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CN117899056A - 含利多卡因的透皮贴剂及其制备方法和用途 - Google Patents

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CN117899056A
CN117899056A CN202311839093.2A CN202311839093A CN117899056A CN 117899056 A CN117899056 A CN 117899056A CN 202311839093 A CN202311839093 A CN 202311839093A CN 117899056 A CN117899056 A CN 117899056A
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lidocaine
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transdermal patch
patch
transdermal
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CN202311839093.2A
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律嵩
谢文委
余盛贤
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Demotech Inc
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Abstract

本发明公开了一种含利多卡因的透皮贴剂，其包含高分子基质层，所述高分子基质层中包含活性成分利多卡因、丙烯酸压敏胶和促透剂，其中以所述高分子基质层的重量计，利多卡因的重量含量为21％至33％，丙烯酸压敏胶的重量含量为45％至75％，促透剂的重量含量为3％至25％。本发明的透皮贴剂处方和工艺简单、药物透过性能和胶体贴敷性能好、稳定性高，可持续长时间使用而不会引起皮肤刺激性，适用于治疗周围神经相关疼痛，特别是如带状疱疹后神经痛等需要长期给药的患者。

Description

含利多卡因的透皮贴剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于经皮给药技术领域，具体涉及一种含利多卡因的透皮贴剂及其制备方法和用途。
背景技术
利用经皮给药系统(透皮贴剂)把活性成分通过皮肤或粘膜递送进入体内从而达到局部或系统起效，是一种很常见的给药方式。自从1979年首个东莨菪碱贴剂()上市以来，人们为了开发更多具有治疗效果的经皮给药系统做了大量的尝试，目前已有多个贴剂产品成功商业化。根据贴剂中活性成分和其他辅料的组合方式，贴剂总体上可分为储库型(reservoir)和胶药混合型(drug-in-adhesives)贴剂。其中胶药混合型贴剂是把活性成分均匀地溶解或分散在由一种或多种高分子材料以及其他药学上可用的辅料组成的半固体组合物中，形成均匀的含药高分子基质。如果所用高分子材料本身是压敏胶，那么高分子基质既起到药物的载体作用，又起到与贴敷部位皮肤的胶黏作用。
利多卡因是一种酰胺类局部麻醉剂，通过抑制神经细胞膜的钠离子通道起到稳定神经细胞膜、阻断神经兴奋与传导的作用，在临床中广泛用于治疗多种急、慢性疼痛，尤其是神经病理疼痛。常见剂型有注射剂、软膏、喷雾剂和贴膏等。利多卡因凝胶贴膏可用于治疗具有神经性和炎症性特征的局部疼痛，如创伤后、手术后疼痛或肌肉骨骼疼痛，并已成为带状疱疹后遗神经痛(postherpetieneuralgia，PHN)一线治疗药物。
5％利多卡因凝胶贴膏(商品名)于1999年在美国上市，适应症为PHN，产品规格为每贴14.0cm×10.0cm，含利多卡因700mg，此外还含有以下非活性成分：二羟基铝氨基乙酸酯、依二酸二钠、明胶、甘油、高岭土、尼泊金甲酯、聚丙烯酸、聚乙烯醇、丙二醇、尼泊金丙酯、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠、山梨醇、酒石酸和尿素。虽作为治疗PHN的一线用药，但对于中重度患者疼痛缓解率较低，且贴剂黏附性较差，只能满足12小时贴敷，不利于患者的疼痛治疗，并且其处方复杂，利多卡因载药量过大，药物利用率低，药物残留较多。
已上市日本日东电工株式会社生产的60％利多卡因贴剂(商品名为)为热熔胶贴剂，主要用于操作性疼痛，为短效制剂，长时间贴敷因黏附力较弱而无法满足贴敷要求，且存在原料药析晶现象。为了解决由于过高的利多卡因载药量导致的结晶风险，利用结晶缓释的办法，在贴剂制备过程中预先形成利多卡因的微小结晶，当贴剂贴敷于皮肤后，预先形成的晶体再逐渐转化溶解，逐步溶出通过皮肤吸收。但这个办法稳定性不易控制，过程存在不可预测性，无法达到以可控的方式给药，存在药效波动的风险。贴剂中晶体大小和分布的控制在贴剂的生产过程中也是一个难点，导致工艺复杂，生产费用高。另一个方面由于结晶再溶解过程也延缓了利多卡因的透皮吸收。同时，由于结晶的存在，在保存及使用期间活性成分晶体会有进一步转化或生长的风险。
本申请人早期中国专利CN109316469B公开了一种稳定的高载药利多卡因透皮贴剂及其制备方法，其中公开了所述透皮贴剂的高分子基质层中含有重量含量为35％到65％的利多卡因，通过使利多卡因与不含官能团的丙烯酸压敏胶混匀后，升温至60～80℃，使两者形成互相分散的均匀共融物，制成高分子基质层，从而抑制利多卡因的重结晶，使其能够长期稳定保存。该专利采用特殊的工艺手段来改善结晶稳定性问题，但高药物浓度影响压敏胶的粘合性能，导致胶体贴敷性能尚不能满足24小时贴敷要求。
