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CN103180288B - 具有生物学特性的二萜类衍生物 - Google Patents

具有生物学特性的二萜类衍生物 Download PDF

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CN103180288B CN201180051740.2A CN201180051740A CN103180288B CN 103180288 B CN103180288 B CN 103180288B CN 201180051740 A CN201180051740 A CN 201180051740A CN 103180288 B CN103180288 B CN 103180288B
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Abstract

本发明涉及新的式(I)的二萜类衍生物、它们的制备方法以及含有它们的药物组合物，所述药物组合物用于治疗心血管障碍、尿失禁、哮喘或阿尔茨海默氏病，和/或用于预防由动脉切开术和/或血管成形术引起的阻塞性血管病损，以及用于预防高血压患者的器官损伤。<CNIPR:IMG <CNIPR:IMG file="DDA00003107201400011.GIF" wi="46" he="51" img-format="tif"

Description

具有生物学特性的二萜类衍生物
技术领域
本发明涉及新的二萜类衍生物、它们的制备方法以及含有它们的药物组合物，所述药物组合物用于预防和/或治疗心血管障碍、由动脉切开术和/或血管成形术引起的阻塞性血管病损、以及用于预防高血压患者的器官损伤。
背景技术
本发明的化合物属于二萜类衍生物种类，且已经被证实具有心血管作用，所述作用使得它们可用于预防和/或治疗高血压、心力衰竭、心脏肥大、肾衰竭、肾小球硬化症、蛋白尿、血管外科手术以后的血管狭窄、以及用于预防高血压患者的器官损伤。
心血管疾病仍然是西方世界的发病和死亡的首要原因；在心血管疾病中，高血压和心力衰竭是两种常见的疾病。高血压是最重要的心血管危险因素之一，超过1/3的大于60岁的人群患有该疾病。充血性心力衰竭影响该人口数的1-2%和甚至极年长者的10％；该百分比预期会升高(Sharpe N.,等人,The Lancet,1998,352,(增刊1),3-17)。此外，高血压可能是年长者心力衰竭的最重要的原因之一(Remme W.J.,等人,Eur.Heart J.,2001,22,1527-1560)。虽然有许多有效的药物可用于治疗高血压和心力衰竭，但是进一步的研究仍在进行中，以发现更有效且更安全的化合物。数种药物被联合使用以治疗心力衰竭，且在增强收缩力的药剂中，地高辛是最常为处方所使用的毛地黄类强心苷，其可改善心肌功能。但是，毛地黄药物的一个众所周知的缺点是它们的致心律失常性副作用。在治疗剂量的2至3倍血清浓度时出现毛地黄毒性的证据，诸如毛地黄毒性的特征性的传导障碍和心律失常(Hoffman,B.F.,等人,Digitalis and Allied Cardiac Glycosides;The Pharmacological Basis of Therapeutics,第8版;Goodman Gilman A.;Nies A.S.,Rall T.W.,Taylor P.,编;Pergamon Press,New York,1990,814-839)。
本发明的化合物可用于预防和/或治疗心血管障碍。实际上，所述化合物能够拮抗突变体α-内收蛋白和G毒毛旋花苷（已知它们二者涉入人高血压和有关的器官并发症和心脏肥大和/或衰竭）的作用。
此外，本发明的化合物不会抑制Na-K ATP酶泵，并且因此不会呈现与这类抑制有关的安全性问题(例如，致心律失常性副作用)。
内源性G毒毛旋花苷(EO)已经被公认为一类新的激素，其能够通过不同的机理、具体地通过调节肾Na处理来控制血压。此外，已经发现，高EO循环水平与在诸如G毒毛旋花苷高血压大鼠模型(OHR)等动物模型中的心脏和肾肥大有关(Ferrandi M.,等人,J.Biol.Chem.,2004,279,32,33306)，且与人类的心脏和肾功能障碍有关(Pierdomenico S.D.,等人,Am.J.Hypertens.,2001,14,1,44;Stella P.,等人,J.Int.Med.,2008,263,274)。
发现编码细胞骨架蛋白内收蛋白的基因中的突变与高血压和相关的器官并发症有关(Bianchi G.,等人,Hypertension,2005,45,3,331)。具体地，内收蛋白参与许多细胞过程，所述过程中的一些受到所述突变的影响，且在高血压和相关的器官并发症中具有关联性，诸如：
i.调节有些镶嵌蛋白在细胞表面上的停留时间(Na-KATP酶,整联蛋白)(Efendiev R.,等人,Circ.Res.,2004,95,11,1100;Torielli L.,等人,Am.J.Renal Physiol.,2008,295,2,F478)；
ii.影响肾小管细胞的组成性Na+重吸收能力(Bianchi G.,等人,Hypertension,2005,45,3,331)；
iii.在动物模型和人类中调节与蛋白尿和肾损伤进展有关的一些肾小球足细胞蛋白(肾单位、突触足蛋白)的表达(Ferrandi M.,等人,J.Mol.Med.,2010,88,203)。
在米兰高血压大鼠模型(MHS)中和在人类中得到的实验证据支持了内收蛋白多态性在高血压和相关的器官并发症（包括肾功能的退化和蛋白尿）中的作用(Citterio L.,等人,Biochim.Biophys.Acta,2010年4月8日)。
通过增量调节Na-K泵、活化Src依赖性的信号转导途径或调控肌动蛋白细胞骨架的其它途径，EO和突变体内收蛋白二者均可导致高血压、器官肥大、肾衰竭、蛋白尿、负性血管重构和增加的心血管风险。
已经发现，本发明的枞酸和脱氢枞酸衍生物主题具有适当的心血管药理学性质，和/或能够预防器官损伤，和/或预防蛋白尿。具体地，已经发现，本发明的枞酸或脱氢枞酸衍生物主题会拮抗EO和突变体内收蛋白对血压和肾功能退化和蛋白尿的作用。
本发明的化合物的另一种重要的生物活性在于，它们能够减轻由内源性G毒毛旋花苷诱发的蛋白尿以及预防器官损伤。
已经将某些脱氢枞酸衍生物描述为具有抗-溃疡性质(Wada H.,等人,Chem.Pharm.Bull.,1985,33,4)。
WO2005084141公开了具体的脱氢枞烷衍生物1，其通过酰辅酶A:胆固醇酰基转移酶抑制性质而获得所述性质。
EP1421936(即，WO2002087559的欧洲国家阶段，现在被拒绝)公开了式2的钾通道开放剂衍生物。但是，其中仅具体地报道了三种在结构上不同于本发明的化合物的衍生物。该专利申请的发明人也公开了关于所述式2化合物的其它数据，从而承认了下述事实：松香衍生物对大导电性K+没有活性，尽管它们的化学结构的仅非常小的差异相反地通向公开的海松酸衍生物。
WO10024298公开了式3的钾通道调节剂衍生物，其在结构上不同于本发明的化合物。
大约40年前还已经报道了从枞酸的酯化衍生出的极少抗心律失常化合物的制备(Sefcovic P.,等人,Chemicke Zvesti,1961,15,554)；但是，既没有公开也没有暗示本发明的化合物。
已经公开了从对应的对映纯的硝基类似物开始，对映选择性地且催化地合成肟松香衍生物(Czekelius C.,等人,Angew.Chem.Int.Ed.,2005,44,612)。
超过40年以前，已经描述了脱氢松香衍生物的合成，所述脱氢松香衍生物由于那些含骨架的加合物的已知抗细菌性质而被开发(von Rudolf A.,等人,Liebigs Ann.Chem.,1969,725,154)。
尽管如此，如文献证实的，仍然需要具有适当的心血管药理学性质和/或能够预防器官损伤和/或预防蛋白尿的新衍生物。
发明内容
本发明涉及新的式(I)的枞酸和脱氢枞酸衍生物或其盐、水合物或溶剂化物、它们的光学活性形式诸如对映异构体、非对映异构体、它们的外消旋体形式、及其药学上可接受的盐，其用于制备组合物，所述组合物用于预防和/或治疗高血压、心力衰竭、心脏肥大、肾衰竭、肾小球硬化症、蛋白尿、血管外科手术以后的血管狭窄、以及用于预防高血压患者的器官损伤：
其中：
R1是–CH=NOR4（其含义为亚氨氧基）、–CH2NHOR4、–CH2XR5、–CH=CHR6、–CH=NR7、氨基-(C3-C6)烷基或杂环烷基-烷基，其中所述杂环烷基部分选自：哌啶基、吡咯烷基和四氢呋喃基；
R7是胍基；
R6是氨基-(C1-C6)烷基或杂环烷基-烷基，其中所述杂环烷基部分选自：哌啶基、吡咯烷基和四氢呋喃基；
R5是氨基-(C1-C6)烷基或杂环烷基-烷基，其中所述杂环烷基部分选自：哌啶基、吡咯烷基和四氢呋喃基；
R4是H、氨基-(C1-C6)烷基、杂环烷基、羟烷基、羟基烷氧基烷基或羧基烷基；
X是O或S；
内环符号代表单键或双键，且当它代表双键时，使R3与碳环相连的符号代表单键，且碳环A是部分不饱和的；
使R2与碳环相连的符号代表单键或双键；
当使R2与碳环相连的符号代表单键时，R2是H或羟基；或者
当使R2与碳环相连的符号代表双键时，R2是其含义分别为羰基或肟的O或N～OR8；
R8是H或(C1-C6)烷基；
使R3与碳环相连的符号代表单键或双键；
当使R3与碳环相连的符号代表单键时，R3是H；或者
当使R3与碳环相连的符号代表双键时，R3是其含义分别为羰基或肟的O或N～OR8；
碳环A是芳族的或部分不饱和的；
前提条件是，当R4是H时，R2不是H。
本发明的一个实施方案是，用作药物的式I化合物。
在另一个实施方案中，所述药物用于预防和/或治疗心血管障碍、由动脉切开术和/或血管成形术引起的阻塞性血管病损、以及用于预防高血压患者的器官损伤。
在一个优选的实施方案中，所述药物用于预防和/或治疗高血压、心力衰竭，或用于预防高血压患者的器官损伤。
除非另外指出，术语“烷基”表示，具有1-20个碳原子、或优选地1-12个碳原子、或甚至更优选地1至约6个碳原子的直链或支链烷基。
术语“氨基”表示基团–NH2。
术语“氨基-(C1-C6)烷基”表示，被如上定义的氨基取代的、如上定义的具有至多6个碳原子的烷基基团。
术语“杂环烷基”表示，饱和的或部分不饱和的(但不是芳族的)5、6或7元环，所述环含有一个或多个可以相同或不同的氮、氧或硫原子，且所述环可以被低级烷基、低级烯基或芳基取代。优选的杂环烷基包括：吡咯烷、哌啶、哌嗪、酮哌嗪、2,5-二酮哌嗪、吗啉、硫代吗啉、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃、二氢吡咯、咪唑烷、二氢吡唑、吡唑烷等。甚至更优选的杂环烷基是吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉。
术语“羟烷基”表示，被羟基取代的、如上定义的烷基基团。
术语“烷氧基”表示基团-O-R，其中R包括“(C1-C6)烷基”、“(C3-C10)环烷基”和“杂环烷基”。
术语“烷氧基烷基”表示，被如上定义的烷氧基取代的、如上定义的烷基基团。
术语“羟基烷氧基烷基”表示，被羟基取代的、如上定义的烷氧基烷基基团。
术语“羧基烷基”表示，具有羧基取代基的如上定义的烷基。优选的羧基烷基是这样的基团：其中烷基残基含有1-6个碳原子，包括2-羧基甲基、2-羧基乙基等。
