JPH0723367B2 - オキサビシクロヘプタン誘導体 - Google Patents
オキサビシクロヘプタン誘導体Info
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- JPH0723367B2 JPH0723367B2 JP61042732A JP4273286A JPH0723367B2 JP H0723367 B2 JPH0723367 B2 JP H0723367B2 JP 61042732 A JP61042732 A JP 61042732A JP 4273286 A JP4273286 A JP 4273286A JP H0723367 B2 JPH0723367 B2 JP H0723367B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は次式の新規オキサビシクロヘプタン誘導体およ
びその塩に関する。
びその塩に関する。
（式中Ｄ、ＡおよびＢは前述の定義のとおりである。） これらの化合物は脳内における器質性障害および精神機
能障害にもとずく症状の改善・治療に有効な化合物で、
また抗うつ作用を有しているので向精神薬としても用い
られる幅広い有用性を持つ化合物である。
能障害にもとずく症状の改善・治療に有効な化合物で、
また抗うつ作用を有しているので向精神薬としても用い
られる幅広い有用性を持つ化合物である。
ここで「脳内の器質性障害」とは脳梗塞後遺症、脳出血
後遺症、脳動脈硬化後遺症などの脳虚血性障害に由来す
る諸症状および老年痴呆、初老期痴呆、健忘症、頭部外
傷後遺症、脳手術後遺症などに由来する各種器質的障害
を意味し、また「精神機能障害」とは躁病、うつ病、神
経症、パーキンソン病、分裂病および分裂病様障害、舞
踏病並びに薬物やアルコールに由来する精神性機能疾患
を意味する。
後遺症、脳動脈硬化後遺症などの脳虚血性障害に由来す
る諸症状および老年痴呆、初老期痴呆、健忘症、頭部外
傷後遺症、脳手術後遺症などに由来する各種器質的障害
を意味し、また「精神機能障害」とは躁病、うつ病、神
経症、パーキンソン病、分裂病および分裂病様障害、舞
踏病並びに薬物やアルコールに由来する精神性機能疾患
を意味する。
脳細胞は、その周囲の環境（細胞外液）と全くかけ離れ
た細胞内環境を保持し、その差を維持し乍ら生きている
が、そのためには絶えずエネルギーを産生し供給し続け
なければならない。脳の神経細胞が必要とするエネルギ
ーの大部分は酸素とブドウ糖により供給されており、こ
れらのエネルギー源は脳内にはほとんど貯蔵されていな
いため、常時血液から補給しなければならない。
た細胞内環境を保持し、その差を維持し乍ら生きている
が、そのためには絶えずエネルギーを産生し供給し続け
なければならない。脳の神経細胞が必要とするエネルギ
ーの大部分は酸素とブドウ糖により供給されており、こ
れらのエネルギー源は脳内にはほとんど貯蔵されていな
いため、常時血液から補給しなければならない。
仮りに脳に障害が起こり、酸素とブドウ糖の供給が杜絶
したとすると、一般的にはエネルギー代謝障害は段階的
に進行し、時間の経過とともに細胞は機能を失い、やが
て器質的にも崩壊し、その機能を正常に営むことができ
なくなるのである。
したとすると、一般的にはエネルギー代謝障害は段階的
に進行し、時間の経過とともに細胞は機能を失い、やが
て器質的にも崩壊し、その機能を正常に営むことができ
なくなるのである。
このために脳組織のエネルギー源を安定供給し、脳神経
細胞の外部環境を一定に保つために、脳血管自身の脳血
流を調整する機構がよく発達している。
細胞の外部環境を一定に保つために、脳血管自身の脳血
流を調整する機構がよく発達している。
脳血管障害を内科的に治療する場合、これまで各種の脳
循環改善剤、脳血管拡張剤、脳代謝改善剤などが使用さ
れてきた。しかしながら、これらの薬剤は自覚症状の改
善は認められるものの、神経症状および精神症状の改善
はほとんど認められないのが現状である。また本発明化
合物にみられるような向精神薬としての脳保護作用およ
び脳循環改善作用を有する化合物はいまだ知られていな
い。
循環改善剤、脳血管拡張剤、脳代謝改善剤などが使用さ
れてきた。しかしながら、これらの薬剤は自覚症状の改
善は認められるものの、神経症状および精神症状の改善
はほとんど認められないのが現状である。また本発明化
合物にみられるような向精神薬としての脳保護作用およ
び脳循環改善作用を有する化合物はいまだ知られていな
い。
本発明者は、前記脳内の各種障害に起因する症状の改善
・治療に効果のある化合物について長年、鋭意研究を重
ねた結果、本発明に係る新規オキサビシクロヘプタン誘
導体およびその塩は、前記各種障害に対して密接に関与
していると考えられている抗過酸化脂質作用および各種
脳神経細胞の酸素欠乏状態（脳アノキシア）に対しきわ
めて有効で、又抗うつ作用に対しても驚くべき活性を有
し、向精神薬としてもきわめて有効であるという知見を
得、本発明を完成するに至つた。
・治療に効果のある化合物について長年、鋭意研究を重
ねた結果、本発明に係る新規オキサビシクロヘプタン誘
導体およびその塩は、前記各種障害に対して密接に関与
していると考えられている抗過酸化脂質作用および各種
脳神経細胞の酸素欠乏状態（脳アノキシア）に対しきわ
めて有効で、又抗うつ作用に対しても驚くべき活性を有
し、向精神薬としてもきわめて有効であるという知見を
得、本発明を完成するに至つた。
本発明の新規オキサビシクロヘプタン誘導体は、低用量
で各種アノキシアの実験モデル動物に対して脳機能改善
作用を示し、また抗過酸化脂質作用を有し、さらに強制
遊泳法を用いた実験モデル動物に対し協力な抗うつ作用
を合せ持ち、脳内の器質性障害および精神機能障害の改
善、治療および向精神薬として有効な化合物である。
で各種アノキシアの実験モデル動物に対して脳機能改善
作用を示し、また抗過酸化脂質作用を有し、さらに強制
遊泳法を用いた実験モデル動物に対し協力な抗うつ作用
を合せ持ち、脳内の器質性障害および精神機能障害の改
善、治療および向精神薬として有効な化合物である。
本発明は一般式（Ｉ） 〔式中Ｄは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルコキ
シ基、アシルオキシ基、ジアルキルカルバモイルオキシ
基またはアミドアルキルオキシ基を表し、Ｂは置換また
は無置換のフエニル基、チエニル基またはフリル基を表
し、 （こゝでｌは０または１、ｍおよびｎは共に１以上で、
さらにｍ＋ｎは２〜８の整数を表わし、R1はアルキルア
ミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアルキルアミノ
基、アルキル・アリールアルキルアミノ基、モルホリノ
基、チオモルホリノ基、１−ピロリジニル基、ピペリジ
ノ基、Ｎ−アルキルピペラジニル基、Ｎ−ヒドロキシア
ルキルピペラジニル基またはピロリチジニル基を表し、
R2は低級アルキル基または水酸基を表す） または基 （こゝでl,m,n,R1およびR2は前記定義の通りである。） または基 （式中R3およびR4は同一又は異つて水素原子、低級アル
キル基又はアシル基を表す） または基 （式中m,l,n,R1およびR2は前記定義の通りである。）〕 を有するオキサビシクロヘプタン誘導体およびその薬理
学的に許容される塩に関する。
シ基、アシルオキシ基、ジアルキルカルバモイルオキシ
基またはアミドアルキルオキシ基を表し、Ｂは置換また
は無置換のフエニル基、チエニル基またはフリル基を表
し、 （こゝでｌは０または１、ｍおよびｎは共に１以上で、
さらにｍ＋ｎは２〜８の整数を表わし、R1はアルキルア
ミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアルキルアミノ
基、アルキル・アリールアルキルアミノ基、モルホリノ
基、チオモルホリノ基、１−ピロリジニル基、ピペリジ
ノ基、Ｎ−アルキルピペラジニル基、Ｎ−ヒドロキシア
ルキルピペラジニル基またはピロリチジニル基を表し、
R2は低級アルキル基または水酸基を表す） または基 （こゝでl,m,n,R1およびR2は前記定義の通りである。） または基 （式中R3およびR4は同一又は異つて水素原子、低級アル
キル基又はアシル基を表す） または基 （式中m,l,n,R1およびR2は前記定義の通りである。）〕 を有するオキサビシクロヘプタン誘導体およびその薬理
学的に許容される塩に関する。
本発明の一般式（Ｉ）で表される新規オキサビシクロヘ
プタン誘導体は、例えば以下の方法により製造すること
ができる。
プタン誘導体は、例えば以下の方法により製造すること
ができる。
即ち、Ｂがフエニル、Ｄが水素である式IIの公知化合物
（P.Bennett,et al.,J.Chem,Soc.,Perkin Trans.1,（1
2）,2990（1979）および同様の方法により合成すること
ができる一般式（II） （式中Ｂは前記定義の通り、D1は水素原子、ハロゲン原
子、低級アルコキシ基又はベンジルオキシ基を表す。） で表されるオキサビシクロヘプタノン誘導体を塩基の存
在下にヒドロキシアミン、ヒドロキシアミン・塩酸塩ま
たはヒドロキシアミン・硫酸塩と反応させ、生成物をク
ロマトグラフイーで分離・精製することにより一般式
（IIIaおよびIIIb） （式中ＢおよびD1は前記定義の通りである）で示される
オキシム化合物を得ることができる。
（P.Bennett,et al.,J.Chem,Soc.,Perkin Trans.1,（1
2）,2990（1979）および同様の方法により合成すること
ができる一般式（II） （式中Ｂは前記定義の通り、D1は水素原子、ハロゲン原
子、低級アルコキシ基又はベンジルオキシ基を表す。） で表されるオキサビシクロヘプタノン誘導体を塩基の存
在下にヒドロキシアミン、ヒドロキシアミン・塩酸塩ま
たはヒドロキシアミン・硫酸塩と反応させ、生成物をク
ロマトグラフイーで分離・精製することにより一般式
（IIIaおよびIIIb） （式中ＢおよびD1は前記定義の通りである）で示される
オキシム化合物を得ることができる。
この反応において塩基は、ピリジン、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム
が好ましく、溶剤としてはピリジン、水、アルコール、
又は水・アルコールが好ましい。
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム
が好ましく、溶剤としてはピリジン、水、アルコール、
又は水・アルコールが好ましい。
このオキシム化合物（IIIa又はIIIb）を一般式（IV） （式中m,l,n,R1およびR2は前記定義の通り、Y1はハロゲ
ン原子又はトシルオキシ基を表す。）を有するアミノハ
ライドと塩基存在下に反応させることにより一般式（Ia
又はIb） （式中B,D1,m,l,n,R1およびR2は前記定義の通りであ
る。） で表されるオキサビシクロヘプタン誘導体を得ることが
できる。
ン原子又はトシルオキシ基を表す。）を有するアミノハ
ライドと塩基存在下に反応させることにより一般式（Ia
又はIb） （式中B,D1,m,l,n,R1およびR2は前記定義の通りであ
る。） で表されるオキサビシクロヘプタン誘導体を得ることが
できる。
この反応において触媒として用いる塩基は、水素化リチ
ウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウム
アミド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシ
ドなどのアルカリ金属類塩基がよく、とりわけ水素化ナ
トリウムが最適である。又反応溶媒としては、エーテ
ル，テトラヒドロフラン，ジオキサンなどのエーテル系
