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JPH0625195A - スルホンアミドカルボキシアミド類 - Google Patents

スルホンアミドカルボキシアミド類

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Publication number
JPH0625195A
JPH0625195A JP5069080A JP6908093A JPH0625195A JP H0625195 A JPH0625195 A JP H0625195A JP 5069080 A JP5069080 A JP 5069080A JP 6908093 A JP6908093 A JP 6908093A JP H0625195 A JPH0625195 A JP H0625195A
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JP
Japan
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methyl
amino
lower alkyl
imino
group
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JP5069080A
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Jean Ackermann
ジヤン・アツカーマン
David Banner
デイビツド・バンナー
Klaus Gubernator
クラウス・グベルナトール
Kurt Hilpert
クルト・ヒルパート
Gerard Schmid
ジエラール・シユミツト
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
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Publication of JPH0780848B2 publication Critical patent/JPH0780848B2/ja
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 式 【化１】 式中、Ｘは式Ｘ1またはＸ2の基であり、 【化２】 ＴはＣＨ2またはＯである、の新規なスルホンアミドカ
ルボキシアミド類。 【効果】 血漿中のトロンビン誘発血小板の凝集および
フイブリノゲンの凝固を阻止する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、式
【０００２】
【化４】
【０００３】式中、Ｘは式Ｘ1またはＸ2の基であり、
【０００４】
【化５】
【０００５】ＴはＣＨ2またはＯであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ
11およびＲ12は各々独立にＨまたはＣＯＯ−低級アルキ
ルであり、ＹはＨであるか、あるいはＸが基Ｘ2である
かまたはＸが基Ｘ1であり、ここでＲ1およびＲ2の少な
くとも一方がＨでないとき、ＹはまたＣＨ2ＣＯＯＨま
たはＳＯ2−Ａ’であることができ、ＡおよびＡ’はア
リール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アルキル
またはシクロアルキルであり、ＱはＨ、低級アルキルま
たは低級アルキル（ＯＨ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯ−低級
アルキル）であり、Ｍは式Ｍ1の基であるか、あるいは
ＸがＸが基Ｘ2であるかまたはＸが基Ｘ1でありかつ
Ｒ1、Ｒ2およびＱの少なくとも１つがＨでないとき、お
よび／またはＡがアルキルまたはシクロアルキルである
とき、Ｍはまた式Ｍ2〜Ｍ8の１つの基であることがで
き、
【０００６】
【化６】
【０００７】 −ＣＨ2ＣＨ（ＮＨ（ＣＯ）1-2Ｒ7）− （Ｍ3） −ＣＨ2ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ベンジル）− （Ｍ4） ＝ＣＨ（ＣＨ2）1-2Ｒ7 (Ｍ5） ＝ＣＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ8 (Ｍ6） ＝ＣＨＣＨ2ＮＨ（ＣＯ）1-2Ｒ7 (Ｍ7） ＝ＣＨＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ベンジル (Ｍ8） Ｒ3はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、
ヘテロアリール、シクロアルキルまたは（アリール、ヘ
