[go: up one dir, main page]

JPS61155358A - ジアリール酪酸誘導体 - Google Patents

ジアリール酪酸誘導体

Info

Publication number
JPS61155358A
JPS61155358A JP59268549A JP26854984A JPS61155358A JP S61155358 A JPS61155358 A JP S61155358A JP 59268549 A JP59268549 A JP 59268549A JP 26854984 A JP26854984 A JP 26854984A JP S61155358 A JPS61155358 A JP S61155358A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
phenyl
carbon atoms
formula
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP59268549A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0550496B2 (ja
Inventor
Toshio Tatsuoka
立岡　敏雄
Kenji Suzuki
賢治 鈴木
Kayoko Imao
今尾　佳代子
Kunihiro Sumoto
須本　國弘
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suntory Ltd
Original Assignee
Suntory Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suntory Ltd filed Critical Suntory Ltd
Priority to JP59268549A priority Critical patent/JPS61155358A/ja
Priority to US06/810,591 priority patent/US4766116A/en
Priority to DE8585309452T priority patent/DE3586424T2/de
Priority to EP85309452A priority patent/EP0187524B1/en
Priority to AT85309452T priority patent/ATE78818T1/de
Publication of JPS61155358A publication Critical patent/JPS61155358A/ja
Publication of JPH0550496B2 publication Critical patent/JPH0550496B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/28—Nitrogen atoms
    • C07D295/32—Nitrogen atoms acylated with carboxylic or carbonic acids, or their nitrogen or sulfur analogues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Dairy Products (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は一般式 〔式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜３のアルキル基又
は炭素数２〜４のアシル基を表わし、Ｒ２は炭素数１〜
３のアルキル基を表わし、Ｘはピロリジニル基、モルホ
リノ基、チオモルホリノ基、アミノ基、基 （ここでＡは水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を
表わす） ＣＨ，＋ Ｎ−Ｂ （ここでＢはフェニル基、ベンジル基又は水酸基で置換
された炭素数７〜９のアルアルキル基を表わす）基 ＮＨ（ＣＨｚ）ｆｌ　Ｄ （ここでｎは０．１，２，３．４もしくは５を表わし、
Ｄは飽和架橋環式炭化水素基、ピペリジニル基、モルホ
リノ基、チオモルホリノ基、ピリジル基、インドリル基
、ピペラジニル基、ピロリジニル基、カルボキシル基、
水酸基もしくはアリルオキシ基で置換されたフェニル基
、Ｎ−（４−（２’　−ヒドロキシ−５′−メトキシ）
フェニル−４−フェニルブチリルピペラジニル〕基又は
炭素数１〜３のアルキル基で窒素上の水素が置換された
ピペラジニル基を表わす） 基 ｌ−■ Ｎ　　　　　Ｎ−（Ｃ）ｌｘ）ｒ　　　Ｅゝ（ＣＬ）ど （ここでｍは２又は３を表わし、ｌは０．ｌ、２゜３又
は４を表わし、Ｅは水素原子、フェニル基、水酸基、ピ
ロリジンカルボニル基、４−（４’−メトキシフェニル
）−４−フェニルブチリルアミド基又は４−（２’−ヒ
ドロキシ−５′−メトキシ）フェニル−４−フェニルブ
チリル基を表わす） 又は基 一〇　−（Ｃ８ｔ）ｐ−Ｅ （ここでｐは２，３もしくは４を表わし、Ｅは炭素数１
〜３のジアルキルアミノ基を表わす）を有するジアリル
酪酸誘導体およびその薬理学的に許容される塩並びにこ
れらの製造法に関する。
さらに詳しく述べれば、本発明に係る前記一般式（１）
で表わされるジアリル酪酸誘導体およびその塩は脳内に
おける器質性障害および精神機能障害にもとづ（症状の
改善・治療に有効な化合物である。
ここで「脳内の器質性障害」とは脳梗塞後遺症、脳出血
後遺症、脳動脈硬化後遺症などの脳虚血性障害に由来す
る諸症状および老年痴呆、初老期痴呆、健忘症、頭部外
傷後遺症、脳手術後遺症などに由来する各種器質的障害
を意味する。
また「精神機能障害」とは録病、うつ病、神経症、パー
キンソン病、分裂病および分裂病様障害、舞踏病並びに
薬物やアルコールに由来する精神性機能疾患を意味する
。
〔従来技術〕
脳細胞は、その周囲の環境（細胞外液）と全（かけ離れ
た細胞内環境を保持し、その差を維持し乍ら生きている
が、そのためには絶えずエネルギーを産生じ供給し続け
