JPS62198676A - オキサビシクロヘプタン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は次式の訴規オキサビシクロへブタン誘導体およ
びその塩に関する。

（式中り、ＡおよびＢは前述の定義のとおシである。） これらの化合物は脳内における器質性障害および精神機
能障害にもとすく症状の改善・治療に有効な化合物で、
また抗うつ作用を有しているので向精神薬としても用い
られる幅広い有用性を持つ化合物である。

ここで「脳内の器質性障害」とは脳梗塞後遺症、脳出血
後遺症、脳動脈硬化後遺症などの脳虚血性障害に由来す
る諸症状および老年痴呆、初老期痴呆、健忘症、頭部外
傷後遺症、脳手術後遺４ＦＥ７１どに由来する各種器質
的障害を意味し、また「精神機能障害」とは繰病、うつ
病、神経症、パーキンソン病、分裂病および分裂病様障
害、舞踏病並びに薬物やアルコールに由来する精神性機
能疾患を意味する。

〔従来技術〕

脳細胞は、その周囲の環境（細胞外液）と全くかけ離れ
た細胞内環境を保持し、その差を維持し乍ら生きている
が、そのためには絶えずエネルギーを産生じ供給し続け
なければならない。脳の神経細胞が必要とするエネルギ
ーの大部分は酸素とブドウ糖に゛よシ供給されており、
これらのエネルギー源は脳内にはほとんど貯蔵されてい
ないため、常時血液から補給しなければならない。

仮シに脳に障害が起こり、酸素とブドウ糖の供給が杜絶
したとすると、一般的にはエネルギー代謝障害は段階的
に進行し、時間の経過とともに細胞は機能を失い、やが
て器質的にも崩壊し、その機能を正常に営むことができ
なくなるのである。

このために脳組織のエネルギー源を安定供給し、脳神経
細胞の外部環境を一定に保つために、脳血管０冴の脳血
流を調整する機構がよく発達している。

悩血管障薔を内科的に治療する場合、これまで各種の脳
循環改善剤、脳血管拡張剤、脳代謝改善剤などが使用さ
れてきた。しかしながら、これらの薬剤は自覚症状の改
善は認められるものの、神経症状および精神症状の改善
はほとんど認められないのが現状である。また本発明化
合物にみられるような向精神薬としての脳保護作用およ
び脳循環改善作用を有する化合物はいまだ知られていな
い。

〔発明が解決しようとする問題点〕 本発明者は、前記脳内の各種障害に起因する症状の改善
・治療に効果のある化合物について長年、鋏意研究を重
ねた結果、本発明に係る新規オキサビシクロへブタン誘
導体およびその塩は、前記各種障害に対して密接に関与
していると考えられている抗過酸化脂質作用および各種
脳神経細胞の酸素欠乏状態（脳アノキシア）に対しきわ
めて有効で、又抗うつ作用に対しても篤くべき活性を有
し、向精神薬としてもきわめて有効であるという知見を
得、本発明を完成するに至った。

〔問題を解決するための手段〕

本発明の新規オキサビシクロへブタン誘導体は、低用量
で各種アノキシアの実験モデル動物に対して脳機能改善
作用を示し、また杭過酸化脂質作用を有し、さらに強制
遊泳法を用いた実験モデル動物に対し強力な杭うつ作用
を合せ持ち、脳内の器質性障害および精神機能障害の改
善、治療および向精神薬として有効な化合物である。

本発明は一般式（Ｉ） 〔式中りは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルコキ
シ基、アシルオキシ基、ジアルキルカルバそイルオキシ
基またはアミドアルキルオキシ基を表し、Ｂは置換また
は無置換のフェニル基、チェニル基またはフリル基を表
し、 （こ＼でｌは０または１．ｍおよびｎは共に１以上で、
さらにｍ＋ｎは２−８の整数を表わし、Ｒ１はアルキル
アミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアルキルアミ
ノ基、アルキル・アリールアルキルアミノ基、モルホリ
ノ基、チオモルホリノ基、１−ピロリジニル基、ビはリ
ジノ基、Ｎ−アルキルビはラジニル基、Ｎ−ヒドロキシ
アルキルピペラジニル基またはビロリチジニル基を表し
　Ｒ２は低級アルキル基または水酸基を表す）または基
　　　　Ｒ２ （こ＼でｌ、　　ｍ、　　ｎ、　Ｒ’およびＲ２は前記
定義の通りである。） または基 （式中ＲおよびＲは同−又は異って水素原子、低級アル
キル基又はアシル基を表す） （式中ｍ、　ｌ、　　ｎ、　Ｒ”およびＲ２は前記定義
の通シである。）〕 を有するオキサビシクロへブタン誘導体およびその薬理
学的に許容される塩、およびその製造法に関する。

本発明の一般式（Ｉｌで表される新規オキサビシクロヘ
プタン誘導体は、例えば以下の方法によシ製造すること
ができる。

即ち、Ｂがフェニル、Ｄが水素である式「の公知化合物
（Ｐ、Ｂｅｎｎｅｔｔ、　ａｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｃｈ
ｅｗ、　Ｓｏｃ、。

Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｅ−Ｌ　（１２）＊　２９９０
（１９７９）　　および同様の方法によシ合成すること
ができる一般式（式中Ｂは前記定義の通り、Ｄ工は水素
原子、ハロケン原子、低級アルコキシ基又はベンジルオ
キシ基を表す。） で表されるオキサビシクロへブタノン訪導体を塩基の存
在下にヒドロキシアミン、ヒドロキシアミン・塩酸塩ま
たはヒドロキシアミン・硫酸塩と反応させ、生成物をク
ロマトグラフィーで分離・精製することによシ一般式（
■αおよびｍｂ）（■α）　　　　　　　　　　（ＩＩ
Ｉす（式中ＢおよびＤ□は前記定義の通シである）で示
されるオキシム化合物を得ることができる。

この反応において塩基は、ピリジン、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムが
好ましく、溶剤としてはピリジン、水、アルコール、又
は水・アルコールが好ましい。

このオキシム化合物（■ａ又はｍｂ＞を一般式（式中ｍ
、Ｃｎｔ　Ｒ”およびＲ２は前記定義の通り、Ｙはハロ
ゲン原子又はトシルオキシ基を表す。）を有するアミノ
ハライドと塩基存在下に反応させることにより一般式（
ＩＣ又は１ｂ） （式中Ｌ　Ｄｐ　ｍ、Ｌ　　ｎｔ　ＲおよびＲは前記定
義の通シである。） で表されるオキサビシクロへブタン誘導体を得ることが
できる。

この反応において触媒として用いる塩基は、水素化リチ
ウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウム
アミド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシ
ドなどのアルカリ金属類塩基がよく、とりわけ水素化ナ
トリウムが最適である。

又反応溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのエーテル系溶媒、にンイン、トルエン
又はキシレンなどの芳香族炭化水素が好ましい。

上記オキサビシクロへブタン誘導体（■α、Ｉｂ）は、
また以下の方法によっても製造することかできる。即ち
、前述の一般式（■α又はｍｂ＞を有するオキシム化合
物と、一般式（Ｖ） Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−（（Ｊ）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ　　
　　（Ｖ）（式中Ｙ、ｍ、ｌ、ｎおよびＲは前記定義の
通りであシ、Ｚはハロゲン原子を表わす。）で表わされ
るシバライドを塩基の存在下に反応させることにより一
般式（■α又は■ｂ）（式中Ｂ、ＤＺ＃　ｍ、　ｌ、ｎ
、　ＲおよびＺは前記定義の通シである） を有するハライドとしたのち、一般式（■）Ｒ−Ｈ（■
） （式中Ｒは前記定義の通シである。） で表わされるアミン類とジオキサン、テトラヒドロフラ
ン等の溶媒中で加熱することにより前記の本発明化合物
（ＩＣ又は■ｂ＞を得ることができる。

尚、上記オキシム化合物（■α又はＩＩＩｂ）とシバラ
イド（Ｖ）との反応は、化合物（■α又は１）１ｂ）と
ノ・ライド（ＩＶ）から直接本発明化合物（ＩＣ，ｌ！
ｌ）　を製造する際に用いた塩基および溶媒が好ましい
。

又前記のオキシム化合物（■α又はｍｂ＞を常法によシ
還元すると一般式（ＩＣ） （式中Ｂ、　Ｄ□は前記定義の通シである）を有するア
ミン化合物が得られる。こ＼で還元剤としては、オキシ
ムが還元されるものであればよく、と夛わけ水素化リチ
ウムアルミニウムが好適であり、又溶媒としては反応に
関与しないものであればよく、例えばエーテル、テトラ
ヒドロ７ラン、ジオキサン等のエーテル系の溶媒が好ま
しい。

このアミン化合物ＣＩＯ＞に一般式（■）ＲＣＯＹ　　
又ハ（ＲＣｏ）２（■） （式中Ｒは低級アルキル基、低級アルキルオ・キシ基又
はハロゲノアルキル基、Ｙはハロゲン原子を表す。） を有する酸ハライド又は酸無水物と塩基の存在下に反応
することによシ一般式（Ｉｄ） （式中Ｂ、　Ｄ工、Ｒは前記定義の通りである。）で表
わされるアミド化合物を得ることができる。

この反応に於て、塩基としてはピリジン、トリアルキル
アミン又は水酸化アルカリが好ましく、溶媒としては反
応に関与しないものであれば何でもよい。

このようにして得られるアミド化合物（Ｉｄ）のうチＲ
がハロゲノアルキル基である化合物は、アミノ基又はア
ミド基を含む化合物と通常の方法で反応することにより
、窒素原子を含む糧々のアシルアミド化合物を合成する
ことができる。

又前記アミド化合物（トリは、通常の方法により還元し
て一般式（１−） （式中Ｂ、　Ｄ工、Ｒは前記定義の通シである）で表さ
れるアミノ化合物を得ることができる。こ＼で還元剤と
しては水素化リチウムアルミニウムが最適で、溶媒はエ
ーテル、テトラヒドロ７ラン等のエーテル系溶媒が好ま
しい。