溶媒，ベンゼン，トルエン又はキシレンなどの芳香族炭
化水素が好ましい。
ウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウム
アミド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシ
ドなどのアルカリ金属類塩基がよく、とりわけ水素化ナ
トリウムが最適である。又反応溶媒としては、エーテ
ル，テトラヒドロフラン，ジオキサンなどのエーテル系
溶媒，ベンゼン，トルエン又はキシレンなどの芳香族炭
化水素が好ましい。
上記オキサビシクロヘプタン誘導体（Ia,Ib）は、また
以下の方法によつても製造することができる。即ち、前
述の一般式（IIIa又はIIIb）を有するオキシム化合物
と、一般式（Ｖ） （式中Y1,m,l,nおよびR2は前記定義の通りであり、Ｚは
ハロゲン原子を表わす。） で表わされるジハライドを塩基の存在下に反応させるこ
とにより一般式（VIa又はVIb） （式中B,D1,m,l,n,R2およびＺは前記定義の通りであ
る） を有するハライドとしたのち、一般式（VII） R1−Ｈ （VII） （式中R1は前記定義の通りである。） で表わされるアミン類とジオキサン，テトラヒドロフラ
ン等の溶媒中で加熱することにより前記の本発明化合物
（Ia又はIb）を得ることができる。尚、上記オキシム化
合物（IIIa又はIIIb）とジハライド（Ｖ）との反応は、
化合物（IIIa又はIIIb）とハライド（IV）から直接本発
明化合物（Ia,Ib）を製造する際に用いた塩基および溶
媒が好ましい。又前記のオキシム化合物（IIIa又はIII
b）を常法により還元すると一般式（Ic） （式中B,D1は前記定義の通りである） を有するアミノ化合物が得られる。こゝで還元剤として
は、オキシムが還元されるものであればよく、とりわけ
水素化リチウムアルミニウムが好適であり、又溶媒とし
ては反応に関与しないものであればよく、例えばエーテ
ル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系の
溶媒が好ましい。
以下の方法によつても製造することができる。即ち、前
述の一般式（IIIa又はIIIb）を有するオキシム化合物
と、一般式（Ｖ） （式中Y1,m,l,nおよびR2は前記定義の通りであり、Ｚは
ハロゲン原子を表わす。） で表わされるジハライドを塩基の存在下に反応させるこ
とにより一般式（VIa又はVIb） （式中B,D1,m,l,n,R2およびＺは前記定義の通りであ
る） を有するハライドとしたのち、一般式（VII） R1−Ｈ （VII） （式中R1は前記定義の通りである。） で表わされるアミン類とジオキサン，テトラヒドロフラ
ン等の溶媒中で加熱することにより前記の本発明化合物
（Ia又はIb）を得ることができる。尚、上記オキシム化
合物（IIIa又はIIIb）とジハライド（Ｖ）との反応は、
化合物（IIIa又はIIIb）とハライド（IV）から直接本発
明化合物（Ia,Ib）を製造する際に用いた塩基および溶
媒が好ましい。又前記のオキシム化合物（IIIa又はIII
b）を常法により還元すると一般式（Ic） （式中B,D1は前記定義の通りである） を有するアミノ化合物が得られる。こゝで還元剤として
は、オキシムが還元されるものであればよく、とりわけ
水素化リチウムアルミニウムが好適であり、又溶媒とし
ては反応に関与しないものであればよく、例えばエーテ
ル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系の
溶媒が好ましい。
このアミノ化合物（Ic）に一般式（VIII） R5COY又は(R5CO)2 （VIII） （式中R5は低級アルキル基、低級アルキルオキシ基又は
ハロゲノアルキル基、Ｙはハロゲン原子を表す。） を有する酸ハライド又は酸無水物と塩基の存在下に反応
することにより一般式（Id） （式中B,D1,R5は前記定義の通りである。）で表される
アミド化合物を得ることができる。この反応に於て、塩
基としてはピリジン，トリアルキルアミン又は水酸化ア
ルカリが好ましく、溶媒としては反応に関与しないもの
であれば何でもよい。
ハロゲノアルキル基、Ｙはハロゲン原子を表す。） を有する酸ハライド又は酸無水物と塩基の存在下に反応
することにより一般式（Id） （式中B,D1,R5は前記定義の通りである。）で表される
アミド化合物を得ることができる。この反応に於て、塩
基としてはピリジン，トリアルキルアミン又は水酸化ア
ルカリが好ましく、溶媒としては反応に関与しないもの
であれば何でもよい。
このようにして得られるアミド化合物（Id）のうちR5が
ハロゲノアルキル基である化合物は、アミノ基又はアミ
ド基を含む化合物と通常の方法で反応することにより、
窒素原子を含む種々のアシルアミド化合物を合成するこ
とができる。
ハロゲノアルキル基である化合物は、アミノ基又はアミ
ド基を含む化合物と通常の方法で反応することにより、
窒素原子を含む種々のアシルアミド化合物を合成するこ
とができる。
又前記アミド化合物（Id）は、通常の方法により還元し
て一般式（Ie） （式中B,D1,R3は前記定義の通りである）で表されるア
ミノ化合物を得ることができる。こゝで還元剤としては
水素化リチウムアルミニウムが最適で、溶媒はエーテ
ル，テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が好まし
い。
て一般式（Ie） （式中B,D1,R3は前記定義の通りである）で表されるア
ミノ化合物を得ることができる。こゝで還元剤としては
水素化リチウムアルミニウムが最適で、溶媒はエーテ
ル，テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が好まし
い。
このようにして得られるアミノ化合物（Ie）を一般式
（IX） R6COY又は(R6CO)2O （IX） （式中R6は低級アルキル又は低級アルキルオキシ基を、
Ｙは前記定義の通りである） を有する酸ハライド又は酸無水物と塩基の存在下に常法
により反応することにより一般式（If） （式中B,D1,R3およびR6は前記定義の通りである。） で表わされるアミド化合物が得られる。こゝで用いる塩
基としては、ピリジン，トリアルキルアミン又は水酸化
アルカリが好ましく、溶媒は反応に関与しないものであ
れば何でもよい。
（IX） R6COY又は(R6CO)2O （IX） （式中R6は低級アルキル又は低級アルキルオキシ基を、
Ｙは前記定義の通りである） を有する酸ハライド又は酸無水物と塩基の存在下に常法
により反応することにより一般式（If） （式中B,D1,R3およびR6は前記定義の通りである。） で表わされるアミド化合物が得られる。こゝで用いる塩
基としては、ピリジン，トリアルキルアミン又は水酸化
アルカリが好ましく、溶媒は反応に関与しないものであ
れば何でもよい。
このようにして得られるアミド化合物（If）を前記の化
合物（Id）の還元と同様の方法により還元することによ
り一般式（Ig） （式中B,D1,R3およびR4は前記定義の通りである。） で表わさるアミン誘導体を得ることができる。尚、この
化合物（Ig）のうちR3とR4が同一であるジアルキル化合
物は、アミノ化合物（Ic）にアルキルハライド２分子を
塩基の存在下に通常の方法で反応させることによつても
得ることができる。
合物（Id）の還元と同様の方法により還元することによ
り一般式（Ig） （式中B,D1,R3およびR4は前記定義の通りである。） で表わさるアミン誘導体を得ることができる。尚、この
化合物（Ig）のうちR3とR4が同一であるジアルキル化合
物は、アミノ化合物（Ic）にアルキルハライド２分子を
塩基の存在下に通常の方法で反応させることによつても
得ることができる。
又、前記オキサビシクロヘプタノン誘導体（II）を通常
の方法により還元すると一般式（Ｘ） （式中ＢおよびD1は前記定義の通りである。）で表され
るアルコールが得られる。こゝで用いられる還元剤とし
ては、３員環に作用せずにケトンを還元するものであれ
ばよく、水素化ホウ素ナトリウムが最もよく、又溶媒と
しては反応に関与しないものであれば何でもよい。
の方法により還元すると一般式（Ｘ） （式中ＢおよびD1は前記定義の通りである。）で表され
るアルコールが得られる。こゝで用いられる還元剤とし
ては、３員環に作用せずにケトンを還元するものであれ
ばよく、水素化ホウ素ナトリウムが最もよく、又溶媒と
しては反応に関与しないものであれば何でもよい。
このアルコール（Ｘ）を前記化合物（IV）と塩基存在下
に反応させることにより一般式（Ih） （式中B,D1,m,l,n,R1およびR2は前記定義の通りであ
る。） で表わされるエーテル化合物が得られる。この反応に用
いられる塩基および溶媒としては、前述のオキサビシク
ロヘプタン誘導体（Ia又はIb）の合成に用いたものと同
じである。
に反応させることにより一般式（Ih） （式中B,D1,m,l,n,R1およびR2は前記定義の通りであ
る。） で表わされるエーテル化合物が得られる。この反応に用
いられる塩基および溶媒としては、前述のオキサビシク
ロヘプタン誘導体（Ia又はIb）の合成に用いたものと同
じである。
又、本エーテル化合物（Ih）は以下の方法によつても製
造することができる。
造することができる。
即ち、前記アルコール（Ｘ）と前記一般式（Ｖ）の化合
物を反応して一般式（XI） （式中B,D1,m,l,n,R2およびＺは前記定義の通りであ
る。） を有するハライドとしたのち、前記一般式（VII）で表
されるアミン類と反応することにより本発明の化合物
（Ih）を得ることができる。尚、この経路による反応
は、前記の一般式（IIIa又はIIIb）から一般式（VIa又
はVIb）を経由して一般式（Ii又はIb）の化合物を製造
する際に用いた塩基および溶媒を用いることができる。
物を反応して一般式（XI） （式中B,D1,m,l,n,R2およびＺは前記定義の通りであ
る。） を有するハライドとしたのち、前記一般式（VII）で表
されるアミン類と反応することにより本発明の化合物
（Ih）を得ることができる。尚、この経路による反応
は、前記の一般式（IIIa又はIIIb）から一般式（VIa又
はVIb）を経由して一般式（Ii又はIb）の化合物を製造
する際に用いた塩基および溶媒を用いることができる。
又前記オキサビシクロヘプタノン誘導体（II）に一般式
（XII）で表されるグリニヤール試薬 （式中Y,m,l,n,R1およびR2は前記定義の通りである） を過剰に反応させることにより一般式（Ii） （式中B,D1,m,l,n,R1およびR2は前記定義の通りであ
る） で表されるオキサビシクロヘプタノール誘導体が得られ
る。この反応に用いられる溶媒としては、例えばエーテ
ル，テトラヒドロフラン，ジメトキシエタン等のエーテ
ル系溶媒がよく、グリニヤール試薬は１当量でもよい
が、1.2〜1.5当量が好ましい。
（XII）で表されるグリニヤール試薬 （式中Y,m,l,n,R1およびR2は前記定義の通りである） を過剰に反応させることにより一般式（Ii） （式中B,D1,m,l,n,R1およびR2は前記定義の通りであ
る） で表されるオキサビシクロヘプタノール誘導体が得られ
る。この反応に用いられる溶媒としては、例えばエーテ
ル，テトラヒドロフラン，ジメトキシエタン等のエーテ
ル系溶媒がよく、グリニヤール試薬は１当量でもよい
が、1.2〜1.5当量が好ましい。
以上の方法により合成することができる一般式（Ia〜
ｉ）のうち、D1がベンジルオキシ基である下記一般式 （式中A,Bは前記定義の通りである。） を有する化合物は、通常の方法により還元して一般式
（Ij） （式中ＡおよびＢは前記定義の通りである） で表されるフエノール誘導体を得ることができる。この