なければならない。脳の神経細胞が必要とするエネルギ
ーの大部分は酸素と）′ドウ本店により供給されており
、これらのエネルギー源は脳内にはほとんど貯蔵されて
いないため、常時血液から補給されている。
仮りに脳に障害が起こり、酸素とブドウ糖の供給が杜絶
したとすると、一般的にはエネルギー代謝障害が段階的
に進行し、時間の経過とともに細胞は機能を失い、やが
て器質的にも崩壊し、その機能を正常に営むことができ
なくなる。
このため、脳Ｍｉ織のエネルギー源を安定供給し、脳神
経細胞の外部環境を一定に保つために、脳血管自身の脳
血流を調整する機構がよく発達している。
脳血管障害を内科的に治療する場合、これまで各種の脳
循環改善剤、脳血管拡張剤、脳代謝改善剤などが使用さ
れてきた。しかしながら、これらの薬剤は自覚症状の改
善は認められるものの、神経症状および精神症状の改善
はほとんど認められないのが現状である。
これら薬物の中で、痴呆症やボケの治療に対して有効で
あると考えられているものの一つとして４−７ミノ一酪
酸誘導体がある（特開昭５８−１１０５４７号公報、特
開昭５５−１７３２９号、公報および特公昭４１−７３
２号公報参照）。更にジアリル酪酸誘導体は特開昭５０
−２４２７６号公報および特開昭５’２−１９６７２号
公報などに記載され、これらの文献にはジアリル酪酸誘
導体が中）■神経用薬として有用である旨記述されてい
る。
また老年痴呆については、その多様な精神機能症状のた
めに、多くの医学的研究がなされているものの、未解決
な問題が山積している。このため看護にあたる家族など
に大きな苦労を強いているのみならず、大きな社会問題
となっている。
〔発明が解決しようとする問題点〕
そこで本発明者は、前記の脳内の各種障害に起因する症
状の改善・治療に効果のある化合物について長年、鋭意
研究を重ねてきた結果、前記一般式（１）で表わされる
ジアリル酪酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩
が前記各種障害に対して密接に関与していると考えられ
ている。抗過酸化脂質作用および各種脳神経細胞の酸素
欠乏状態（脳アノキシア）に対し、きわめて有効である
ことを見出した。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明者は鋭意研究の結果、前記一般式（Ｉ）で表わさ
れるジアリル酪酸誘導体およびその薬理学的に許容され
る塩が低用量で脳アノキシアの実験モデル動物に対し活
性を有し、そのため脳神経細胞の酸素欠乏性疾患に対し
有用であり、またこのジアリル酪酸誘導体が抗過酸化脂
質作用も併せもつという全く新しい知見を得、本発明を
完成するに至った。
すなわち、本発明の前記一般式（１）で表わされるジア
リル酪酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩は脳
内の器質性障害に起因する精神機能症状の改善・治療に
有効な化合物である。
前記一般式（Ｉ）で表わされるジアリル醋酸誘導体は例
えば以下の方法で合成することができる。
公知の化合物であるγ−フェニルーＴ−ブチロラクトン
（融点３６−３７’Ｃ）をナトリウムアルコキシド、カ
リウムアルコキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水素化ナトリウム又は金属ナトリウムなどの塩基の
存在下に一般式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ２は水素原子又は
炭素数１〜３のアルキル基を表わす）で表わされるフェ
ノールＨＡ　１体と反応させて一般式（ＩＶ） Ｏ （式中、Ｒ２は前に定義した通り）で表わされる４−フ
ェニル醋酸誘導体とする。
次に、二の４−フェニル醋酸誘導体（ｒＶ）を酸性条件
下に転位反応および脱水環化せしめることにより好収率
で一般式（Ｉｔ） （式中、Ｒ２は前に定義した通り）で表わされる５−フ
ェニル−２−オキソ〜ヘンスオキセビンを得ることがで
きる。
化合物（［１）を高収率で得るためには、ポリリン酸、
リン酸、硫酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、塩化アルミ又
は五酸化リンなどの酸を用いるのが好ましい。この化合
物（Ｉｔ）はまた前述したγ−フェニルーＴ−ブチロラ
クトンに直接上記酸の存在下に一般（ＩＩＩ）で表わさ
れるフェノール誘導体を作用させることによって得るこ
ともできる。
このようにして得られたヘンズオキセビン（ＩＩ）は新
規な化合物であり、この化合物（ＩＩ）に触媒量の酸の
存在下一般式Ｘ−Ｈ（式中Ｘは前記と同一意義を表わす
）で表わされるアミン又はアルコール類を室温又は加熱
条件下で反応せしめる零米兵＝ｆｆｆｉ母竜母ことによ
り本発明の化合物（ｌ　ａ）以下余白 （式中、Ｒ２およびＸは前に定義した通り）を得ること
ができる。
この反応で触媒として使用することができる酸としては
、ｐ−トルエンスルホン酸、ヘンゼンスルホン酸、硫酸
、カンファースルホン酸、三フッ化ホウ素、ナフタレン
−β−スルホン酸などが好ましい。
また、ごのヘンズオキセピン（Ｉｌ）と一般式Ｘ−Ｈで
表わされるアミン又はアルコール類との反応は、両者を
有Ｒｉ８媒、例えばヘンゼン、トルエン、キシレン、ア
ニソール、オクタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン
、１．２−ジメトキシエタン、１，２−ジェトキシエタ
ン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、クロルヘ
ンゼン、ジクロルエタン、トリクロルエタン、クロロホ
ルム、塩化メチレンなどを用いて温度５０〜１８０℃で
実施するのが好ましい。
前記化合物（ＩＩ）と前述の一般式Ｘ−Ｈで表わされる
アミン、アルコール類とは両者を混合して加熱還流せし
めることによって反応せしめて本発明化合物（Ｉａ）を
得ることができる。この場合の加熱時間は４時間〜３日
間が好ましい。
こうして得られる本発明化合物（Ｉａ）は常法に従って
薬理学的に許容される酸で処理して、それぞれの塩とす
ることができる。