このようにして得られるアミノ化合物（ト０を一般式（
■） ＲＣＯＹ　　又ｉｄ　（ＲＣｏ）２０　　　　　　（Ｋ
）（式中Ｒは低級アルキル又は低級アルキルオキシ基を
、Ｙはハロゲン原子を示す） を有する酸ハライド又は酸無水物と塩基の存在下に常法
によシ反応することによシ一般式（Ｉ７）（式中Ｂ、Ｄ
、、ＲおよびＲは前記定義の通シである。） で表わされるアミド化合物が得られる。こ＼で用いる塩
基としては、ピリジン、トリアルキルアミン又は水ば化
アルカリが好ましく、溶媒は反応に関与しないものであ
れば何でもよい。

このようにして得られるアミド化合物（Ｉｆ）？前記の
化合物（Ｉｄ）の還元と同様の方法によシ還元すること
によシ一般式（Ｉｙ） （式中Ｂ、　Ｄ工、ＲおよびＲは前記定義の通シである
。） で表されるアミン誘導体を得ることができる。尚、この
化合物（Ｉｙ）のうちＲとＲが同一であシ、ジアルキル
化合物は、アミノ化合物（ｌｃ）にアルキルハライド２
分子を塩基の存在下に通常の方法で反応させることによ
っても得ることができる。

又、前記オキサビシクロへブタノン誘導体（ｎ）を通常
の方法によシ還元すると一般式（Ｘ）（式中ＢおよびＤ
□は前記定義の通りである。）で表されるアルコールが
得られる。こ＼で用いられる還元剤としては、３員環に
作用せずにケトンを還元するものであればよく、水素化
ホウ素ナトリウムが最もよく、又溶媒としては反応に関
与しないものであれば何でもよい。

このアルコール（Ｘ）　を前記化合物（Ｆｉｌ’）と塩
基存在下に反応させることによシ一般式（ＩＡ）（式中
’　Ｄｌｅ　ｍｔ　Ａ！＃　ｎ、　ＲおよびＲは前記定
義の通シである。） で表わされるエーテル化合物が得られる。この反応に用
いられる塩基および溶媒としては、前述のオキサビシク
ロへブタン誘導体（ｌα又はＩｂ）の合成に用いたもの
と同じである。

又、本エーテル化合物（ＩＡ）は以下の方法によっても
製造することができる。

即ち、前記アルコール（Ｘ）と前記一般式（Ｖ）の化合
物を反応して一般式（ＸＩ） （式中Ｌ　Ｄｌｅ　ｍ、　ｉｔ　ｎ、　ＲおよびＺは前
記定義の通シである。） を有するハライドとしたのち、前記一般式（■）で表さ
れるアミン類と反応することにより本発明の化合物（Ｉ
Ａ）　ｔ−得ることができる。尚、この経路による反応
は、前記の一般式（■α又はｍｂ＞から一般式（■α又
はＶＩ＆）を経由して一般式（ｌｉ又はｌｂ）の化合物
を製造する際に用いた塩基および溶媒を用いることがで
きる。

又前記オキサビシクロへブタノン誘導体（ｎ）に一般式
（Ｘｌｌ）で表されるグリニヤール試薬（式中Ｙ　、　
ｍ、　ｉｆ、　　ｎ、　ＲおよびＲは前記定義の通りで
ある） を過剰に反応させることによシ一般式（ｌｉ）（式中Ｂ
、　Ｄ、　ｍ、　１ｍ　　ｎｔ　ＲおよびＲは前記定義
の通りである） で表されるオキサビシクロヘプタツール誘導体が得られ
る。この反応に用いられる溶媒としては、例えばエーテ
ル、テトラヒドロ７ラン、ジメトキシエタン等のエーテ
ル系溶媒がよく、グリニヤール試薬は１当量でもよいが
、１．２〜１．５当量が好ましい。

以上の方法により合成することができる一般式（ｌα〜
ｉ）のうち、Ｄ□がベンジルオキシ基である下記一般式 （式中Ａ、　Ｂは前記定義の通りである。）を有する化
合物は、通常の方法により還元して一般式（Ｉｊ） （式中人およびＢは前記定義の通シである）で表される
フェノール誘導体を得ることができる。

この反応で用いられる触媒としては、通常使用するもの
であれば何でもよいが、パラジウム炭素が最もよく、又
溶媒は反応に関与しないものであれば何でもよい。

上記フェノール誘導体（Ｉｊ）はハライド又は酸無水物
と反応させることにより、アシルオキシ基、ジアルキル
カルバモイル基、アミドアルキルオキシ基を持つ一般式
ＣＩＡ） （式中人およびＢは前記定義の通シ、又Ｄ２はアシルオ
キシ基、ジアルキルカルバモイル基およびアミドアルキ
ルオキシ基を表す。） を有する化合物を得ることができる。

本発明の化合物のうち側鎖にアミノ基を有する化合物は
、適当な有機溶媒、例えばエーテル、テトラヒドロフラ
ン、塩化メチレン、クロルホルム、ベンゼン、トルエン
など適当な有機溶媒にとかし、無機酸又は有機酸と処理
することにより相当する塩を得ることができる。

こ＼で用いられる有機酸としては、例えばギ酸、酢酸、
シュウ酸、マロン酸、プロピオン酸、酪駿、吉草ｍ、コ
ハク酸、フマール酸、マレイン酸、酒石酸、安息香酸が
、又無機酸としては塩酸、リン酸、過ヨウ素酸などがめ
げられる。