美国专利US10307380B1中公开了用于透皮递送利多卡因的组合物和方法，其中粘合剂基质层中包含约3.0至约5.0重量份的利多卡因碱，并使用聚异丁烯粘合剂。然而，该专利中公开的利多卡因透皮组合物仍然存在药物透过性能差等问题，无法满足临床需求。特别地，在该专利的实施例2中公开了：“尽管丙烯酸粘合剂确实允许从离型膜中易于释放，并具有适当的粘合性能，但药物在粘合剂中的溶解度非常高，这被认为是不利的，因为必须使用更多的药物才能实现将相同的药物递送到皮肤”，可见，该专利教导丙烯酸压敏胶对于利多卡因的经皮递送是不利的。此外，本领域公知的是，为了达到更快的被动透过，需要满足活性成分在粘合剂基质中接近或达到饱和溶解度，而在丙烯酸粘合剂体系中，更高的溶解度需要更高的药物含量以接近或达到饱和，而利多卡因相当于增粘剂，含量越高，处方粘性越大，导致胶体贴敷性能下降。因此，要开发同时满足药物透过量达到临床治疗需求且满足长期贴敷性能好的产品存在技术困难，本领域至今尚未成功开发出符合上述需求的上市产品。
基于上述问题可知，仍有必要开发利多卡因经皮给药系统，解决在满足药物透过量达到临床治疗需求的量的同时，还要满足在至少24小时贴敷期间具有良好的贴敷性能的问题，从而适合用于治疗PHN等需要长期给药的患者。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种能同时满足药物透过量达到临床治疗需求，且在长期贴敷期间具有良好的胶体贴敷性能，并且稳定性好的利多卡因透皮贴剂及其制备方法和用途。
本发明的另一个目的是提供一种具有提高的产品稳定性的含利多卡因的透皮贴剂及其制备方法和用途。
为了改善贴剂中药物的透过能力，常用技术手段可以通过提高药物含量来增加药物的被动扩散。然而，如现有技术报道的结果，过高的药物含量不仅容易导致利多卡因在放置过程中有析晶的风险，影响药物释放及透过，而且还同时会存在导致胶体贴敷性能差(如剥离粘度不适宜、易脱落等)等问题。本发明人曾尝试通过加入各种结晶抑制剂、增粘剂、增塑剂和/或填充剂等经皮给药技术领域常用的辅料来改善析晶和胶体贴敷性能等问题，但均未能得到各方面性能均令人满意的结果。此外，在研究过程中发现，在利多卡因含量较低时加入促透剂对透过能力改善作用不明显。后来通过大量实验研究出乎意料地发现，通过调整高分子基质层中利多卡因至适宜的含量，同时配合加入一定量的促透剂，不但可以显著提高利多卡因的释放和透过能力，而且还同时解决了现有技术中存在的胶体贴敷性能差、容易析晶和皮肤刺激性大等问题，从而完成本发明。
此外，药品开发中需严格控制杂质含量，避免杂质超限。发明人在研究过程中发现，在高温条件下存放过程中，贴剂中的利多卡因游离碱存在和压敏胶中残留单体，活性官能团如羧基，以及交联剂等发生潜在反应的风险，导致产品质量不合格。后经进一步研究发现，可以通过控制压敏胶中交联剂的含量来容易地实现控制杂质的目的，从而完成本发明。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
一方面，本发明提供一种含利多卡因的透皮贴剂，其包含高分子基质层，所述高分子基质层中包含活性成分利多卡因、丙烯酸压敏胶和促透剂，其中以所述高分子基质层的重量计，利多卡因的重量含量为21％至33％，优选为25％至30％，丙烯酸压敏胶的重量含量为45％至75％，优选为55％至68％，促透剂的重量含量为3％至25％，优选为5％至15％。
在本发明中使用的活性成分利多卡因为利多卡因游离碱。与利多卡因的盐相比，使用利多卡因游离碱可以显著提高药物透过能力。
优选地，利多卡因在所述高分子基质层中的重量含量低于其在所述丙烯酸压敏胶中达到饱和溶解度时的重量含量。
可以采用本领域常规方法来测定利多卡因在丙烯酸压敏胶中的饱和溶解度。通过使用对利多卡因具有适当的饱和溶解度的丙烯酸压敏胶，可以有效降低药物析晶风险。
优选地，所述丙烯酸压敏胶为交联的丙烯酸压敏胶，
所述丙烯酸压敏胶在室温下的粘度为1500～8000mPa·s，优选为1500～6500mPa·s；
所述丙烯酸压敏胶的Tg值为-50℃～-10℃，优选为-40℃～-20℃；和/或
所述丙烯酸压敏胶选自DURO-TAK 87-2852、DURO-TAK 87-900A、DURO-TAK 87-2074、DURO-TAK 387-2510/87-2510、DURO-TAK387-2052/87-2052、DURO-TAK 87-2196、DURO-TAK 387-2051/87-2051和DURO-TAK 87-4098中的一种或多种。
通过使用交联的丙烯酸压敏胶和/或选用具有在本发明优选实施方案范围内的粘度和Tg值的丙烯酸压敏胶，可以显著提高利多卡因贴剂的透过性能和胶体贴敷性能，所得贴剂具有良好的剥离粘度，并大大降低了残胶、冷流和结晶现象。
特别令人惊讶的是，在本发明的含量范围内，当丙烯酸压敏胶选自DURO-TAK 87-2852和DURO-TAK 87-2074时，所得贴剂具有优异的药物释放和透过性能以及胶体贴敷性能。其中，DURO-TAK 87-2852和DURO-TAK 87-2074分别为具有-COOH和-COOH/-OH官能团的丙烯酸压敏胶，而根据本领域的常规理解，活性成分利多卡因中含有的氨基会与压敏胶中的-COOH和/或-OH官能团产生相互作用，不利于利多卡因在高分子基质中的流动性，从而影响药物的释放速度，因此对于含有碱性基团的药物活性分子，常规的做法是尽量避免使用含有-COOH和/或-OH官能团的压敏胶。