前記した薬理学的に許容される酸としては、例えば塩酸
、硫酸、リン酸、臭化水素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸
、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、プロピオン酸、フマ
ル酸、マレイン酸、酒石酸などを例示することができる
。
本発明に従った前記化合物（Ｉ　ａ）は炭素数ｌ〜３の
アルキル化剤、例えばジアゾメタン、ジアゾエタン又は
ジアゾプロパンなどで或いは炭素数２〜４のアシル化剤
、例えば無水酢酸、無水プロピオン酸、アセチルクロリ
ド、プロピオニルクロリド、ブチリルクロリド又は無水
酪酸などで処理することにより本発明に従った他の化合
物（Ｉ　ｂ）（式中、Ｒ２およびＸは前に定義しな通り
であり、Ｒ３は炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数２
〜４のアシル基を表わす）で表わされるジアリル酪酸誘
導体を得ることができる。この化合物（Ｉｂ）は化合物
（Ｉ　ａ）と同様にして前記した薬理学的に許容される
酸で処理して塩を形成することができる。
このようにして得られる、本発明に従った新規化合物（
Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は脳内の器質性
障害および精神機能障害にもとづく各種症状の改善・治
療に有効な化合物であり、これらのことは各種脳アノキ
シアの実験モデル動物に対して有効であり、しかも実験
モデル動物に対し抗過酸化脂質作用を有することからも
明らかである。
〔実施例〕
以下に本発明に従った化合物（１）の製造例及びその薬
理作用について説明するが、本発明の範囲をこれらの例
に限定するものでないことはいうまでもない。
７−メドキシー５−フェニル−２−オキソ−２゜３．４
．５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン２．６８ｇ
（０，０１モル）のクロルベンゼン溶液に過剰のＮ−メ
チルピペラジンを加えて５時間加熱還流した。反応混合
物を冷却後、エーテルで希釈し２Ｎ苛性ソーダ水溶液で
抽出した。抽出液を２Ｎ塩酸で中性にし、エーテルで抽
出した。この抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、口遇し、濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィーで分離精製して目的化合物を単離した（収
率８５％）。更に、アセトンから再結晶することにより
標記化合物を得た。
マススペクトル（ｍ／ｚ）：　３６８（Ｍ”　）＋ＩＲ
スペクトルニジ。、。＝　１６００ロー１゜νｏｏ　　
３１５０ｃｍ−’ 得られた化合物の物性は第１表に示す通りであった。
大旗Ｍ主二上１ 実施例１と同様にして７−メドキシー５−フェニル−２
−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズ
オキセピンをクロルベンゼン又はトルエンに溶解し、各
種アミンと反応させて対応する実施例２〜１８の本発明
化合物を合成した。
結果は第１表に示す通りであった。
嵐皇製遺 実施例１〜１８と同様にして７−メトキシ−５−フェニ
ルー２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−
ベンズオキセピンと２−ピペリジニル−エチルアミンを
反応させ、精製後、アルコールに溶解し、塩化水素ガス
飽和エーテルを加えた。析出した結晶を再結晶し標記化
合物を得た（収率６４％）。
結果は第１表に示す通りであった。
大鬼桝２０二主↓ 実施例１９と同様にして各種アミンを用いて対応する本
発明化合物を合成した。
結果は第１表に示す通りであった。
大岡炭１】 ７−メドキシー５−フェニル−２−オキソ−２゜３．４
．５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン２．６８ｇ
　（１０ミリモル）をアンモニア飽和エタノール５０Ｉ
Ｉ１１中において室温で３時間攪拌し、濃縮後、残渣を
シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで分離精製し、
標記化合物を単離したく収率９０％）、これをアセトン
−石油エーテルより再結晶し純品を得た。
結果は第１表に示す通りであった。
７−メドキシー５−フェニル−２−オキソ−２゜３．４
．５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン２．６８ｇ
　（１０ミリモル）とＮ−メチルアニリン２当量のクロ
ルベンゼン溶液を３日間加熱還流し、濃縮後、残渣をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標
記化合物を単離した（収率７０％）。
結果は第１表に示す通りであった。
７−メドキシー５−フェニル−２−オキソ−２１３，４
，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン１．３４ｇ
　（５ミリモル）のジオキサン溶液にＴ−アミノ酪酸ベ
ンジルエステルのｐ−トルエンスルホン酸塩とトリエチ
ルアミンを加えて加熱還流し、４−（２−ヒドロキシ−
５−メトキシ）フェニル−４−フェニル−１−（Ｎ−（
４−ベンジルオキシ−４−オキソ）ブチル）アミノ−１
−オキソブタンを得た（収率７２．７％）。次いで、こ
れをジオキサン中パラジウムーブラック存在下に接触還
元し、標記化合物を得た（収率７７％）。
この化合物をエーテルより再結晶し収率　５６％で標記
化合物の純品を得た。
結果は第１表に示す通りであった。
７−メドキシー５−フェニル−２−オキソ−２゜３．４
．５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン２．６８ｇ
をクロルヘンゼン中にて１当量のピペラジンと５時間加
熱還流し、濃縮した後、残渣をシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィーで分離精製し標記化合物（２８Ｎ、６２