〔作用〕

本発明化合物は脳保護作用、抗過酸化脂質作用、抗健忘
作用及び抗うつ作用を有する。以下の方法により各作用
の活性を試験した。

体重２２〜３１のａａＹ系雄性マウスを１群６匹とした
。被験薬を腹腔内に投与し、投与３０分後に断頓した。

断頭後、出現するあえぎ呼吸が停止するまでの時間（Ｇ
ａｓｐｉｎｇ　Ｔｉｍｅ）を測定し、液体媒質のみを与
えた対照群と比較した。

結果 被験化合物中、２５Ｍ１／ｋｌ？の量で呼吸時間を有意
に延長したのは、実施例ＬＺ′１ａａ２０，２１゜２３
．２４，２６，２７．２８及び３０の化合物で、又１２
．５ｑ／に２の量では、実施例２，２１．２３，２４．
２７および２８の化合物に有意な呼吸時間の延長を認め
た。

脳保護作用） 体重２２〜３０．！ｉｆのａａＹ系雄性マウスを１群７
〜１０匹使用した。マウスをデシケータ（容積：約１）
）内に入れ、真空ポンプで吸引し、デシケータ内を１８
０ｍＨｇに調節した。被験薬は腹腔内に投与した投与３
０分後に減圧した。減圧開始より呼吸停止までの時間を
生存時間とし、パイホキシア負荷１５分間遠心しても生
存していた場合は、１５分として計算し溶媒投与群と比
較した。

結果 被験化合物中、１２．５η／ｋｇの量で生存時間を有意
に延長した化合物は、実施例２４＆１），１５゜２１．
３０および３１の化合物で、更に実施例２３０および３
１の化合物では、６．２５■／に９およびそれ以下の量
で有意な生存時間の延長を認めた。

３、抗過酸化脂質作用 体重２００〜２５０．ｌｉ’のウィスター（Ｗｉｓｔａ
ｒ）系雄性ラット全使用した。ラット脳を断端によシ摘
出し、５　Ｑ　ｍＭのリンｔｓ緩衝液（ｐＨ７，４）　
ＣＰＢＳ）でホモジナイズし、これを１００１で１５分
間遠心分離した。この上澄液を一３０℃で凍結して保存
、使用に際して流水中で解凍し、ＰＢＳで３倍に希釈し
て生体試料とする。

生体試料９９０μｌに被験粟溶液１０μ！（１０Ｍ）’
ｅ加えた２試料を用意し、一方は３７℃で３０分間イン
キュベート後３５チ過塩素酸液０．２＋ｔ／ｆｒ：加え
て反応を停止させた。又地方はインキュイードすること
なく直ちに過塩素酸液を加えて反応を停止、両反応液を
３０００　ｒｐｍで１５分間遠心分離し、上澄液０．５
−を用いてＴＥＡ検定法〔八木ら；　Ａｎａｌ、Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ、、９５＊　３５Ｌ　（１９７９））により過
酸化脂質量を、前者の測定値と後者の値との差よりマロ
ンジアルデハイド（ＭＤＡ）量（単位は１０　　Ｍ）と
して求めた。このＭＤＡ量（Ａ）及びコントロール値〔
Ｂ〕（被験薬を加えないときのＭＤＡ量）から過酸化脂
質抑制率を下式により求めた。

結果 試験結果は弄−３に示した通りで、実施例５゜８、９．
１２．１５および１６の化合物に強い抗過酸化脂質作用
が認められた。

表−３ 作用） ５週令、体重２５〜３０．９のａａＹ系雄性マウス１０
匹を１＃とじて用い、−回試行型受動回避行動を指標と
して測定した。明室と暗室を持ち、両室の仕切にはマウ
スが自由に通れる穴をあけ、また暗室の床１ｊには通電
用グリッドを設けた実験箱を用い、以下の方法によシ試
験した。

２０分前にスコポラミン・臭酸塩の水溶液０．５ｑ／ｋ
ｌｆを皮下投与した健忘マウス（スコポラミンｅアムネ
ジア拳マウス（ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅＮａｍｎｅｓｅ
ａ　・ｍｏｕｓｅ））を実験箱明室に入れ、前肢が暗室
の床面グリッドに触れた時点でグリッドＫＯ，６ｍＡ？
通電してフート・ショック（ｆｏｏｔ　５ｃｈｏｃｋ）
を与えた〔獲得試行〕。直ちに被検化合物又はコントロ
ールとして生理食塩水を腹腔内に投与した。２４時間後
マウスを再び実験箱明室に入れ、暗室へ移行するまでの
時間（反応潜時）ｔ−最高３００秒まで測定し〔試験試
行〕、コントロールに比し有意な反応潜時の延長を示す
最小有効量を求めた。

結果 試験結果を表−４に示した。

５、抗うつ作用 体重２５〜３０．９のＩＣＲ系雄性マウスを１群６〜７
匹使用した。肩肘らの方法（Ｓ、Ｎｏｍｕｒａ。

ｅｔ、ａｌ、、　Ｅｕｒｏｐ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、、　８３．１７１（１９８２））に従い、マウス
を水車付水槽内に入れ１５分間強制水泳させた際の水車
回転数を指標として効果を判定した。マウスに１日１５
分間づつ２日間強制水泳を経験させ、３白目より１時間
前に被験薬を腹腔内投与してから強制水泳させ３日間試
験したところ、実施例２の化合物では５０グ／ゆで１，
８倍の水車回転数の増加を示し、抗うつ作用も有するこ
とが認められた。