不希望受到理论的束缚，在本发明中产生上述预料不到的结果一方面是由于利多卡因在上述压敏胶中具有较高的溶解度，这允许在压敏胶中包含更高含量的药物，从而有利于药物的被动扩散，同时降低了药物析晶的风险；另一方面是由于在本发明的含量范围内，通过将上述压敏胶与促透剂组合使用，产生了有利于利多卡因透过的微观环境；此外，上述丙烯酸压敏胶具有合适的物理性质，使得在本发明的含量范围内，使用其配合促透剂制成的贴剂整体上具有合适的初粘力、持粘力、内聚力以及剥离力等性能，从而使得贴剂整体上具有良好的释放和透过性能以及贴敷性能。
优选地，所述促透剂选自脂肪醇、一元醇酯、甘油酯和聚乙二醇酯中的一种或多种；更优选地，所述促透剂选自棕榈酸异丙酯、单油酸甘油酯、油酸乙酯、辛基十二醇、柠檬酸三乙酯、松油醇、氮酮、椰油酰基辛酰癸酸酯、巴斯夫交聚维酮PVPCL-M、三乙酸甘油酯和肉豆蔻酸异丙酯中的一种或多种。
优选地，所述的含利多卡因的透皮贴剂还包含其他药学上可接受的辅料；优选地，所述其他药学上可接受的辅料为抗氧剂；更优选地，以所述高分子基质层的重量计，抗氧剂的重量含量为0.01～0.1％，优选为0.02～0.05％；进一步优选地，所述抗氧剂选自二丁基羟基甲苯、生育酚、焦亚硫酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或多种。
优选地，所述高分子基质层中不包含其他结晶抑制剂、增粘剂、增塑剂和/或填充剂。
为了改善胶体贴敷性能和析晶等问题，发明人曾尝试采用多种方法，例如加入结晶抑制剂、增粘剂、增塑剂和/或填充剂等辅料来进行调节，然而由于加入这些辅料后，虽然有可能优化某方面的性能(如析晶、剥离粘度、残胶或冷流等中的一种或多种)，但同时还会不利地影响到其他方面的性能(如其他胶体贴敷性能以及皮肤刺激性、药物释放和透过性能、制剂稳定性等)，因此，本发明优选不包含结晶抑制剂、增粘剂、增塑剂和/或填充剂。
优选地，其中每平方厘米所述透皮贴剂中含有利多卡因的量为0.20mg～2.0mg；优选地，所述透皮贴剂的给药面积为5cm2～100cm2。
优选地，所述的含利多卡因的透皮贴剂还包含背衬层和保护层；所述高分子基质层位于所述背衬层和保护层之间。
优选地，所述透皮贴剂中式(I)所示结构的化合物和/或乙酰丙酮与利多卡因的重量比小于0.4％，优选小于0.3％，更优选小于0.2％，特别优选小于0.1％；
在交联的丙烯酸压敏胶中，存在残留的乙酰丙酮交联剂，虽然其含量较低，但是在贴剂放置过程中会与利多卡因反应生成式(I)所示结构的杂质，该杂质的存在会影响产品质量。本发明通过控制透皮贴剂中乙酰丙酮的含量来避免透皮贴剂在长期放置过程中产生的有关物质超限，从而控制产品质量。
更优选地，所述透皮贴剂是通过包括以下步骤的方法制备的：将处方量的利多卡因、丙烯酸压敏胶和促透剂混合均匀，得到澄清的胶液，然后在50℃～60℃下，优选55℃～60℃下，在通风条件下烘干。
发明人出乎意料地发现，当在50℃～60℃下，优选55℃～60℃下，并且在通风条件下烘干时，压敏胶中残留的交联剂乙酰丙酮可以随溶剂挥发掉，从而大大减少了放置过程中有关物质的产生。本发明通过在制备过程中在通风条件下控制烘干温度来控制透皮贴剂中乙酰丙酮的含量，从而可以方便且容易地控制有关物质的产生，得到了满足临床上稳定性要求的透皮贴剂。
另一方面，本发明提供一种含利多卡因的透皮贴剂，其包含活性成分利多卡因、丙烯酸压敏胶和任选的其他药学上可接受的辅料，其中，所述透皮贴剂中式(I)所示结构的化合物和/或乙酰丙酮与利多卡因的重量比小于0.4％，优选小于0.3％，更优选小于0.2％，特别优选小于0.1％；
更优选地，所述透皮贴剂是通过包括以下步骤的方法制备的：将利多卡因、丙烯酸压敏胶和其他药学上可接受的辅料混合均匀，得到澄清的胶液，然后在50℃～60℃下，优选55℃～60℃下，在通风条件下烘干。
又一方面，本发明提供一种制备本发明所述的含利多卡因的透皮贴剂的方法，包括以下步骤：
(1)将处方量的利多卡因、丙烯酸压敏胶和促透剂混合均匀，得到澄清的胶液；
(2)将步骤(1)得到的胶液涂布于保护层上，烘干；
(3)将步骤(2)得到的产品与背衬层复合，裁切，得到所述透皮贴剂；
优选地，其中所述步骤(1)的混合是通过以下方式进行的：
(a)先将丙烯酸压敏胶和促透剂混合均匀后再加入利多卡因混合，或
(b)先将促透剂和利多卡因混合均匀后再加入丙烯酸压敏胶混合；
优选的，所述步骤(1)还包括将处方量的其他药学上可接受的辅料与所述利多卡因、丙烯酸压敏胶和促透剂混合；
优选地，在所述步骤(2)中，所述烘干在50℃～60℃下，更优选在55℃～60℃下，在通风条件下进行。
控制烘干过程中的温度对于得到稳定性好的贴剂至关重要。在80℃下烘干会导致产品有关物质迅速增加，产品质量不合格。此外，研究发现，样品在放置过程中还会产生新的未知单杂(杂质N)，经进一步研究确认杂质N为利多卡因与丙烯酸压敏胶中残留的交联剂乙酰丙酮反应产生的杂质，当在50℃～60℃下，并且在通风条件下烘干时，压敏胶中残留的交联剂乙酰丙酮可以随溶剂挥发掉，从而大大减少了杂质N的产生。通过控制透皮贴剂中乙酰丙酮的含量可以避免透皮贴剂在长期放置过程中产生的有关物质超限，从而可以方便且容易地控制产品质量。
优选的，经步骤(2)中的烘干步骤后，所述透皮贴剂中乙酰丙酮的与利多卡因的重量比小于0.4％，优选小于0.3％，更优选小于0.2％，特别优选小于0.1％。
又一方面，本发明提供本发明所述的含利多卡因的透皮贴剂在制备用于治疗周围神经相关疼痛的药物中的用途，优选地，所述周围神经相关疼痛选自带状疱疹后遗神经痛、三叉神经痛、坐骨神经痛和糖尿病周围神经痛中的一种或多种。
