JP2638635B2 - 経皮吸収製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は薬物を含有する経皮投与形製剤に関する。本
発明は，特に，該薬物の形皮吸収性を高めた経皮吸収製
剤に関する。

（従来の技術） 全身もしくは局部での薬効を得るために，経皮投与経
製剤を用い，薬物（生理活性物質）を皮膚を介して吸収
させることが行われている。この経皮投与法は，従来の
経口投与法に比べて利点が多い。例えば，薬物を経口投
与すると，腸で吸収された薬物は肝臓へ循環して代謝を
受けるため，その薬効を発揮する前にかなりの量が分解
されてしまう。これに対して，経皮投与法では，吸収さ
れた薬物は体内の初回循環時に肝臓を通過しない。その
ため，肝臓での代謝により薬効が大幅に減じるというこ
とがあに。非ステロイド系抗炎症剤を経口投与すると胃
腸障害を生じやすいが，経皮投与法ではこのような胃腸
障害が生じにくい。薬物の吸収性をコントロールすれ
ば，薬物が短時間に大量に吸収されるために起こる副作
用を軽減することが可能となる。長時間にわたり一定の
薬物血中濃度を維持できれば薬物の投与回数を減らすこ
ともできる。

しかし，経皮吸収製剤を用いて薬物を投与しても，該
薬物が皮膚を投下しにくく生体利用率（バイオアベイラ
ビリティ）が低くなる場合が多い。特に，皮膚表面には
角質層が存在し，この角質層は体内へ異物が侵入するの
を防ぐバリアー機能を有するため，薬理効果を発揮しう
るに充分な量の薬物が皮膚を通して吸収されない場合が
多い。

角質層のバリアー機能を弱めて充分な量の薬物を吸収
させるべく吸収促進剤を含有させた製剤が製造されてい
る。例えば，特開昭57−9714号公報，特公昭58−43368
号公報，特開昭58−52216号公報，特開昭58−79918号公
報，特開昭60−13720号公報および特開昭60−11431号公
報には，吸収促進剤を粘着剤層に含有させた貼付剤など
が開示されている。

上記吸収促進剤のうち，例えば，サリチル酸，尿素，
ジメチルスルホキシドは角質を溶解することが知られて
いるが，これらを添加しても薬物の経皮吸収性は必ずし
も良好でない。プロピレングリコール，グリセリン，ピ
ロリドンカルボン酸ソーダなどは角質層に水分を保持さ
せ得るが，薬物吸収促進効果がほとんど認められない。
ジメチルスルホキシドなどは，皮膚を刺激して紅斑やか
ぶれを生じやすい。アジピン酸ジイソプロピルなどのジ
カルボン酸エステルや脂肪酸エステルを粘着剤層に含有
させてテープ製剤とすると，粘着剤と薬物との相溶性が
低下するため，薬物が粘着剤から析出しやすく，粘着性
が低下することもある。チオグリコール酸カルシウムな
どのイオウ含有化合物は悪臭の原因ともなる。上記化合
物の他，ミリスチン酸エステル，アジピン酸エステル，
ラウリル硫酸エステル，ポリオキシエチレンアルキルエ
ーテルなども開示されているが，これらの吸収促進剤を
用いても皮膚を通しての薬物の吸収量は必ずしも充分で
あるとはいえない。このように，薬物を効果的に吸収さ
せうる経皮吸収製剤はいまだ得られていないのが現状で
ある。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明は上記従来の欠点を解決するものであり，その
目的とするところは，含有する薬物を効果的に皮膚を通
じて吸収させうる製剤を提供することにある。本発明の
他の目的は，含有される薬物の経皮吸収性を高め，かつ
皮膚に対する刺激性がなく生体に対して安全な吸収促進
剤を含有する経皮吸収製剤を提供することにある。本発
明のさらに他の目的は，基剤の性質を変化させることが
なく，しかも，薬物が析出することがなく，かつ含有さ
れる薬物の変性が生じることのない吸収促進剤を含有す
る経皮吸収製剤を提供することにある。

（問題点を解決するための手段） 本発明の経皮吸収製剤は，支持体の片面に薬物および
該薬物の吸収促進剤を含有する粘着剤層が設けられた経
皮吸収製剤であって、該薬物が硝酸イソソルビドであ
り，該粘着剤層の粘着基剤がアクリル酸２エチルヘキシ
ルおよびビニルピロリドンからなる共重合体であり，該
吸収促進剤が没食子酸アルキルエステルであり，該没食
子酸アルキルエステルのアルキル基の炭素数が１〜18で
あり，そのことにより上記目的が達成される。

