分および粘着剤層の総重量基準で５〜５０重量％のタッキファイヤーを含む、貼付製剤であって、該有機液状成分は、２種以上の脂肪酸アルキルエステルを含む、貼付製剤；
（２）
有機液状成分が、炭素数１６〜２２の長鎖アルコールをさらに含む、（１）記載の貼付製剤；
（３）
長鎖アルコールが、粘着剤層総重量基準で０重量％より多く、７．５重量％より少なく粘着剤層に含まれる、（２）記載の貼付製剤；
（４）
該薬物は固体薬物である、（１）〜（３）いずれかに記載の貼付製剤；
を提供する。

本発明の貼付製剤は、粘着剤層が、粘度平均分子量１，６００，０００〜６，５００，０００の第一の合成ゴムを含む。このような粘着剤を含む粘着剤層は、高分子鎖が複雑に絡み合っていることから、大量の有機液状成分を保持することができる。よって、粘着剤層に溶解し難い薬物であっても、大量の有機液状成分を粘着剤層に加えることで十分溶解させることが可能となり、それによって、貼付製剤の保管時においても薬物が粘着剤層から分離し難い貼付製剤を得ることができる。

また、このような粘着剤層は大量の有機液状成分を含んだとしても、十分な保形性を有するので、貼付製剤の保管時における糊はみ出し、および貼付製剤の皮膚からの剥離時における皮膚面の糊残りを抑制し得る。

本発明の貼付製剤は、支持体の少なくとも片面に粘着剤層を備え、該粘着剤層は、粘度平均分子量１，６００，０００〜６，５００，０００の第一の合成ゴム、薬物、有機液状成分およびタッキファイヤーを含む。

第一の合成ゴムとしては、粘度平均分子量１，６００，０００〜６，５００，０００である限り特に限定されず、例えば、ポリジメチルシロキサン−レジン、ブチルラバー、エチレン−ビニルアセテート−コポリマー、エチレン−エチルアクリレート−コポリマー、ポリ−アルキルビニルエーテル（例えば、ポリ−プロピルビニルエーテル、ポリ−イソプロピルビニルエーテル、ポリ−ブチルビニルエーテル等）、２−メチルプロペン−ポリマー、エチルエチレン−ポリマー、１，２−ジメチルエチレン−ポリマー、エチルエチレン−１，２−ジメチルエチレン−コポリマー、ポリ−イソプレン、ポリ−ブタジエン、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー、スチレン−ブタジエン−スチレンブロックコポリマー等が挙げられ、価格、扱いやすさ等から分岐脂肪族炭化水素（例えば２−メチルプロペン−ポリマー、エチルエチレン−ポリマー、１，２−ジメチルエチレン−ポリマー、エチルエチレン−１，２−ジメチルエチレン−コポリマー）が好ましく、特に２−メチルプロペン−ポリマーが好ましい。

合成ゴムの粘度平均分子量は、１，６００，０００以上であることで、分子鎖が長く複雑に絡み合っていることから、多量の有機液状成分を保持することが可能である。そのような合成ゴムを含む粘着剤層は、十分な保形性を有する。特に、粘度平均分子量が２，０００，０００以上である合成ゴムは、粘着剤層が粘着剤層総重量基準で２０重量％以上の有機液状成分を含む場合にも、これを保持しつつ優れた保形性を維持することができる。粘度平均分子量が１，６００，０００に満たない合成ゴムは、有機液状成分を保持する能力が低いために、そのような合成ゴムを含む粘着剤層から有機液状成分が滲み出る虞がある。たとえ滲み出さない場合でも粘着剤層の保形性が低いことから、貼付製剤保管中の糊はみ出しや、貼付製剤の皮膚からの剥離時における皮膚面の糊残りの虞がある。
一方、粘度平均分子量が６，５００，０００を超える合成ゴムを含む粘着剤層は、皮膚接着力やタックが低下する虞がある。

このような観点から、第一の合成ゴムの粘度平均分子量は、好ましくは、２，０００，０００〜６，０００，０００、より好ましくは２，５００，０００〜５，５００，０００、もっとも好ましくは３，０００，０００〜５，０００，０００である。