テロアリールまたはシクロアルキル）−低級アルキルで
あり、Ｒ4はＨ、低級アルキル、アリール、シクロアル
キルまたは（アリールまたはシクロアルキル）−低級ア
ルキルであり、Ｒ5はＨ、低級アルキルまたは基Ｒ51で
あり、前記基Ｒ51は低級アルキレンを介して結合しても
よく、Ｒ51はＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級アルキル、低級ア
ルカノイル、ＯＨ、低級アルカノイルオキシ、低級アル
コキシ、アリール−低級アルコキシ、ＣＯＮＨ2、ＣＯ
ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＯＣ
Ｈ3、ＣＯＮＨＯ−ベンジル、ＣＯＮＨＯＳＯ2−低級ア
ルキル、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2−アリール、ＣＯＮＨ−シ
クロアルキル、ＣＯＮＨＣＨ2−ヘテロアリール、Ｎ
Ｈ2、ＮＨＣＯＯ−低級アルキル、ＮＨＣＯＯ−低級ア
ラルキル、ＮＨＳＯ3Ｈ、（ＮＨＳＯ2またはＮＨＳ
Ｏ3）−低級アルキル、ＮＨ−低級アルカノイル、ＮＨ
ＣＯＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＣＯＯ−低級アルキル、ＮＨ−
シクロアルキル、ＮＨ−（３，４−ジオキソ−２−ヒド
ロキシ−シクロブト−１−エニル）、ＮＨ−〔２−低級
（アルコキシまたはアルケニルオキシ）−３，４−ジオ
キソシクロブト−１−エニル〕、ＮＨＣＨ2−ヘテロア
リール、ＮＨＣＯＣＯ−（アリールまたは低級アルキ
ル）、ＮＨＣＯＣＨ2Ｃｌ、ＮＨＣＯＣＨ2Ｏ−アリー
ル、ＮＨＣＯＣＨ2−アリール、ＮＨＣＯ−（アリール
またはヘテロアリール）、ＮＨＰＯ3（Ｒ9、Ｒ10）、ヘ
テロアリールまたはＣＯＮ（ＣＨ2）4-9（場合によりＯ
またはＳにより中断されていてもよくそして場合により
低級アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級アルキル、ＣＨ
2ＯＨおよびＣＨ2Ｏ−ベンジルの群からの２つまでの置
換基により置換されていてもよい）であり、 Ｒ9およ
びＲ10はＨ、低級アルキルまたはフェニルであり、ただ
しＱ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5が同時にＨであるとき、
Ｒ4はフェニルではなく、Ｎ（Ｒ6）はベンジルアミノま
たはＮ（ＣＨ2）4-9（場合によりＯまたはＳにより中断
されていてもよくそして場合により低級アルキル、ＣＯ
ＯＨ、ＣＯＯ−低級アルキル、ＣＨ2ＯＨおよびＣＨ2Ｏ
−ベンジルの群からの２つまでの置換基により置換され
ていてもよい）であり、Ｒ7およびＲ8はアリール、ヘテ
ロアリール、シクロアルキルまたはヘテロサイクリルで
あるか、あるいはＲ8はＮ（ＣＨ2）4-9（場合によりオ
キソ、ＣＯＯ−低級アルキル、（ＣＨ2）0-1ＯＨ、（Ｃ
Ｈ2）0-1ＯＣＯ−低級アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ
−低級アルキルまたはＣＯＮ（低級アルキル）2の群か
らの２つまでの置換基により置換されていてもよい）で
ある、のスルホンアミドカルボキシアミド類ならびにそ
れらの水和物または溶媒和物および生理学的に適合性の
塩類に関する。
【０００８】さらに、本発明は上の化合物の調製方法、
このような化合物を含有する製剤ならびに製剤の調製に
おけるこれらの化合物の使用に関する。
【０００９】式Ｉの化合物の生理学的に使用可能な塩類
の例は、生理学的に適合性の鉱酸、例えば、塩酸、硫
酸、亜硫酸またはリン酸との塩類；あるいは有機酸、例
えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン
酸、酒石酸、コハク酸またはサリチル酸との塩類であ
る。遊離カルボキシ基を有する式Ｉの化合物は、また、
生理学的に適合性の塩基と塩類を形成することができ
る。アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムお
よびアルキルアンモニウム、例えば、Ｎａ、Ｋ、Ｃａま
たはテトラメチルアンモニウム塩類はこのような塩類の
例である。式Ｉの化合物は、また、両性イオンの形態で
存在することができる。
【００１０】式Ｉの化合物は溶媒和すること、ことに水
和することができる。水和は調製プロセスの過程におい
て実施することができるか、あるいは式Ｉの最初に無水
の化合物の吸湿性の結果として徐々に起こることがあ
る。
【００１１】式Ｉの化合物は少なくとも２つの非対称Ｃ
原子を含有し、したがってジアステレオマーの混合物と
してまたは光学的に純粋な化合物として存在することが
できる。