本发明的贴剂中的API含量虽然远低于上市产品但却实现了与其相当的透过能力，同时本发明的贴剂的透过能力远远高于本发明的贴剂处方和工艺简单，能同时满足药物透过量达到临床治疗需求，且在长期贴敷期间具有良好的胶体贴敷性能，无析晶、冷流和残胶现象，稳定性高，可持续长时间使用而不会引起皮肤刺激性，可减少更换频率，提高患者的依从性，适用于治疗周围神经相关疼痛，特别是如带状疱疹后神经痛等需要长期给药的患者。此外，本发明通过控制透皮贴剂中乙酰丙酮的含量来避免贴剂在长期放置过程中产生的有关物质超限，从而提高了产品稳定性。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1示出了本发明实施例14中的未知单杂2的1H-NMR谱图；
图2示出了本发明实施例1-2和对比例1的贴剂以及参比制剂在标记为skin1的猪耳朵皮的24h平均累积透过量-时间曲线图；图中标记为14％、21％、28％和的曲线分别代表对比例1、实施例1、实施例2和参比制剂的实验结果；
图3示出了本发明实施例2的贴剂与参比制剂和在标记为skin2的猪耳朵皮的24h平均累积透过量-时间曲线图；图中标记为28％、和的曲线分别代表实施例2、参比制剂和的实验结果；
图4示出了本发明实施例3和对比例2-3的贴剂以及参比制剂在标记为skin3的猪耳朵皮的4h平均累积透过量-时间曲线图；图中标记为35％API、30％API、30％API+10％IPP和的曲线分别代表对比例3、对比例2、实施例3和参比制剂的实验结果；
图5示出了对比例8-10以及参比制剂在标记为skin4的猪耳朵皮的24h平均累积透过量-时间曲线图；图中标记为18％API、18％API+IPM、18％API+IPP和的曲线分别代表对比例8、对比例9、对比例10和参比制剂的实验结果；
图6示出了试验例4中采样时间为6h组各例动物中各组织中药物分布情况；
图7示出了试验例4中采样时间为12h组各例动物中各组织中药物分布情况；
图8示出了试验例4中采样时间为24h组各例动物中各组织中药物分布情况。
具体实施方式
术语定义：
除非另有定义，否则本发明使用的所有技术术语和科技术语都具有如在本发明所属领域中通常使用的相同含义。出于解释本说明书的目的，将应用以下定义，并且在适当时，以单数形式使用的术语也将包括复数形式，反之亦然。
本发明所用的术语“经皮给药”或“透皮给药”是指把活性成分通过皮肤或粘膜递送进入局部或全身系统的给药方式。在本发明中具有相同意义，可互为通用。
本发明所用的术语“高分子基质层”或“胶体基质层”是指在经皮给药系统中包括的高分子压敏胶、利多卡因以及其他药学上可接受的任意辅料的材料组合。一般高分子基质层位于离型膜和背衬膜中间。高分子基质层作为经皮给药系统的给药层，形成胶药混合型的经皮给药系统，本发明高分子基质层或胶体基质层意义相同，可互为通用。
本发明所用的术语“透皮贴剂”或“经皮给药系统”是指含有活性成分的用于经皮给药的系统，一般包括背衬层和离型膜，以及位于两层中间的高分子基质给药层。根据高分子基质给药层里面活性成分和其他组分的组合方式，一般可分为储库型和胶药混合型。经皮给药系统也可简称为贴剂或透皮贴剂，本发明中这些名称可以通用。高分子基质给药层一般含有活性成分、促透剂和/或其他适用于透皮给药贴剂的药用赋形剂，包括不限于压敏胶、填充剂、交联剂、抗氧剂、紫外线吸收剂、抗菌剂等。
本发明所用的术语“透过能力”是指药物以被动扩散的方式透过皮肤或粘膜，驱动力为皮肤两边活性成分的浓度差。在单位时间和单位面积的累计透过量，可作为贴剂透过能力的考核指标，一般记为flux，单位为μg/cm2/h。也可用各时间点下单位面积累积透过量进行考核，一般记为Qt，单位为μg/cm2。
本发明所用的术语“利多卡因”是指利多卡因的游离碱。
本发明所用的术语“压敏胶”或“粘合剂”是指一类粘弹性高分子材料，当和绝大多数其他材料表面接触时，只需用很轻的力量按压就可以粘附于一起并能保持长久的附着力。压敏胶一般包括两种类型，一种本身即是压敏胶，另外一种可以通过加入增粘剂或增塑剂，从而达到压敏胶的功能。压敏胶在室温下具有令人满意的物理性质，如好的皮肤粘性，在一定时间内保持粘力，能够在不损伤皮肤的情况下剥离并能控制冷流程度，从而满足贴敷要求。一般包括丙烯酸压敏胶、聚硅酮压敏胶和橡胶压敏胶，以及上述压敏胶通过物理混合或化学结合的形式，从而形成新的混合压敏胶，以便调控压敏胶的性质满足特殊的要求。
本发明所用的术语“丙烯酸压敏胶”包括二聚体高分子、三聚体高分子和多聚体高分子，比如包括丙烯酸均聚物、共聚物和多聚物。可用于制备本发明的丙烯酸压敏胶的单体包括丙烯酸酯，例如包括无取代丙烯酸酯、甲基取代丙烯酸酯。具体地，可用于制备本发明的丙烯酸压敏胶的单体包括丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸戊酯、丙烯酸己酯、丙烯酸庚酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸壬酯、丙烯酸癸酯、丙烯酸月桂酯、丙烯酸肉豆蔻酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸戊酯、甲基丙烯酸己酯、甲基丙烯酸庚酯、甲基丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸壬酯、甲基丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸肉豆蔻酯等。可用于制备本发明的丙烯酸压敏胶的单体还包括丙烯酸酰胺，例如丙烯酸酰胺和甲基丙烯酸酰胺。进一步地，本发明的丙烯酸压敏胶包括由丙烯酸单体和非丙烯酸单体形成的二聚物或多聚物。所述非丙烯酸类压敏胶是指聚合单体不是丙烯酸类化合物，例如醋酸乙烯酯和丙烯酸单体形成共聚高分子。在一些实施方案中，本发明的丙烯酸压敏胶只包括一种丙烯酸高分子。在另外一些实施方案中，本发明的丙烯酸压敏胶包括两种或两种以上丙烯酸高分子。对于包含两种或两种以上的丙烯酸聚合物，可以通过调整每个组分的比例从而得到满足要求的物理和药代性质，如佩戴性能，利多卡因的透过速度等。