ここにいう粘度平均分子量は、シュタウディンガーインデックス（Ｊ₀）を、２０℃にてウベローデ粘度計のキャピラリー１のフロータイムからＳｃｈｕｌｚ−Ｂｌａｓｃｈｋｅ式により算出し、このＪ₀値を用いて下式により求めるものである：

第一の合成ゴムの粘着剤層中の割合は特に限定されないが、粘着剤層総重量基準で好ましくは５〜５０重量％、より好ましくは１０〜３０重量％、もっとも好ましくは１６〜２０重量％である。

第一の合成ゴムの粘着剤層中の割合が５重量％に満たない場合、粘着剤層の内部凝集力が低下する虞があり、５０重量％を超える場合、粘着剤層が固くなりタックが低下する虞がある。

所望により、粘着剤層は、粘度平均分子量４０，０００〜８５，０００の第二の合成ゴムをさらに含んでもよい。このような第一の合成ゴムと比較して流動性の大きい第二の合成ゴムを併用することで、第一の合成ゴムとタッキファイヤーの分離を防ぎ、粘着剤層は、適度な柔軟性を持つことが可能となる。

また、第二の合成ゴムの粘度平均分子量が４０，０００に満たない場合、タッキファイヤーと第二の合成ゴムの親和性が高く、タッキファイヤーと第一の合成ゴムとの親和性が低くなり、これらが分離する虞があり、第二の合成ゴムの粘度平均分子量が８５，０００を超える場合、第二の合成ゴムと第一の合成ゴムの親和性が高く、タッキファイヤーと第一の合成ゴムの親和性が低くなり、これらが分離する虞がある。

第二の合成ゴムの種類は第一の合成ゴムと同様のものから独立的に選択して用いられる。第一の合成ゴムと第二の合成ゴムは同種であっても異種であってもよいが、両者の相溶性の観点から同種が好ましい。

第二の合成ゴムの粘着剤層中の割合は特に限定されないが、粘着剤層総重量基準で好ましくは５〜５０重量％、より好ましくは１０〜４０重量％、もっとも好ましくは２３〜３０重量％である。第二の合成ゴムの粘着剤層中の含量が５重量％に満たない場合、これらが分離する虞があり、５０重量％を超える場合、粘着剤層の内部凝集力が低下する虞がある。所望により、第三の合成ゴムを粘着剤層に添加してもよい。

薬物としては、特に限定されず、ヒトなどの哺乳動物にその皮膚を通して投与し得る、すなわち経皮吸収可能な薬物が好ましい。そのような薬物としては、具体的には、例えば、全身性麻酔薬、催眠・鎮静薬、抗癲癇薬、解熱鎮痛消炎薬、鎮暈薬、精神神経用薬、局所麻酔薬、骨格筋弛緩薬、自律神経用薬、鎮痙薬、抗パーキンソン薬、抗ヒスタミン薬、強心薬、不整脈用薬、利尿薬、血圧降下薬、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、動脈硬化用薬、循環器用薬、呼吸促進薬、鎮咳去痰薬、ホルモン薬、化膿性疾患用外用薬、鎮痛・鎮痒・収斂・消炎用薬、寄生性皮膚疾患用薬、止血用薬、痛風治療用薬、糖尿病用薬、抗悪性腫瘍用薬、抗生物質、化学療法薬、麻薬、禁煙補助薬、抗統合失調症薬、抗うつ薬などが挙げられる。

薬物は、好ましくは分配係数（１−オクタノール／水）、すなわち、ｌｏｇＰｏｗが好ましくは０．５〜５．５、より好ましくは１．０〜５．０である。薬物の分子量は好ましくは５００以下、より好ましくは４５０以下である。

ｌｏｇＰｏｗが０．５に満たない場合、薬物の親水性が高いので、薬物が粘着剤層中で析出する可能性が増加する虞がある。ｌｏｇＰｏｗが５．５を越える場合、薬物の疎水性が高いので本発明によらずとも薬物が粘着剤層中で析出する虞は十分小さい。また、分子量が５００を超えると、粘着剤層や有機液状成分への溶解度が低くなるため、薬物が粘着剤層中で析出する可能性が増加する虞がある。

ここにいうｌｏｇＰｏｗとは、薬物の親水性疎水性を表す指標であり、ｌｏｇＰの計算ソフトCache(登録商標) 、富士通製を用いて製造者の指示に従って算出した値を意味する。