【００１２】本発明の範囲において、用語「低級」は１
〜６個、好ましくは１〜４個のＣ原子を含有する基を意
味する。こうして、低級アルキルは、単独でまたは組み
合わせで、１〜６個、好ましくは１〜４個のＣ原子を含
有する直鎖状もしくは分枝鎖状の基、例えば、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチ
ル、２−ブチルおよびペンチルを意味する。低級アルキ
ル基はアルキル基Ａとして好ましい。アリルはアルケニ
ルの例である。
【００１３】アリールは、基、例えば、フェニルおよび
１−または２−ナフチルを意味し、これらの基は１また
は２以上の置換基、例えば、ハロゲン、例えば、塩素、
または低級アルキルまたは低級アルコキシ、例えば、Ｃ
Ｈ3、ｔ−ブチル、ＯＨ、ＯＣＨ3、フェニル、ＣＦ3、
ＯＣＦ3、シクロペンチル、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ
Ｈ3、ＣＯＯＣ2Ｈ5、ＣＯＮＨ2またはＣＯＮＨ2を有す
ることができる。
【００１４】ヘテロアリール基は５−または１０−構成
員の室温において基であり、そして１または２つの環か
ら成りそして１または２以上のＮおよび／またはＯ原子
を含有する。それらの例は２−、３−または４−ピリジ
ルであり、また、それらのＮ−オキシド、テトラゾリ
ル、オキサジアゾリル、ピラジニルおよびキノリルの形
態である。それらは、例えば、アルキル、例えば、ＣＨ
3またはハロゲン、例えば、塩素で置換することができ
る。
【００１５】シクロアルキル基は３〜８個の原子を含有
する。シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘ
キシルはこれらの例である。
【００１６】ヘテロサイクリルは５〜１０−構成員の、
部分的にまたは完全に飽和された基、例えば、テトラヒ
ドロキノリルを意味し、これらは１または２つの環およ
び少なくとも１つの異種原子、例えば、Ｎ原子を含有
し、そして１または２以上の置換基、例えば、低級アル
キル、例えば、メチルを含有する。
【００１７】Ｏにより中断されていてもよいテトラ−ま
たはノナメチレンイミノ基、Ｎ（ＣＨ2）4-9はヘキサヘ
テロアゼピノまたはモルホリノである。
【００１８】式Ｉの化合物例は、各記号が次の意味を有
するものである：Ｘはグアニジノ基が保護されていない
基Ｘ1であり、ＹはＨであり、Ａはアリール、ヘテロア
リールまたはヘテロサイクリルであり、Ｑは上記第１項
記載と同一の意味を有し、そしてＭはＭ1であり、ここ
でＲ3およびＲ4は上記第１項記載と同一の意味を有し、
ただしＱ、Ｒ3およびＲ5が同時にＨであるとき、Ｒ4は
Ｈまたはフェニルであってはならず、そしてＲ5はＨ、
低級アルキルまたは基Ｒ52であり、前記基Ｒ52は低級ア
ルキレンを介して結合してもよく、Ｒ52はＣＯＯＨ、Ｃ
ＯＯ−低級アルキル、低級アルカノイル、ＯＨ、低級ア
ルカノイルオキシ、ＮＨ2、ＮＨＣＯＯ−低級アルキ
ル、ＮＨＳＯ3Ｈ、（ＮＨＳＯ2またはＮＨＳＯ3）−低
級アルキル、ＮＨ−低級アルカノイル、ＮＨＣＯＣＯＯ
Ｈ、ＮＨＣＯＣＯＯ−低級アルキルまたはＮＨＰＯ
3（Ｒ9、Ｒ10）であるか、あるいはＱがＨではないと
き、Ｍはまた基Ｍ2であり、ここでＮ（Ｒ6）は環がＣＯ
ＯＨまたはＣＯＯ−低級アルキルにより置換されていて
もよいＮ（ＣＨ2）4-9である。
【００１９】式Ｉの化合物の他の例は、式中、ＹはＨで
あり、Ｘは基Ｘ1であり、そしてＭはＭ1でありそして、
Ｒ1およびＲ2（Ｘ1中の）の少なくとも一方がＨではな
くおよび／またはＱがＨでないときおよび／またはＡが
アルキルまたはシクロアルキルであるとき、Ｍはまた基
Ｍ2であることができる、ものである。
【００２０】式Ｉの化合物の他の例は、式中、ＹはＨで
あり、Ｘは基Ｘ2であり、そしてＭは基Ｍ1またはＭ2で
ある、ものである；さらに、式中、ＹはＨであり、Ｘは
基Ｘ1であり、そしてＭは基Ｍ1またはＭ5またはＭ6であ
り、ただしＲ1およびＲ2（Ｘ1中の）の少なくとも一方
はＨではなくおよび／またはＱはＨでなくおよび／また
はＡはアルキルまたはシクロアルキルである、ものであ
る；さらに、式中、ＹはＨであり、Ｘは基Ｘ1でありそ
してＭは基Ｍ3またはＭ7であり、ただしＲ1およびＲ
2（Ｘ1中の）の少なくとも一方はＨではなくおよび／ま
たはＱはＨでなくおよび／またはＡはアルキルまたはシ
クロアルキルである、ものである；さらに、式中、Ｙお
よびＱはＨであり、Ｘは基Ｘ1であり、そしてＭは基Ｍ1
でありそして、Ｒ1およびＲ2（Ｘ1中の）の少なくとも
一方がＨではなくおよび／またはＱがＨでないときおよ
び／またはＡがアルキルまたはシクロアルキルであると
き、Ｍはまた基Ｍ2であることができる、ものである。
【００２１】さらに、好ましい式Ｉの化合物は、式中、