表述“药学上可接受的盐”表示下面鉴别出的式(I)化合物的盐，其保留希望的生物活性。这样的盐的实例包括，但不限于：与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成盐，和与有机酸形成的盐，所述有机酸例如醋酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、双羟萘酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲苯磺酸、萘二磺酸、甲磺酸和聚-半乳糖醛酸。当所述盐是单酸的盐(例如，盐酸盐、氢溴酸盐、对-甲苯磺酸盐或乙酸盐)时，采用至少1摩尔当量、通常摩尔过量的酸。但是，当需要诸如硫酸盐、半琥珀酸盐、磷酸氢盐或磷酸盐等盐时，通常使用适当的和精确的化学当量的酸。本发明化合物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括：由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成的金属盐，或由赖氨酸、N,N′-二苄基亚乙基二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、亚乙基二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制成的有机盐。钠盐是特别优选的。
本发明另外提供了制备式I化合物的方法，它们可以如下面详述地得到。
可以如下得到通式(I)的化合物，其中符号R1是–CH=NOR4，其含义为亚氨氧基；碳环A是芳族的或部分不饱和的，且R2和R3如上面所定义：例如，使式II的化合物，
式(II)
其中碳环A是芳族的或部分不饱和的，且R2和R3如上面所定义，
与式(III)的化合物在吡啶中在室温下反应
R4ONH2.xHCl     式(III)
其中R4如上面所定义，且x是在0-3之间的整数。
可替换地，可以如下得到通式(I)的化合物，其中符号R1是–CH=NOR4，其含义为亚氨氧基；碳环A是芳族的或部分不饱和的，R2和R3如上面所定义：例如，使如上定义的式(II)的化合物与如上定义的式(III)的化合物在非质子溶剂（诸如四氢呋喃）中在有Na2HPO4·12H2O存在下反应。
在所有所述的转化中，根据在有机化学中描述的(参见例如:Greene T.W.和P.G.M.Wuts“Protective Groups in Organic Synthesis”,J.Wiley &Sons,Inc.,第3版,1999)和本领域技术人员众所周知的已经确立的规程，可以保护任意干扰反应基团，然后去保护。
所有所述的转化仅仅是在有机化学中描述的(参见例如:J.March“Advanced Organic Chemistry”,J.Wiley & Sons,Inc.,第4版,1992)和本领域技术人员众所周知的已经确立的规程的实例。
我们已经发现，根据本发明制备的衍生物(I)和它们的药学上可接受的盐是可用于预防和/或治疗心血管障碍、由动脉切开术和/或血管成形术引起的阻塞性血管病损、以及用于预防高血压患者的器官损伤的药剂。
因此，本发明的另一个主题是，一种治疗遭受心血管障碍、由动脉切开术和/或血管成形术引起的阻塞性血管病损的哺乳动物的方法，所述方法包括：施用治疗有效量的如上所述的式(I)的化合物。
本文使用的术语“治疗有效量”表示，治疗、改善靶向的疾病或病症或者表现出可检测的治疗效果所需的治疗剂的量。
所述药物组合物含有至少一种式(I)化合物作为活性成分，例如以会产生显著的治疗效果的量。本发明所涵盖的组合物是完全常规的，且可通过制药工业常用的方法得到，例如，在下述文献中例证的那些：Remington'sPharmaceutical Science Handbook,Mack Pub.N.Y.–最新版。根据选择的给药途径，所述组合物将是适合口服、肠胃外或静脉内给药的固体或液体形式。根据本发明的组合物含有活性成分以及至少一种药学上可接受的媒介物或赋形剂。这些可以是特别有用的制剂辅佐剂，例如增溶剂、分散剂、助悬剂和乳化剂。
对于任意化合物，在细胞培养试验中或在动物模型（通常是小鼠、大鼠、豚鼠、兔、狗或猪）中，可以初步估计治疗上有效剂量。
所述动物模型也可以用于确定适当的浓度范围和给药途径。然后可以使用这样的信息来确定在人类中有用的剂量和给药途径。在计算人等效剂量(HED)时，推荐使用在工业和评论者指南（Guidance for Industry andReviewers）文件(2002,美国食品和药品管理局,Rockville,Maryland,USA)中提供的换算表。
对于人受试者而言精确的有效剂量取决于：疾病状态的严重性、受试者的一般健康、受试者的年龄、体重和性别、饮食、给药时间和频率、药物组合、反应敏感性和对治疗的耐受性/应答。该量可以通过例行试验来确定，且是在临床医师的判断内。通常，有效剂量是0.001mg/kg-10mg/kg、优选0.05mg/kg-50mg/kg。所述组合物可以单独地施用给患者，或可以与其它药剂、药物或激素联合施用。
所述药剂也可以含有药学上可接受的载体，用于施用所述治疗剂。这样的载体包括抗体和其它多肽、基因和其它治疗剂诸如脂质体，条件是，所述载体自身不会诱导对接受所述组合物的个体有害的抗体的生成，且可以没有不适当的毒性地施用。
合适的载体可以是大的、缓慢代谢的大分子（诸如蛋白、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合的氨基酸、氨基酸共聚物）和无活性的病毒颗粒。
在Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.,N.J.1991)中，可以得到药学上可接受的载体的彻底讨论。
在治疗组合物中的药学上可接受的载体可以另外含有液体，诸如水、盐水、甘油和乙醇。
另外，辅助物质（诸如润湿剂或乳化剂）、pH缓冲物质等可以存在于这样的组合物中。这样的载体使药物组合物能配制为片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆剂、软膏、混悬液等，用于患者摄入。
配制后，本发明的组合物可以直接地施用给受试者。要治疗的受试者可以是动物；具体地，可以治疗人受试者。
本发明的药剂可以通过任意数目的途径施用，所述途径包括，但不限于：口服、静脉内的、肌肉内的、动脉内的、骨髓内的、鞘内的、心室内的、透皮的或经皮的给药、皮下的、腹膜内的、鼻内的、肠内的、局部的、舌下的、阴道内的或直肠的方式。
用于口服给药的组合物可以是大量液体溶液或混悬液或整装散剂。但是，更常见地，所述组合物存在于单位剂型中，以便于准确地定量给药。
表述“单位剂型”表示物理上离散的单位，其适合作为用于人受试者和其它哺乳动物的单元剂量，每个单位含有经计算会产生希望的治疗效果的预定量的活性物质，以及合适的药物赋形剂。典型的单位剂型包括再填充的、预测量的安瓿或注射器（在液体组合物的情况下），或者丸剂、片剂、胶囊等（在固体组合物的情况下）。在这样的组合物中，本发明化合物通常是小量组分(约0.1至约50重量%或优选约1至约40重量%)，余量为对于形成希望的定量给药形式而言有帮助的各种媒介物或载体和加工助剂。
剂量方案可以是单次给药方案或多次给药方案。
本发明的另一个主题是，所述通式(I)化合物在制备可用于治疗心血管疾病(诸如心力衰竭和高血压)的药物中的用途。高血压影响全世界人口的约30％，且代表因主要心血管事件和器官心血管并发症(诸如冠心病、慢性心力衰竭、中风、肾功能衰竭、负性血管重塑、视网膜损伤和认知障碍)所引起的过早发病和死亡的主要可预防原因(Ritz E.,Am.J.Cardiol.,2007,100(3A),53J-60J;Messerli F.H.,等人,Lancet,2007,370,9587,591)。
本发明的另一个主题是药物组合物，其含有与赋形剂和/或药理学上可接受的稀释剂相组合的一种或多种前述的式(I)化合物。
所述讨论的组合物可含有式(I)化合物和已知的活性成分。
本发明的另一个实施方案是，一种制备药物组合物的方法，其特征在于，混合一种或多种式(I)化合物和适当的赋形剂、稳定剂和/或药学上可接受的稀释剂。
本发明的另一个实施方案是，前文所述的式(I)化合物，其中R1代表–CH=NOR4，其中R4是氨基-(C1-C6)烷基或杂环烷基。
下述解释性实施例绝不是本发明意图保护的穷尽列表。
实施例
缩写：
AcOEt：乙酸乙酯
AcOH：醋酸
9-BBN：9-硼二环[3.3.1]壬烷
DCM：二氯甲烷
DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯
DMSO：二甲亚砜
Et2O：乙醚
EtOH：乙醇
HMPA：六甲基磷酰胺
H2O2：过氧化氢
H2SO4：硫酸
IBX：2-碘酰基苯甲酸
KOtBu：叔丁醇钾
MeOH：甲醇
NaBH3CN：氰基硼氢化钠
NaH：氢化钠
NaHCO3：碳酸氢钠
NaH2PO4：磷酸钠
NaOH：氢氧化钠
Na2SO4：硫酸钠
Na2S2O3：硫代硫酸钠
NH4OH：氢氧化铵
PTSA：对甲苯磺酸
RT：室温
THF：四氢呋喃
一般备注：
使用硅胶(Merck230-400目)，进行快速柱色谱法。通过电子碰撞电离技术，使用直接暴露探针，在70eV从Finnigan INCOS-50质谱仪获得质谱数据。
实施例1
(E)-15-(2-氨基乙氧基亚氨基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯富马酸盐
将76mg13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-15-醛(González M.A.,等人,Eur.J.Med.Chem.,2010,45,811)、33mg2-氨基乙氧基胺二盐酸盐在1ml吡啶中的溶液在室温下搅拌1小时。蒸发吡啶，并使用DCM/MeOH/NH4OH95/5/0.5作为洗脱液，通过快速色谱法纯化粗反应混合物。在真空下除去溶剂，将残余物溶解在MeOH中。加入化学计量的量的富马酸，并将溶液在真空下蒸发至干燥。得到标题化合物，为白色固体。
收率：35%(43mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：8.70(bb,4H),7.28(s,1H),7.15(d,1H),6.95(dd,1H),6.83(d,1H),6.41(s,2H),4.05(t,2H),2.97(t,2H),2.77(m,3H),2.29(m,1H),1.80-1.20(m,8H),1.14(s,3H),1.13(d,6H),1.10(s,3H)。
MS:342(M+)。
按照在实施例1中描述的实验条件，使用有关的胺替代2-氨基乙氧基胺二盐酸盐，合成实施例2-8。对于在侧链上不存在任何碱性氨基的化合物，省略成盐步骤。
实施例2
(E)-15-(3-氨基丙氧基亚氨基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯富马酸盐
收率：64%(77mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：8.80(bb,4H),7.24(s,1H),7.15(d,1H),6.95(dd,1H),6.83(d,1H),6.39(s,2H),3.99(t,2H),2.78(m,5H),2.28(m,1H),1.84(m,2H),1.80-1.20(m,8H),1.14(d,6H),1.13(s,3H),1.09(s,3H)。