本发明所用的术语“促透剂”是指能够改变活性成分扩散进入皮肤速度的物质，通常能够与活性成分混溶，均匀地分散在高分子基质层中。
本发明所用的术语“抗氧剂”是指能够抑制活性成分被氧化的物质，如酚类、抗坏血酸类等。
本发明所用的术语“结晶抑制剂”是指本领域常用的能够抑制胶体基质中活性成分析出的高分子，如聚乙二醇1000、琥珀酸酯、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、聚山梨酸酯、聚维酮类、纤维素类等。
本发明所用的术语“以所述高分子基质层的重量计，……的重量含量为……”是指各组分与高分子基质的干重比。
本发明所用的术语“背衬层”是指透皮给药贴剂中药物不能透过的层。背衬层的一个表面与高分子基质层直接连接，在使用的时候背衬层起到保护高分子基质层，使其免于与周边环境接触，防止药物损失的作用。背衬层所对应的原料一般称为背衬膜。背衬层的材料一般包括聚酯、聚乙烯聚醋酸乙烯脂复合膜、聚氯乙烯、聚氨酯、金属箔复合膜、无纺布以及弹力布等，厚度一般为10～200μm。例如，可以使用美国3M公司的ScotchPakTM 9730、9701、9720、9723，中国萧山弹力布6015A，日本宝翎无纺布EW2080、EW2083，或上海赢科PE3601。不同性质的背衬膜具有不同的理化性质，如延展性、透气性、透氧性、避光性等。本发明背衬层或背衬膜意义相同，可互为通用。
本发明所用的术语“离型膜”也可以称为保护层，与高分子基质层的另一表面直接连接。透皮贴剂在使用前去掉离型膜。
本发明所用的术语“透过有效剂量”或者“透过达到治疗效果的量”或者“有效性”是指当透皮贴剂在使用期间，活性成分能够通过皮肤递送足够达到所需要的量，用于局部或系统起效，从而达到特定的药理作用，如治愈、减轻或控制疾病或症状。本发明中这些术语可互为通用。
本发明所用的术语“贴敷性能”是指包括贴剂从离型膜剥离的剥离力、贴敷后贴剂从贴敷处剥离的剥离力、初粘力、持粘力以及冷流等所有过程。其中：“剥离力(peel)”是指含有高分子基质层的背衬层从离型膜或贴敷后从皮肤上去除贴剂时用的力，要求剥离力不可过大导致剥离失败或者胶体残留于皮肤；“初粘力(tack)”是指含有高分子基质层的背衬层和贴敷处的浸润程度，在贴敷期间减小脱落的风险；“持粘力(shear)”是指贴剂在贴敷部位位移程度，反应的是贴敷过程中的贴敷强度；“冷流(cold flow)”是指高分子基质层的粘弹性蠕变，从而导致贴剂在佩戴过程中会产生黑圈，在存储过程中可能会和保护层及包装容器粘黏，影响患者的安全性和有效性。一般贴剂需要平衡剥离力、初粘力、持粘力以及冷流等性质。
为使本发明的技术方案和有益效果能够更加明显易懂，下面通过结合附图及列举具体实施例的方式进行详细说明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，通常按照本领域内的文献所描述的常规技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂、材料或仪器，如无特殊说明，均为可通过正规商业途径购买得到的常规产品。
在以下实施例、对比例和试验例中，压敏胶型号及简写如表1所示。
表1压敏胶型号及简写表
为书写简便，本发明实施例、对比例以及试验例中省略各压敏胶字母部分，只以简写数字代替。
表1中各压敏胶的理化性质列于下表2中：
表2各压敏胶的理化性质
在以下实施例、对比例和试验例中，英文简写如表3所示。
表3英文简写表
以下实施例、对比例和试验例中所用参比制剂购自帝国制药株式会社(Teikoku Seiyaku Co.,Ltd.)，购自日东电工株式会社。
实施例1～13：制备本发明的透皮贴剂
本实施例1～13提供一种含利多卡因的透皮贴剂，其包含高分子基质层，所述高分子基质层中包含活性成分利多卡因、丙烯酸压敏胶、促透剂和任选的其他药学上可接受的辅料(如抗氧剂)，其中以所述高分子基质层的重量计，利多卡因的重量含量为21％至33％，丙烯酸压敏胶的重量含量为45％至75％，促透剂的重量含量为3％至25％，任选的抗氧剂的重量含量为0.01～0.1％。
按照以下制备方法分别制备含有不同重量含量的利多卡因、丙烯酸压敏胶、促透剂以及任选的其他药学上可接受的辅料(如抗氧剂)的透皮贴剂，具体组分和含量参见下表4(表中含量为干燥后各组分占总体高分子基质层的重量百分比)。
制备方法：称取处方量的促透剂和丙烯酸压敏胶以及任选的其他药学上可接受的辅料(如抗氧剂等)，搅拌使其混合均匀；然后加入利多卡因，继续搅拌至均匀混合得到澄清胶液。将所制备的胶液涂布于选定的离型膜上，涂布厚度根据使用需要确定。将涂布后的高分子基质在50～60℃下在通风条件下烘干。随后将干燥后的产品和选定的背衬膜复合，并根据使用需要裁切成合适的大小和形状，包装，即得。其中，离型膜型号为1022(购自3M公司)，背衬膜型号为1109(购自3M公司)，涂布厚度为150μm。
表4实施例1～13的贴剂中各组分种类及含量
实施例14：制剂稳定性影响因素考察
采用实施例2的中间体胶液考察干燥温度对贴剂质量的影响，以有关物质为评价指标，考察结果见表5-1。
表5-1干燥温度对有关物质的影响
控制烘干过程中的温度对于得到稳定性好的贴剂至关重要。在80℃下烘干会导致产品有关物质迅速增加，产品质量不合格。