薬物としては、固体薬物および液体薬物が挙げられる。ここにいう固体薬物は、室温（２５℃）で固体である薬物、すなわち、融点が２５℃より高い薬物を意味する。固体薬物を使用する本発明では、有利には、粘着剤層からの分離、すなわち粘着剤層における結晶生成が抑制し得る。ここにいう液体薬物は、室温（２５℃）で液体である薬物、すなわち、融点が２５℃以下である薬物を意味する。液体薬物を使用する本発明では、有利には、粘着剤層からの分離、すなわち粘着剤層からの薬物のブリードが抑制し得る。ここにいう融点は、ＤＳＣ、型番ＤＳＣ６２２０（セイコーインスツルーメンツ(SII)製）で測定された値を意味し、測定条件は次の通りであるものとする：アルミニウム容器(オープン型)を用いて、試料を１０℃／分の条件で昇温するときの融解ピーク温度をみる。

薬物としては末期癌患者用鎮痛用貼付製剤が得られる観点からフェンタニル類が好ましく、ここにいうフェンタニル類は、フェンタニル、スフェンタニル、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。

薬物の粘着剤層中の割合は、その経皮吸収用薬物の効果を満たし、粘着剤層の接着特性を損なわない範囲であれば特に限定されないが、好ましくは粘着剤層重量基準で０．１〜１０重量％、より好ましくは０．５〜５重量％含有されることが好ましい。０．１重量％より少ないと治療効果が十分でない虞があり、１０重量％より多いと結晶の析出の虞があり、また皮膚刺激発生の可能性がある。

有機液状成分としては、常温（２５℃）で流動性を有する限り特に限定されず、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等のグリコール類、およびグリセリン等の多価アルコール類；オリーブ油、ヒマシ油、ラノリン等の油脂類；スクアラン、流動パラフィンのような炭化水素類；各種界面活性剤；オレイン酸モノグリセリド、カプリル酸モノグリセリド、ラウリル酸モノグリセリドのようなグリセリンモノエステル類、グリセリンジエステル、グリセリントリエステルまたはそれらの混合物等の多価アルコールのエステル類；脂肪酸アルキルエステル；エトキシ化ステアリルアルコール；長鎖アルコール等のアルコール類；オレイン酸、カプリル酸のような高級脂肪酸類；Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ドデシルピロリドンのようなピロリドン類；デシルメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；１，３−ブタンジオール等が挙げられ、これらは１種でも２種以上混合してもよい。

薬物の経皮吸収促進効果の観点からは、脂肪酸アルキルエステルが好ましく、薬物の溶解補助効果の観点からは、長鎖アルコールが好ましい。よって、薬物の十分な経皮吸収促進効果を達成しつつ、薬物の粘着剤層からの分離を抑制するためには、脂肪酸アルキルエステルと長鎖アルコールを併用することが好ましい。ここにいう長鎖アルコールは、炭素数１６以上のアルコールを意味する。

脂肪酸アルキルエステルとしては、必要以上に炭素数の多い脂肪酸や少ない脂肪酸からなるものでは前記合成ゴム等との相溶性が悪くなったり、製剤を調製する際の加熱工程で揮散したりする虞がある。また、分子内に二重結合を有する脂肪酸からなるものでは酸化分解等を生じて保存安定性に問題を生じることがある。

よって、脂肪酸アルキルエステルとしては、好ましくは炭素数が１２〜１６、より好ましくは１２〜１４の飽和または不飽和高級脂肪酸と、炭素数が好ましくは１〜４の飽和または不飽和低級１価アルコールからなる脂肪酸アルキルエステルが好ましくは採用される。このような高級脂肪酸としては、好ましくはラウリン酸（Ｃ１２）、ミリスチン酸（Ｃ１４）、パルミチン酸（Ｃ１６）、特にミリスチン酸およびパルミチン酸が挙げられる。また、そのような低級１価アルコールとしては、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、ブチルアルコールが挙げられ、これらは直鎖アルコールに限定されず分岐アルコールであってもよく、特にイソプロピルアルコールが好ましい。したがって、最も好ましい脂肪酸アルキルエステルとしては、ミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルが挙げられる。