反応で用いられる触媒としては、通常使用するものであ
れば何でもよいが、パラジウム炭素が最もよく、又溶媒
は反応に関与しないものであれば何でもよい。
ｉ）のうち、D1がベンジルオキシ基である下記一般式 （式中A,Bは前記定義の通りである。） を有する化合物は、通常の方法により還元して一般式
（Ij） （式中ＡおよびＢは前記定義の通りである） で表されるフエノール誘導体を得ることができる。この
反応で用いられる触媒としては、通常使用するものであ
れば何でもよいが、パラジウム炭素が最もよく、又溶媒
は反応に関与しないものであれば何でもよい。
上記フエノール誘導体（Ij）はハライド又は酸無水物と
反応させることにより、アシルオキシ基、ジアルキルカ
ルバモイル基、アミドアルキルオキシ基を持つ一般式
（Ik） （式中ＡおよびＢは前記定義の通り、又D2はアシルオキ
シ基、ジアルキルカルバモイル基およびアミドアルキル
オキシ基を表す。） を有する化合物を得ることができる。
反応させることにより、アシルオキシ基、ジアルキルカ
ルバモイル基、アミドアルキルオキシ基を持つ一般式
（Ik） （式中ＡおよびＢは前記定義の通り、又D2はアシルオキ
シ基、ジアルキルカルバモイル基およびアミドアルキル
オキシ基を表す。） を有する化合物を得ることができる。
本発明の化合物のうち側鎖にアミノ基を有する化合物
は、適当な有機溶媒、例えばエーテル、テトラヒドロフ
ラン、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエ
ンなど適当な有機溶媒にとかし、無機酸又は有機酸と処
理することにより相当する塩を得ることができる。
は、適当な有機溶媒、例えばエーテル、テトラヒドロフ
ラン、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエ
ンなど適当な有機溶媒にとかし、無機酸又は有機酸と処
理することにより相当する塩を得ることができる。
こゝで用いられる有機酸としては、例えばギ酸、酢酸、
シユウ酸、マロン酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、コ
ハク酸、フマール酸、マレイン酸、酒石酸、安息香酸
が、又無機酸としては塩酸、リン酸、過ヨウ素酸などが
あげられる。
シユウ酸、マロン酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、コ
ハク酸、フマール酸、マレイン酸、酒石酸、安息香酸
が、又無機酸としては塩酸、リン酸、過ヨウ素酸などが
あげられる。
本発明化合物は脳保護作用、抗過酸化脂質作用、抗健忘
作用及び抗うつ作用を有する。以下の方法により各作用
の活性を試験した。
作用及び抗うつ作用を有する。以下の方法により各作用
の活性を試験した。
1.抗脳虚血作用（断頭虚血に対する脳保護作用） 体重22〜30gのddY系雄性マウスを１群６匹とした。被験
薬を腹腔内に投与し、投与30分後に断頭した。断頭後、
出現するあえぎ呼吸が停止するまでの時間（Gasping Ti
me）を測定し、液体媒質のみを与えた対象群と比較し
た。
薬を腹腔内に投与し、投与30分後に断頭した。断頭後、
出現するあえぎ呼吸が停止するまでの時間（Gasping Ti
me）を測定し、液体媒質のみを与えた対象群と比較し
た。
結果 被験化合物中、25mg/kgの量で呼吸時間を有意に延長し
たのは、実施例1,2,7,8,9,20,21,23,24,26,27,28及び30
の化合物で、又12.5mg/kgの量では、実施例2,21,23,24,
27および28の化合物に有意な呼吸時間の延長を認めた。
たのは、実施例1,2,7,8,9,20,21,23,24,26,27,28及び30
の化合物で、又12.5mg/kgの量では、実施例2,21,23,24,
27および28の化合物に有意な呼吸時間の延長を認めた。
2.抗ハイポキシア作用（減圧低酸素下に対する脳保護作
用） 体重22〜30gのddY系雄性マウスを１群７〜10匹使用し
た。マウスをデシケータ（容積：薬１）内に入れ、真
空ポンプで吸引し、デシケータ内を180mmHgに調節し
た。被験薬は腹腔内に投与した投与30分後に減圧した。
減圧開始より呼吸停止までの時間を生存時間とし、パイ
ポキシア負荷15分後経過しても生存していた場合は、15
分として計算し溶媒投与群と比較した。
用） 体重22〜30gのddY系雄性マウスを１群７〜10匹使用し
た。マウスをデシケータ（容積：薬１）内に入れ、真
空ポンプで吸引し、デシケータ内を180mmHgに調節し
た。被験薬は腹腔内に投与した投与30分後に減圧した。
減圧開始より呼吸停止までの時間を生存時間とし、パイ
ポキシア負荷15分後経過しても生存していた場合は、15
分として計算し溶媒投与群と比較した。
結果 被験化合物中、12.5mg/kgの量で生存時間を有意に延長
した化合物は、実施例2,4,5,11,15,21,30および31の化
合物で、更に実施例2,30および31の化合物では、6.25mg
/kgおよびそれ以下の量で有意な生存時間の延長を認め
た。
した化合物は、実施例2,4,5,11,15,21,30および31の化
合物で、更に実施例2,30および31の化合物では、6.25mg
/kgおよびそれ以下の量で有意な生存時間の延長を認め
た。
3.抗過酸化脂質作用 体重200〜250gのウイスター（Wistar）系雄性ラツトを
使用した。ラツト脳を断頭により摘出し、50mMのリン酸
緩衝液（pH7.4）（PBS）でホモジナイズし、これを1000
gで15分間遠心分離した。この上澄液を−30℃で凍結し
て保存、使用に際して流水中で解凍し、PBSで３倍に希
釈して生体試料とする。
使用した。ラツト脳を断頭により摘出し、50mMのリン酸
緩衝液（pH7.4）（PBS）でホモジナイズし、これを1000
gで15分間遠心分離した。この上澄液を−30℃で凍結し
て保存、使用に際して流水中で解凍し、PBSで３倍に希
釈して生体試料とする。
生体試料990μｌに被験薬溶液10μｌ （10-4Ｍ）を加えた２試料を用意し、一方は37℃で30分
間インキユベート後35％過塩素酸液0.2mlを加えて反応
を停止させた。又他方はインキユベートすることなく直
ちに過塩素酸液を加えて反応を停止、両反応液を3000rp
mで15分間遠心分離し、上澄液0.5mlを用いてTBA検定法
〔八木ら;Anal.Biochem.,95,351,（1979）〕により過酸
化脂質量を、前者の測定値と後者の値との差よりマロン
ジアルデハイド（MDA）量（単位は10-4Ｍ）として求め
た。このMDA量〔Ａ〕及びコントロール値〔Ｂ〕（被験
薬を加えないときのMDA量）から過酸化脂質抑制率を下
式により求めた。
間インキユベート後35％過塩素酸液0.2mlを加えて反応
を停止させた。又他方はインキユベートすることなく直
ちに過塩素酸液を加えて反応を停止、両反応液を3000rp
mで15分間遠心分離し、上澄液0.5mlを用いてTBA検定法
〔八木ら;Anal.Biochem.,95,351,（1979）〕により過酸
化脂質量を、前者の測定値と後者の値との差よりマロン
ジアルデハイド（MDA）量（単位は10-4Ｍ）として求め
た。このMDA量〔Ａ〕及びコントロール値〔Ｂ〕（被験
薬を加えないときのMDA量）から過酸化脂質抑制率を下
式により求めた。
結果 試験結果は表−３に示した通りで、実施例5,8,9,12,15
および16の化合物に強い抗過酸化脂質作用が認められ
た。
および16の化合物に強い抗過酸化脂質作用が認められ
た。
4.抗健忘作用（スコポラミン逆行性健忘の予防作用） ５週令、体重25〜30gのddY系雄性マウス10匹を１群とし
て用い、一回試行型受動回避行動を指標として測定し
た。明室と暗室を持ち、両室の仕切にはマウスが自由に
通れる穴をあけ、また暗室の床面には通電用グリツドを
設けた実験箱を用い、以下の方法により試験した。
て用い、一回試行型受動回避行動を指標として測定し
た。明室と暗室を持ち、両室の仕切にはマウスが自由に
通れる穴をあけ、また暗室の床面には通電用グリツドを
設けた実験箱を用い、以下の方法により試験した。
20分前にスコポラミン・臭酸塩の水溶液0.5mg/kgを皮下
投与した健忘マウス（スコポラミン・アムネジア・マウ
ス（scopolamine・amnesea・mouse））を実験箱明室に
入れ、前肢が暗室の床面グリツドに触れた時点でグリツ
ドに0.6mAを通電してフート・シヨツク（foot schock）
を与えた〔獲得試行〕。直ちに被検化合物又はコントロ
ールとして生理食塩水を腹腔内に投与した。24時間後マ
ウスを再び試験箱明室に入れ、暗室へ移行するまでの時
間（反応潜時）を最高300秒まで測定し〔試験試行〕、
コントロールに比し有意な反応潜時の延長を示す最小有
効量を求めた。
投与した健忘マウス（スコポラミン・アムネジア・マウ
ス（scopolamine・amnesea・mouse））を実験箱明室に
入れ、前肢が暗室の床面グリツドに触れた時点でグリツ
ドに0.6mAを通電してフート・シヨツク（foot schock）
を与えた〔獲得試行〕。直ちに被検化合物又はコントロ
ールとして生理食塩水を腹腔内に投与した。24時間後マ
ウスを再び試験箱明室に入れ、暗室へ移行するまでの時
間（反応潜時）を最高300秒まで測定し〔試験試行〕、
コントロールに比し有意な反応潜時の延長を示す最小有
効量を求めた。
結果 試験結果を表−４に示した。
5.抗うつ作用 体重25〜30gのICR系雄性マウスを１群６〜７匹使用し
た。野村らの方法〔S.Nomura,et.al.,Europ.J.Pharmaco
l.,83,171（1982）〕に従い、マウスを水車付水槽内に
入れ15分間強制水泳させた際の水車回転数を指標として
効果を判定した。マウスに１日15分間づつ２日間強制水
泳を経験させ、３日目より１時間前に被験薬を腹腔内投
与してから強制水泳させ３日間試験したところ、実施例
２の化合物では50mg/kgで1.8倍の水車回転数の増加を示
し、抗うつ作用も有することが認められた。
た。野村らの方法〔S.Nomura,et.al.,Europ.J.Pharmaco
l.,83,171（1982）〕に従い、マウスを水車付水槽内に
入れ15分間強制水泳させた際の水車回転数を指標として
効果を判定した。マウスに１日15分間づつ２日間強制水
泳を経験させ、３日目より１時間前に被験薬を腹腔内投
与してから強制水泳させ３日間試験したところ、実施例
２の化合物では50mg/kgで1.8倍の水車回転数の増加を示
し、抗うつ作用も有することが認められた。
以下、実施例に従つて本発明を更に具体的に説明する
が、本発明の技術的範囲をこれらの実施例に限定するも
のでないことはいうまでもない。
が、本発明の技術的範囲をこれらの実施例に限定するも
のでないことはいうまでもない。
参考例1. 3,4−ベンゾ−５−ヒドロキシイミノ−１−フエニル−
２−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘプタン（IIIc,IIId）の
製造 3,4−ベンゾ−５−オキソ−１−フエニル−２−オキサ
ビシクロ〔4.1.0〕ヘプタン2.4gを80mlのピリジンに溶
解し、2.83g（４当量）のヒドロキシルアミン塩酸塩を
加え、55℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、水で希
釈し、クロロホルムで抽出した。抽出液を水洗、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後ろ過、濃縮した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝9:
1）で分離・精製すると、標題化合物（IIIc）（2.35g,9
2.1％）および（IIId）（0.159g,6.23％）を得た。