〔実施例〕

以下、実施例に従って本発明を更に具体的に説明するが
、本発明の技術的範囲をこれらの実施例に限定するもの
でないことはいうまでもない。

参考例１゜ の製造 （ＩＣ）　　　　　　　　　　（Ｉｌｌｄ）＆４−はン
ゾー５−オキソー１−フェニル−２−オキサビシクロ（
４，ＬＯ）へブタンＺ４ｇｔ８０−のピリジンに溶解し
、Ｚ８３１４当Ｘ＞のヒドロキシルアミン塩酸塩を加え
、５５℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、水で希釈
し、クロロホルムで抽出した。抽出液を水洗、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１
）で分離・精製すると、標題化合物（ｎｌＣ）　（Ｚ３
　ｓＥ、　９２．１％）および＜ｍｔ＞（０，１５９ｇ
、６．２３チ）を得た。

参考例２〜６ 参考例１と同様にして以下の参考例２〜６の化合物を合
成した。

参考例２ ３４−（３−メトキシベンゾ）−５−ヒドロキシイミタ
ンの製造 収率：９（１ 参考例３゜ ンの製造 収率：　９　ｓ、　３％ 融点：１５７．５〜１５９℃ 参考例４゜ ジイミノ−１−フェニル−２−オキサビシクロ（４，Ｌ
Ｏ）参考例＆ 収率：８６チ 参考例６゜ 収率ニア４．４％ 融点；１７６〜１７７℃ 参考例７゜ ンの製造 参考例１の化合物（ＩＩＩＣ）（７００〜）を６０ｄの
テトラヒドロフランに溶解し、２２３ｒｌｌｉ、（２当
量、６０％オイル）の水素化ナトリウムを加え１時間還
流後３．１４ｇ（６当量）のエチレンジプロミドを加え
、５時間還流した。溶媒を留去した後、氷。

水を加えエーテルで抽出、エーテル層を水洗後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濃縮し残渣を中性
のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝９５：５）で精製して９１）１２（収率９１
．３　％　）の標題化合物を得た。

参考例８〜１０ 参考例７と同様にして参考例８〜１０の化合物を合成し
た。

参考例８ ブタンの製造 収率：８＆３チ 参考例９ ンの製造 収率：１００％ 参考例１０ 収率：８１．０％ 参考例１） ａ４−ベンゾ−５−ヒドロキシ−１−フェニル−２−オ
キサビシクロ（４，１，０）へブタンの製造Ｈ ａ４−ベンゾ−５−オキソ−１−フェニル−２−オキサ
ビシクロ（４１，０）へブタン１．１４　、ＳＦを６０
１）ｊのメタノールに溶解し、水冷下に水素化ホウ素ナ
トリウムを加え室温で２時間撹拌した。溶媒を留去後、
氷水を加え、エーテルで抽出、エーテル層を水洗後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し九。ろ過後、濃縮し、残渣
をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝９：１）で精製して標題の化合物１．０７
　ｇ（９３，１％）を立体異性体の混合物として得た。

参考例１２〜１４ 参考例１）と同様にして参考例１２．１３の化合物全合
成した。

参考例１２ Ｈ 収率：９５．３％ 参考例１３ 製造 参考例１４ タンの製造 収率：９６．７チ 参考例１５゜ 製造 参考例１）の化合物３．１４．９とＬ４−ジブロモブタ
ン６．４９ｄｔ−水素化ナトリウム１．０７　、！ｉ’
の存在下に参考例７と同様に反応、精製して標題の化合
物３．０７！Ｉ（７２，７チ）を得た。

参考例１６．１７ 参考例１５と同様にして参考例１６．１７の化合物を合
成した。

参考例１６゜ の裂造 ０ハ！へρ７Ｂｒ 参考例１７゜ 参考例１４の化合物を用い標題の化合物を５４％の収率
で得た。

実施例１゜ 参考例１の化合物（Ｉ［ＩＣ）６００７ｖ（２，３９ミ
リモル）ｅ−テトラヒドロ７−９ン２０ｍに溶解し、３
８２■（９，５６ミリモル、４当１）の水素化ナトリウ
ム（６０％オイル）と１５４．９　（７，１７ミリモル
、６当量）のジメチルアミノエチルクロリドを加え、−
墨夜加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣に氷水を加え
、エーテルで抽出、エーテル層を水洗後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。濾過後、濃縮し、残渣を中性のシ
リカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノー
ル＝９５：５）で精製することにより２２０１Ｆ（収率
３０．２Ｓ＞の標題化合物を油状物として得た。

実施例２〜１２ 実施例１と同様にして実施例２〜１２の化合物を合成し
た。

実施例２ ３．４−ベンゾ−５−（３−ジメチルアミノ）プロピル
収率：　９０．７チ 融点：５ＺＯ〜５３．０℃ 実施例３ 参考例１の化合物Ｃｍｄ’）を用いて標題の化合物を４
７％の収率で得た。