長鎖アルコールとしては、飽和または不飽和の分岐または直鎖アルコールが挙げられ、合成ゴムとの相溶性の観点から分岐型が好ましい。保存安定性の観点から飽和型が好ましい。そのような長鎖分岐アルコールとしては、好ましくは炭素数１６〜２２、より好ましくは炭素数１８〜２０の長鎖分岐アルコールが挙げられる。炭素数が１６に満たないと、親水性が高くなることから合成ゴムとの相溶性が低下し、粘着剤層からの滲み出しなどの虞があり、炭素数２２を超えると、疎水性が高くなることから薬物の溶解補助効果が低くなる虞がある。よって、具体的には、イソステアリルアルコール（Ｃ１８）、オクチルドデカノール（Ｃ２０）などが好ましい。

これらの有機液状成分の粘着剤層中の合計割合は、薬物を粘着剤層に十分に溶解しこの析出を抑制するためには、粘着剤層総重量基準で、２０重量％以上が好ましく、２０重量％より多いことがより好ましい。従来の粘着剤層にこの程度の有機液状成分を含有させた場合、粘着剤層の形状を保持することが困難となり、貼付製剤の保管中に粘着剤層から糊はみ出しが発生する虞があった。しかし、本発明の貼付製剤では、粘着剤層からの糊はみ出しを抑制しつつ、粘着剤層重量基準で、２０重量％以上の有機液状成分を含有させることができる。

一方、有機液状成分があまりにも多いと粘着剤層の形状を保持することが困難となるため、５０重量％より少ないことが好ましい。粘着剤層における長鎖アルコール含量は多ければ多いほど、薬物の溶解性は高まるので、粘着剤層は多量の薬物を溶解可能であり、また保管中に薬物が粘着剤層から分離する可能性が低下する点で有利であると予測された。しかし、確かに粘着剤層は多量の薬物を溶解可能となり、また保管中に薬物が粘着剤層から分離する可能性が低下するが、予測不可能なことに、粘着剤層総重量基準で７．５重量％以上含有された長鎖アルコールは、薬物の皮膚透過性を顕著に減少させることが判明した。この減少のメカニズムは理論に拘束されることなく、薬物、好ましくはフェンタニル類、より好ましくはフェンタニルの性質と長鎖アルコールの性質との相互作用によるものと信じられる。したがって、粘着剤層中の長鎖アルコールの割合は、粘着剤層の総重量基準で０重量％より多く、７．５重量％より少ないことが好ましく、６．５重量％以下がより好ましく、５．５重量％以下が最も好ましい。

一方、脂肪酸アルキルエステルは薬物の溶解補助効果はないと予測されたが、予測に反して長鎖アルコールより低いものの、溶解補助効果も得られた。このとき1種のみを用いても良いが、2種以上を組み合わせることで、それぞれの脂肪酸アルキルエステル由来の不純物が少なくなる効果がある。

２種以上の脂肪酸アルキルエステルを用いた場合の重量比は特に限定されるものではないが、2種の場合、好ましくは１００：１〜１：１００、より好ましくは１０：１〜１：１０、もっとも好ましくは２：１〜１：２である。

タッキファイヤーとしては、例えば、ポリブテン類、ロジン系樹脂、テルペン系樹脂、石油系樹脂、クマロン系樹脂等が挙げられる。タッキファイヤーは、一種または二種以上を組み合わせて用いてもよい。タッキファイヤーの粘着剤層中の割合は、粘着剤層総重量基準で好ましくは５〜５０重量％、より好ましくは１０〜４０重量％、もっとも好ましくは１６〜２８重量％である。タッキファイヤーの割合が５重量％未満ではタックが乏しい場合があり、５０重量％を超えると粘着剤層が破壊傾向を示したりして好ましくない場合がある。

粘着剤層を構成する粘着剤には、本発明の効果を阻害しないかぎり、任意成分として他の添加剤（例えば、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル等の界面活性剤、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン等の高沸点有機溶剤、ピロリドンカルボン酸エステル等の吸収促進剤等）を含有していてもよい。粘着剤層の全重量に占める任意成分としての添加剤の割合は、総量として、０〜１５重量％であるのが好ましい。粘着剤層の厚みは、通常３０〜３００μｍ、好ましくは６０〜１８０μｍである。