ＹはＨであり、Ｑは低級アルキル（ＯＨ、ＣＯＯＨまた
はＣＯＯ−低級アルキル）であり、Ｘは基Ｘ1であり、
そしてＭは基Ｍ1またはＭ2である、ものである；さら
に、式中、Ｘは基Ｘ1であり、ＴはＣＨ2であり、Ｒ1お
よびＲ2の一方はＨであり、そして他方はＨまたはＣＯ
Ｏ−（メチル、エチル、イソブチルまたはｔ−ブチル）
である、ものである；さらに、Ｘは基Ｘ1であり、Ｔは
Ｏであり、Ｒ1およびＲ2の一方はＨであり、そして他方
はＣＯＯＣ2Ｈ5である、ものである；さらに、Ｘは基Ｘ
2であり、そしてＲ11およびＲ21はＨである。
【００２２】さらに、Ａは好ましくはナフチル、メチル
キノリル、メチルテトラヒドロキノリル、メチル、ピリ
ジルまたはフェニルであり、前記フェニルはｔ−ブチ
ル、ＣＦ3、フェニル、シクロペンチル、カルボキシ、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ＯＣＦ3、
ＣＮ、ＣＯＮＨ2またはテトラゾリルにより置換されて
おり、そして、Ｑは好ましくはＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＯＯ
Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨまたはＣＨ2ＣＯＯＣ2Ｈ5である。
【００２３】Ｍは基Ｍ1であるとき、Ｒ3は好ましくは
Ｈ、ＣＨ3、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチ
ル、アリル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチ
ル、ピリジルメチルまたはベンジルであり、前記ベンジ
ルは塩素またはメトキシにより置換されていてもよく、
そしてＲ4はＨ、イソプロピル、２−ブチル、イソブチ
ル、フェニル、ベンジルまたはシクロヘキシルである。
【００２４】さらに、基Ｍ1において、Ｒ5は好ましくは
基（ＣＨ2）0-2−Ｒ50でありそしてＲ50はＨ、ＯＨ、Ｃ
（ＣＨ3）2ＯＨ、ＣＯＣＨ3、ＯＣＯＣＨ3、ＣＯＯ
（Ｈ、ＣＨ3またはＣ2Ｈ5）、ＮＨＣＯＯＣＨ3、ＮＨＣ
ＯＣＣＨ3、テトラゾリル、ＣＯＮＨ2、メチルオキサジ
アゾリル、ＯＣＨ3、ベンジルオキシ、モルホリノカル
ボニル、ＣＯＮＨＯＣＨ3、ＣＯＮＨＯ−ベンジル、Ｃ
ＯＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＮＨＣＨ2−ピリジル、ＣＯＮ
Ｈ−シクロプロピル、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ3（Ｏ
Ｈ）2、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＮＨＣＯＣＯＯＨ、
ＮＨＣＯＣＯＯＣＨ3、ＮＨＣＯＣＯＯＣ2Ｈ5、ＮＨＳ
Ｏ3Ｈ、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＣＯＯ−ベンジル、ＮＨ
ＣＯＣＨ2Ｃｌ、ＮＨＣＯＣＨ2ＯＣ6Ｈ5、ＮＨＣＯＣＯ
Ｃ6Ｈ5、ＮＨＣＯＣＯＣＨ3、ＮＨＣＯ−ピリジル、Ｎ
ＨＣＯ−ピリジルＮ−オキシド、ＮＨＣＯ−ピラジニ
ル、ＮＨＣＯＣＨ2Ｃ6Ｈ3（ＯＨ）2、ＮＨＰＯ（ＯＣ2
Ｈ5）2、ＮＨＰＯ（ＯＣ2Ｈ5）2、ＮＨ−（３，４−ジ
オキソ−２−ヒドロキシシクロブト−１−エニル）また
はＮＨ−（２−アリルオキシ−３，４−ジオキソシクロ
ブト−１−エニル）である。
【００２５】Ｍが基Ｍ2であるとき、Ｎ（Ｒ6）は好まし
くはヘキサメチレンイミノである。式Ｉの好ましい化合
物は次の通りである：（Ｓ）−Ｎ４−〔（Ｓ）−１−
（アミノ−イミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチ
ル〕−Ｎ１−カルボキシメチル−Ｎ１−シクロペンチル
−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）スクシン
アミド、〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−２−（アミノ−イミ
ノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモイ
ル〕−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）プロ
ピオニル〕−プロピルアミノ酢酸、Ｎ−〔Ｎ４−
〔〔（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペリジニル〕メチ
ル〕−Ｎ２−（２−ナフチルスルホニル）−Ｌ−アスパ
ラギニル〕−Ｎ−（ｏ−クロロベンジル）グリシン、
〔２−〔〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミ
ノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモイ
ル〕−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）プロ
ピオニル〕−ブチル−アミノ〕エチル〕オキサム酸、
（Ｓ）−Ｎ４−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−メチ
ル）ピペリジン−３−イルメチル〕−Ｎ１−ブチル−２
−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−Ｎ１−（２
−スルホニルアミノ−エチル）−スクシンアミド、
〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−メチ
ル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル〕−２−
（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミノ）−プロピ
オニル−シクロプロピルアミノ〕−酢酸、２−〔（Ｓ）
−２−〔（Ｓ）−１−アミノ−イミノ−メチル）ピペリ
ジン−３−イルメチルカルバモイル〕−１−〔シクロプ
ロピル−（２−エトキシカルボニル−エチル）カルバモ
イル〕−エチルスルファモイル〕−安息香酸、３−
〔〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−メ
チル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル〕−２
−（４−シアノ−フェニルスルホニルアミノ）−プロピ
オニル〕−プロピオン酸、（Ｓ）−Ｎ４−〔４−（アミ
ノ−イミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチル〕−
Ｎ１−シクロプロピル−Ｎ１−〔２−（テトラゾリ−５
−イル）−エチル〕−２−（ナフタレン−２−イルイル
スルホニル）−スクシンアミド、エチル〔〔（Ｓ）−３
−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−モルホリン−３
−イルメチルカルバモイル〕−２−（ナフタレン−２−
スルホニルアミノ）プロピオニル〕−シクロプロピルア
ミノ〕−アセテート、〔〔（Ｓ）−３−〔４−（アミノ
−イミノ−メチル）−モルホリン−３−イルメチルカル
バモイル〕−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルア
ミノ）プロピオニル〕−シクロプロピルアミノ〕−酢
酸、２−〔〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イ
ミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモイ
ル〕−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）
プロピオニル〕−シクロプロピルアミノ〕−エチルスル
ファミン酸、（Ｓ）−Ｎ４−〔（Ｓ）−１−（アミノ−
イミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチル〕−Ｎ１
−（２−クロロアセチルアミノ−エチル）−Ｎ１−シク
ロプロピル−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルア
ミノ）−スクシンアミド、（Ｓ）−Ｎ４−〔（Ｓ）−１
−（アミノ−イミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメ
チル〕−Ｎ１−シクロプロピル−２−（ナフタレン−２
−イルスルホニルアミノ）−Ｎ１−（２−フェノキシア
セチルアミノ−エチル）−スクシンアミド、（Ｓ）−Ｎ
４−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−メチル）ピペリ
ジン−３−イルメチル〕−Ｎ１−シクロプロピル−２−
（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）−Ｎ１−
〔２−（２−オキソ−２−フェニル−アセチルアミノ）
−エチル〕−スクシンアミド、（Ｓ）−Ｎ４−〔（Ｓ）
−１−（アミノ−イミノ−メチル）ピペリジン−３−イ
ルメチル〕−Ｎ１−シクロプロピル−２−（ナフタレン
−２−イルスルホニルアミノ）−Ｎ１−〔２−（２−オ
キソ−プロピオニルアミノ）−エチル〕−スクシンアミ
ド、（Ｓ）−Ｎ４−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−