本発明に用いられる吸収促進剤は，下記式で示される
没食子酸アルキルエステル（3,4,5−トリヒドロキシ安
息香酸アルキルエステル）である： ここでＲは炭素数１〜18のアルキル基である。上記没
食子アルキルエステルのアルキル基としては，メチル
基，エチル基,n−プロピル基,iso−プロピル基,n−ブチ
ル基,iso−ブチル基,sec−ブチル基,tert−ブチル基,n
−アミノ基,iso−アミル基,sec−アミル基,tert−アミ
ル基，ネオペンチル基，ヘキシル基，ヘプチル基，オク
チル基,2エチルヘキシル基，ノニル基，デシル基，ラウ
リル基，セチル基，ステアリル基，アリル基などが挙げ
られる。このような没食子酸アルキルエステルは製剤中
に0.5〜30重量％の割合で含有される。この割合は，薬
物含有層（粘着剤層）に対する含有量を示す。後述の薬
物含有量についても同様である。吸収促進剤の量が過少
であると薬物の吸収促進効果が得られない。過剰であっ
ても薬物の吸収性はそれ以上向上しないばかりか，粘着
物性が低下し，粘着剤との相溶性が悪化する。

使用される薬物（生理活性物質）は，硝酸イソソルビ
ドに限定される。

硝酸イソソルビドの配合量は，製剤の使用目的により
異なるが，通常，薬物含有層（粘着剤層）中に0.1〜30
重量％の割合で含有される。

本発明の経皮吸収製剤としては，テープ製剤，パッチ
剤などがある。

本発明の経皮吸収製剤は，支持体の片面に薬物と吸収
促進剤とを含有する粘着剤層が形成されている。本発明
の経皮吸収製剤の基剤（粘着剤）は該製剤を常温で皮膚
方面に長時間固定しうる粘着力が必要であり，アクリル
酸２エチルヘキシルおよびビニルピロリドンからなる共
重合体が用いられる。

上記粘着剤中には必要に応じて各種配合剤，例えばロ
ジン系樹脂，ポリテルペン樹脂，クマロン−インデン樹
脂，石油系樹脂，テルペンフェノール樹脂などの粘着性
付与剤；液状ポリブテン，鉱油，ラノリン，液状ポリイ
ソプレン，液状ポリアクリレートなどの可塑剤；充填
剤；老化防止剤；が添加される。

本発明の経皮吸収製剤に用いられる支持体としては，
貼付剤に通常利用される支持体が用いられる。このよう
な支持体の素材としては，酢酸セルロース，エチルセル
ロース，ポリエチレンテレフタレート，可塑化酢酸ビニ
ル−塩化ビニル共重合体，ナイロン，エチレン−酢酸ビ
ニル共重合体，可塑化ポリ塩化ビニル，ポリウレタン，
ポリエチレン，ポリ塩化ビニリデン，アルミニウムなど
がある。これらは，例えば，単層のシート（フィルム）
や二枚以上の積層（ラミネート）体として用いられる。
アルミニウム以外の素材は織布や不織布として利用して
もよい。

上記支持体表面に薬物と吸収促進剤とを含有する薬物
含有（粘着剤）層が形成されてテープ製剤やパッチ剤が
得られる。粘着剤層を形成するには，溶剤塗工法，ホッ
トメルト塗工法，電子線硬化エマルジョン塗工法など種
々の塗工法が用いられうる。なかでも溶剤塗工法が好適
に用いられる。溶塗工法で粘着剤層を形成するには，例
えば，粘着剤を適当な溶媒で稀釈し，これに薬物，吸収
促進剤，さらに必要に応じて配合剤を加えて均一に混合
し，得られた溶液を支持体表面に塗布・乾燥する。溶液
を直接支持体表面に塗布せずにシリコーン樹脂などをコ
ーティングした剥離紙上に塗布し，乾燥後に支持体と密
着させてもよい。このような剥離紙は，使用時まで貼付
剤の粘着剤層表面を保護するために用いられる。溶剤塗
工法以外の塗工法においても粘着剤層形成後，粘着剤層
表面保護のために剥離紙を配することが推奨される。粘
着剤層の厚みも使用目的により異なるが，通常,30〜200
μｍである。30μｍを下まわると必要量の薬物を含有す
ることができず，粘着性も不充分である。200μｍを上
まわると支持体付近の粘着剤層に含有される薬物が充分
に拡散せず，薬物及び放出性が低下する。

（作用） 本発明の経皮吸収製剤を皮膚に密着させると含有され
る薬物が容易に皮膚を通して吸収される。その詳細な機
構は不明であるが，吸収促進剤が皮膚に作用し，その蛋
白質を変性させ，含水率を上昇させて軟化させるためと
考えられる。そのため，通常，薬物を投下しにくい皮膚
表面の角質層も軟化して含有される薬物が容易に皮膚を
通して吸収されると考えられる。