　ｇ　（収率４６％）と標記化合物（２９）　９６９ｍ
ｇ　（収率１６％）を得た。
得られた結果は第１表に示す通りであった。
寒侮五主工反ヴ主土 ４−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ）フェアーメトキ
シ−５−フェニル−２−オキソ−２゜３．４．５−テト
ラヒドロ−１−ベンズオキセピン２．６８ｇをトルエン
中過剰のホモピペラジンと加熱還流した後、濃縮し、残
渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製分離
し標記化合物（３０）を１．２９ｇ（収率３５％）およ
び標記化合物（３１）を１．９７ｇ（収率３１％）得た
。
得られた結果は第１表に示す通りであった。
−５−メトキシ）フェニル−４−フェニル−７−メドキ
シー５−フェニル−２−オキソ−２゜３．４．５−テト
ラヒドロ−１−ベンズオキセピン２、６８　ｇをトルエ
ン中にＮ−（２−アミノ）エチルピペラジンと加熱還流
し、濃縮した後、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィーで精製分離して標記化合物（３２）を１．０３
ｇ（収率２６％および化合物（３３）を１．１９（収率
１８％）を得た。
化合物（３２）および（３３）を共に塩酸塩とした後、
エタノール・エーテルより再結晶した。
得られた結果は第１表に示す通りであった。
実施例１の化合物を１．１ｇＣ５ミリモル）をピリジン
に溶解し、過剰の無水酢酸を加えて室温で４時間攪拌し
た。この反応混合物を濃縮したのち、エーテルを加え、
重曹水で洗浄した。エーテル層をさらに水洗し、乾燥し
た。濃縮し、得られた残渣をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィーに付し標記化合物を収率９５％で得た。こ
の結晶を更にベンゼン・石油エーテルより再結晶し無色
結晶を得た。
結果は第１表に示す通りであった。
爽旌皿主工 実施例１の化合物を４１２ｍｇ（１，１ミリモル）を２
００ｍ／のエーテル・メタノール（３：１）の混合溶媒
に溶解し、４ｇのシリカゲルと過剰のジアゾメタンを加
え、室温で一昼夜攪拌した。
反応液を濾過し、濃縮後、残渣をシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィーで精製し、標記化合物：ｌ”１Ｏｓ（
収率４９％）を得た。この化合物をエーテルに溶解し、
塩化水素ガス飽和エーテルを加え塩酸塩とした。
結果は第１表に示す通りであった。
７−メドキシー５−フェニル−２−オキソ−２゜３．４
．５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピンをジオキサ
ンに溶解し１．２当量のジメチルアミノエタノールと触
媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加えて５時間加熱還流
した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィーに付し標記化合物を収率８１％で得た。
結果は第１表に示す通りであった。
以下の第１表に実施例１〜３６で得られた本発明化合物
の物性を示す。
第１表において、ＩＲスペクトルで結晶は臭化カリウム
錠剤として、油状物質はフィルムで測定した。またＮＭ
Ｒスペクトルに関しては、特記しないものについては重
クロロホルム中でのデータを示す。元素分析および高分
解能マススペクトルのデータで上段は計算値、下段は実
測値を表わす。
更に第１表において、ＩＲスペクトル、マススペクトル
、ＮＭＲスペクトルおよび元素分析は特に明記しないか
ぎり遊離化合物のデータを表わす。
以下全白 堂」目１１ ４−（４’−メトキシ）フェニルオキシ−４−フェニル
酪酸（０，１モル）を７５％ポリリン酸３５０ｇに加え
、室温で５時間攪拌した。
反応液を氷水に注ぎエーテルで抽出した。エーテル層を
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、乾燥
した。濃縮することにより標記化合物が収率３０％で得
られた。
且ヱ優製遺 ４−メトキシフェノール（０，１モル）とＴ−フェニル
−γ−ブチロラクトン（０，１モル）ラフ５％ポリリン
酸３００ｇ中で室温下５時間攪拌した。反応液を参考例
、１と同様に処理することにより標記化合物が収率３０
％で得られた。
７−メドキシー５−フェニル−２−オキソ−融点：　６
５．０〜６７．０℃（エタノールより再結晶）ＩＲスペ
クトル（ＫＢｒ　０１−’）　　：　１７６ＯＮＭＲス
ペクトル（ＣＤＣｊ２　、、δ、ｐ、）：　２．３３〜
２．７０　（ｍ、４Ｈ）３．６５（ｓ、３Ｈ）、４．４
０（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ−６，５，１３，０Ｈｚ）６．２８
（ｄ、ＩＨ，Ｊ−３，０５Ｈｚ）６．７３（ｄｄ、ＩＨ
，Ｊ−３，０５，８，７１Ｈｚ）７．０５（（ｄ、ＩＨ
，Ｊ＝８．７１Ｈｚ）７．２３〜７．４７（ｍ、５Ｈ） ｐ−メトキシフェノール２４．８ｇ　（０，２モル）を
市販の２８％ナトリウムメトキシド・メタノール３８．
６ｍｌに溶解し、１時間加熱還流後、これにＴ−フェニ
ル−Ｔ−ブチロラクトン４８．６ｇ　（０，３モル）を
加え、オイル浴を１５０〜１６０°Ｃに加熱しメタノー
ルを留去して濃縮した。
残渣を同温度にて４時間加熱後、２Ｎ苛性ソーダ水溶液
を加えて残渣を溶解した後、冷却した。水層をエーテル
で洗浄後、２Ｎ塩酸で酸性にすると生成物が沈殿した。
濾取し水洗後、エタノールより再結晶すると４８．６ｇ
　（収率８５％）の標記化合物が得られた。
得られた化合物の物性は以下の通りであった。
融点：６７〜６８°Ｃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ　ｃｍ−’）　　：　］７６０
．３３８ＯＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ　３．δｐｐｌ