メチル）ピペリジン−３−イルメチル〕−Ｎ１−シクロ
プロピル−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミ
ノ）−Ｎ１−〔２−（ピリジン−３−イルカルボニルア
ミノ）エチル〕−スクシンアミド、（Ｓ）−Ｎ４−
〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−メチル）ピペリジン
−３−イルメチル〕−Ｎ１−シクロプロピル−２−ナフ
タレン−２−イルスルホニルアミノ−Ｎ１−〔２−（１
−オキシ−ニコチニルアミノ）エチル〕−スクシンアミ
ド． 次の化合物はことに好ましい〕 Ｎ−〔Ｎ４−〔〔（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペリジ
ニル〕メチル〕−Ｎ２−（２−ナフチルスルホニル）−
Ｌ−アスパラギニル〕−Ｎ−シクロプロピルグリシン、
（Ｓ）−〔〔３−（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−メチ
ル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル〕−２−
（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）プロピオニル〕
シクロプロピルアミノ〕プロピオン酸、（Ｓ）−〔〔３
−（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−メチル）ピペリジン
−３−イルメチルカルバモイル〕−２−（４−トリフル
オロメチル−フェニルスルホニルアミノ）プロピオニル
−シクロプロピルアミノ〕酢酸、３−〔〔（Ｓ）−３−
〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−メチル）ピペリジン
−３−イルメチルカルバモイル〕−２−（４−カルバモ
イル−フェニルスルホニルアミノ）プロピオニル〕シク
ロプロピル−アミノ〕−プロピオン酸、（Ｓ）−Ｎ４−
〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−メチル）ピペリジン
−３−イルメチル〕−Ｎ１−シクロプロピル−２−（ナ
フタレン−２−イルスルホニルアミノ）−Ｎ１−〔２−
（ピラジン−２−イルカルボニルアミノ）エチル〕−ス
クシンアミド、（Ｓ）−Ｎ４−〔（Ｓ）−１−（アミノ
−イミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチル〕−Ｎ
１−シクロプロピル−Ｎ１−〔２−（３，４−ジヒドロ
キシ−フェニル）−エチルカルバモイルメチル〕−２−
（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）スクシンア
ミド。
【００２６】式Ｉの化合物は、それ自体知られている方
法により、 ａ）式
【００２７】
【化７】
【００２８】の酸を、式
【００２９】
【化８】Ｑ−ＮＨＣＨ2−Ｘ ＩＩＩ のアミンまたはその塩と、基Ａ、ＹおよびＭ（ＩＩ中）
およびＱ（ＩＩＩ中）の中に存在する官能基を中間的に
保護して反応させるか、あるいは ｂ）式
【００３０】
【化９】
【００３１】式中、Ｘ3は基Ｘ31またはＸ32である：
【００３２】
【化１０】
【００３３】のアミンをアミド化剤と反応させ、そして ｃ）必要に応じて、式Ｉの化合物の基ＭまたはＱの中に
存在する反応性基を官能的に変更し、そして ｄ）必要に応じて、式Ｉの化合物を生理学的に適合性の
塩に転化するか、あるいは式Ｉの化合物を遊離酸または
塩基に転化する、ことによって製造される。
【００３４】便利には、酸ＩＩを溶媒、例えば、ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）または塩化メチレン中で塩
基、例えば、４−エチルモルホリン、トリエチルアミ
ン、エチルジイソプロピルアミンまたは１，８−ジアザ
ビシクロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）
の存在下に、式ＩＩＩの化合物の塩、例えば、トリフル
オロ酢酸塩、重炭酸塩、硝酸塩、塩酸塩またはヨウ素酸
塩と、およびベンゾトリアゾル−１−イルオキシ−トリ
ス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホス
フェート（ＢＯＰ）と室温において反応させる。化合物
ＩＩおよびＩＩＩ中の中間的に保護すべき官能基、例え
ば、ＣＯＯＨ、ＮＨ2およびＯＨは、低級アルキルＯＣ
Ｏ基、ベンジルＯＣＯまたはアジド基の形態で、あるい
はベンジルオキシ基の形態で保護することができる。保