MS:356(M+)。
实施例3
(E)-15-(4-氨基丁氧基亚氨基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯富马酸盐
在盐形成以后，通过简单地在AcOEt/Et2O的混合物中研磨它，得到标题化合物。
收率：49%(100mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：8.75(bb,4H),7.21(s,1H),7.15(d,1H),6.96(dd,1H),6.83(d,1H),6.38(s,2H),3.94(t,2H),2.76(m,5H),2.29(m,1H),1.85-1.20(m,12H),1.14(d,6H),1.14(s,3H),1.09(s,3H)。
MS:370(M+)。
实施例4
(E)-15-((R)-3-吡咯烷基氧基亚氨基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯富 马酸盐
在盐形成以后，通过简单地在Et2O中研磨它，得到标题化合物。
收率：80%(5.10g)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：9.05(bb,3H),7.24(s,1H),7.15(d,1H),6.95(dd,1H),6.83(d,1H),6.40(s,2H),4.73(m,1H),3.20-2.95(m,4H),2.75(m,3H),2.29(m,1H),1.98(m,2H),1.85-1.20(m,8H),1.14(d,6H),1.14(s,3H),1.10(s,3H)。
MS:368(M+)。
实施例5
(E)-15-((S)-3-吡咯烷基氧基亚氨基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯富 马酸盐)
在盐形成以后，通过简单地在Et2O中研磨它，得到标题化合物。
收率：72%(243mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6和TFA)δ：8.94(bb,1H),8.84(bb,1H),7.27(s,1H),7.15(d,1H),6.95(dd,1H),6.83(d,1H),6.62(s,2H),4.78(m,1H),3.31(m,2H),3.20(m,2H),2.76(m,3H),2.29(m,1H),2.08(m,2H),1.80-1.20(m,8H),1.15-1.10(m,12H)。
MS:368(M+)。
实施例6
(E)-15-(4-哌啶基氧基亚氨基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯富马酸盐
在盐形成以后，通过简单地在Et2O中研磨它，得到标题化合物。
收率：90%(185mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6和TFA)δ：8.45(bb,1H),8.34(bb,1H),7.27(s,1H),7.15(d,1H),6.95(dd,1H),6.82(d,1H),6.61(s,2H),4.19(m,1H),3.25-2.65(m,7H),2.28(m,1H),2.07-1.20(m,12H),1.14(s,3H),1.13(d,6H),1.09(s,3H)。
MS:382(M+)。
实施例7
(E)-15-(3-羟基丙氧基亚氨基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯
使用正己烷/AcOEt75:25作为洗脱液，进行快速色谱法纯化。
收率：52%(130mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：7.20(s,1H),7.15(d,1H),6.95(dd,1H),6.83(d,1H),4.43(t,1H),3.97(t,2H),3.44(dt,2H),2.77(m,3H),2.28(m,1H),1.80-1.20(m,10H),1.14(s,3H),1.14(d,6H),1.09(s,3H)。
MS:357(M+)。
实施例8
(E)-15-(3-(3-羟基丙氧基)丙氧基亚氨基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三 烯
如在实施例7中所例证地进行快速色谱法纯化。
收率：14%(40mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：7.21(s,1H),7.15(d,1H),6.95(dd,1H),6.83(d,1H),4.36(t,1H),3.96(t,2H),3.41(m,6H),2.77(m,3H),2.28(m,1H),1.85-1.20(m,12H),1.14(s,3H),1.14(d,6H),1.09(s,3H)。
MS:415(M+)。
实施例9
(E)-15-胍基亚氨基-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯
将80mg氨基胍盐酸盐在0.8ml1N HCl中的溶液加入200mg13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-15-醛在1ml二噁烷中的溶液中。将所述混合物加热至80℃保持5小时。冷却后，在减压下除去溶剂，并使用DCM/MeOH/NH4OH90/10/1作为洗脱液，通过快速色谱法纯化粗反应混合物。将纯级分蒸发至干燥。得到标题化合物，为白色固体。
收率：92%(221mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：7.15(d,1H),7.09(s,1H),6.95(dd,1H),6.83(d,1H),5.50(bb,2H),5.16(bb,2H),2.76(m,3H),2.28(m,1H),1.80-1.20(m,8H),1.15(s,3H),1.14(d,6H),1.11(s,3H)。
MS:340(M+)。
实施例10
(E)-15-羧基甲氧基亚氨基-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯
将160mg2-氨基氧基醋酸在2ml H2O中的溶液加入200mg13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-15-醛在5ml THF中的溶液中。在室温下搅拌4小时以后，在减压下除去溶剂，并使用DCM/MeOH9:1作为洗脱液，通过快速色谱法纯化粗反应混合物。得到标题化合物，为白色固体。
收率：91%(230mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：12.64(bb,1H),7.31(s,1H),7.15(d,1H),6.95(dd,1H),6.84(d,1H),4.44(s,2H),2.76(m,3H),2.28(m,1H),1.80-1.20(m,8H),1.14(d,6H),1.13(s,3H),1.07(s,3H)。
MS:357(M+)。
实施例11
(E)-15-(2-氨基乙氧基亚氨基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-6-酮富马 酸盐
步骤A：7-氧代-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-15-甲酸甲酯
历时15分钟时段且在剧烈搅拌下，在10℃，将5.72g CrO3在100mlAcOH/H2O（4:1）中的溶液加入5.00g13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-15-甲酸甲酯(González M.A.,等人,Eur.J.Med.Chem.,2010,45,811)在80mlAcOH中的溶液中。然后将所述反应混合物冷却至4℃，并搅拌2天，然后倒入500ml H2O中，并用Et2O萃取数次。用H2O洗涤合并的有机萃取物，用5%NaHCO3水溶液洗涤至达到中性pH，再用盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂。使用环己烷/AcOEt95/5，通过快速色谱法纯化残余物，得到期望的加合物。
收率：58%(3.05g)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：7.68(d,1H),7.50(dd,1H),7.40(d,1H),3.59(s,3H),2.90(m,1H),2.80(dd,1H),2.48(dd,1H),2.38(m,1H),2.09(dd,1H),1.75-1.40(m,5H),1.26(s,3H),1.20(s,3H),1.18(d,6H)。
MS:328(M+)
步骤B：7-乙酰氧基-13-异丙基罗汉松-6,8,11,13-四烯-15-甲酸甲酯
将4.30g7-氧代-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-15-甲酸甲酯和0.25mg PTSA在51ml乙酸异丙烯酯中的溶液回流3天。冷却后，用5%NaHCO3水溶液(3x20ml)和盐水洗涤该溶液。经Na2SO4干燥以后，在减压下浓缩溶液。使用正己烷/AcOEt93/7，通过快速色谱法纯化得到的残余物，得到期望的加合物。
收率：74%(3.56g)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：7.17(dd,1H),7.13(d,1H),6.96(d,1H),5.34(d,1H),3.58(s,3H),2.85(m,1H),2.80(d,1H),2.27(s,3H),2.17(m,1H),1.80-1.50(m,5H),1.31(s,3H),1.16(d,3H),1.15(d,3H),1.10(s,3H)。
MS:370(M+)
步骤C：6α-羟基-7-氧代-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-15-甲酸酯
在0℃，将12.1ml过乙酸逐滴加入3.55g7-乙酰氧基-13-异丙基罗汉松-6,8,11,13-四烯-15-甲酸甲酯在50ml CHCl3中的溶液中。在室温下24小时以后，将所述反应混合物冷却至0℃，并加入10%NaI水溶液，直到出现褐色。10分钟以后，加入饱和的Na2S2O3水溶液，直到褐色消失。分离各相，并用CHCl3(3x50ml)萃取水层。合并的有机相经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥，得到6α-乙酰氧基-7-氧代-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-15-甲酸甲酯和6α-羟基-7-氧代-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-15-甲酸甲酯的3/2混合物。
收率：93%(3.44g)。
6α-乙酰氧基-7-氧代-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-15-甲酸甲酯