実施例４゜ 収率：９８％ 実施例５゜ 収率ニア７５％ 実施例６゜ 実施例７゜ 参考例２の化合物を用い、７１チの収率で標題の化合物
を得た。

実施例＆ 参考例３の化合物を用い、標題の化合物″Ｉｋ６５．８
％や収率で得た。

実施例９゜ 参考例３の化合物を用い、７３．１　％の収率で標題の
化合物を得た。

実施例１０゜ 参考例４の化合物を用い、９０．３％の収率で標題の化
合物を得た。

実施例１）゜ 参考例５の化合物を用いて、９９．０％の収率で標題の
化合物を得た。

実施例１２ 参考例６の化合物を用い、３８．７％の収率で標題の化
合物を得た。

実施例１３゜ 参考例７の化合物４７０ηのテトラヒドロフラン溶液（
３０ｍｇ）に７．２ｍ１Ｏ３，７Ｍ　シメチに７　ミン
ーテトラヒドロ７ラン溶液（２０当量）ｔ−加え１０時
間加熱還流した。析出した結晶ｋＰ別し、酒液を濃縮し
、残渣に水を加えた後アンモニアアルカリ性にし、塩化
メチレンで抽出した。抽出液は水洗後、無水敬服マグネ
シウムで乾燥した。ろ過後、残渣を中性のシリカゲルク
ロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９７：
３）で精興することによシ標題の実施例１と同じ化合物
３２５１ＮＩ（収率７６．９チ）を得た。

実施例１４〜２０ 実施例１３と同様にして実施例１４〜２０の化合物を合
成した。

実施例１４ 収率：１００％ 実施例１５゜ 参考例８の化合物を用い、封管中１０５℃で反応して標
題化合物を５２．３％の収率で得た。

実施例１６゜ 参考例８の化合物を用い、封管中１０５℃で反応して標
題の化合物を５４．８％の収率で得た。

実施例１７ 参考例８の化合物を用い、７３．２％の収率で標題の化
合物を得た。

実施例１８゜ 参考例８の化合物を用い、８３．０％の収率で標題の化
合物を得た。

実施例１９゜ 参考例９の化合物を用い、８７．５％の収率で標題の化
合物を得た。

実施例２０゜ ヘプタンの製造 参考例９の化合物を用い、標題化合物を５４％の収率で
得た。

実施例２１゜ 参考例１０の化合物を用い、標題の化合物を定量的収率
で得た。

実施例２２゜ ロピルオキシイミノー１−フェニル−２−オキサビシフ
１９４１）１Ｐのα−ピロリドンのジオキサン（１０ｄ
）とジメチルスルホキシド（１０ｍｇ）の混合溶液に１
８２９（Ｚ４当量）の水素化ナトリウム（６０チオイル
）を加え１）０℃で３０分加熱した。次に参考例８の化
合物６２２１）１ｙのジオキサン溶液（２０１Ｅｊ）′
ｔ−加え１）０℃で３時間加熱撹拌した。反応液を濃縮
し水を加えエーテルで抽出、エーテル層を水洗した後、
無水硫ばマグネシウムで乾燥した。濾過後、濃縮し残渣
を中性のシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン
：メタノール＝９８：２）で精製することによシ３２６
１Ｎ！（収率４６チ）の標題化合物を得た。

実施例２３゜ ａ４−ベンゾ−５−（２−ジメチルアミノ）エチルオプ
タンの製造 参考例１）の化合物５９４１）９を５０−のテトラヒド
ロ７ランに溶解し２００ＴＩＩｌ（２当量）の水素化ナ
トリウム（６０％オイル）を加え、３０分加熱還流した
。次に、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチルクロリド１．０
’ｌ（４当量）を加え５時間加熱還流した。反応液を濃
縮し、氷水を加え、塩化メチレンで抽出、抽出層を水洗
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濃
縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（
塩化メチレン：メタノール＝９５：５）で精製すること
により、標題の化合物５９３７１）ｇ（収率７７チ）を
得た。

実施例２４〜２９ 実施例２３と同様にして実施例２４〜２９の化合物を合
成した。

実施例２４）。

収率：６６％ 実施例２６゜ 参考例１２の化合物を用い、４２％の収率で標題の化合
物を得た。

実施例２７゜ クロ（４，１，０）へブタンの製造 参考例１２の化合物を用い、４７４％の収率で標題の化
合物を得た。

実施例２＆ 参考例１３の化合物を用い、標題の化合物を６２−の収
率で得た。

実施例２９ ３．４−（３−ベンジルオキシ）ベンゾ−５−（３−ジ
参考例１４の化合物を用い、８８％の収率で標題の化合
物を得た。

実施例３０゜ ブタンの製造 参考例１５の化合物３．２９と大過剰のジメチルアミン
をテトラヒト賞フラン中加熱還流し、実施例１３と同様
に処理して標題の化合物Ｚ２５！Ｉ（収率７８チ）を得
た。

実施例３Ｌ 参考例１６の化合物を用い、実施例３０と同様にして標
題の化合物ｔ−６３，２％の収率で得た。

実施例３ｚ 参考例１７の化合物を用い、実施例３ｏと同様にして標
題化合物を８６％の収率で得た。

実施例３３゜ 参考例１５の化合物３１２■、水素化ナトリウム（６０
％オイル）８０岬およびα−ピロリドン８５ｍｇｅ４ａ
ｄのジメチルスル７オキシドおよび１２ｍのジオキサン
混合溶媒中で、実施例２１と同様に反応、後処理して標
題１３６１）１５１（収率４３．３％）を得た。