２−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘプタン（IIIc,IIId）の
製造 3,4−ベンゾ−５−オキソ−１−フエニル−２−オキサ
ビシクロ〔4.1.0〕ヘプタン2.4gを80mlのピリジンに溶
解し、2.83g（４当量）のヒドロキシルアミン塩酸塩を
加え、55℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、水で希
釈し、クロロホルムで抽出した。抽出液を水洗、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後ろ過、濃縮した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝9:
1）で分離・精製すると、標題化合物（IIIc）（2.35g,9
2.1％）および（IIId）（0.159g,6.23％）を得た。
参考例２〜６ 参考例１と同様にして以下の参考例２〜６の化合物を合
成した。
成した。
参考例２ 3,4−（３−メトキシベンゾ）−５−ヒドロキシイミノ
−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘプタ
ンの製造 収率:90％ 参考例3. 3,4−（３−クロロベンゾ）−５−ヒドロキシイミノ−
１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘプタン
の製造 収率:95.3％ 融点:157.5〜159℃ 参考例4. 3,4−（３−ベンジルオキシベンゾ）−５−ヒドロキシ
イミノ−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.0〕
ヘプタンの製造 収率:92.4％ 参考例5. 3,4−ベンゾ−５−ヒドロキシイミノ−１−チエニル−
２−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 収率:86％ 参考例6. 3,4−（３−クロロベンゾ）−５−ヒドロキシイミノ−
１−パラニトロフエニル−「２−オキサ」ビシクロ〔4.
1.0〕ヘプタンの製造 収率:74.4％ 融点;176〜177℃ 参考例7. 3,4−ベンゾ−５−（２−ブロモエチルオキシイミノ）
−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘプタ
ンの製造 参考例１の化合物（IIIc）（700mg）を60mlのテトラヒ
ドロフランに溶解し、223mg（２当量、60％オイル）の
水素化ナトリウムを加え１時間還流後3.14g（６当量）
のエチレンジブロミドを加え、５時間還流した。溶媒を
留去した後、氷水を加えエーテルで抽出、エーテル層を
水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。過後、濃
縮し残渣を中性のシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5）で精製して911mg（収
率91.3％）の標題化合物を得た。
−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘプタ
ンの製造 収率:90％ 参考例3. 3,4−（３−クロロベンゾ）−５−ヒドロキシイミノ−
１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘプタン
の製造 収率:95.3％ 融点:157.5〜159℃ 参考例4. 3,4−（３−ベンジルオキシベンゾ）−５−ヒドロキシ
イミノ−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.0〕
ヘプタンの製造 収率:92.4％ 参考例5. 3,4−ベンゾ−５−ヒドロキシイミノ−１−チエニル−
２−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 収率:86％ 参考例6. 3,4−（３−クロロベンゾ）−５−ヒドロキシイミノ−
１−パラニトロフエニル−「２−オキサ」ビシクロ〔4.
1.0〕ヘプタンの製造 収率:74.4％ 融点;176〜177℃ 参考例7. 3,4−ベンゾ−５−（２−ブロモエチルオキシイミノ）
−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘプタ
ンの製造 参考例１の化合物（IIIc）（700mg）を60mlのテトラヒ
ドロフランに溶解し、223mg（２当量、60％オイル）の
水素化ナトリウムを加え１時間還流後3.14g（６当量）
のエチレンジブロミドを加え、５時間還流した。溶媒を
留去した後、氷水を加えエーテルで抽出、エーテル層を
水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。過後、濃
縮し残渣を中性のシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5）で精製して911mg（収
率91.3％）の標題化合物を得た。
参考例８〜10 参考例７と同様にして参考例８〜10の化合物を合成し
た。
た。
参考例８ 3,4−ベンゾ−５−（３−クロロプロピルオキシイミ
ノ）−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘ
プタンの製造 収納率:88.3％ 参考例９ 3,4−ベンゾ−５−（４−ブロモブチルオキシイミノ）
−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘプタ
ンの製造 収率:100％ 参考例10 3,4−ベンゾ−５−（５−ブロモペンチルオキシイミ
ノ）−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘ
プタンの製造 収率:81.0％ 参考例11 3,4−ベンゾ−５−ヒドロキシ−１−フエニル−２−オ
キサビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 3,4−ベンゾ−５−オキソ−１−フエニル−２−オキサ
ビシクロ〔4.1.0〕ヘプタン1.14gを60mlのメタノールに
溶解し、氷冷下に水素化ホウ素ナトリウムを加え室温で
２時間攪拌した。溶媒を留去後、氷水を加え、エーテル
で抽出、エーテル層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。ろ過後、濃縮し、残渣をシリカゲルのカラム
クロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝9:1）で
精製して標題の化合物1.07g（93.1％）を立体異性体の
混合物として得た。
ノ）−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘ
プタンの製造 収納率:88.3％ 参考例９ 3,4−ベンゾ−５−（４−ブロモブチルオキシイミノ）
−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘプタ
ンの製造 収率:100％ 参考例10 3,4−ベンゾ−５−（５−ブロモペンチルオキシイミ
ノ）−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘ
プタンの製造 収率:81.0％ 参考例11 3,4−ベンゾ−５−ヒドロキシ−１−フエニル−２−オ
キサビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 3,4−ベンゾ−５−オキソ−１−フエニル−２−オキサ
ビシクロ〔4.1.0〕ヘプタン1.14gを60mlのメタノールに
溶解し、氷冷下に水素化ホウ素ナトリウムを加え室温で
２時間攪拌した。溶媒を留去後、氷水を加え、エーテル
で抽出、エーテル層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。ろ過後、濃縮し、残渣をシリカゲルのカラム
クロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝9:1）で
精製して標題の化合物1.07g（93.1％）を立体異性体の
混合物として得た。
参考例12〜14 参考例11と同様にして参考例12,13の化合物を合成し
た。
た。
参考例12 3,4−（３−クロロベンゾ）−５−オキソ−１−フエニ
ル−２−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 収率:95.3％ 参考例13 3,4−（３−メトキシベンゾ）−５−ヒドロキシ−１−
フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの製
造 収率:93.3％ 参考例14 3,4−（３−ベンジルオキシベンゾ）−５−ヒドロキシ
−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘプタ
ンの製造 収率:96.7％ 参考例15. 3,4−ベンゾ−５−（４−ブロモブチルオキシ）−１−
フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの製
造 参考例11の化合物3.14gと1,4−ジブロモブタン6.49mlを
水素化ナトリウム1.07gの存在下に参考例７と同様に反
応、精製して標題の化合物3.07g（72.7％）を得た。
ル−２−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 収率:95.3％ 参考例13 3,4−（３−メトキシベンゾ）−５−ヒドロキシ−１−
フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの製
造 収率:93.3％ 参考例14 3,4−（３−ベンジルオキシベンゾ）−５−ヒドロキシ
−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘプタ
ンの製造 収率:96.7％ 参考例15. 3,4−ベンゾ−５−（４−ブロモブチルオキシ）−１−
フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの製
造 参考例11の化合物3.14gと1,4−ジブロモブタン6.49mlを
水素化ナトリウム1.07gの存在下に参考例７と同様に反
応、精製して標題の化合物3.07g（72.7％）を得た。
参考例16,17 参考例15と同様にして参考例16,17の化合物を合成し
た。
た。
参考例16. 3,4−ベンゾ−５−（６−ブロモヘキシルオキシ）−１
−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの
製造 収率:72.4％ 参考例17. 3,4−（３−ベンジルオキシベンゾ）−５−（４−ブロ
モブチルオキシ）−１−フエニル−２−オキサビシクロ
〔4.1.0〕ヘプタンの製造 参考例14の化合物を用い標題の化合物を54％の収率で得
た。
−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの
製造 収率:72.4％ 参考例17. 3,4−（３−ベンジルオキシベンゾ）−５−（４−ブロ
モブチルオキシ）−１−フエニル−２−オキサビシクロ
〔4.1.0〕ヘプタンの製造 参考例14の化合物を用い標題の化合物を54％の収率で得
た。
実施例1. 3,4−ベンゾ−５−（２−ジメチルアミノ）エチルオキ
シイミノ−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.