、ｌン：　２．１２〜２．３３　（ｍ、２Ｈ）２．４７
（ｍ、２）１）、３．７７（ｓ、３Ｈ）５．０９（ｄｄ
、ＬＨ，Ｊ＝５．０，８．０Ｈｚ）、６．６７〜６．８
６（ｍ、４Ｈ）７．２２〜７．４１（ｍ、５Ｂ） 高分解能マススペクトル：　Ｃｌ７ＨＩ１１０４として
計算値：　２８６．１２０５ 実測値：　２８６．１２２５ 本　明に係る化合物の薬　試験結果 本発明化合物の毒性（５０％致死量、ＬＤｓｏ）は、ｄ
ｄＹ系−３ＴＦマウスを対象としｕｐ−ａｎｄ−ｄｏｗ
ｎ法により決定したところ、ＬＤｓｏ値は、腹腔内投与
で１１０■〜５００■／　ｋｇ以上であった。
次に、本発明化合物の脳保護作用と抗過酸化脂質作用を
以下の方法により検討した。
１、　抗脳虚血作用（話頭虚血に対する脳保護作用）体
重２２〜３０ｇのｄｄＹ系雄性マウスを１群６匹とした
。被験薬を腹腔内に投与し、投与３０分後に話頭した。
話頭後、出現するあえぎ呼吸が停止するまでの時間（Ｇ
ａｓｐｉｎｇ　Ｔｉｍｅ）を測定し、液体媒質のみを与
えた対照群と比較した。
結果 被験化合物中、５０■／ｋｇおよびそれ以下の量で呼吸
時間を有意に延長した化合物は、実施例１゜６．７．１
５，１９．３０．３２及び３３の化合物であった。
体重２２〜３０ｇのｄｄＹ系雄性マウスを１群７〜１０
匹使用した。マウスをデシケータ（容積：約１１）内に
入れ、真空ポンプに吸引し、デシケータ内を１８０ｍｍ
Ｈｇに調節した。被験薬は腹腔内に投与した投与３０分
後に減圧した。減圧開始より呼吸停止までの時間を生存
時間とし、パイホキシア負荷１５分設経過しても生存し
ていた場合は、１５分として計算し溶媒投与群と比較し
た。
結果 被験化合物中、５０ｍｇ／ｋｇおよびそれ以下の量で生
存時間を有意に延長した化合物は、実施例１゜７及び３
３の化合物であり、また実施例１９の化合物は逆に短縮
作用を示した。
３、抗過酸ヒ脂質作朋 体重２４〜２７ｇのｄｄＹ系雄性マウスを１群５〜９匹
使用した。マウスを１６〜１７時間絶食後、８５■／　
ｋｇのアロキサンを尾静脈内に急速投与した。アロキサ
ン投与後は、マウスに自由に摂食積木させその２４時間
後に、被験薬を腹腔内に投与した。さらにその２４時間
後にマウスをエーテル麻酔し、腹部大動脈および大静脈
より血液を採取した。血清中の過酸化脂質量を八木らの
方法１ゝに従い定量し、溶媒投与群と比較した。
１）　Ｋ、　Ｙ　ａ　ｇ　ｉ　：　Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｍ
ｅｄ、　１５　、２１２（１９７６）結果 被験化合物中、５０■／　ｋｇの投与で有意差を持って
過酸化脂質の生成を抑制した化合物は、実施例３，１２
，１３．１Ｂ、２８．３１及び３３の化合物であり、１
０■／ｋｇの投与で有意に抑制効果を示した化合物は、
実施例１，４，６，９．２９及び３６の化合物であり、
５■／ｋｇの投与で有意に抑制効果を示した化合物は、
実施例８及び１６の化合物であった。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素原子、炭素数１〜３のアルキル基
    又は炭素数２〜４のアシル基を表わし、Ｒ＾２は炭素数
    １〜３のアルキル基を表わし、Ｘはピロリジニル基、モ
    ルホリノ基、チオモルホリノ基、アミノ基、基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＡは水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を
    表わす） 基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＢはフェニル基、ベンジル基もしくは水酸基で
    置換された炭素数７〜９のアルアルキル基を表わす）、 基 −ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｄ （ここでｎは０、１、２、３、４もしくは５を表わし、
    Ｄは飽和架橋環式炭化水素基、ピペリジニル基、モルホ
    リノ基、チオモルホリノ基、ピリジル基、インドリル基
    、ピペラジニル基、ピロリジニル基、カルボキシル基、
    水酸基もしくはアリルオキシ基で置換されたフェニル基
    、Ｎ−〔４−（２′−ヒドロキシ−５′−メトキシ）フ
    ェニル−４−フェニルブチリルピペラジニル〕基又は炭
    素数１〜３のアルキル基で窒素上の水素が置換されたピ
    ペラジニル基を表わす） 基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでｍは２又は３を表わし、ｌは０、１、２、３又
    は４を表わし、Ｅは水素原子、フェニル基、水酸基、ピ
    ロリジンカルボニル基、４−（４′−メトキシフェニル
    ）−４−フェニルブチルアミド基又は４−（２′−ヒド
    ロキシ−５′−メトキシ）フェニル−４−フェニルブチ
    リル基を表わす） 又は基 −Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｐ−Ｅ （ここでｐは２、３もしくは４を表わし、Ｅは炭素数１
    〜３のジアルキルアミノ基を表わす）を有するジアリル
    酪酸誘導体およびその薬理学的に許容される塩。 ２、置換基Ｒ＾１が水素原子でＲ＾２がメチル基である
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、基Ｒ＾１がアセチル基でＲ＾２がメチル基である特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、基Ｒ＾１およびＲ＾２がメチル基である特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 ５、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素原子、炭素数１〜３のアルキル基
    又は炭素数２〜４のアシル基を表わし、Ｒ＾２は炭素数
    １〜３のアルキル基を表わし、Ｘはピロリジニル基、モ