実施例３４ １０％パラジウム炭素９３■を６ｄの酢酸エチルに懸濁
し、吸引水累置換した後、実施例１ｏの化合物３１）〜
を加え、水素気下（常圧）、室温で２４時間撹拌した。

反応液をろ過し、シリカゲルのカラムクロマドグ２フイ
ー（塩化メチレン：メタノール＝９０：１０）で精製し
て標題の化合物１９５η（収率７８．７％）を得た。

実施例３５゜ ａ４−　（３−ヒドロキシ）ベンゾ−５−（３−ジメチ
ルアミノ）プロピルオキシ−１−フェニル−２−オキサ
実施例２９の化合物をエタノール中実施例３４と同様に
処理して標題の化合物１−６６％の収率で得た。

実施例３６ 実施例３２の化合物を用い、実施例３４と同様に処理し
て標題の化合物？４６％の収率で得た。

実施例３７ 実施例３４の化合物３００ηｅ５ｍの無水酢酸と１０−
のピリジンに溶解し室温で１時間撹拌した。反応液を濃
縮し、残渣金塩化メチレンで希釈し重炭酸ナトリウム飽
和水溶液で洗浄し、水洗した後、無水硫准マグネシウム
で乾燥した。沖過後、濃縮し、残渣をシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９
０：１０）で精製して標題の化合物３２９１９（収率９
８％）１得た。

実施例３＆ 実施例３５の化合物を用い、実施例３７と同様に処理し
て標題の化合物を８３％の収率で得た。

実施例３９゜ タンの製造 実施例３４の化合物１３９〜を２０−の塩化メチレンに
溶解し、０．１）ｄ（３当量）のＮ、Ｎ−ジメチルカル
バモイルクロリドと０．５５．ｄ（１０当量）のトリエ
チルアミンを加え、７時間加熱還流した。冷却後、反応
液を重ソウ水で洗浄、水洗した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。濾過後、濃縮し、残渣をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝
９５：５）で精製して標題の化合物１４４■（収率８６
．２９６）を得た。

実施例４０゜ 実施例３４の化合物１２９ｍＦｔ−２０ａｄのジオキサ
ンに溶解し、２２１ｖ（１，５当量）の水素化ナトリウ
ム（６０チオイル）を加え１００℃で３０分加熱後、７
２．２１）Ｉ９（２轟量）の２−クロロアセトアミドと
０．５　ｎｕのジメチルスルホキシドを加え、１００℃
で３時間撹拌した。反応液を濃縮し、氷水を加え、エー
テルで抽出、エーテル層を水洗後無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。濾過後、濃縮し、残渣をシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９
０：１０）で精製して標題の化合物９４．３■（収率６
３チ）ｔ″得た。

実施例４１゜ 参考例１の化合物２．０４ｇ全１００−のニーチルに溶
解し、１．２３１）６当量）の水素化リチウムアルミニ
ウムを加え、１７時間加熱還流した。

反応液を水冷下３Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を加え、
過剤の水素化リチウムアルミニウムを分解した後上清液
を分離し、水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。濾過後、濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９５：５）
で精製することによシ標題化合物ＬＩＰ　（収率５７％
）１−得た。

実施例４２ の製造 実施例４１の化合物５００１ｒＩｇを３０ｄの塩化メチ
レンに溶解し、０．５９ｘｌ（２当量）のトリエチルア
ミンと０．３１）Ｌｌ（１，５当量）のエチルクロロカ
ルボネイ）ヲ加え水冷下、３０分撹拌した。反応液を水
洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後濃縮、残
渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
：酢酸エチル＝８５：ｌｓ）で精製することにより５０
０■（収率７６．７％）の標題化合物を得た。

実施例４３゜ Ｈ３ｃＨ３ 実施例４２の化合物５５０■！５０＋ｗｊのテトラヒド
ロ７ランに溶解し、１００■（１，４当量）の水素化ナ
トリウム（６０％オイル）を加え３０分加熱還流した。

反応液を室温まで冷却した後、０．１３６ｄ（１，２当
量）のヨウ化メチルを加え、室温で６時間撹拌・した。

反応液を濃縮し、氷水を加え、エーテルで抽出、エーテ
ル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過
後、濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）で精製する
ことによ、９Ｎメチル化物５００■を得た。これを５０
１Ｌｔのエーテルに溶解し、１７７キ（１２当量）の水
素化リチウムアルずニウムを加え、２時間加熱還流した
のち実施例４１と同様に処理することにより標題化合物
のジアステレオマー：主生成物２７７■（５＆７％）、
副生成物７０．２■（収率１４．９％）を得た。