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：7.72(d,1H),7.58(dd,1H),7.48(d,1H),5.46(d,1H),3.59(s,3H),2.96(d,1H),2.94(m,1H),2.46(m,1H),2.02(s,3H),1.80-1.40(m,5H),1.34(s,3H),1.22(s,3H),1.19(d,6H)。
MS:386(M+)。
6α-羟基-7-氧代-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-15-甲酸甲酯
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：7.73(d,1H),7.51(dd,1H),7.42(d,1H),5.33(d,1H),4.37(dd,1H),3.46(s,3H),2.94(m,1H),2.70(d,1H),2.38(m,1H),1.80-1.33(m,5H),1.36(s,3H),1.27(s,3H),1.19(d,6H)。
MS:344(M+)。
步骤D：13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-6α,15-二醇
向0.83g6α-乙酰氧基-7-氧代-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-15-甲酸甲酯和6α-羟基-7-氧代-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-15-甲酸甲酯的3/2混合物在15ml AcOH中的溶液中，加入3滴浓H2SO4，随后加入0.16g10%Pd/C。将所述混合物在室温下在50psi氢化3小时。过滤所述反应混合物。用Et2O稀释得到的溶液，并通过加入5%NaHCO3水溶液进行中和。分离各层，并用Et2O萃取水层。用5%NaHCO3水溶液、盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，并蒸发。使用正己烷/AcOEt9/1，通过快速色谱法纯化残余物，得到6α-乙酰氧基-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-15-甲酸甲酯和6α-羟基-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-15-甲酸内酯的7/3混合物。
收率：68%(0.54g)。
6α-乙酰氧基-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-15-甲酸甲酯
1H-NMR(300MHz,丙酮-d6)δ：7.21(d,1H),7.05(dd,1H),6.93(d,1H),5.30(m,1H),3.66(s,3H),3.36(dd,1H),2.90-2.60(m,3H),2.38(m,1H),1.95(s,3H),1.80-1.50(m,5H),1.24(s,3H),1.23(s,3H),1.20(d,6H)。
MS:372(M+)。
6α-羟基-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-15-甲酸内酯
1H-NMR(300MHz,丙酮-d6)δ：7.21(d,1H),7.10(dd,1H),7.01(d,1H),4.80(m,1H),3.44(dd,1H),2.95-2.75(m,3H),2.23(m,1H),1.85-1.40(m,5H),1.29(s,3H),1.25(s,3H),1.21(d,6H)。
MS:298(M+)。
在0℃，将上述混合物加入540mg LiAlH4在15ml无水THF中的混悬液中。将所述反应混合物加热至回流保持1小时，然后冷却至0℃。通过加入0.54ml H2O、0.54ml30%NaOH和1.65ml H2O，淬灭所述反应混合物。温热至室温以后，过滤所述反应混合物，并用AcOEt和DCM冲洗得到的滤液。在减压下浓缩有机层，将块状物溶解在DCM中，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥，得到期望的加合物。
收率：99%(445mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：7.07(d,1H),6.98(dd,1H),6.89(d,1H),4.97(d,1H),4.41(t,1H),4.18(m,1H),3.36(dd,1H),3.19(dd,1H)2.98(dd,1H),2.79(m,1H),2.63(dd,1H),2.11(m,1H),1.85-1.15(m,6H),1.16(d,6H),1.07(s,3H),0.94(s,3H)。
MS:302(M+)。
步骤E：6-氧代-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-15-醛
将含有312mg13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-6α,15-二醇的4ml无水DCM加入667mg PCC在4ml无水DCM中的混悬液中，并在室温下搅拌2小时。然后将所述反应混合物倒入40ml Et2O中。在florisil垫上过滤黑色混合物。蒸发滤液，并使用正己烷/AcOEt9/1，通过快速色谱法纯化残余物，得到期望的加合物。
收率：45%(138mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：9.25(s,1H),7.28(d,1H),7.14(dd,1H),7.02(d,1H),3.81(d,1H),3.57(d,1H),2.89(s,1H),2.84(m,1H),2.31(m,1H)1.80-1.50(m,5H),1.22(s,3H),1.18(d,6H),1.15(s,3H)。
MS:298(M+)。
步骤F：(E)-15-(2-氨基乙氧基亚氨基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-6-酮富马酸盐
将154mg2-氨基乙氧基胺二盐酸盐和165mg Na2HPO4·12H2O在1ml水中的溶液加入138mg6-氧代-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-15-醛在2ml THF中的溶液中，并将所述反应混合物搅拌过夜。加入NaCl，分离各相，并用THF萃取水相。蒸发合并的有机萃取物。使用DCM/MeOH/NH4OH90/10/1作为洗脱液，通过快速色谱法纯化残余物。在减压下除去溶剂，并将得到的残余物溶解在MeOH中，然后加入化学计量的量的富马酸。然后蒸发溶液至干燥，得到期望的加合物。
收率：70%(153mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：8.02(bb,4H),7.43(s,1H),7.27(d,1H),7.11(dd,1H),6.97(d,1H),6.39(s,2H),3.96(t,2H),3.68(s,2H),2.88(m,2H),2.82(m,1H),2.81(s,1H),2.33(m,1H),1.80-1.30(m,5H),1.37(s,3H),1.17(d,6H),1.11(s,3H)。
MS:356(M+)。
实施例12
(E)-15-(2-氨基乙氧基亚氨基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-7-酮富马 酸盐
步骤A：13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-7,15-二醇
在0℃，将700mg7-氧代-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-15-甲酸甲酯在20ml无水THF中的溶液滴入搅拌的810mg LiAlH4在15ml无水THF中的混悬液中。将所述反应混合物加热至回流保持1小时，然后冷却至0℃。通过加入0.82ml H2O、0.82ml30%NaOH和2.4ml H2O，淬灭所述反应混合物。温热至室温以后，过滤所述反应混合物，并用AcOEt和DCM冲洗得到的滤液。在减压下浓缩有机层，并将得到的残余物溶解在DCM中，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥，得到期望的加合物。
收率：55%(350mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：7.30(d,1H),7.10(d,1H),6.99(dd,1H),5.09(d,1H),4.50(m,2H),3.27(dd,1H),2.90(dd,1H),2.79(m,1H),2.22(m,1H),1.96(dd,1H),1.80-1.40(m,7H),1.17(s,3H),1.16(d,6H),0.75(s,3H)。
MS:302(M+)。
步骤B：7-氧代-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-15-醛
将1.30g IBX加入搅拌的350mg13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-7,15-二醇在7ml DMSO中的溶液中。1小时以后，用40ml水、随后用40mlEt2O，淬灭溶液。过滤所述反应混合物，并用Et2O彻底冲洗滤液。分离各相，并在减压下浓缩有机萃取物。使用正己烷/AcOEt95/5，通过快速色谱法纯化得到的残余物，得到期望的加合物。
收率：75%(250mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：9.25(s,1H),7.70(d,1H),7.51(dd,1H),7.42(d,1H),2.92(m,1H),2.74(dd,1H),2.44(dd,1H),2.39(m,1H),1.97(dd,1H),1.87-1.25(m,5H),1.22(s,3H),1.18(d,6H),1.12(s,3H)。
MS:298(M+)。
步骤C：(E)-15-(2-氨基乙氧基亚氨基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-7-酮富马酸盐
按照在实施例1中描述的实验条件，使用7-氧代-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-15-醛替代13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-15-醛，已经合成了期望的加合物。还在Et2O中研磨标题化合物，得到白色固体。
收率：88%(188mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：8.20(bb,4H),7.69(d,1H),7.50(dd,1H),7.41(d,1H),7.27(s,1H),6.38(s,2H),4.03(m,2H),2.93(m,3H),2.72(dd,1H),2.38(m,1H),2.28(dd,1H),2.17(dd,1H),1.90-1.35(m,5H),1.23(s,3H),1.18(d,6H),1.16(s,3H)。