    ルホリノ基、チオモルホリノ基、アミノ基、基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＡは水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を
    表わす） 基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＢはフェニル基、ベンジル基又は水酸基で置換
    された炭素数７〜９のアルアルキル基を表わす） 基 −ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｄ （ここでｎは０、１、２、３、４もしくは５を表わし、
    Ｄは飽和架橋環式炭化水素基、ピペリジニル基、モルホ
    リノ基、チオモルホリノ基、ピリジル基、インドリル基
    、ピペラジニル基、ピロリジニル基、カルボキシル基、
    水酸基もしくはアリルオキシ基で置換されたフェニル基
    、Ｎ−〔４−（２′−ヒドロキシ−５′−メトキシ）フ
    ェニル−４−フェニルブチリル〕ピペラジニル基又は炭
    素数１〜３のアルキル基で窒素上の水素が置換されたピ
    ペラジニル基を表わす） 基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでｍは２又は３を表わし、Ｅは０、１、２、３又
    は４を表わし、Ｅは水素原子、フェニル基、水酸基、ピ
    ロリジンカルボニル基、４−（４′−メトキシフェニル
    ）−４−フェニルブチリルアミド基又は４−（２′−ヒ
    ドロキシ−５′−メトキシ）フェニル−４−フェニルブ
    チリル基を表わす） 又は基 −Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｐ−Ｅ （ここでｐは２、３又は４を表し、Ｅは炭素数１〜３の
    アルキル基を有するジアルキルアミノ基を表わす）を表
    わす〕 を有するジアリル酪酸誘導体およびその薬理学的に許容
    される塩を製造するに際し、一般式（II）（式中Ｒ＾２
    は前に定義した通り） で表わされるベンズオキセピン誘導体に 一般式Ｘ−Ｈ （式中Ｘは前に定義した通り）で表わされるアミン又は
    アルコール類を酸触媒下、加熱下もしくは室温で反応さ
    せるか、或いは一般式Ｘ−Ｈ （式中Ｘは前に定義した通り）で表わされるアミン又は
    アルコールを前述の如く反応させ、必要あればさらに炭
    素数１〜３のアルキル化剤又は炭素数２〜４のアシル化
    剤と反応させ、更に必要あれば反応生成物を薬理学的に
    許容される酸で処理することを特徴とする一般式（ I
    ）のジアリル酪酸誘導体及びその薬理学的に許容される
    塩の製造法。
JP59268549A 1984-12-21 1984-12-21 ジアリール酪酸誘導体 Granted JPS61155358A (ja)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59268549A JPS61155358A (ja) 1984-12-21 1984-12-21 ジアリール酪酸誘導体
US06/810,591 US4766116A (en) 1984-12-21 1985-12-19 Diaryl butyric acid derivative and pharmaceutical use thereof
DE8585309452T DE3586424T2 (de) 1984-12-21 1985-12-23 Diarylbuttersaeurederivat und verfahren zu dessen herstellung.
EP85309452A EP0187524B1 (en) 1984-12-21 1985-12-23 A diaryl butyric acid derivative and the production process thereof
AT85309452T ATE78818T1 (de) 1984-12-21 1985-12-23 Diarylbuttersaeurederivat und verfahren zu dessen herstellung.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59268549A JPS61155358A (ja) 1984-12-21 1984-12-21 ジアリール酪酸誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS61155358A true JPS61155358A (ja) 1986-07-15
JPH0550496B2 JPH0550496B2 (ja) 1993-07-29

Family

ID=17460072

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59268549A Granted JPS61155358A (ja) 1984-12-21 1984-12-21 ジアリール酪酸誘導体

Country Status (5)

Country Link
US (1) US4766116A (ja)
EP (1) EP0187524B1 (ja)
JP (1) JPS61155358A (ja)
AT (1) ATE78818T1 (ja)
DE (1) DE3586424T2 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6485942A (en) * 1987-06-09 1989-03-30 Takeda Chemical Industries Ltd Phenolic derivative
JP2006522742A (ja) * 2003-04-08 2006-10-05 ニューロームド テクノロジーズ、インク． ピペラジンから距離をおいて配置したベンズヒドリル基から成る一群のカルシウムチャンネル阻害剤