護されたカルボキシ基、例えば、ＣＯＯＣＨ3またはＣ
ＯＯＣ2Ｈ5へのＣＯＯＨへの切り放しは、エタノール中
で水酸化ナトリウムを使用して実施することができる。
ベンジルＯＣＯＮＨ−またはＮ3基の遊離アミノ基への
転化は、エタノール中で接触（Ｐｄ／Ｃ）水素化により
実施することができる。
【００３５】変法ｂ）において、溶媒、例えば、ＤＭＦ
またはメタノール中の化合物ＩＶを塩基、例えば、トリ
エチルアミンの存在下に、ホルムアミジンスルホン酸ま
たは３，５−ジメチル−１−ピラゾリルホルムアジジニ
ウムナイトレートと、便利には５０℃までの温度におい
て反応させることができる。
【００３６】次は変法ｃ）における機能的変更である： １、エステル基、、例えば、エトキシカルボニルを、例
えば、エタノールまたはメタノール中で、塩基、、例え
ば、水性ＮａＯＨを使用して鹸化するか、あるいはエス
テル基、例えば、アセトキシを、例えば、ＴＨＦ中で、
塩基、、例えば、水性ＬｉＯＨを使用して鹸化する； ２、アルキレン基中の二重結合を、例えば、エタノール
および水中でＰｄ／Ｃの存在下に水素化する； ３、アリール基を対応するシクロアルキル基に、例え
ば、エタノール中で酢酸およびＰｄ／Ｃの存在下に水素
化する； ４、エーテル、例えば、ベンジルエーテルを、例えば、
塩化メチレン中の三臭化ホウ素の溶液を使用して切り放
して対応するアルコールにする； ５、アルコールを、例えば、低級アルキルハライド、例
えば、ヨウ化メチルを使用してＴＨＦ中のＤＢＵの溶液
の存在下にエーテル化する； ６、カルボン酸を、例えば、モルホリンとの反応によ
り、例えば、ＤＭＦ中でＢＯＰおよび４−エチルモルホ
リンの存在下に、カルボキシアミドにアミンに転化す
る； ７、ａ）アミンをそのクアドレート酸誘導体に、例え
ば、ＴＨＦ中で０℃において３，４−ビス（２−プロペ
ニルオキシ）−３−シクロブテン−１，２−ジオンとの
反応により転化する；そして、必要に応じて、 ７、ｂ）ａ）において得られたクアドレート酸誘導体か
ら２−プロペニル基を、例えば、アセトニトリルおよび
水中でトリエチルホスフェートの存在下に、次いでナト
リウム２−エチルカプレートの存在下にパラジウム（Ｉ
Ｉ）アセテートを使用して、切り放す。
【００３７】式ＩＩのＮ−スルホン化アミノ酸は、対応
する反応性スルホン酸誘導体、例えば、スルホロクロラ
イドＡ−ＳＯ2Ｃｌを対応する中間的に保護されたアミ
ノ酸誘導体ＨＮ（Ｙ）−Ｍ−ＣＯＯ−ｔ−ブチルと、例
えば、欧州特許出願（ＥＰ−Ａ）第４６８２３１号に記
載されているように、反応させることによって調製する
ことができる。ｔ−ブチルエステルの所望の切り放し
は、ＣＨ2Ｃｌ2中でトリフルオロ酢酸を使用するか、あ
るいは酢酸エチル中で塩酸を使用して実施することがで
きる。
【００３８】さらに、Ｍが基Ｍ1であるアミノ酸ＩＩは
次の反応の概要（１）、（２）、（３）に従い調製する
ことができる：
【００３９】
【化１１】
【００４０】反応（１）は溶媒、例えば、トルエン中で
高温において実施することができる。反応（２）は便利
には前述のＩＩとＩＩＩとの反応と同一方法で実施す
る。反応ＶＩ→ＶＩＩは、まず、ＶＩの中に存在するＮ
原子からＢｏｃ基を、例えば、アセトニトリルまたはジ
オキサン中でｐ−トルエンスルホン酸で切り放し、そし
て得られた化合物をスルホクロライドＡ−ＳＯ2Ｃｌと
ジオキサン中で反応させることによって実施する。エス
テルＶＩＩの酸ＩＩへの加水分解は、塩化メチレン中で
トリフルオロ酢酸を使用して実施することができる。
【００４１】Ｒ5がテトラゾリルであるエステルの調製
は、Ｒ5がシアノである対応するエステルを経て進行す
る。シアノ基のテトラゾリル基への転化は、ＤＭＦ中で
塩化アンモニウムおよびアジ化ナトリウムを使用して実
施することができる。
【００４２】Ｘが基Ｘ1でありそしてＲ1、Ｒ2およびＱ
がＨである、グアニジン出発物質ＩＩＩは、欧州特許出
願（ＥＰ−Ａ）第４６８２３１号に記載されているよう
に、例えば、Ｔ＝ＣＨ2またはＴ＝Ｏであるどちらのグ
アニジンＩＩＩを望むかに依存して、３−ピコリルアミ
ンまたは２−アミノメチル−４−ベンジルモルホリンか
ら出発して、調製することができる。実施例３６Ｂに記
載する手順は、光学的活性なグアニジンＩＩＩの調製に
適合させることができる。Ｎ−（３−ピリジルメチル）
ベンズアミドをエタノールおよび塩酸中で接触的に（Ｐ
ｄ／Ｃ）水素化して、（ＲＳ）−Ｎ−ピペリジン−３−
イルメチル−ベンズアミドにする。塩化メチレン中でＤ
−マンデル酸との塩形成により、ジエチルエーテルの添
加後、（Ｒ）−Ｎ−ピペリジン−３−イルメチル−ベン
ズアミドマンデレートが結晶化する。濃塩酸中の生ずる
マンデレートの溶液を加熱することによって、Ｘが基Ｘ
1でありかつＱ＝Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈである、式ＩＩＩの