0〕ヘプタンの製造 参考例１の化合物（IIIc）600mg（2.39ミリモル）をテ
トラヒドロフラン20mlに溶解し、382mg（9.56ミリモ
ル、４当量）の水素化ナトリウム（60％オイル）と1.54
g（7.17ミリモル、６当量）のジメチルアミノエチルク
ロリドを加え、一昼夜加熱還流した。反応液を濃縮し、
残渣に氷水を加え、エーテルで抽出、エーテル層を水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。過後、濃縮
し、残渣を中性のシリカゲルクロマトグラフイー（塩化
メチレン：メタノール＝95:5）で精製することにより22
0mg（収率30.2％）の標題化合物を油状物として得た。
シイミノ−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.
0〕ヘプタンの製造 参考例１の化合物（IIIc）600mg（2.39ミリモル）をテ
トラヒドロフラン20mlに溶解し、382mg（9.56ミリモ
ル、４当量）の水素化ナトリウム（60％オイル）と1.54
g（7.17ミリモル、６当量）のジメチルアミノエチルク
ロリドを加え、一昼夜加熱還流した。反応液を濃縮し、
残渣に氷水を加え、エーテルで抽出、エーテル層を水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。過後、濃縮
し、残渣を中性のシリカゲルクロマトグラフイー（塩化
メチレン：メタノール＝95:5）で精製することにより22
0mg（収率30.2％）の標題化合物を油状物として得た。
実施例２〜12 実施例１と同様にして実施例２〜12の化合物を合成し
た。
た。
実施例2. 3,4−ベンゾ−５−（３−ジメチルアミノ）プロピルオ
キシイミノ−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.
0〕ヘプタンの製造 収率:90.7％ 融点:52.0〜53.0℃ 実施例３ 3,4−ベンゾ−５−（３−ジメチルアミノ）プロピルオ
キシイミノ−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.
0〕ヘプタンの製造 参考例１の化合物（IIId）を用いて標題の化合物を47％
の収率で得た。
キシイミノ−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.
0〕ヘプタンの製造 収率:90.7％ 融点:52.0〜53.0℃ 実施例３ 3,4−ベンゾ−５−（３−ジメチルアミノ）プロピルオ
キシイミノ−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.
0〕ヘプタンの製造 参考例１の化合物（IIId）を用いて標題の化合物を47％
の収率で得た。
実施例4. 3,4−ベンゾ−５−（３−ジメチルアミノ−２−メチ
ル）プロピルオキシイミノ−１−フエニル−２−オキサ
ビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 収率:98％ 実施例5. 3,4−ベンゾ−５−（２−ピロリチジン−８−イル）エ
チルオキシイミノ−１−フエニル−２−オキサビシクロ
〔4.1.0〕ヘプタンの製造 収率:77.5％ 実施例6. 3,4−ベンゾ−５−〔２−（４−メチル）ピペラジニル
−２−オキソ〕エチルオキシイミノ−１−フエニル−２
−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 収率:42.3％ 実施例7. 3,4−（３−メトキシ）ベンゾ−５−（２−ジメチルア
ミノ）エチルオキシイミノ−１−フエニル−２−オキサ
ビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 参考例２の化合物を用い、71％の収率で標題の化合物を
得た。
ル）プロピルオキシイミノ−１−フエニル−２−オキサ
ビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 収率:98％ 実施例5. 3,4−ベンゾ−５−（２−ピロリチジン−８−イル）エ
チルオキシイミノ−１−フエニル−２−オキサビシクロ
〔4.1.0〕ヘプタンの製造 収率:77.5％ 実施例6. 3,4−ベンゾ−５−〔２−（４−メチル）ピペラジニル
−２−オキソ〕エチルオキシイミノ−１−フエニル−２
−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 収率:42.3％ 実施例7. 3,4−（３−メトキシ）ベンゾ−５−（２−ジメチルア
ミノ）エチルオキシイミノ−１−フエニル−２−オキサ
ビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 参考例２の化合物を用い、71％の収率で標題の化合物を
得た。
実施例8. 3,4−（３−クロロ）ベンゾ−５−（２−ジメチルアミ
ノ）エチルオキサイミノ−１−フエニル−２−オキサビ
シクロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 参考例３の化合物を用い、標題の化合物を65.8％の収率
で得た。
ノ）エチルオキサイミノ−１−フエニル−２−オキサビ
シクロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 参考例３の化合物を用い、標題の化合物を65.8％の収率
で得た。
実施例9. 3,4−（３−クロロ）ベンゾ−５−（２−ジメチルアミ
ノ）プロピルオキシイミノ−１−フエニル−２−オキサ
ビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 参考例３の化合物を用い、73.1％の収率で標題の化合物
を得た。
ノ）プロピルオキシイミノ−１−フエニル−２−オキサ
ビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 参考例３の化合物を用い、73.1％の収率で標題の化合物
を得た。
実施例10. 3,4−（３−ベンジルオキシ）ベンゾ−５−（３−ジメ
チルアミノ）プロピルオキシイミノ−１−フエニル−２
−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 参考例４の化合物を用い、90.3％の収率で標題の化合物
を得た。
チルアミノ）プロピルオキシイミノ−１−フエニル−２
−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 参考例４の化合物を用い、90.3％の収率で標題の化合物
を得た。
実施例11. 3,4−ベンゾ−５−（ジメチルアミノ）プロピルオキシ
イミノ−１−チエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.0〕
ヘプタンの製造 参考例５の化合物を用いて、99.0％の収率で標題の化合
物を得た。
イミノ−１−チエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.0〕
ヘプタンの製造 参考例５の化合物を用いて、99.0％の収率で標題の化合
物を得た。
実施例12 3,4−（３−クロロ）ベンゾ−５−（ジメチルアミノ）
プロピルオキシイミノ−１−（４−ニトロ）フエニル−
２−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 参考例６の化合物を用い、38.7％の収率で標題の化合物
を得た。
プロピルオキシイミノ−１−（４−ニトロ）フエニル−
２−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 参考例６の化合物を用い、38.7％の収率で標題の化合物
を得た。
実施例13. 3,4−ベンゾ−５−（２−ジメチルアミノ）エチルオキ
シイミノ−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.
0〕ヘプタンの製造 参考例７の化合物470mgのテトラヒドロフラン溶液（30m
l）に7.2mlの3.7Mジメチルアミン−テトラヒドロフラン
溶液（20当量）を加え10時間加熱還流した。析出した結
晶を別し、液を濃縮し、残渣に水を加えた後アンモ
ニアアルカリ性にし、塩化メチレンで抽出した。抽出液
は水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、
残渣を中性のシリカゲルクロマトグラフイー（塩化メチ
レン：メタノール＝97:3）で精製することにより標題の
実施例１と同じ化合物325mg（収率76.9％）を得た。
シイミノ−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.
0〕ヘプタンの製造 参考例７の化合物470mgのテトラヒドロフラン溶液（30m
l）に7.2mlの3.7Mジメチルアミン−テトラヒドロフラン
溶液（20当量）を加え10時間加熱還流した。析出した結
晶を別し、液を濃縮し、残渣に水を加えた後アンモ
ニアアルカリ性にし、塩化メチレンで抽出した。抽出液
は水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、
残渣を中性のシリカゲルクロマトグラフイー（塩化メチ
レン：メタノール＝97:3）で精製することにより標題の
実施例１と同じ化合物325mg（収率76.9％）を得た。
実施例14〜20 実施例13と同様にして実施例14〜20の化合物を合成し
た。
た。
実施例14 3,4−ベンゾ−５−（２−モルホリノ）エチルオキシイ
ミノ−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘ
プタンの製造 収率:100％ 実施例15. 3,4−ベンゾ−５−（３−メチルアミノ）プロピルオキ
シイミノ−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.
0〕ヘプタンの製造 参考例８の化合物を用い、封管中105℃で反応して標題
化合物を52.3％の収率で得た。
ミノ−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘ
プタンの製造 収率:100％ 実施例15. 3,4−ベンゾ−５−（３−メチルアミノ）プロピルオキ
シイミノ−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.
0〕ヘプタンの製造 参考例８の化合物を用い、封管中105℃で反応して標題
化合物を52.3％の収率で得た。
実施例16. 3,4−ベンゾ−５−（３−ジエチルアミノ）プロピルオ
キシイミノ−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.
0〕ヘプタンの製造 参考例８の化合物を用い、封管中105℃で反応して標題
の化合物を54.8％の収率で得た。
キシイミノ−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.