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1736152A3 (en) * 1993-10-29 2009-10-07 The Trustees Of Boston University Physiologically stable compositions of butyric acid as well as butyric acid salts and derivatives for treating wounds
CA2324426A1 (en) * 1998-02-11 1999-08-19 Douglas V. Faller Compositions and methods for the treatment of cystic fibrosis
US7186726B2 (en) 1998-06-30 2007-03-06 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Preferentially substituted calcium channel blockers
US6011035A (en) * 1998-06-30 2000-01-04 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers
US20040259866A1 (en) * 1998-06-30 2004-12-23 Snutch Terrance P. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
US6492375B2 (en) 1998-06-30 2002-12-10 Neuromed Technologies, Inc. Partially saturated calcium channel blockers
US6310059B1 (en) 1998-06-30 2001-10-30 Neuromed Technologies, Inc. Fused ring calcium channel blockers
US6387897B1 (en) 1998-06-30 2002-05-14 Neuromed Technologies, Inc. Preferentially substituted calcium channel blockers
US6951862B2 (en) 1998-06-30 2005-10-04 Neuromed Technologies, Inc. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
US6943168B2 (en) 1998-06-30 2005-09-13 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel inhibitors comprising benzhydril spaced from piperazine
EP2019676A2 (en) * 2006-05-11 2009-02-04 Neuromed Pharmaceuticals, Ltd. Method for increasing the bioavailability of benzhydryl piperazine containing compounds
WO2010105112A1 (en) * 2009-03-11 2010-09-16 Hemaquest Pharmaceuticals, Inc. Detection of short-chain fatty acids in biological samples
US20110086869A1 (en) 2009-09-24 2011-04-14 The Trustees Of Boston University Methods for treating viral disorders
WO2011072086A1 (en) 2009-12-08 2011-06-16 Hemaquest Pharmaceuticals, Inc. Methods and low dose regimens for treating red blood cell disorders
WO2011113013A2 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Hemaquest Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating viral or virally-induced conditions
CN103491964A (zh) 2011-03-08 2014-01-01 扎里卡斯药品有限公司 固体分散体制剂及其使用方法
US8409560B2 (en) 2011-03-08 2013-04-02 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Solid dispersion formulations and methods of use thereof
JP2022536256A (ja) 2019-05-31 2022-08-15 ヴィラクタ サブシディアリー，インク． ヒストンデアセチラーゼ阻害剤を用いてウイルス関連癌を治療する方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2228448C2 (de) * 1972-06-10 1984-05-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Hypolipidämisch wirksame Mittel
JPS5024276A (ja) * 1972-11-22 1975-03-15
JPS5826753B2 (ja) * 1975-08-05 1983-06-04 ジヤンセン フア−マシユウチカ ナ−ムロ−ゼ フエンノ−トシヤツプ １− （１ − ）４ ４− ビス （ ４− フルオロフエニル ） ブチル ） −４− ピペリジニル ） −１ ３− ジヒドロ −２ｈ− ベンズイミダゾ−ル −２− オンノセイゾウホウホウ