此外，对编号为1-4的样品进一步进行高温稳定性考察发现，在高温40℃和60℃放置过程中还会产生新的未知单杂2，该杂质在高温40℃和60℃放置25天时检测接近或超过限度，结果见表5-2和5-3。
表5-2高温40℃下稳定性考察结果
表5-3高温60℃下稳定性考察结果
经进一步研究确认未知单杂2为利多卡因与丙烯酸压敏胶中残留的交联剂乙酰丙酮反应产生的杂质，高分辨质谱提示样品分子式为C15H17NO3；氢谱共给出17个氢信号，包括12个甲基氢、4个次甲基氢和1个活泼氢信号(参见附图1)。13C-NMR谱共给出15个碳信号，结合DEPT 135谱确定其中包含4个甲基碳、4个次甲基碳和7个季碳。1D-NMR数据结合2D-NMR(HSQC、HMBC和COSY)数据提示，其结构如以下式(I)所示：
分子式：C15H17NO3
分子量：259.31
推测具体反应过程如下：
该杂质的存在影响贴剂产品质量，在本发明中，优选所述透皮贴剂中式(I)结构的化合物(在本发明的上下文中，亦称其为未知单杂2或杂质N)与利多卡因的重量比小于0.4％，优选小于0.3％，更优选小于0.2％，特别优选小于0.1％。
在考察杂质N生成条件的过程中，发现利多卡因+乙酰丙酮在高温60℃放置15天产生杂质N，但量较小；在利多卡因+乙酰丙酮中加入丙烯酸压敏胶60℃放置5天产生杂质N，继续15天有增加趋势，且比利多卡因+乙酰丙酮相同条件产生杂质更快更多，说明丙烯酸压敏胶的加入导致反应加快。
发明人出乎意料地发现，当在50℃～60℃下，优选55℃～60℃下，并且在通风条件下烘干时，压敏胶中残留的交联剂乙酰丙酮可以随溶剂挥发掉，从而大大减少了放置过程中杂质N的产生。通过控制贴剂中乙酰丙酮的含量可以避免贴剂在长期放置过程中产生的杂质N超限，从而可以容易地控制产品质量。可通过加大通风量或延长烘干时间来进一步减少贴剂中乙酰丙酮的含量。优选控制贴剂中乙酰丙酮与利多卡因的重量比小于0.4％，优选小于0.3％，更优选小于0.2％，特别优选小于0.1％。进一步优选地，所述贴剂中式(I)结构的化合物与利多卡因的重量比和乙酰丙酮与利多卡因的重量比之和小于0.4％，优选小于0.3％，更优选小于0.2％，特别优选小于0.1％。
对比例1～13：不同组分及含量的贴剂的制备
按照实施例1～13中描述的贴剂的制备方法制备贴剂，不同之处在于各组分及其含量如下表6所示。
表6对比例1～13的贴剂中各组分种类及含量
对比例14：
按照专利CN109316469B实施例1的处方和方法制备利多卡因贴剂，其中高分子基质层中利多卡因和丙烯酸压敏胶的重量含量分别为60％、39.8％，余量为0.2％的抗氧剂BHA，具体如下：
称取配方量的丙烯酸压敏胶DURO-TAK 87-4098加入到乙醇中，搅拌均匀。然后在保持搅拌情况下，分批加入利多卡因，搅拌至全部溶解，最后加入抗氧剂BHA，继续搅拌至形成均匀透明溶液。将所制备的溶液涂布于离型膜上。将涂布后的高分子基质通过具有排风功能的烘箱，在60～80℃下加热烘干5～15分钟，使利多卡因和丙烯酸压敏胶形成互相分散的均匀共融物，并除去有机溶剂。随后将干燥后的产品和背衬膜复合，裁切成合适的大小和形状，包装即得。
试验例1：体外透皮实验
体外透皮实验通过Franz垂直扩散池测定。健康猪耳朵皮(分别标记为skin1、skin2、skin3、skin4)，所用皮肤按照标准的热分离方法，取得猪耳朵皮的角质层。采用LOGAN SYSTEM 918-12干加热自动透皮系统，接受液为pH6.5磷酸盐缓冲液，扩散池体积为12ml，渗透直径为15mm，取样体积为5ml，温度为32℃，采用全排空模式，转速为每分钟600转，依法操作，并在预定时间点取样。取实施例1-3、对比例1-3和8-10以及参比制剂和样品，每组样品平行3份，同时平行一份空白作为对照。根据结果计算各时间点的累积透过率，结果见图2～5。
图2示出了本发明实施例1-2和对比例1的贴剂以及参比制剂在标记为skin1的猪耳朵皮的24h平均累积透过量-时间曲线图。结果显示，API含量为14％时，样品的24h累积透过量与基本一致，随着API浓度增加，24h累积透过量有增加趋势，当API含量为21％和28％时，样品的24h累积透过量均显著高于分别为累积透过量的约2或3倍。
图3示出了本发明实施例2的贴剂与参比制剂和在标记为skin2的猪耳朵皮的24h平均累积透过量-时间曲线图。结果显示，本发明的贴剂24h累积透过量显著高于并与接近。其中，为含有5％利多卡因的凝胶贴膏，为含有60％利多卡因的热熔胶贴剂。本发明的贴剂的API含量虽然远低于但却实现了与其相当的透过能力，同时本发明的贴剂的透过能力远远高于可见，本发明通过选用适宜的处方以适宜的API含量达到和最高饱和含量的处方基本相当的透过能力，且透过能力远高于凝胶贴膏，预示着有更好的药效用于满足治疗周围神经痛的临床需要。
图4示出了本发明实施例3和对比例2-3的贴剂以及参比制剂在标记为skin3的猪耳朵皮的4h平均累积透过量-时间曲线图。结果显示，在不加入促透剂的情况下，含有30％API的对比例2的贴剂和含有35％API的对比例3的贴剂的透过能力基本相当，仅略优于参比制剂的透过能力，且均远远低于含有30％API和10％促透剂的本发明的贴剂的透过能力。该结果是令人意料不到的，因为发明人前期的研究显示，在API含量为18％时，加入促透剂并未能起到显著提高透过能力的作用(具体结果参见图5)。
图5示出了对比例8-10以及参比制剂在标记为skin4的猪耳朵皮的24h平均累积透过量-时间曲线图。该结果显示，在利多卡因含量较低时加入促透剂对透过能力改善作用不明显。
试验例2：胶体贴敷性能和胶体性状稳定性实验