0〕ヘプタンの製造 参考例８の化合物を用い、封管中105℃で反応して標題
の化合物を54.8％の収率で得た。
実施例17. 3,4−ベンゾ−５−（３−ピロリジン−１−イル）プロ
ピルオキシイミノ−１−フエニル−２−オキサビシクロ
〔4.1.0〕ヘプタンの製造 参考例８の化合物を用い、73.2％の収率で標題の化合物
を得た。
ピルオキシイミノ−１−フエニル−２−オキサビシクロ
〔4.1.0〕ヘプタンの製造 参考例８の化合物を用い、73.2％の収率で標題の化合物
を得た。
実施例18. 3,4−ベンゾ−５−（３−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）プロピルオキシイミノ−１−フエニル−２−オキ
サビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 参考例８の化合物を用い、83.0％の収率で標題の化合物
を得た。
ミノ）プロピルオキシイミノ−１−フエニル−２−オキ
サビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 参考例８の化合物を用い、83.0％の収率で標題の化合物
を得た。
実施例19. 3,4−ベンゾ−５−（４−ジメチルアミノ）ブチルオキ
シイミノ−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.
0〕ヘプタンの製造 参考例９の化合物を用い、87.5％の収率で標題の化合物
を得た。
シイミノ−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.
0〕ヘプタンの製造 参考例９の化合物を用い、87.5％の収率で標題の化合物
を得た。
実施例20. 3,4−ベンゾ−５−（４−メチルアミノ）ブチルオキシ
イミノ−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.0〕
ヘプタンの製造 参考例９の化合物を用い、標題化合物を54％の収率で得
た。
イミノ−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.0〕
ヘプタンの製造 参考例９の化合物を用い、標題化合物を54％の収率で得
た。
実施例21. 3,4−ベンゾ−５−（５−ジメチルアミノ）ペンチルオ
キシイミノ−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.
0〕ヘプタンの製造 参考例10の化合物を用い、標題の化合物を定量的収率で
得た。
キシイミノ−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.
0〕ヘプタンの製造 参考例10の化合物を用い、標題の化合物を定量的収率で
得た。
実施例22. 3,4−ベンゾ−５−（３−ピロリドン−１−イル）プロ
ピルオキシイミノ−１−フエニル−２−オキサビシクロ
〔4.1.0〕ヘプタンの製造 194mgのα−ピロリドンのジオキサン（10ml）とジメチ
ルスルホキシド（10ml）の混合溶液に182mg（2.4当量）
の水素化ナトリウム（60％オイル）を加え110℃で30分
加熱した。次に参考例８の化合物622mgのジオキサン溶
液（20ml）を加え110℃で３時間加熱攪拌した。反応液
を濃縮し水を加えエーテルで抽出、エーテル層を水洗し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。過後、濃縮
し残渣を中性のシリカゲルクロマトグラフイー（塩化メ
チレン：メタノール＝98:2）で精製することにより326m
g（収率46％）の標題化合物を得た。
ピルオキシイミノ−１−フエニル−２−オキサビシクロ
〔4.1.0〕ヘプタンの製造 194mgのα−ピロリドンのジオキサン（10ml）とジメチ
ルスルホキシド（10ml）の混合溶液に182mg（2.4当量）
の水素化ナトリウム（60％オイル）を加え110℃で30分
加熱した。次に参考例８の化合物622mgのジオキサン溶
液（20ml）を加え110℃で３時間加熱攪拌した。反応液
を濃縮し水を加えエーテルで抽出、エーテル層を水洗し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。過後、濃縮
し残渣を中性のシリカゲルクロマトグラフイー（塩化メ
チレン：メタノール＝98:2）で精製することにより326m
g（収率46％）の標題化合物を得た。
実施例23. 3,4−ベンゾ−５−（２−ジメチルアミノ）エチルオキ
シ−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘプ
タンの製造 参考例11の化合物594mgを50mlのテトラヒドロフランに
溶解し200mg（２当量）の水素化ナトリウム（60％オイ
ル）を加え、30分加熱還流した。次に、N,N−ジメチル
アミノエチルクロリド1.07g（４当量）を加え５時間加
熱還流した。反応液を濃縮し、氷水を加え、塩化メチレ
ンで抽出、抽出層を水洗した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。過後、濃縮し、残渣をシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフイー（塩化メチレン：メタノール＝9
5:5）で精製することにより、標題の化合物593mg（収率
77％）を得た。
シ−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘプ
タンの製造 参考例11の化合物594mgを50mlのテトラヒドロフランに
溶解し200mg（２当量）の水素化ナトリウム（60％オイ
ル）を加え、30分加熱還流した。次に、N,N−ジメチル
アミノエチルクロリド1.07g（４当量）を加え５時間加
熱還流した。反応液を濃縮し、氷水を加え、塩化メチレ
ンで抽出、抽出層を水洗した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。過後、濃縮し、残渣をシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフイー（塩化メチレン：メタノール＝9
5:5）で精製することにより、標題の化合物593mg（収率
77％）を得た。
実施例24〜29 実施例23と同様にして実施例24〜29の化合物を合成し
た。
た。
実施例24. 3,4−ベンゾ−５−（３−ジメチルアミノ）プロピルオ
キシ−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘ
プタンの製造 収率:93％ 実施例25. 3,4−ベンゾ−５−〔２−（４−メチル）ピペラジニル
−２−オキソ〕エチルオキシ−１−フエニル−２−オキ
サビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 収率:66％ 実施例26. 3,4−（３−クロロ）ベンゾ−５−（２−ジメチルアミ
ノ）エチルオキシ−１−フエニル−２−オキサビシクロ
〔4.1.0〕ヘプタンの製造 参考例12の化合物を用い、42％の収率で標題の化合物を
得た。
キシ−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘ
プタンの製造 収率:93％ 実施例25. 3,4−ベンゾ−５−〔２−（４−メチル）ピペラジニル
−２−オキソ〕エチルオキシ−１−フエニル−２−オキ
サビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 収率:66％ 実施例26. 3,4−（３−クロロ）ベンゾ−５−（２−ジメチルアミ
ノ）エチルオキシ−１−フエニル−２−オキサビシクロ
〔4.1.0〕ヘプタンの製造 参考例12の化合物を用い、42％の収率で標題の化合物を
得た。
実施例27. 3,4−（３−クロロ）ベンゾ−５−（２−ジメチルアミ
ノ）プロピルオキシ−１−フエニル−２−オキサビシク
ロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 参考例12の化合物を用い、47.4％の収率で標題の化合物
を得た。
ノ）プロピルオキシ−１−フエニル−２−オキサビシク
ロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 参考例12の化合物を用い、47.4％の収率で標題の化合物
を得た。
実施例28. 3,4−（３−メトキシ）ベンゾ−５−（２−ジメチルア
ミノ）エチルオキシ−１−フエニル−２−オキサビシク
ロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 参考例13の化合物を用い、標題の化合物を62％の収率で
得た。
ミノ）エチルオキシ−１−フエニル−２−オキサビシク
ロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 参考例13の化合物を用い、標題の化合物を62％の収率で
得た。
実施例29 3,4−（３−ベンジルオキシ）ベンゾ−５−（３−ジメ
チルアミノ）プロピルオキシ−１−フエニル−２−オキ
サビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 参考例14の化合物を用い、88％の収率で標題の化合物を
得た。
チルアミノ）プロピルオキシ−１−フエニル−２−オキ
サビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 参考例14の化合物を用い、88％の収率で標題の化合物を
得た。
実施例30. 3,4−ベンゾ−５−（３−ジメチルアミノ）ブチルオキ
シ−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘプ
タンの製造 参考例15の化合物3.2gと大過剰のジメチルアミンをテト
ラヒドロフラン中加熱還流し、実施例13と同様に処理し
て標題の化合物2.25g（収率78％）を得た。
シ−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘプ
タンの製造 参考例15の化合物3.2gと大過剰のジメチルアミンをテト
ラヒドロフラン中加熱還流し、実施例13と同様に処理し
て標題の化合物2.25g（収率78％）を得た。
実施例31. 3,4−ベンゾ−５−（５−ジメチルアミノ）ペンチルオ
キシ−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘ
プタンの製造 参考例16の化合物を用い、実施例30と同様にして標題の
化合物を63.2％の収率で得た。
キシ−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘ
プタンの製造 参考例16の化合物を用い、実施例30と同様にして標題の
化合物を63.2％の収率で得た。
実施例32. 3,4−（３−ベンジルオキシ）ベンゾ−５−（４−ジメ
チルアミノ）ブチルオキシ−１−フエニル−２−オキサ
ビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 参考例17の化合物を用い、実施例30と同様にして標題化
合物を86％の収率で得た。
チルアミノ）ブチルオキシ−１−フエニル−２−オキサ
ビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 参考例17の化合物を用い、実施例30と同様にして標題化
合物を86％の収率で得た。
実施例33. 3,4−ベンゾ−５−（４−ピロリドン−１−イル）ブチ
ルオキシ−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.
0〕ヘプタンの製造 参考例15の化合物312mg、水素化ナトリウム（60％オイ
ル）80mgおよびα−ピロリドン85mgを4mlのジメチルス
ルフオキシドおよび12mlのジオキサン混合溶媒中で、実
施例21と同様に反応、後処理して標題136mg（収率43.3
％）を得た。
ルオキシ−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.