MS:356(M+)。
实施例13
(E)-15-(3-氨基丙氧基亚氨基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-7-酮富马 酸盐
根据在实施例12中描述的方法，并在步骤C中使用3-氨基丙氧基胺二盐酸盐替代2-氨基乙氧基胺二盐酸盐，已经合成它。得到标题化合物，为白色固体。
收率：79%(90mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：8.20(bb,4H),7.69(d,1H),7.50(dd,1H),7.41(d,1H),7.24(s,1H),6.36(s,2H),3.99(m,2H),2.91(m,1H),2.78(m,2H),2.72(dd,1H),2.38(m,1H),2.23(dd,1H),2.15(dd,1H),1.85-1.35(m,7H),1.23(s,3H),1.18(d,6H),1.15(s,3H)。
MS:370(M+)。
实施例14
(E)-15-(3-氨基丙氧基亚氨基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-6-酮富马 酸盐
根据在实施例11中描述的方法，并在步骤F使用3-氨基丙氧基胺二盐酸盐替代2-氨基乙氧基胺二盐酸盐，已经合成它。得到标题化合物，为白色固体。
收率：61%(134mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：7.70(bb,4H),7.63(s,1H),7.23(d,1H),7.07(dd,1H),6.93(d,1H),6.60(s,2H),3.90(m,2H),3.59(s,2H),2.79(m,4H),2.29(m,1H),1.80-1.30(m,7H),1.34(s,3H),1.14(d,6H),1.08(s,3H)。
MS:370(M+)。
实施例15
(E,E)-15-(2-氨基乙氧基亚氨基)-6-肟基-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯 富马酸盐
将139mg(E)-15-(2-氨基乙氧基亚氨基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-6-酮富马酸盐和309mg盐酸羟胺在3.5ml吡啶中的混合物在室温下搅拌3天，并然后在70℃搅拌6小时。然后冷却所述混合物，并在减压下除去吡啶。使用DCM/MeOH/NH4OH93/7/0.7作为洗脱液，通过快速色谱法纯化粗反应混合物。在真空下除去溶剂以后，加入化学计量的量的富马酸，并将溶液蒸发至干燥，得到标题化合物，为白色固体。
收率：20%(28mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：10.85(s,1H)8.50(bb,4H),7.54(s,1H),7.21(d,1H),7.04(dd,1H),7.01(d,1H),6.42(s,2H),3.98(t,2H),3.81(d,1H),3.57(d,1H),2.94(t,2H),2.80(m,1H),2.49(s,1H),2.34(m,1H),1.85-1.35(m,5H),1.47(s,3H),1.16(d,6H),1.06(s,3H)。
MS:371(M+)。
实施例16
(E,E)-15-(2-氨基乙氧基亚氨基)-7-肟基-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯 富马酸盐
根据在实施例15中描述的方法，并使用(E)-15-(2-氨基乙氧基亚氨基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-7-酮富马酸盐替代(E)-15-(2-氨基乙氧基亚氨基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-6-酮富马酸盐，已经合成它。得到标题化合物，为白色固体。
收率：62%(45mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：12.90(bb,1H),11.17(s,1H),7.98(bb,3H),7.66(d,1H),7.30(s,1H),7.21(m,2H),6.60(s,2H),4.10(t,2H),3.03(t,2H),2.85(m,1H),2.63(dd,1H),2.37(dd,1H),2.30(m,1H),1.85-1.35(m,6H),1.19(s,3H),1.16(d,6H),1.04(s,3H)。
MS:371(M+)。
实施例17
(E,E)-15-(3-氨基丙氧基亚氨基)-7-肟基-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯 富马酸盐
根据在实施例16中描述的方法，并使用(E)-15-(3-氨基丙氧基亚氨基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-7-酮富马酸盐替代(E)-15-(2-氨基乙氧基亚氨基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-7-酮富马酸盐，已经合成它。得到标题化合物，为白色固体。
收率：58%(45mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：12.90(bs,1H),11.16(s,1H)7.88(bb,3H),7.25(s,1H),7.23(d,1H),7.18(dd,1H),6.60(s,2H),3.99(t,2H),2.82(m,3H),2.60(dd,1H),2.35(dd,1H),2.29(m,1H),1.93-1.35(m,8H),1.17(s,3H),1.16(d,6H),1.04(s,3H)。
MS:385(M+)。
实施例18
(E,E)-6,15-二肟基-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯
根据在实施例15中描述的方法，并使用6-氧代-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-15-醛替代(E)-15-(2-氨基乙氧基亚氨基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-6-酮富马酸盐，已经合成它。得到标题化合物，为白色固体。
收率：29%(28mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：10.73(s,1H),10.05(s,1H),7.36(s,1H),7.20(d,1H),7.04(dd,1H),7.00(d,1H),3.82(d,1H),3.52(d,1H),2.80(m,1H),2.46(s,1H),2.34(m,1H),1.85-1.35(m,5H),1.47(s,3H),1.16(d,6H),1.06(s,3H)。
MS:328(M+)。
实施例19
(E)-15-(2-氨基乙氧基亚氨基)-6α-羟基-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯 -7-酮富马酸盐
步骤A：13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-6α,7,15-三醇
按照在实施例12-步骤A中描述的操作，并使用6α-乙酰氧基-7-氧代-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-15-甲酸甲酯替代7-氧代-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-15-甲酸甲酯，得到标题化合物。
收率：97%(820mg)。
13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-6α,7α,15-三醇
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：7.27(d,1H),7.09(d,1H),7.04(dd,1H),5.09(d,1H),4.69(t,1H),4.66(d,1H),4.10(m,2H),3.90(dd,1H),3.04(dd,1H),2.84(m,1H),2.13(m,1H),1.85-1.22(m,6H),1.18(d,6H),1.12(s,3H),0.96(s,3H)。
13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-6α,7β,15-三醇
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：7.24(d,1H),7.10(d,1H),7.02(dd,1H),5.26(d,1H),4.97(d,1H),4.36(m,2H),3.88(m,1H),3.52(dd,1H),3.14(dd,1H),2.81(m,1H),2.19(m,1H),1.80-1.15(m,6H),1.20(s,3H),1.17(d,6H),0.97(s,3H)。
MS:318(M+)。
步骤B：6α-羟基-7-氧代-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-15-醛
按照在实施例12-步骤B中描述的操作，并使用13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-6α,7,15-三醇替代13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-7,15-二醇，得到标题化合物，其使用正己烷/AcOEt75/25通过快速色谱法进行纯化。
收率：65%(520mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：9.09(s,1H),7.76(d,1H),7.53(dd,1H),7.44(d,1H),5.70(d,1H),4.37(dd,1H),2.94(m,1H),2.38(m,2H),1.85-0.95(m,5H),1.30(s,3H),1.22(s,3H),1.19(d,6H)。
MS:314(M+)。
步骤C：(E)-15-(2-氨基乙氧基亚氨基)-6α-羟基-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-7-酮富马酸盐
按照在实施例1中描述的操作，但是将反应进行2天(而不是1小时)，并使用6α-羟基-7-氧代-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-15-醛替代13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-15-醛，得到标题化合物，为白色固体。
收率：30%(150mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：12.60(bb,1H),8.60(bb,3H),7.70(d,1H),7.48(dd,1H),7.39(d,1H),7.38(s,1H),6.37(s,2H),5.20(bb,1H),4.45(d,1H),3.95(m,2H),2.91(m,3H),2.32(m,1H),2.07(d,1H),1.85-1.20(m,5H),1.31(s,3H),1.27(s,3H),1.15(d,6H)。