本発明に用いる支持体としては、特に限定されないが、実質的に薬物等が不透過性であるもの、即ち粘着剤層の活性成分である薬物や添加剤等が支持体中を通って背面から失われて含有量の低下を引き起こさないものが好ましい。

支持体としては、例えば、ポリエステル、ナイロン、サラン（登録商標）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、エチレン−アクリル酸エチル共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、サーリン（登録商標）、金属箔等の単独フィルム又はこれらの積層フィルム等を用いることができる。

これらのうち支持体と粘着剤層との接着力（投錨力）を良好とするために、支持体を上記材質からなる無孔のプラスチックフィルムと多孔質フィルムとの積層フィルムとすることが好ましい。この場合、粘着剤層は多孔質フィルム側に形成するようにすることが好ましい。

このような多孔質フィルムとしては、粘着剤層との投錨力が向上するものが採用されるが、具体的には紙、織布、不織布、編布、機械的に穿孔処理を施したシート等が挙げられ、これらのうち取扱い性等の観点からは、特に紙、織布、不織布が好ましい。

多孔質フィルムは投錨力向上、貼付製剤全体の柔軟性および貼付操作性等の点から好ましくは、厚み１０〜２００μｍの範囲のものが採用され、プラスタータイプや粘着テープタイプのような薄手の製剤の場合には、好ましくは厚み１０〜１００μｍの範囲のものが採用される。また、多孔質フィルムとして織布や不織布を用いる場合、目付量は好ましくは５〜３０ｇ／ｍ²、より好ましくは６〜１５ｇ／ｍ²である。

本発明において最も好適な支持体としては、厚み１．５〜６μｍのポリエステルフィルム（好ましくは、ポリエチレンテレフタレートフィルム）と、目付量６〜１２ｇ／ｍ²のポリエステル（好ましくは、ポリエチレンテレフタレート）製不織布との積層フィルムである。

本発明の貼付製剤は、使用時まで粘着剤層の粘着面を保護するため、該粘着面に剥離ライナーを積層するのが好ましい。

剥離ライナーとしては、剥離処理され、充分に軽い剥離力を確保できれば、特に限定されるものでは無く、例えば粘着剤層と接触する面にシリコーン樹脂、フッ素樹脂等を塗布することによって剥離処理が施された、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレンテレフタレート等のフィルム、上質紙、グラシン紙等の紙、あるいは上質紙またはグラシン紙等とポリオレフィンとのラミネートフィルム等が用いられる。該剥離ライナーの厚みは、通常１０〜２００μｍ、好ましくは２５〜１００μｍである。

本発明の剥離ライナーとしては、バリアー性、価格の点からポリエステル（特に、ポリエチレンテレフタレート）樹脂からなるものが好ましい。さらに、この場合、取り扱い性の点から、２５〜１００μｍ程度の厚みのものがより好ましい。

本発明の貼付製剤の形状は特に限定されず、例えばテープ状、シート状、リザーバー型等を含む。

本発明の貼付製剤は、例えば、第一の合成ゴム、薬物、有機液状成分、およびタッキファイヤーをトルエン等の適当な溶剤に溶解し、得られた粘着剤層形成用組成物の溶剤溶液を剥離ライナー上に塗布、乾燥して、粘着剤層を形成し、この粘着剤層上に支持体を積層して製造することができる。

また、本発明の貼付製剤は、例えば、上記粘着剤層形成用組成物の溶剤溶液を支持体に直接塗布、乾燥して、支持体上に粘着剤層を形成し、製造することができる。

本発明の貼付製剤は、使用直前に剥離ライナーを剥がして、露出した粘着面を皮膚面等に貼付して使用することができる。

本発明の貼付製剤の投与量は、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常、成人に対して薬物を０．１〜１００ｍｇ含有した製剤を皮膚１〜１００ｃｍ²に、７日当り１〜７回程度貼付する。