0〕ヘプタンの製造 参考例15の化合物312mg、水素化ナトリウム（60％オイ
ル）80mgおよびα−ピロリドン85mgを4mlのジメチルス
ルフオキシドおよび12mlのジオキサン混合溶媒中で、実
施例21と同様に反応、後処理して標題136mg（収率43.3
％）を得た。
実施例34 3,4−（３−ヒドロキシ）ベンゾ−５−（３−ジメチル
アミノ）プロピルオキシイミノ−１−フエニル−２−オ
キサビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 10％パラジウム炭素93mgを6mlの酢酸エチルに懸濁し、
吸引水素置換した後、実施例10の化合物311mgを加え、
水素気下（常圧）、室温で24時間攪拌した。反応液をろ
過し、シリカゲルのカラムクロマトグラフイー（塩化メ
チレン：メタノール＝90:10）で精製して標題の化合物1
95mg（収率78.7％）を得た。
アミノ）プロピルオキシイミノ−１−フエニル−２−オ
キサビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 10％パラジウム炭素93mgを6mlの酢酸エチルに懸濁し、
吸引水素置換した後、実施例10の化合物311mgを加え、
水素気下（常圧）、室温で24時間攪拌した。反応液をろ
過し、シリカゲルのカラムクロマトグラフイー（塩化メ
チレン：メタノール＝90:10）で精製して標題の化合物1
95mg（収率78.7％）を得た。
実施例35. 3,4−（３−ヒドロキシ）ベンゾ−５−（３−ジメチル
アミノ）プロピルオキシ−１−フエニル−２−オキサビ
シクロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 実施例29の化合物をエタノール中実施例34と同様に処理
して標題の化合物を66％の収率で得た。
アミノ）プロピルオキシ−１−フエニル−２−オキサビ
シクロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 実施例29の化合物をエタノール中実施例34と同様に処理
して標題の化合物を66％の収率で得た。
実施例36 3,4−（３−ヒドロキシ）ベンゾ−５−（４−ジメチル
アミノ）ブチルオキシ−１−フエニル−２−オキサビシ
クロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 実施例32の化合物を用い、実施例34と同様に処理して標
題の化合物を46％の収率で得た。
アミノ）ブチルオキシ−１−フエニル−２−オキサビシ
クロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 実施例32の化合物を用い、実施例34と同様に処理して標
題の化合物を46％の収率で得た。
実施例37. 3,4−（３−アセチルオキシ）ベンゾ−５−（３−ジメ
チルアミノ）プロピルオキシイミノ−１−フエニル−２
−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 実施例34の化合物300mgを5mlの無水酢酸と10mlのピリジ
ンに溶解し室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残
渣を塩化メチレンで希釈し重炭酸ナトリウム飽和水溶液
で洗浄し、水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。過後、濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフイー（塩化メチレン：メタノール＝90:10）で
精製して標題の化合物329mg（収率98％）を得た。
チルアミノ）プロピルオキシイミノ−１−フエニル−２
−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 実施例34の化合物300mgを5mlの無水酢酸と10mlのピリジ
ンに溶解し室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残
渣を塩化メチレンで希釈し重炭酸ナトリウム飽和水溶液
で洗浄し、水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。過後、濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフイー（塩化メチレン：メタノール＝90:10）で
精製して標題の化合物329mg（収率98％）を得た。
実施例38. 3,4−（３−アセチルオキシ）ベンゾ−５−（３−ジメ
チルアミノ）プロピルオキシ−１−フエニル−２−オキ
サビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 実施例35の化合物を用い、実施例37と同様に処理して標
題の化合物を83％の収率で得た。
チルアミノ）プロピルオキシ−１−フエニル−２−オキ
サビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 実施例35の化合物を用い、実施例37と同様に処理して標
題の化合物を83％の収率で得た。
実施例39. 3,4−（３−N,N−ジメチルカルバミルオキシ）ベンゾ−
５−（３−ジメチルアミノ）プロピルオキシイミノ−１
−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの
製造 実施例34の化合物139mgを20mlの塩化メチレンに溶解
し、0.11ml（３当量）のN,N−ジメチルカルバモイルク
ロリドと0.55ml（10当量）のトリエチルアミンを加え、
７時間加熱還流した。冷却後、反応液を重ソウ水で洗
浄、水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
過後、濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラ
フイー（塩化メチレン：メタノール＝95:5）で精製して
標題の化合物144mg（収率86.2％）を得た。
５−（３−ジメチルアミノ）プロピルオキシイミノ−１
−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの
製造 実施例34の化合物139mgを20mlの塩化メチレンに溶解
し、0.11ml（３当量）のN,N−ジメチルカルバモイルク
ロリドと0.55ml（10当量）のトリエチルアミンを加え、
７時間加熱還流した。冷却後、反応液を重ソウ水で洗
浄、水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
過後、濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラ
フイー（塩化メチレン：メタノール＝95:5）で精製して
標題の化合物144mg（収率86.2％）を得た。
実施例40. 3,4−〔３−（２−アミノ−２−オキソ）エチルオキ
シ〕ベンゾ−５−（３−ジメチルアミノ）プロピルオキ
シイミノ−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.
0〕ヘプタンの製造 実施例34の化合物129mgを20mlのジオキサンに溶解し、2
2mg（1.5当量）の水素化ナトリウム（60％オイル）を加
え100℃で30分加熱後、72.2mg（２当量）の２−クロロ
アセトアミドと0.5mlのジメチルスルホキシドを加え、1
00℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮し、氷水を加え、
エーテルで抽出、エーテル層を水洗後無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。過後、濃縮し、残渣をシリカゲルの
カラムクロマトグラフイー（塩化メチレン：メタノール
＝90:10）で精製して標題の化合物94.3mg（収率63％）
を得た。
シ〕ベンゾ−５−（３−ジメチルアミノ）プロピルオキ
シイミノ−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.
0〕ヘプタンの製造 実施例34の化合物129mgを20mlのジオキサンに溶解し、2
2mg（1.5当量）の水素化ナトリウム（60％オイル）を加
え100℃で30分加熱後、72.2mg（２当量）の２−クロロ
アセトアミドと0.5mlのジメチルスルホキシドを加え、1
00℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮し、氷水を加え、
エーテルで抽出、エーテル層を水洗後無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。過後、濃縮し、残渣をシリカゲルの
カラムクロマトグラフイー（塩化メチレン：メタノール
＝90:10）で精製して標題の化合物94.3mg（収率63％）
を得た。
実施例41. 3,4−ベンゾ−５−アミノ−１−フエニル−２−オキサ
ビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 参考例１の化合物2.04gを100mlのエーテルに溶解し、1.
23g（16当量）の水素化リチウムアルミニウムを加え、1
7時間加熱還流した。反応液を氷冷下3Nの水酸化ナトリ
ウム水溶液を加え、過剰の水素化リチウムアルミニウム
を分解した後上清液を分離し、水洗した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。過後、濃縮し、残渣をシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフイー（塩化メチレン：メタ
ノール＝95:5）で精製することにより標題化合物1.1g
（収率57％）を得た。
ビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 参考例１の化合物2.04gを100mlのエーテルに溶解し、1.
23g（16当量）の水素化リチウムアルミニウムを加え、1
7時間加熱還流した。反応液を氷冷下3Nの水酸化ナトリ
ウム水溶液を加え、過剰の水素化リチウムアルミニウム
を分解した後上清液を分離し、水洗した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。過後、濃縮し、残渣をシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフイー（塩化メチレン：メタ
ノール＝95:5）で精製することにより標題化合物1.1g
（収率57％）を得た。
実施例42 3,4−ベンゾ−５−エチルオキシカルボニルアミノ−１
−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの
製造 実施例41の化合物500mgを30mlの塩化メチレンに溶解
し、0.59ml（２当量）のトリエチルアミンと0.3ml（1.5
当量）のエチルクロロカルボネイトを加え氷冷下、30分
攪拌した。反応液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、過後濃縮、残渣をシリカゲルのカラムクロマト
グラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝85:15）で精製す
ることにより500mg（収率76.7％）の標題化合物を得
た。
−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの
製造 実施例41の化合物500mgを30mlの塩化メチレンに溶解
し、0.59ml（２当量）のトリエチルアミンと0.3ml（1.5
当量）のエチルクロロカルボネイトを加え氷冷下、30分
攪拌した。反応液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、過後濃縮、残渣をシリカゲルのカラムクロマト
グラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝85:15）で精製す
ることにより500mg（収率76.7％）の標題化合物を得
た。
実施例43. 3,4−ベンゾ−５−ジメチルアミノ−１−フエニル−２
−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 実施例42の化合物550mgを50mlのテトラヒドロフランに
溶解し、100mg（1.4当量）の水素化ナトリウム（60％オ
イル）を加え30分加熱還流した。反応液を室温まで冷却
した後、0.136ml（1.2当量）のヨウ化メチルを加え、室
温で６時間攪拌した。反応液を濃縮し、氷水を加え、エ
ーテルで抽出、エーテル層を水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。過後、濃縮し、残渣をシリカゲルの
カラムクロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝9
0:10）で精製することによりＮメチル化物500mgを得
た。これを50mlのエーテルに溶解し、177mg（12当量）
の水素化リチウムアルミニウムを加え、２時間加熱還流
したのち実施例41と同様に処理することにより標題化合
物のジアステレオマー：主生成物277mg（58.7％）、副
生成物70.2mg（収率14.9％）を得た。
−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンの製造 実施例42の化合物550mgを50mlのテトラヒドロフランに
溶解し、100mg（1.4当量）の水素化ナトリウム（60％オ
イル）を加え30分加熱還流した。反応液を室温まで冷却
した後、0.136ml（1.2当量）のヨウ化メチルを加え、室
温で６時間攪拌した。反応液を濃縮し、氷水を加え、エ
ーテルで抽出、エーテル層を水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。過後、濃縮し、残渣をシリカゲルの
カラムクロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝9
0:10）で精製することによりＮメチル化物500mgを得
た。これを50mlのエーテルに溶解し、177mg（12当量）
の水素化リチウムアルミニウムを加え、２時間加熱還流
したのち実施例41と同様に処理することにより標題化合
物のジアステレオマー：主生成物277mg（58.7％）、副
生成物70.2mg（収率14.9％）を得た。
実施例44. 3,4−ベンゾ−５−（２−ピロリドン−１−イル）アセ
チルアミノ−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.
0〕ヘプタンの製造 実施例41の化合物750mgを50mlの塩化メチレンに溶解
し、1.01ml（４当量）のクロロアセチルクロリドと2.66
mlのトリエチルアミンを加え１時間加熱攪拌した。反応
液を濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
イー（塩化メチレン：メタノール＝99:1）で精製すると
クロロアセチル化物854mgを得た。これを30mlのジオキ
サンと5mlのジメチスルフオキシドの混合溶媒中260mg
（2.4当量）の水素化ナトリウム（60％オイル）と0.248
ml（1.2当量）のα−ピリドンと共に110℃で３時間加熱
攪拌した。以下実施例22と同様に処理して標題化合物88
6mg（収率77.6％）を得た。
チルアミノ−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.