MS:372(M+)。
实施例20
(E)-15-(3-氨基丙氧基亚氨基)-6α-羟基-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯 -7-酮富马酸盐
按照在实施例19-步骤C中描述的操作，并在步骤C使用3-氨基丙氧基胺二盐酸盐替代2-氨基乙氧基胺二盐酸盐，得到标题化合物，为白色固体。
收率：38%(143mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：8.30(bb,4H),7.73(d,1H),7.52(dd,1H),7.42(d,1H),7.34(s,1H),6.37(s,2H),5.31(bb,1H),4.45(d,1H),3.91(m,2H),2.93(m,1H),2.80(m,2H),2.35(m,1H),2.08(d,1H),1.9-1.30(m,7H),1.34(s,3H),1.29(s,3H)。1.19(d,6H)。
MS:386(M+)。
实施例21
(E,E)-15-(3-氨基丙氧基亚氨基)-7-肟基-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯 -6α-醇富马酸盐
按照在实施例16中描述的操作，并使用(E)-15-(3-氨基丙氧基亚氨基)-6α-羟基-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-7-酮富马酸盐替代(E)-15-(2-氨基乙氧基亚氨基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-7-酮，得到标题化合物，为白色固体。
收率：38%(54mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：11.70(bb,1H),8.70(m,4H),7.42(d,1H),7.31(s,1H),7.22(dd,1H),7.16(d,1H),6.37(s,2H),4.89(d,1H),4.70(bb,1H),3.91(m,2H),2.87(m,1H),2.78(m,2H),2.15(m,1H),1.90-1.30(m,8H),1.30(s,3H),1.18(d,6H),0.96(s,3H)。
MS:401(M+)。
实施例22
(E,E)-15-(2-氨基乙氧基亚氨基)-7-肟基-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯 -6α-醇富马酸盐
按照在实施例21中描述的操作，并使用(E)-15-(2-氨基乙氧基亚氨基)-6α-羟基-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-7-酮富马酸盐替代(E)-15-(3-氨基丙氧基亚氨基)-6α-羟基-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-7-酮富马酸盐，得到标题化合物，为白色固体。
收率：30%(30mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：11.60(bb,1H),8.50(bb,4H),7.42(d,1H),7.37(s,1H),7.22(dd,1H),7.17(d,1H),6.38(s,2H),4.89(d,1H),5.05(bb,1H),3.98(m,2H),2.84(m,2H),2.86(m,1H),2.15(m,1H),1.79-1.25(m,6H),1.31(s,3H),1.18(d,6H),0.96(s,3H)。
MS:387(M+)。
实施例23
(Z)-15-(4-氨基亚丁基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯富马酸盐
步骤A：(Z)-15-(3-氰基亚丙基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯
在0℃，将KOtBu(310mg)逐份加入搅拌的1.16g(3-氰基丙基)三苯基溴化鏻在8ml无水THF中的混悬液中。在0℃保持30分钟以后，将混合物温热至室温，并加入0.20g13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-15-醛在6ml无水THF中的溶液。将所述反应混合物搅拌45分钟，然后通过加入60ml5%NaH2PO4水溶液和AcOEt，进行淬灭。分离各相，并用AcOEt萃取水层。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂。使用正己烷/AcOEt9/1，通过快速色谱法纯化残余物，得到期望的加合物。
收率：98%(230mg)。
1H-NMR(300MHz,丙酮-d6)δ：7.17(d,1H),6.98(d,1H),6.87(d,1H),5.37(m,1H),5.24(m,1H),2.90-2.50(m,7H),2.32(m,1H),1.85-1.31(m,8H),1.27(s,3H),1.20(s,3H),1.19(d,6H)。
MS:335(M+)。
步骤B：(Z)-15-(4-氨基亚丁基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯富马酸盐
在回流搅拌下，历时4小时时段，将Na(2.3g，小片)加入250mg(Z)-15-(3-氰基亚丙基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯在25ml EtOH中的溶液中。将所述混合物冷却至室温，并加入50ml5%的NaH2PO4水溶液，随后加入1N HCl至达到pH8。用DCM(3x100ml)萃取所述反应混合物，并在减压下浓缩有机相。使用DCM/MeOH/NH4OH90/10/1作为洗脱液，通过快速色谱法纯化残余物。在真空下除去溶剂以后，将残余物溶解在MeOH中，并加入化学计量的量的富马酸。在减压下除去MeOH，得到期望的加合物，为白色固体。
收率：95%(243mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：7.87(bb,4H),7.14(d,1H),6.95(dd,1H),6.82(d,1H),6.41(s,2H),5.16(m,2H),2.76(m,5H),2.22(m,3H),1.80-1.20(m,10H),1.17(s,3H),1.14(d,6H),1.13(s,3H)。
MS:339(M+)。
实施例24
(Z)-15-(5-氨基亚戊基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯富马酸盐
步骤A：(Z)-15-(4-氰基亚丁基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯
按照在实施例23-步骤A中描述的操作，并使用(4-氰基丁基)三苯基溴化鏻替代(3-氰基丙基)三苯基溴化鏻，得到标题化合物。
收率：92%(450mg)。
1H-NMR(300MHz,丙酮-d6)δ：7.17(d,1H),6.97(dd,1H),6.87(d,1H),5.29(m,1H),5.20(m,1H),2.95-2.25(m,8H),1.90-1.25(m,10H),1.26(s,3H),1.20(s,3H),1.19(d,6H)。
MS:349(M+)。
步骤B：(Z)-15-(5-氨基亚戊基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯富马酸盐
按照在实施例23-步骤B中描述的操作，并使用(Z)-15-(4-氰基亚丁基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯替代(Z)-15-(3-氰基亚丙基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯，得到标题化合物，为白色固体。
收率：80%(260mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：7.98(bb,4H),7.13(d,1H),6.94(dd,1H),6.82(d,1H),6.40(s,2H),5.14(m,2H),2.74(m,5H),2.26(m,1H),2.17(m,2H),1.77-1.20(m,12H),1.16(s,3H),1.14(d,6H),1.12(s,3H)。
MS:353(M+)。
实施例25
15-(4-氨基丁基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯富马酸盐
在1个H2大气压下，在室温下，将400mg(Z)-15-(4-氨基亚丁基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯和130mg10%Pd/C在50ml绝对EtOH中的混合物氢化2小时。滤出催化剂，并在真空下除去溶剂。使用DCM/MeOH/NH4OH90/10/1作为洗脱液，通过快速色谱法纯化粗反应混合物。在减压下除去溶剂以后，将残余物溶解在MeOH中，并加入化学计量的量的富马酸。在减压下除去MeOH，得到期望的加合物，为白色固体。
收率：65%(350mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：8.00(bb,4H),7.13(d,1H),6.93(dd,1H),6.82(d,1H),6.40(s,2H),2.77(m,5H),2.25(m,1H),1.80-1.10(m,16H),1.13(d,6H),1.12(s,3H),0.86(s,3H)。
MS:341(M+)。
实施例26
15-(4-氨基戊基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯富马酸盐
按照在实施例25中描述的操作，并使用(Z)-15-(5-氨基亚戊基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯富马酸盐替代(Z)-15-(4-氨基亚丁基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯，得到标题化合物，为白色固体。
收率：69%(385mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：8.00(bb,4H),7.13(d,1H),6.93(dd,1H),6.81(d,1H),6.61(s,2H),2.75(m,5H),2.24(m,1H),1.80-1.10(m,18H),1.13(d,6H),1.11(s,3H),0.86(s,3H)。
MS:355(M+)。
实施例27
15-(3-氨基丙氧基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯富马酸盐
步骤A：13-异丙基-15-烯丙氧基罗汉松-8,11,13-三烯