以下に実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。特記しない限り、各成分の割合は、粘着剤層総重量基準の重量％で表記した。なお、実施例等で使用する原料およびその略称は以下の通りである。
薬物：フェンタニル
分配係数ｌｏｇＰｏｗ=３．７８、分子量３３６．４７、融点８３〜８４℃
Ａ：粘度平均分子量４，０００，０００の２−メチルプロペン−ポリマー
Ｂ：粘度平均分子量５５，０００の２−メチルプロペン−ポリマー
Ｃ：粘度平均分子量８００，０００の２−メチルプロペン−ポリマー
D：粘度平均分子量２，６００，０００の２−メチルプロペン−ポリマー
E：粘度平均分子量２，１２０，０００の２−メチルプロペン−ポリマー
F：粘度平均分子量１，６６０，０００の２−メチルプロペン−ポリマー
G：粘度平均分子量１，２５０，０００の２−メチルプロペン−ポリマー
H：粘度平均分子量９００，０００の２−メチルプロペン−ポリマー
タッキファイヤー：ポリブテン
ＩＰＭ：ミリスチン酸イソプロピル
ＩＰＰ：パルミチン酸イソプロピル
ＯＤＯ：オクチルドデカノール
（予備試験例１〜２、実施例１〜１２および比較例１〜７）
表１に記載の配合割合にしたがって粘着剤層形成用組成物のトルエン溶液を調製し、得られた溶液をシリコーン剥離処理を施したポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製ライナー（厚さ７５μｍ）上に、乾燥後に表１に示した厚みとなるように塗布し、これを熱風循環式乾燥機中で１００℃、５分間乾燥して粘着剤層を形成した。この粘着剤層をＰＥＴ製支持体に貼り合わせ、シート状の貼付製剤を得た。
予備試験例１〜２、実施例１〜１２および比較例１〜７で得られた貼付製剤において、糊はみだしと結晶を観察し、保持力を測定した。観察結果を表１に示す。

＜試験方法＞
（１）糊はみだし
室温で３ヶ月保存した製剤を包材より取り出すときに次の指標で評価した。
○：糊はみだしがほとんど見られず、包材からべたつかずに容易に取り出すことができた。
×：糊はみだしが見られ、包材にべたつき取り出すことが困難であった。
（２）結晶
室温で３ヶ月保存した貼付製剤を目視と顕微鏡で観察し次の指標で評価した。
○：薬物の結晶は析出していなかった。
×：薬物の結晶が析出していた。
（３）保持力
２３±２℃、５０±１０％ＲＨ（相対湿度）の室内において、清浄にしたフェノール樹脂板を試験片とし、幅１０ｍｍの試験片の粘着面を軽く貼り、試験片の上から８５０ｇの圧着ローラーを１往復させることにより圧着させた。圧着面積を２００ｍｍ²とした。４０±２℃の環境にされた保持力試験機内にて３０分放置した後、試験板の一端を止めて、試験片が垂直に垂れ下がるようにし、その下端を１５０ｇの荷重をかけて、落下するまでの時間(分)を求めた。また、破壊について、今回測定した全ての試験片は凝集破壊モードであったことを確認した。

まず、薬物を含まない予備試験例１および２の結果を説明する。

第一の合成ゴムとしてＡを用いた予備試験例１は有機液状成分の合計割合が２０重量％以上でも糊はみだしがほとんど見られなかった。しかし、Ａの代わりに、Ｃを用いたこと以外は予備試験例１と同じである予備試験例２の場合、糊はみだしが発生した。したがって、粘度平均分子量１，６００，０００〜６，５００，０００の第一の合成ゴムを用いることで、多量の有機液状成分を粘着剤層に含有させても糊はみ出しがほとんど発生しないことがわかった。

次に薬物を含む実施例および比較例の結果を説明する。
第一の合成ゴムとしてＡを用い、有機液状成分の合計割合が２０重量％以上である実施例１〜１２は、糊はみだしが発生せず、また薬物の結晶も析出しなかった。しかし、Ａの代わりにＣを用いた比較例の場合、有機液状成分の合計割合が２０重量％より少ないにもかかわらず、糊はみだしが発生し（比較例１および２）、薬物の結晶が析出した（比較例２〜５）。Ａの代わりにＧまたはＨを使用した比較例６および７は、糊はみ出しが発生し、保持力も低かった。有機液状成分を２３．５重量％含む実施例７〜１０および比較例６〜７において、第一の合成ゴム成分の粘度平均分子量が１，６００，０００以上、特に２，０００，０００以上のものが保持力が十分であり、一方合成ゴム成分の粘度平均分子量が１，６００，０００未満である比較例６〜７は保持力が不十分であった。また、実施例５〜７および１１〜１２において、いずれも保持力は高かったので、これらの粘着剤層はいずれも、きわめて良好な保形性を有しており、貼付製剤保管中の糊はみ出しや、貼付製剤の皮膚からの剥離時における皮膚面の糊残りの虞がなかった。