按照下述评价指标及方法测定实施例1～13、对比例1～14中的利多卡因贴剂以及参比制剂和的胶体贴敷性能和胶体性状稳定性(是否结晶)。
评价指标及方法：
A、黏附力：
以剥离粘度和残胶为评价指标。
剥离粘度：以d＝2cm利多卡因圆形贴贴敷皮肤24h后从皮肤剥离时的剥离粘度为评价指标，强度描述见表7，+，++可接受。
表7剥离粘度与强度描述
剥离粘度 强度描述
– 样品黏附力较弱，无法满足24h贴敷要求
+ 样品贴敷24h后易于剥离，略有粘性
++ 样品贴敷24h后易于剥离，有粘性，样品略干
+++ 样品贴敷24h后不易剥离，粘性较强，有撕扯感
残胶：以d＝2cm利多卡因圆形贴贴敷皮肤24h后剥离后残胶程度为评价指标。强度描述见表8，+，++可接受。
表8残胶程度与强度描述
残胶程度 强度描述
+ 无残胶
++ 略有残胶
+++ 残胶明显
B、冷流：
显微镜法/目测法，将中间体卷材裁切后放入包装袋静置，目测或显微镜观察贴边缘是否有胶液渗出，是否粘包装袋。冷流强度描述见表9，+，++可接受。
表9冷流强度描述
冷流 强度描述
+ 几乎无冷流，不粘包装袋
++ 略有冷流，略粘包装袋
+++ 样品周围有一圈冷流，或有大块，粘包装袋
C、结晶：
目测法，将利多卡因贴剂于室温条件裸放，定期观察是否析出结晶。
实验结果参见下表10。
D、皮肤刺激性
目测法，利多卡因贴剂贴敷皮肤24h从皮肤剥离后，观察皮肤是否变红。
表10实施例1～13、对比例1～14的利多卡因贴剂以及参比制剂各项性能对比结果
由以上实验结果可以看出，参比制剂和胶体贴敷性能较差，无法满足24h贴敷要求，并且还存在析晶现象。
本发明实施例1～13的贴剂通过在高分子基质层中包含适宜含量的利多卡因，同时配合加入一定量的促透剂和任选的抗氧剂，可以显著改善贴剂的胶体贴敷性能，所得贴剂在贴敷24h后具有适宜的剥离粘度，无或略有残胶和冷流现象(均在可接受范围内)，无皮肤刺激性，且长期放置无析晶现象。特别是当采用交联的丙烯酸压敏胶，和/或具有适宜粘度和Tg值的压敏胶(例如压敏胶2852和2074)时，得到了剥离粘度、残胶、冷流、结晶和皮肤刺激性等各方面指标均极其优异的贴剂。并且，经测定，所述贴剂同时具有极其优异的释放和透过能力。
对比例1～14为发明人在研发过程中为了解决本发明所要解决的技术问题曾尝试采用的其他处方，然而，由于贴剂开发的复杂性，采用常规手段，例如采用常用的聚异丁烯、聚硅酮等压敏胶，或者通过加入常用的增塑剂、填充剂和/或结晶抑制剂等均未能得到各方面性能均令人满意的结果。
试验例3：长期稳定性和加速稳定性实验
长期稳定性和加速稳定性实验分别在温度25℃±2℃、相对湿度60％RH±5％RH，以及温度40℃±2℃、相对湿度75％RH±5％RH的条件下进行，定期考察实施例4样品的有关物质和API含量，结果分别如下表11-12所示。
表11长期稳定性实验结果
表12加速稳定性实验结果
从表11-12的结果可以看出，本发明的贴剂在长期稳定性和加速稳定性实验期间，有关物质、释放度以及API含量稳定，符合限度要求，没有其他未知杂质产生，说明本发明的贴剂稳定性良好。
试验例4：利多卡因在巴马小型猪体内的局部组织分布研究
选用普通级巴马小型猪6头，雌雄各3只。给药途径均采用经皮贴敷给药，自制制剂(本发明实施例2的利多卡因贴剂)和参比制剂()均采用临床拟用剂量进行对比研究，自制制剂使用规格为78mg/贴，单贴贴敷面积为7cm×10cm/贴，参比制剂使用规格为700mg/贴，单贴贴敷面积为10cm×14cm/贴。每只动物左侧及右侧后背分别给予自制制剂和参比制剂各3贴，分别对应给药后6h(贴敷6h)、12h(贴敷12h)和24h(贴敷12h)时间点。
采用倒贴法进行贴敷，动物于终点处死并采集对应时间点的皮肤、肌肉、皮下脂肪样本，并于非给药部位采集空白对照样品用于评估可能的交叉干扰。组织样品采取后，生理盐水洗净表面，滤纸吸干，置-80℃冰箱冻存待测。
表13各组给药信息
采用LC-MS/MS法测定组织中利多卡因的浓度。组织浓度数据用DAS3.2进行处理，采用非房室模型计算主要的药代动力学参数。
结果：巴马小型猪单次贴敷本发明的利多卡因贴剂后，各组织中利多卡因均于给药后12h达峰，贴敷12h去除贴剂，至给药后24h，各组织中药物浓度下降明显；巴马小型猪单次贴敷后，各组织中利多卡因均于给药后12h达峰，贴敷12h去除贴剂，至给药后24h，各组织中药物浓度下降明显。
如图6-8所示，巴马小型猪单次贴敷本发明的利多卡因贴剂或后，不同时间点药物浓度均为皮肤＞皮下脂肪＞肌肉，皮肤组织中药物浓度显著高于皮下脂肪和肌肉。给药后6h本发明的利多卡因贴剂的皮肤、脂肪中药物浓度均高于给药后24h(贴敷12h)本发明的利多卡因贴剂的皮肤、脂肪、肌肉中药物浓度均低于给予本发明的利多卡因贴剂后的脂肪、肌肉中药物暴露量(AUC(0-24h))与相当，而皮肤中药物暴露量(AUC(0-24h))约为的1.3倍。
结论：巴马小型猪单次贴敷本发明的利多卡因贴剂与后，给药部位皮肤、脂肪、肌肉中均于给药后12h达峰，贴敷12h去除贴剂，至给药后24h，各组织中药物浓度下降明显，给药后不同时间点药物浓度均为皮肤＞皮下脂肪＞肌肉。
单次给药本发明的利多卡因贴剂后，与单次给药相比，脂肪、肌肉中药物暴露量(AUC(0-24h))与相当，而皮肤中药物暴露量(AUC(0-24h))明显高于约为的1.3倍。
试验例5：人体贴敷疼痛感考察
考察自制制剂(本发明实施例2的利多卡因贴剂)和参比制剂()分别贴敷0.75h、1.5h、3h、6h、12h疼痛感差别，贴敷面积d＝2cm圆形贴。
志愿者甲、乙、丙、丁，贴敷部位为小臂内侧，采用倒贴法，同一时间取下，以尖锐物扎贴敷部位感受疼痛感。评价指标：以未贴敷处疼痛感为5，数值越低，疼痛感越小。