将571mg13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-15-醇(González M.A.,等人,Eur.J.Med.Chem.,2010,45,811)在5ml1,2-二甲氧基乙烷中的溶液加入搅拌的490mg NaH(60%在油中)和49mg NaI在5ml1,2-二甲氧基乙烷中的混悬液中。15分钟以后，加入1.75ml烯丙基溴，并将所述反应混合物搅拌2小时。加入10ml MeOH/H2O1/1，并分离各相。用Et2O萃取水相，合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，并在真空下除去溶剂。使用正己烷/AcOEt98/2，通过快速色谱法纯化残余物，得到期望的加合物。
收率：79%(511mg)。
1H-NMR(300MHz,丙酮-d6)δ：7.17(d,1H),6.96(dd,1H),6.87(d,1H),5.89(m,1H),5.24(m,1H),5.09(m.1H),3.95(m,2H),3.32(d,1H),2.98(d,1H),2.83(m,3H),2.31(m,1H),1.90-1.25(m,8H),1.19(s,3H),1.18(d,6H),0.89(s,3H)。
MS:312(M+)。
步骤B：13-异丙基-15-(3-羟基丙氧基)罗汉松-8,11,13-三烯
在0℃，向510mg13-异丙基-15-烯丙氧基罗汉松-8,11,13-三烯在10ml无水THF中的溶液中，加入960mg9-BBN。1小时以后，将混合物温热至室温，并搅拌2天。回流另外1小时以后，结束反应。冷却至室温以后，加入17ml EtOH，随后加入0.31ml6N NaOH和0.36ml30%H2O2。3小时以后，蒸发溶剂，并用Et2O和水溶解残余物。分离各相，并将有机层经Na2SO4干燥，并在真空下蒸发。使用正己烷/AcOEt8/2，通过快速色谱法纯化残余物。在减压下除去溶剂以后，得到期望的加合物，为13-异丙基-15-(3-羟基丙氧基)罗汉松-8,11,13-三烯和13-异丙基-15-(2-羟基-丙氧基)罗汉松-8,11,13-三烯的3/7混合物。
收率：(515mg)。
1H-NMR(300MHz,丙酮-d6)δ：7.17(d,1H),6.96(dd,1H),6.86(d,1H),4.45-1.20(m,21H),1.19(s,3H),1.18(d,6H),0.88(s,3H)。
MS:330(M+)。
步骤C：13-异丙基-15-(3-邻苯二甲酰亚胺基丙氧基)罗汉松-8,11,13-三烯
向613mg上面得到的3/7混合物在20ml无水THF中的溶液中，加入522mg邻苯二甲酰亚胺和931mg三苯基膦。将所述反应混合物冷却至0℃，并加入0.70mL DIAD。24小时以后，蒸发溶剂，并用Et2O溶解残余物。过滤所述反应混合物，并在真空下蒸发滤液。使用正己烷/AcOEt9/1，通过快速色谱法纯化残余物，得到期望的加合物。
收率：24%(200mg,2步)。
1H-NMR(300MHz,丙酮-d6)δ：7.77(m,4H),7.13(d,1H),6.96(dd,1H),6.86(d,1H),3.73(m,2H),3.47(m,2H),3.27(d,1H),2.91(d,1H),2.82(m,3H),2.35-1.40(m,11H),1.20(s,3H),1.17(d,6H),0.83(s,3H)。
MS:459(M+)。
步骤D：15-(3-氨基丙氧基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯富马酸盐
将199mg15-(3-邻苯二甲酰亚氨基丙氧基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯和0.62ml水合肼在5ml绝对EtOH中的溶液加热至回流保持3小时。冷却后，过滤所述混合物，并在真空下除去溶剂。使用DCM/MeOH/NH4OH93/7/0.7作为洗脱液，通过快速色谱法纯化残余物。在减压下除去溶剂以后，将残余物溶解在MeOH中，并加入化学计量的量的富马酸。在减压下除去MeOH，得到期望的加合物，为白色固体。
收率：57%(110mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：8.19(bb,4H),7.14(d,1H),6.93(dd,1H),6.82(d,1H),6.40(s,2H),3.39(m,2H),3.22(d,1H),2.89(d,1H),2.76(m,5H),2.24(m,1H),1.80-1.10(m,10H),1.14(m,6H),1.11(s,3H),0.81(s,3H)。
MS:343(M+)。
实施例28
15-(3-氨基丙基硫基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯富马酸盐
步骤A：13-异丙基-15-甲磺酰氧基罗汉松-8,11,13-三烯
将0.57ml NEt3加入1.02g13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-15-醇(González M.A.,等人,Eur.J.Med.Chem.,2010,45,811)在15ml DCM中的溶液中。冷却至0℃以后，加入0.29ml甲磺酰氯。将所述反应混合物在室温下搅拌1.5小时。加入H2O，并分离各相。用DCM萃取水相。用0.5NHCl、水和盐水洗涤合并的有机萃取物。在真空下除去溶剂以后，期望的加合物，为白色固体。
收率：94%(1.21g)。
1H-NMR(300MHz,丙酮-d6)δ：7.18(d,1H),6.98(dd,1H),6.88(d,1H),4.13(d,1H),3.85(d,1H),3.11(s,3H),2.85(m,3H),2.34(m,1H),1.90-1.25(m,8H),1.22(s,3H),1.18(d,6H),0.99(s,3H)。
MS:350(M+)。
步骤B：13-异丙基-15-(3-羟基丙基硫基)罗汉松-8,11,13-三烯
将0.90ml3-巯基丙醇在12ml HMPA和3.0ml DMF中的溶液用Ar脱气，并冷却至0℃。加入0.40g NaH(60%在油中)，并将所述反应混合物搅拌10分钟。加入1.20g13-异丙基-15-甲磺酰氧基罗汉松-8,11,13-三烯在3ml HMPA和2.0ml DMF中的溶液。将所述反应混合物加热至130℃，并在该温度搅拌30分钟。然后将所述反应混合物冷却，加入250水，然后用Et2O萃取3次。用水洗涤合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂。使用正己烷/AcOEt75/25，通过快速色谱法纯化残余物，得到期望的加合物。
收率：89%(1.20g)。
1H-NMR(300MHz,丙酮-d6)δ：7.17(d,1H),6.97(dd,1H),6.88(d,1H),3.62(m,2H),3.53(m,1H),2.83(m,3H),2.77(d,1H),2.58(t,2H),2.44(d,1H),2.31(m,1H),1.90-1.25(m,10H),1.19(s,3H),1.18(d,6H),1.03(s,3H)。
MS:346(M+)。
步骤C：13-异丙基-15-(3-邻苯二甲酰亚胺基丙基硫基)罗汉松-8,11,13-三烯
按照在实施例27-步骤C中描述的操作，并使用13-异丙基-15-(3-羟基丙基硫基)罗汉松-8,11,13-三烯替代13-异丙基-15-(3-羟基丙氧基)罗汉松-8,11,13-三烯，得到标题化合物，为白色固体。
收率：92%(1.30g)。
1H-NMR(300MHz,丙酮-d6)δ：7.83(m,4H),7.16(d,1H),6.96(dd,1H),6.84(d,1H),3.76(t,2H),2.80(m,4H),2.58(t,2H),2.42(d,1H),2.29(m,1H),1.96(m,2H),1.85-1.19(m,8H),1.19(d,6H),1.17(s,3H),1.01(s,3H)。
MS:475(M+)。
步骤D：15-(3-氨基丙基硫基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯富马酸盐
按照在实施例27-步骤D中描述的操作，并使用15-(3-邻苯二甲酰亚氨基丙基硫基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯替代15-(3-邻苯二甲酰亚氨基丙氧基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯，得到标题化合物，为白色固体。
收率：61%(138mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：8.00(bb,4H),7.13(d,1H),6.94(dd,1H),6.83(d,1H),6.40(s,2H),2.80(m,5H),2.67(d,1H),2.51(t,2H),2.39(d,1H),2.25(m,1H),1.80-1.20(m,10H),1.14(d,6H),1.11(s,3H),0.95(s,3H)。
MS:359(M+)。
实施例29
(E)-15-(2-氨基乙氧基亚氨基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-6α-醇富 马酸盐
步骤A：6α-羟基-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-15-醛
按照在实施例12-步骤B中描述的操作，并使用13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-6α,15-二醇替代13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-7,15-二醇，得到标题化合物。
收率：46%(125mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：9.14(s,1H),7.16(d,1H),6.98(dd,1H),6.87(d,1H),5.11(d,1H),3.95(m,1H),3.17(dd,1H),2.78(m,1H),2.68(dd,1H),2.26(m,1H),1.85(d,1H),1.80-0.90(m,5H),1.16(s,3H),1.15(d,6H),1.12(s,3H)。
MS:300(M+)。
步骤B：(E)-15-(2-氨基乙氧基亚氨基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-6α-醇富马酸盐
在搅拌下，将54mg6α-羟基-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-15-醛和215mg2-氨基乙氧基胺二盐酸盐在1ml吡啶中的溶液加热至60℃过夜。在真空下除去吡啶，并使用DCM/MeOH/NH4OH90/10/1作为洗脱液，通过快速色谱法纯化粗反应混合物。在真空下除去溶剂，并将残余物溶解在MeOH中，加入化学计量的量的富马酸，并将溶液在真空下蒸发至干燥。得到标题化合物，为白色固体。