表１で結晶の析出が見られなかった貼付製剤のうち、実施例４〜７、１１〜１２および比較例１で得られた貼付製剤において、ヒト皮膚の透過性試験を行った。試験結果を表１（前掲）に示す。
＜試験方法＞
直径１２ｍｍφの円形状に切断した上記貼付製剤をヒト皮膚の角質面に貼り付け、フランツ型拡散セルに真皮層側を装着し、レセプター液に３２℃の生理食塩液（０．９重量％ＮａＣｌ＋０．０１重量％ＮａＮ₃）を用いて試験した。一定時間毎にレセプター液をサンプリングし、サンプリング液中の薬物重量をＨＰＬＣ法にて定量し、４８時間目までの最大フラックスを算出した。最大フラックスは比較例１を１００としたときの相対値を示した。

比較例１の最大フラックスを１００としたとき、ＯＤＯの割合が７．５重量％より少ない実施例４〜７および１１は、１３３〜１６５と高い値を示した。それに対し、ＯＤＯの割合が７．５重量％である実施例１２は、最大フラックスが１１７と低くなる傾向を示した。よって、粘着剤層中の固体薬物の析出を抑制しつつ、特に高い皮膚透過性を得る観点では、有機液状成分の合計割合を２０重量％以上にするとともに、長鎖アルコールを０重量％より多く７．５重量％より少なくすることが好ましかった。

実施例５および７並びに比較例１で得られた貼付製剤を用いて、ウサギ皮膚一次刺激性試験を行った。なお、ウサギ皮膚一次刺激性試験はＤｒａｚｅ法にしたがって実施した。
試験結果を表２に示す。

実施例５および７の貼付製剤は、比較例１の貼付製剤と比較して皮膚刺激性が低かった。また、実施例５および７の貼付製剤のＰ．Ｉ．Ｉ．（一次皮膚刺激指数）は２以下で、弱い刺激物の範疇にあり、十分に皮膚刺激が低いものであった。

実施例５および７で得られた貼付製剤を用いて、保存安定性について試験を行った。
＜試験方法＞
実施例５および７で得られた貼付製剤を、ポリエチレンテレフタレート／アルミニウム／アクリロニトリル系樹脂包材にて包装し、５０℃で２ヶ月間保存した。次いで保存期間後の固体薬物重量をＨＰＬＣ法にて定量し、初期の薬物重量に対する保存後の薬物重量の割合を百分率で算出した。結果を表３に示す。

実施例５および７のいずれの貼付製剤もほぼ１００％を示し、本発明の貼付製剤は保存安定性が良好であった。

本発明の貼付製剤の一実施態様を示す断面図である。

符号の説明

１支持体
２粘着剤層
３剥離ライナー
１０貼付製剤

Claims

支持体の少なくとも片面に粘着剤層を備える貼付製剤であって、該粘着剤層は、粘着剤層総重量基準で５〜５０重量％の粘度平均分子量２，５００，０００〜５，５００，０００の第一の合成ゴム、粘着剤層総重量基準で５〜５０重量％の粘度平均分子量４０，０００〜８５，０００の第二の合成ゴム、粘着剤層総重量基準で０．１〜１０重量％のｌｏｇＰｏｗが０．５〜５．５である薬物、粘着剤層総重量基準で２０重量％より多く、５０重量％より少ない有機液状成分および粘着剤層の総重量基準で５〜５０重量％のタッキファイヤーを含む、貼付製剤であって、該有機液状成分は、２種以上の脂肪酸アルキルエステルを含む、貼付製剤。
有機液状成分が、炭素数１６〜２２の長鎖アルコールをさらに含む、請求項１記載の貼付製剤。
長鎖アルコールが、粘着剤層総重量基準で０重量％より多く、７．５重量％より少なく粘着剤層に含まれる、請求項２記載の貼付製剤。
該薬物は固体薬物である、請求項１〜３いずれかに記載の貼付製剤。