表14人体贴敷疼痛感考察结果
结论：自制制剂贴敷3h志愿者疼痛感均明显减弱，疼痛感评级1～3，参比制剂贴敷6h～12h三名志愿者疼痛感略有减弱，一名志愿者约3h疼痛感明显减弱；相同面积相同时间自制制剂贴敷3h志愿者疼痛感明显低于参比制剂。

Claims (12)

1.一种含利多卡因的透皮贴剂，其包含高分子基质层，所述高分子基质层中包含活性成分利多卡因、丙烯酸压敏胶和促透剂，
其中以所述高分子基质层的重量计，利多卡因的重量含量为21％至33％，优选为25％至30％，丙烯酸压敏胶的重量含量为45％至75％，优选为55％至68％，促透剂的重量含量为3％至25％，优选为5％至15％。
2.根据权利要求1所述的透皮贴剂，其中利多卡因在所述高分子基质层中的重量含量低于其在所述丙烯酸压敏胶中达到饱和溶解度时的重量含量。
3.根据权利要求1或2所述的透皮贴剂，其中：
所述丙烯酸压敏胶为交联的丙烯酸压敏胶，
所述丙烯酸压敏胶在室温下的粘度为1500～8000mPa·s，优选为1500～6500mPa·s；
所述丙烯酸压敏胶的Tg值为-50℃～-10℃，优选为-40℃～-20℃；和/或
所述丙烯酸压敏胶选自DURO-TAK 87-2852、DURO-TAK 87-900A、DURO-TAK 87-2074、DURO-TAK 387-2510/87-2510、DURO-TAK 387-2052/87-2052、DURO-TAK 87-2196、DURO-TAK387-2051/87-2051和DURO-TAK 87-4098中的一种或多种。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的透皮贴剂，其中所述促透剂选自脂肪醇、一元醇酯、甘油酯和聚乙二醇酯中的一种或多种；优选地，所述促透剂选自棕榈酸异丙酯、单油酸甘油酯、油酸乙酯、辛基十二醇、柠檬酸三乙酯、松油醇、氮酮、椰油酰基辛酰癸酸酯、巴斯夫交聚维酮PVPCL-M、三乙酸甘油酯和肉豆蔻酸异丙酯中的一种或多种。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的透皮贴剂，其还包含其他药学上可接受的辅料；
优选地，所述其他药学上可接受的辅料为抗氧剂；
更优选地，以所述高分子基质层的重量计，抗氧剂的重量含量为0.01～0.1％，优选为0.02～0.05％；
进一步优选地，所述抗氧剂选自二丁基羟基甲苯、生育酚、焦亚硫酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或多种。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的透皮贴剂，其中所述高分子基质层中不包含其他结晶抑制剂、增粘剂、增塑剂和/或填充剂。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的透皮贴剂，其中每平方厘米所述透皮贴剂中含有利多卡因的量为0.20mg～2.0mg；优选地，所述透皮贴剂的给药面积为5cm2～100cm2。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的透皮贴剂，还包含背衬层和保护层；所述高分子基质层位于所述背衬层和保护层之间。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的透皮贴剂，其中所述透皮贴剂中式(I)所示结构的化合物和/或乙酰丙酮与利多卡因的重量比小于0.4％，优选小于0.3％，更优选小于0.2％，特别优选小于0.1％；
更优选地，所述透皮贴剂是通过包括以下步骤的方法制备的：将处方量的利多卡因、丙烯酸压敏胶和促透剂混合均匀，得到澄清的胶液，然后在50℃～60℃下，优选55℃～60℃下，在通风条件下烘干。
10.一种含利多卡因的透皮贴剂，其包含活性成分利多卡因、丙烯酸压敏胶和任选的其他药学上可接受的辅料，其中，所述透皮贴剂中式(I)所示结构的化合物和/或乙酰丙酮与利多卡因的重量比小于0.4％，优选小于0.3％，更优选小于0.2％，特别优选小于0.1％；
更优选地，所述透皮贴剂是通过包括以下步骤的方法制备的：将利多卡因、丙烯酸压敏胶和其他药学上可接受的辅料混合均匀，得到澄清的胶液，然后在50℃～60℃下，优选55℃～60℃下，在通风条件下烘干。
11.一种制备权利要求1至10中任一项所述的透皮贴剂的方法，包括以下步骤：
(1)将处方量的利多卡因、丙烯酸压敏胶和促透剂混合均匀，得到澄清的胶液；
(2)将步骤(1)得到的胶液涂布于保护层上，烘干；
(3)将步骤(2)得到的产品与背衬层复合，裁切，得到所述透皮贴剂；
优选地，其中所述步骤(1)的混合是通过以下方式进行的：
(a)先将丙烯酸压敏胶和促透剂混合均匀后再加入利多卡因混合，或
(b)先将促透剂和利多卡因混合均匀后再加入丙烯酸压敏胶混合；
优选的，所述步骤(1)还包括将处方量的其他药学上可接受的辅料与所述利多卡因、丙烯酸压敏胶和促透剂混合；
优选地，在所述步骤(2)中，所述烘干在50℃～60℃下，更优选在55℃～60℃下，在通风条件下进行；
优选的，经步骤(2)中的烘干步骤后，所述透皮贴剂中乙酰丙酮与利多卡因的重量比小于0.4％，优选小于0.3％，更优选小于0.2％，特别优选小于0.1％。
12.权利要求1至10中任一项所述的透皮贴剂在制备用于治疗周围神经相关疼痛的药物中的用途，优选地，所述周围神经相关疼痛选自带状疱疹后遗神经痛、三叉神经痛、坐骨神经痛和糖尿病周围神经痛中的一种或多种。
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