必要な薬効を得るのに充分な量の薬物が容易に吸収さ
れるため，従来のように大量の薬物を製剤中に含有させ
る必要がない。つまり，薬物のバイオアペイラビリティ
が高い。このような経皮吸収促進効果は吸収促進剤を用
いたときよりもはるかに高い。さらに，本発明に用いる
吸収促進剤は皮膚に対する刺激性がなく安全性が高い。
吸収促進剤自体が副作用を生じることもない。含有され
る薬物を変性させることもない。基剤との相溶性にも優
れる。薬物と基剤との相溶性に変化を与えないため，調
製後の製剤から薬物が析出することもない。吸収促進剤
自体が粘着剤の粘着機能を低下させるなど粘着剤の物性
に悪影響をおよぼすこともない。

（実施例） 以下に本発明を実施例について説明する。

実施例１ （Ａ）貼付剤（テープ製剤）の調製：アクリル酸２エチ
ルヘキシル85重量部およびビニルピロリドン15重量部か
らなる共重合体を20重量％の割合で含有する酢酸エチル
溶液を調製した。この溶液100重量部に対して，薬物と
して硝酸イソソルビド（ISDN）３重量部，経皮吸収促進
剤として没食子酸ｎ−プロピル１重量部を添加し，ディ
ゾルバーで充分に撹拌して均一な溶液を得た。これを片
面が離型処理された厚さ45μｍのポリエチレンテレフタ
レート（PET）フィルム上に乾燥後の厚さが40μｍとな
るように塗布し,65℃のギアオーブンで20分間乾燥し
た。得られた粘着剤層表面に支持体として厚さ10μｍの
PETフィルムをラミネートした。この貼付剤の粘着剤層
中の薬物濃度は12.5重量％，そして吸収促進剤の濃度は
4.2重量％である。

（Ｂ）貼付剤の性能評価：（Ａ）項で得られた貼付剤を
10cm²の大きさに裁断し，これを日本白色家兎の脱毛し
た背部の皮膚表面に貼付した。0.5時間後,1時間後,2時
間後,4時間後,6時間後,10時間後および24時間後に家兎
の耳介静脈から採血し，遠心分離を行って血漿を得た。
これをヘキサンで抽出し,Ni⁶³ECDガスクロマトグラフィ
ーにかけ薬物濃度を測定した。その結果を表１に示す。
24時間後に貼付剤を剥離したが，皮膚表面に発赤，かぶ
れなどの障害は認められなかった。

比較例１ （Ａ）貼付剤（テープ製剤）の調製：吸収促進剤を加え
なかったこと以外は実施例１（Ａ）項と同様である。

（Ｂ）貼付剤の性能評価：本比較例（Ａ）項で得られた
貼付剤を用い，実施例１（Ｂ）項と同様に行った。その
結果を表１に示す。24時間後に貼付剤を剥離したが，皮
膚表面に発赤，かぶれなどの障害は認められなかった。

比較例２ （Ａ）貼付剤（テープ製剤）の調製：吸収促進剤として
サリチル酸１重量部を用いたこと以外は実施例１と同様
である。

（Ｂ）貼付剤（テープ製剤）の性能評価：本比較例
（Ａ）項で得られた貼付剤を用い，実施例１（Ｂ）項と
同様に行った。その結果を表１に示す。24時間後に貼付
剤を剥離したところ，皮膚表面にわずかな発赤が認めら
れた。

（発明の効果） 本発明によれば，このように，没食子酸アルキルエス
テルを吸収促進剤として製剤中に含有させることによ
り，薬物の経皮吸収性を極めて優れた製剤が得られる。
薬物の吸収性が優れているため，必要な薬理効果を得る
ために従来のような大量の薬物を製剤中に含有させる必
要がない。用いられる吸収促進剤は皮膚に対する刺激性
がないため，長時間貼付してもかぶれが生じない。吸収
促進剤自体が吸収されて副作用を示すこともない。薬物
を変質させることもない。さらに，吸収促進剤が原因と
なって薬物が析出したり，粘着性が低下することもな
い。このような製剤では，硝酸イソソルビドを経皮吸収
させることができ，該製剤を用いたときの治療効果も高
い。

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】支持体の片面に薬物および該薬物の吸収促
   進剤を含有する粘着剤層が設けられた経皮吸収製剤であ
   って， 該薬物が硝酸イソソルビドであり， 該粘着剤層の粘着基剤がアクリル酸２エチルヘキシルお
   よびビニルピロリドンからなる共重合体であり， 該吸収促進剤が没食子酸アルキルエステルであり， 該没食子酸アルキルエステルのアルキル基の炭素数が１
   〜18である， 経皮吸収製剤。
2. 【請求項２】前記吸収促進剤を0.5〜30重量％の割合で
   含有する特許請求の範囲第１項に記載の経皮吸収製剤。
3. 【請求項３】テープ製剤である特許請求の範囲第１項に
   記載の経皮吸収製剤。