JPS5517329A (en) * 1978-07-21 1980-02-06 Tanabe Seiyaku Co Ltd Remedy for dementia and dotage
JPS58110547A (ja) * 1981-12-25 1983-07-01 Tanabe Seiyaku Co Ltd ４−アミノ酪酸誘導体及びその製法
US4645853A (en) * 1985-08-30 1987-02-24 Ici Americas Inc. Hindered phenolic oxamide compounds and stabilized compositions
JPH0524276A (ja) * 1991-07-19 1993-02-02 Hitachi Ltd 自動用紙位置合せ機構

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6485942A (en) * 1987-06-09 1989-03-30 Takeda Chemical Industries Ltd Phenolic derivative
JP2006522742A (ja) * 2003-04-08 2006-10-05 ニューロームド テクノロジーズ、インク． ピペラジンから距離をおいて配置したベンズヒドリル基から成る一群のカルシウムチャンネル阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
EP0187524A3 (en) 1987-12-16
EP0187524A2 (en) 1986-07-16
DE3586424T2 (de) 1993-03-11
EP0187524B1 (en) 1992-07-29
ATE78818T1 (de) 1992-08-15
US4766116A (en) 1988-08-23
JPH0550496B2 (ja) 1993-07-29
DE3586424D1 (de) 1992-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS61155358A (ja) ジアリール酪酸誘導体
EP0100200B1 (en) 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyquinolines
US5077293A (en) 1-indolyalkyl-4-(alkoxypyrimidinyl)piperazines
US5874438A (en) 2,2'-bridged bis-2,4-diaminoquinazolines
JP2006527769A (ja) Ｃｂ１モジュレーターとしての２，３位置換５，６−ジアリール−ピラジン誘導体
JP3269574B2 (ja) メタノアントラセン化合物、これを含有する神経精神障害を治療するための調剤学的組成物、およびこの化合物を製造するための方法および中間体
US4950670A (en) 6-phenyl-3-(piperazinyalalkyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione derivatives, their preparation and their application in therapy
JP2840288B2 (ja) 置換１―（１ｈ―イミダゾール―４―イル）アルキル―ベンズアミド
US4960778A (en) Benzoxazolinone compounds
US4243666A (en) 4-Amino-2-piperidino-quinazolines
US4713453A (en) Oxabicycloheptane derivatives
FR2522000A1 (fr) Nouvelles thiopyrannopyrimidines, utiles notamment comme agents hypoglycemiants, et leur fabrication
FR2558835A1 (fr) Derives d'hydantoine, leur procede de production et medicament les contenant
JPH04244083A (ja) 三環状ピリドン誘導体
US5736558A (en) 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolyl)-1 piperidinyl-propoxy-chromen-4-one-one-derivatives, their preparation and their use in the treatment of psychosis, schizophrenia and anxiety
US5332743A (en) Benzyl and benzhydryl alcohols
EP0755928B1 (en) 5-aminoflavone derivatives
US4243665A (en) 2-Heterocyclylalkyl-6-methoxy-naphthalenes
JPS6130588A (ja) ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤
US4851411A (en) 5-monoaryl as.-triazin-3-ones substituted in 2-position, and their use as medicaments
US4866176A (en) 8-Piperazinyl-1,7-naphthyridine derivative having pharmaceutical activity
JPH03294277A (ja) ピペリジン誘導体
JPS61148144A (ja) フエニル酪酸誘導体
US4010161A (en) Piperazinoethyl-N-(2,3-dimethyl-5-oxo-1-phenyl-3Δ-pyrazolin-4-yl)carbamates
JPH08113574A (ja) ピリダジノインドール誘導体