0〕ヘプタンの製造 実施例41の化合物750mgを50mlの塩化メチレンに溶解
し、1.01ml（４当量）のクロロアセチルクロリドと2.66
mlのトリエチルアミンを加え１時間加熱攪拌した。反応
液を濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
イー（塩化メチレン：メタノール＝99:1）で精製すると
クロロアセチル化物854mgを得た。これを30mlのジオキ
サンと5mlのジメチスルフオキシドの混合溶媒中260mg
（2.4当量）の水素化ナトリウム（60％オイル）と0.248
ml（1.2当量）のα−ピリドンと共に110℃で３時間加熱
攪拌した。以下実施例22と同様に処理して標題化合物88
6mg（収率77.6％）を得た。
実施例45. 3,4−ベンゾ−５−（４−ピロリドン−１−イル）ブチ
ニルアミノ−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.
0〕ヘプタンの製造 実施例41の化合物とγ−クロロブチリルクロリドを用
い、以下実施例44と同様に反応処理して標題化合物を収
率54.7％で得た。
ニルアミノ−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.1.
0〕ヘプタンの製造 実施例41の化合物とγ−クロロブチリルクロリドを用
い、以下実施例44と同様に反応処理して標題化合物を収
率54.7％で得た。
実施例46 3,4−ベンゾ−５−ヒドロキシ−５−（４−ジメチルア
ミノ）ブチル−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.
1.0〕ヘプタンの製造 30mlのテトラヒドロフランに972mgのマグネシウムと触
媒量のヨウ素を加えたのち、2.31gのジメチルアミノプ
ロピルクロリドを少量ずつ滴下、後１時間加熱還流し
た。冷却後2.36gの3.4−ベンゾ−５−オキソ−１−フエ
ニル−２−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンのテトラ
ヒドロフラン溶液を滴下し、１時間室温で攪拌した。少
量の水を加えて分解、テトラヒドロフラン層を分離、水
層を水で希釈してエーテルで抽出した。テトラヒドロフ
ラン液及びエーテル抽出液を合せ、食塩水で洗浄したの
ち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後濃縮し、シ
リカゲルのカラムクロマトグラフイー（塩化メチレン：
メタノール＝90:10）で精製して標題化合物2.2g（収率6
9.6％）を立体異性体の混合物として得た。本化合物は
上記と同一条件で精密分離すると、主生成物と副生成物
（88:12）に分かれた。
ミノ）ブチル−１−フエニル−２−オキサビシクロ〔4.
1.0〕ヘプタンの製造 30mlのテトラヒドロフランに972mgのマグネシウムと触
媒量のヨウ素を加えたのち、2.31gのジメチルアミノプ
ロピルクロリドを少量ずつ滴下、後１時間加熱還流し
た。冷却後2.36gの3.4−ベンゾ−５−オキソ−１−フエ
ニル−２−オキサビシクロ〔4.1.0〕ヘプタンのテトラ
ヒドロフラン溶液を滴下し、１時間室温で攪拌した。少
量の水を加えて分解、テトラヒドロフラン層を分離、水
層を水で希釈してエーテルで抽出した。テトラヒドロフ
ラン液及びエーテル抽出液を合せ、食塩水で洗浄したの
ち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後濃縮し、シ
リカゲルのカラムクロマトグラフイー（塩化メチレン：
メタノール＝90:10）で精製して標題化合物2.2g（収率6
9.6％）を立体異性体の混合物として得た。本化合物は
上記と同一条件で精密分離すると、主生成物と副生成物
（88:12）に分かれた。
以上の実施例および参考例で示した化合物のうち、融点
を表示したものの他は、全て油状の化合物である。以下
に実施例化合物の物理化学的性質を表−１に、参考例化
合物の物理化学的性質を表−２に示す。
を表示したものの他は、全て油状の化合物である。以下
に実施例化合物の物理化学的性質を表−１に、参考例化
合物の物理化学的性質を表−２に示す。
表中のNMRスペクトルの欄の略号は次のような意味を表
わす： s :単一線 d :二重線 t :三重線 dd:二重線の二重線 q :四重線 m :多重線
わす： s :単一線 d :二重線 t :三重線 dd:二重線の二重線 q :四重線 m :多重線
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＡＮ 9454−4Ｃ 31/435 9454−4Ｃ 31/445 ＡＢＮ 9454−4Ｃ 31/495 9454−4Ｃ 31/535 9454−4Ｃ 31/54 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 407/04 ３１１ (72)発明者 佐藤 文夫 大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１号 サントリー株式会社生物医学研究所内 (72)発明者 宮野 成二 福岡県福岡市南区長丘２−６−13 (72)発明者 須本 國弘 福岡県大野城市つつじケ丘２−４−65
Claims (5)
- 【請求項１】一般式 ［式中Ｄは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルコキ
シ基、アシルオキシ基、ジアルキルカルバモイルオキシ
基又はアミドアルキルオキシ基を表し、Ｂは置換又は無
置換のフエニル基、チエニル基又はフリル基を表し、 （こゝでｌは０又は１を、ｍおよびｎは共に１以上で、
さらにｍ＋ｎは２〜８の整数を表し、R1はアルキルアミ
ノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアルキルアミノ
基、アルキル・アリールアルキルアミノ基、モルホリノ
基、チオモルホリノ基、１−ピロリジニル基、ピペリジ
ノ基、Ｎ−アルキルピペラジニル基、Ｎ−ヒドロキシア
ルキルピペラジニル基またはピロリチジニル基を表し、
R2は低級アルキル基または水酸基を表す） または基 （こゝでｌ、ｍ、ｎ、R1およびR2は前記定義の通りであ
る。） または基 （式中R3およびR4は同一又は異なって水素原子、低級ア
ルキル基又はアシル基を表す） または基 （式中ｍ、ｌ、ｎ、R1およびR2は前記定義の通りであ
る。）］ を有するオキサビシクロヘプタン誘導体およびその薬理
学的に許容される塩。 - 【請求項２】Ｂがフエニル基、ハロゲノフエニル基、ニ
トロフエニル基、チエニル基、ハロゲノチエニル基、ニ
トロチエニル基、フリル基、ハロゲノフリル基又はニト
ロフリル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項３】R1が炭素数１〜４のアルキル基を有するア
ルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基、炭素数７〜
９のアリールアルキルアミノ基、炭素数１〜４のアルキ
ル基と炭素数７〜９のアリールアルキル基を有するアル
キル・アリールアルキルアミノ基、モルホリノ基、チオ
モルホリノ基、１−ピロリジニル基、２−オキソ−１−
ピロリジニル基、ピペリジノ基、炭素数１〜３のアルキ
ル基を有するＮ−アルキルピペラジニル基、炭素数１〜
３のアルキル基を有するＮ−ヒドロキシアルキルピペラ
ジニル基またはピロリチジニル基である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 - 【請求項４】R3、R4が同一又は異なって水素原子、炭素
数１〜３のアルキル基又は窒素原子を含む炭素数５〜10
のアシル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項５】Ｄが水素原子、クロル原子、ブロム原子、
フルオロ原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、プロ
ピルオキシ基、ブチルオキシ基、ベンジルオキシ基、ア
セチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキ
シ基、ジメチルカルバモイルオキシ基、ジエチルカルバ
モイルオキシ基、ジイソプロピルカルバモイルオキシ
基、アミドメチルオキシ基、アミドエチルオキシ基又は
アミドエチルプロピルオキシ基である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。
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|---|---|---|---|
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| AT87102795T ATE52506T1 (de) | 1986-02-27 | 1987-02-27 | Oxabicycloheptan-derivate, pharmazeutische zusammensetzung und verwendung. |
| DE8787102795T DE3762621D1 (de) | 1986-02-27 | 1987-02-27 | Oxabicycloheptan-derivate, pharmazeutische zusammensetzung und verwendung. |
| US07/019,973 US4713453A (en) | 1986-02-27 | 1987-02-27 | Oxabicycloheptane derivatives |
| ES198787102795T ES2036183T3 (es) | 1986-02-27 | 1987-02-27 | Procedimiento para preparar un derivado de oxabicicloheptano. |
| CA000530795A CA1300138C (en) | 1986-02-27 | 1987-02-27 | Oxabicycloheptane derivatives |
| EP87102795A EP0238883B1 (en) | 1986-02-27 | 1987-02-27 | Oxabicycloheptane derivatives, pharmaceutical composition and use |
| GR90400555T GR3000693T3 (en) | 1986-02-27 | 1990-08-03 | Oxabicycloheptane derivatives, pharmaceutical composition and use |
| GR90300046T GR900300046T1 (en) | 1986-02-27 | 1991-07-31 | Oxabicycloheptane derivatives, pharmaceutical composition and use |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0238883B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0723367B2 (ja) |
| AT (1) | ATE52506T1 (ja) |
| CA (1) | CA1300138C (ja) |
| DE (1) | DE3762621D1 (ja) |
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| GR (2) | GR3000693T3 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| CA2037187A1 (en) * | 1990-06-06 | 1991-12-07 | Toshio Tatsuoka | Cyclopropachromen derivatives |
| JP3089040B2 (ja) * | 1990-06-06 | 2000-09-18 | サントリー株式会社 | 脳神経変性性疾患治療剤 |
| JP3993651B2 (ja) * | 1994-10-21 | 2007-10-17 | アスビオファーマ株式会社 | シクロプロパクロメンカルボン酸誘導体 |
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| IT1400964B1 (it) * | 2010-06-15 | 2013-07-05 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di derivati pteridinici |
| WO2016134257A1 (en) | 2015-02-19 | 2016-08-25 | Lixter Biotechnology, Inc. | Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes for the treatment of depressive and stress disorders |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3468897A (en) * | 1966-10-05 | 1969-09-23 | Pierre Fournari | Certain 6-amino-2-(aryl or heteroaryl)-4-chromanone-hydrazones and derivatives |
| JPS5829782A (ja) * | 1981-08-12 | 1983-02-22 | Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd | 新規複素環化合物、その製法及び該化合物を含有する医薬組成物 |
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- 1986-02-27 JP JP61042732A patent/JPH0723367B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-02-27 US US07/019,973 patent/US4713453A/en not_active Expired - Fee Related
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- 1990-08-03 GR GR90400555T patent/GR3000693T3/el unknown
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1991
- 1991-07-31 GR GR90300046T patent/GR900300046T1/el unknown
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