收率：50%(43mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：8.09(bb,4H),7.44(s,1H),7.12(d,1H),6.97(dd,1H),6.86(d,1H),6.38(s,2H),4.79(bb,1H),4.07(m,1H),3.96(t,2H),3.19(dd,1H),2.92(t,2H),2.77(m,1H),2.65(dd,1H),2.23(m,1H),1.85-1.20(m,6H),1.28(s,3H),1.15(d,6H),1.12(s,3H)。
MS:358(M+)。
实施例30
(E)-15-(3-氨基丙氧基亚氨基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-6α-醇富 马酸盐
按照在实施例29-步骤B中描述的操作，并使用3-氨基丙氧基胺二盐酸盐替代2-氨基乙氧基胺二盐酸盐，得到标题化合物，为白色固体。
收率：67%(57mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：8.60(m,4H),7.36(s,1H),7.11(d,1H),6.96(dd,1H),6.86(d,1H),6.40(s,2H),4.95(bb,1H),4.08(m,1H),3.91(m,2H),3.18(dd,1H),2.82(t,2H)2.77(m,1H),2.65(dd,1H),2.22(m,1H),1.93-1.20(m,8H),1.27(s,3H),1.14(d,6H),1.11(s,3H)。
MS:372(M+)。
实施例31
(E)-15-(2-氨基乙氧基亚氨基)-13-异丙基罗汉松-7,13-二烯富马酸盐
按照在实施例1中描述的操作，并使用13-异丙基罗汉松-7,13-二烯-15-醛(González M.A.,等人,Eur.J.Med.Chem.,2010,45,811)替代13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯-15-醛，得到标题化合物，为白色固体。
收率：40%(40mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：8.30(bb,4H),7.22(s,1H),6.41(s,2H),5.71(s,1H),5.33(m,1H),4.04(t,2H),2.95(t,2H),2.30-1.00(m,15H),1.08(s,3H),0.95(d,6H),0.76(s,3H)。
MS:344(M+)。
实施例32
(E)-15-(3-氨基丙氧基亚氨基)-13-异丙基罗汉松-7,13-二烯富马酸盐
按照在实施例31中描述的操作，并使用3-氨基丙氧基胺二盐酸盐替代2-氨基乙氧基胺二盐酸盐，得到标题化合物，为白色固体。
收率：64%(38mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：8.10(bb,4H),7.17(s,1H),6.35(s,2H),5.71(s,1H),5.34(m,1H),3.96(t,2H),2.75(t,2H),2.30-1.00(m,17H),1.07(s,3H),0.96(d,6H),0.76(s,3H)。
MS:358(M+)。
实施例33
15-(4-哌啶基氧基氨基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯富马酸盐
将1N HCl加入230mg(E)-15-(4-哌啶基氧基亚氨基)-13-异丙基罗汉松-8,11,13-三烯游离碱在3ml MeOH中的溶液中，直到达到pH3。然后，加入58mg NaBH3CN，并通过加入0.3N HCl，使pH继续保持在3，借助于pHstat来控制pH。将所述反应混合物搅拌过夜。然后在减压下除去MeOH，并通过加入4N NaOH，使水性残余物达到pH10-12。将所述反应混合物用Et2O萃取3次；有机相经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥。使用DCM/MeOH/NH4OH90/10/1作为洗脱液，通过快速色谱法纯化残余物。在真空下除去溶剂，并将残余物溶解在MeOH中，加入化学计量的量的富马酸，并将溶液在真空下蒸发至干燥。得到标题化合物，为白色固体。
收率：65%(196mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6和TFA)δ：8.44(bb,1H),8.34(bb,1H),7.13(d,1H),6.94(dd,1H),6.80(d,1H),6.60(s,2H),4.01(m,1H),3.22-2.68(m,9H),2.25(m,1H),2.05-1.15(m,13H),1.13(d,6H),1.11(s,3H),0.93(s,3H)。
MS:384(M+)。
生物学结果
在3种高血压动物模型(即，突变体α-内收蛋白同基因型大鼠、G毒毛旋花苷-高血压大鼠和米兰高血压大鼠)中，在体内研究了不同衍生物的抗高血压性质。
突变体α-内收蛋白同基因型大鼠(NA)
通过经口管饲法，给携带α-内收蛋白突变的大鼠(NA品系)施用不同剂量的实施例4的化合物，持续6周。如下得到这种导致高血压和器官并发症的突变(Bianchi G.,等人,Proc.Natl.Acad.Sci.,1994,91,3999)：将含有α-内收蛋白基因座的染色体14的区段（其得自具有突变型变体的米兰高血压大鼠(MHS)）基因渗入到携带野生型α-内收蛋白变体的米兰血压正常的大鼠(MNS)中(Tripodi G.,等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.,2004,324,562)。在下表1中报道了在治疗6周以后的收缩血压(SBP)和心率(HR)。
表1
实施例4(μg/kg/天) SBP,mmHg HR,搏动/min
(媒介物羟丙甲纤维素0.5%) 164.4 412
1 150.6* 415
10 150.6* 425
100 147.5** 421
G毒毛旋花苷-高血压大鼠(OHR)
如以前所述(Ferrari P.,等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1998,285,83)，通过在血压正常的大鼠中的皮下G毒毛旋花苷输注(15μg/kg/天)，引起高血压。通过经口管饲法，以下表2所示的剂量，每天1次地施用所述化合物，持续6周。
表2
米兰高血压大鼠(MHS)
米兰高血压大鼠是由α-内收蛋白突变和增加的内源性G毒毛旋花苷循环水平维持的遗传性高血压的大鼠模型(Ferrari P.,等人,Hypertension:Pathophysiology,Diagnosis and Management,(第1卷).Laragh JH和Brenner BM(编),Raven Press Publishers,New York,USA,1261-1279,(1995))。
通过经口管饲法(10μg/kg/天)施用化合物，持续6周。在下表3中报道了在治疗6周以后的收缩血压和心率。
表3
*相对于对照，p<0.05
实施例12和27的化合物在试验剂量显著降低了MHS大鼠的SBP，同时，实施例4对SBP没有作用。所述衍生物都没有影响MHS的HR。
研究了实施例4的化合物对尿蛋白排泄的影响。增加的内源性G毒毛旋花苷循环水平不仅与高血压有关，而且可以影响肾功能，并增加肾衰竭和蛋白尿的风险(Stella P.,等人,J.Int.Med.,2008,263,274)，所述肾衰竭和蛋白尿代表与高血压有关的主要器官并发症。
与灌注盐水的对照大鼠相比，OHR大鼠模型表现出增加的尿蛋白排泄和血浆肌酸酐浓度（与减少的肌酸酐清除率有关）。
以0.1μg/kg/天，用实施例4的化合物口服治疗OHR大鼠，持续6周。在治疗结束时，将大鼠分配在单个代谢笼中，进行24h尿收集。
通过商业试剂盒(Sentinel)，测量蛋白尿和尿肌酸酐。处死大鼠，并收集血液用于血浆肌酸酐测量。数据报道在下表4中。
表4
*相对于对照，p<0.05；**相对于未治疗的OHR，p<0.05
在0.1μg/kg/天的实施例4显著减少了OHR大鼠的尿蛋白排泄。

Claims (10)

1.具有通式I的化合物、它们的光学活性形式、它们的外消旋体形式、及其药学上可接受的盐
其中：
R1是其含义为亚氨氧基的–CH＝NOR4、–CH2NHOR4、–CH2XR5、–CH＝CHR6、–CH＝NR7、氨基-(C3-C6)烷基或杂环烷基-(C1-C6)烷基，其中所述杂环烷基部分选自：哌啶基和吡咯烷基；
R7是胍基；
R6是氨基-(C1-C6)烷基或杂环烷基-(C1-C6)烷基，其中所述杂环烷基部分选自：哌啶基和吡咯烷基；
R5是氨基-(C1-C6)烷基或杂环烷基-(C1-C6)烷基，其中所述杂环烷基部分选自：哌啶基和吡咯烷基；
R4是H、氨基-(C1-C6)烷基、选自吡咯烷基和哌啶基的杂环烷基、羟基-(C1-C6)烷基、羟基烷氧基(C1-C6)烷基或羧基(C1-C6)烷基；
X是O或S；
内环符号代表单键或双键，且当它代表双键时，使R3与碳环相连的符号代表单键，且碳环A是部分不饱和的；
使R2与碳环相连的符号代表单键或双键；
当使R2与碳环相连的符号代表单键时，R2是H或羟基；或者
当使R2与碳环相连的符号代表双键时，R2是其含义分别为羰基或肟的O或N-OR8；
R8是H或(C1-C6)烷基；
使R3与碳环相连的符号代表单键或双键；
当使R3与碳环相连的符号代表单键时，R3是H；或者
当使R3与碳环相连的符号代表双键时，R3是其含义分别为羰基或肟的O或N-OR8；
碳环A是芳族的或部分不饱和的；
前提条件是，当R4是H时，R2不是H。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述光学活性形式为对映异构体、非对映异构体。
3.根据权利要求1-2中的任一项所述的化合物，其中R1代表–CH＝NOR4。
4.根据权利要求1-2中的任一项所述的化合物，其中R4是氨基-(C1-C6)烷基或杂环烷基。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中R4是氨基-(C1-C6)烷基或杂环烷基。
6.根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物在制备用于预防和/或治疗高血压、心力衰竭、心脏肥大、肾衰竭、肾小球硬化症、蛋白尿和血管外科手术以后的血管狭窄的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其中药物用于预防和/或治疗高血压。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述高血压由内源性G毒毛旋花苷的作用导致。
9.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物以及药学上可接受的赋形剂。
10.用于合成根据权利要求1所述的化合物的方法，在所述化合物中，符号R1是其含义为亚氨氧基的–CH＝NOR4；碳环A是芳族的或部分不饱和的，且R2和R3如在权利要求1中所定义，所述方法包括：
使式II的化合物，
其中碳环A是芳族的或部分不饱和的，且R2和R3如上面所定义，
与式(III)的化合物在吡啶中在室温下反应
R4ONH2.xHCl       式(III)
其中R4如在权利要求1中所定义，且x是在0-3之间的整数。
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