実施例４４ 実施例４１の化合物７５０１Ｐを５０ｄの塩化メチレン
に溶解し、１．０１ｄ（４当量）のクロロアセチルクロ
リドと２．６６−のトリエチルアミンを加え１時間加熱
撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルのカラム
クロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９９
：１）で精製するとクロロアセチル化物８５４７１）Ｐ
？得た。これを３０−のジオキサンと５−のジメチルス
ルフオキシドの混合溶媒中２６０η（２，４当量）の水
素化ナトリウム（６０チオイル）と０．２４８ｄ（ｒ、
２当量）のα−ピリドンと共に１）０℃で３時間加熱撹
拌した。以下実施例２２と同様に処理して標題化合物８
８６ｆｆ（収率７７．６　％　）　を得た。

実施例４５゜ 実施例４１の化合物とｒ−り四ロブチリルクロリドを用
い、以下実施例４４と同様に反応処理して標題化合物を
収率５４．７　％で得た。

実施例４６ ３０耐のテトラヒドロフランに９７２岬のマグネシウム
と触媒量のヨウ素を加えたのち、２．３１ｇのジメチル
アミノプロピルクロリドを少量ずつ滴下、後１時間加熱
還流した。冷却後２．３６９のａ４−ベンゾ−５−オキ
ソ−１−フェニル−２−オキサビシクロ（４，１，０）
−・ブタンのテトラ７ラン溶液を滴下し、１時間室温で
撹拌した。少量の水を加えて分解、テトラヒドロ７ラン
層を分離、水層を水で希釈してエーテルで抽出した。テ
トラフラン液及びエーテル抽出液を合せ、食塩水で洗浄
したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後濃縮
し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（塩化メチ
レン：メタノール＝９０：１０）で精製して標題化合物
２．２ｇ（収率６９．６％）１−立体異性体の混合物と
して得た。本化合物は上記と同一条件で精密分離すると
、主生成物と副生成物（８８：１２）に分かれた。

以上の実施例および参考例で示した化合物のうち、融点
を表示したものの他は、全て油状の化合物である。以下
に実施例化合物の物理化学的性質を表−１に、参考側化
合物の物理化学的性質を表−２に示す。

表中のＮＭＲスペクトルの欄の略号は次のような意味を
表わす： θ：１＃−線 ｄ：二重線 ｔ：三重線 ｄｄ：二重線の二重線 ｑ：四重線 ｍ：多重線 表−１ 表−１に続く 表−１に続（ 表−ＩＫ続く ：Ｗ−１に牌？ 表−ＩＫ続く 表−１に続く 表−１に続く 表−ＩＫ続く 表−１に続く ＊：低分解能マススペクトルによる測定値衣−２ 表−２に続く 表−２１Ｃ続く

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｄは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルコキ
   シ基、アシルオキシ基、ジアキルキカルバモイルオキシ
   基又はアミドアルキルオキシ基を表し、Ｂは置換又は無
   置換のフエニル基、チエニル基又はフリル基を表し、 ▲数式、化学式、表等があります▼は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （こゝでｌは０又は１を、ｍおよびｎは共に１以上で、
   さらにｍ＋ｎは２〜８の整数を表し、Ｒ＾１はアルキル
   アミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアルキルアミ
   ノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１−ピロリジ
   ニル基、ピペリジノ基、Ｎ−アルキルピペラジニル基、
   Ｎ−ヒドロキシアルキルピペラジニル基またはピロリチ
   ジニル基を表し、Ｒ＾２は低級アルキル基または水酸基
   を表す）または基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （こゝでｌ、ｍ、ｎ、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記定義の
   通りである。） または基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾３およびＲ＾４は同一又は異つて水素原子、
   低級アルキル基又はアシル基を表す） または基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｍ、ｌ、ｎ、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記定義の通
   りである。）〕 を有するオキサビシクロヘプタン誘導体およびその薬理
   学的に許容される塩。
2. （２）Ｂがフエニル基、ハロゲノフエニル基、ニトロフ
   エニル基、チエニル基、ハロゲノチエニル基、ニトロチ
   エニル基、フリル基、ハロゲノフリル基又はニトロフリ
   ル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
3. （３）Ｒ＾１が炭素数１〜４のアルキル基を有するアル
   キルアミノ基またはジアルキルアミノ基、炭素数７〜９
   のアリールアルキルアミノ基、炭素数１〜４のアルキル
   基と炭素数７〜９のアリールアルキル基を有するアルキ
   ル・アリールアルキルアミノ基、モルホリノ基、チオモ
   ルホリノ基、１−ピロリジニル基、２−オキソ−１−ピ
   ロリジニル基、ピペリジノ基、炭素数１〜３のアルキル
   基を有するＮ−アルキルピペラジニル基、炭素数１〜３
   のアルキル基を有するＮ−ヒドロキシアルキルピペラジ
   ニル基またはピロリチジニル基である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。
4. （４）Ｒ＾３、Ｒ＾４が同一又は異つて水素原子、炭素
   数１〜３のアルキル基又は窒素原子を含む炭素数５〜１
   ０のアシル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。
5. （５）Ｄが水素原子、クロル原子、ブロム原子、フルオ
   ロ原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオ
   キシ基、ブチルオキシ基、ベンジルオキシ基、アセチル
   オキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、
   ジメチルカルバモイルオキシ基、ジエチルカルバモイル
   オキシ基、ジイソプロピルカルバモイルオキシ基、アミ
   ドメチルオキシ基、アミドエチルオキシ基又はアミドエ
   チルプロピルオキシ基である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。