（Ｓ）−グアニジンを得ることができる。
【００４３】Ｘ＝Ｘ2かつＱ、Ｒ11およびＲ21＝Ｈであ
るグアニジンＩＩＩは、Ｘ＝Ｘ1、Ｔ＝ＣＨ2かつＱ、Ｒ
1およびＲ2＝Ｈであるものと同様に、例えば、以後の反
応の概要（４）に従いかつ以後の実施例６７ａ）ｂ）に
記載するように、調製することができる：
【００４４】
【化１２】
【００４５】Ｒ1およびＲ2の１つまたはＲ11およびＲ21
≠Ｈである、グアニジン（ＩＩＩ）は、例えば、ＶＩＩ
Ｉ、ＩＸ、Ｘ型の化合物を経て、以後の反応の概要
（５）においてかつ以後の実施例４８ａ）ｂ）ｃ）に記
載するように、調製することができる：
【００４６】
【化１３】
【００４７】こうして、アミンＶＩＩＩはヘキサンおよ
び水中で硫酸水素テトラブチルアンモニウムおよび１Ｎ
水酸化ナトリウム溶液と、次いでベンジルクロロホルメ
ートと反応させる。Ｂｏｃ基を生ずる化合物ＩＸから酢
酸エチル中の塩酸の溶液を使用して切り放す。生成物を
ＤＭＦ中でトリエチルアミンおよびホルムアミジンスル
ホン酸を使用して、化合物Ｘの中に転化する。化合物Ｘ
中のアミジノ基を保護するために、後者を、例えば、エ
チルクロロホルメートと反応させる。Ｚ基のヒドロ接触
切り放しにより、Ｘが基Ｘ1でありかつＲ1およびＲ2の
一方がエトキシカルボニルである、ピペリジン誘導体Ｉ
ＩＩが得られる。対応するモルホリン誘導体ＩＩＩ（Ｔ
＝Ｏ）は類似する方法で調製することができる。
【００４８】グアニジンＩＩＩの中に存在するアミジノ
基をＢｏｃで保護するために、Ｘ型のグアニジンをジ−
ｔ−ブチルジカーボネート（エチルクロロホルメートの
代わりに）とジオキサン中の反応させる。
【００４９】Ｑ≠ＨであるグアニジンＩＩＩは、例え
ば、次の反応（６）および（７）に従い、以後の実施例
９ａ）〜ｄ）に記載するように、調製することができ
る：
【００５０】
【化１４】
【００５１】Ｑ≠ＨかつＴ＝ＯであるグアニジンＩＩＩ
は、 ａ）２−アミノメチル−４−ベンジルモルホリン（ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．）、３３：１９９０、１４０６−１４１
３）をジ−ｔ−ブチルジカーボネートとジオキサン中で
反応させ、 ｂ）生ずるＢｏｃで保護されたアミンをＮａＨおよびブ
ロミドＱ−ＢｒとＤＭＦ中で反応させ、 ｃ）生ずる生成物からベンジル基を、エタノール中でＰ
ｄ／Ｃの存在下に水素化することによって切り放し、そ
して ｄ）生ずるモルホリン誘導体を化合物ＩＶについて前述
したようにアミジン化し、そしてＢｏｃ基を切り放すこ
とによって、得られる。
【００５２】アミンの出発物質ＩＶは、例えば、次の反
応（８）に従い、調製され、ここでＷは保護基、例え
ば、ＢｏｃまたはＺである。
【００５３】
【化１５】
【００５４】Ｑ≠Ｈである化合物ＩＶの調製のために、
第１アミンＸＩＩ〔欧州特許出願（ＥＰ−Ａ）第４６８
２３１号に記載するようにかつ以後の実施例１２ａ）〜
ｇ）におけるように３−ヒドロキシメチルピペリジンか
ら調製可能である〕を、塩基、例えば、ニューニヒ塩基
（Ｈｕｅｎｉｇ ｂａｓｅ）およびブロミドＱ−Ｂｒと
反応させて、第２アミンＸＩＩＩを生成する。次いで、
酸ＩＩをこのアミンＸＩＩＩとカップリングする（上の
ＩＩ＋ＩＩＩに記載するように）。次いで、Ｂｏｃ保護
基を塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸、アセトニトリ
ルまたは酢酸エチル中の塩化水素の溶液中でｐ−トルエ
ンスルホン酸を使用して切り放す。Ｚ保護基の切り放し
は、Ｐｄ／Ｃの存在下にエタノール中の水素化により実
施する。Ｑ＝Ｈである化合物ＩＶの調製のために、酸Ｉ
ＩをアミンＸＩＩ（ＸＩＩＩの代わりに）とカップリン
グする。
【００５５】Ｍが基Ｍ1でありかつＲ5がＮＨＣＯＣＯＯ
−低級アルキルである、アミン出発物質ＩＶの調製は、
Ｒ5がアジド基である、式ＩＶの化合物を経て進行す
る。アジドのＮＨＣＯＣＯＯ−低級アルキルへの転化
は、接触（メタノール中のＰｄ／Ｃ）により、次いで生
ずるアミノ基を塩化メチレン中のピリジンの存在下のモ
ノ低級アルキルオキサリルクロライドとの反応によりＮ
ＨＣＯＣＯＯ−低級アルキルに転換することによって実
施することができる。塩化メチレン中でニューニヒ塩基
（Ｈｕｅｎｉｇ ｂａｓｅ）の存在下にピラジン−カル
ボン酸をモノ低級アルキルオキサリルクロライドの代わ
りに使用するとき、Ｍ＝Ｍ1かつＲ5＝ＮＨＣＯ−ピラジ
ニルである化合物ＩＶが得られる。
【００５６】そのうえ、以後の実施例の多数は式ＩＩ、
ＩＩＩおよびＩＶのある種の化合物に関する詳細な情報
を含有する。Ｘが基Ｘ1でありかつＲ1、Ｒ2およびＱの
少なくとも１つがＨではないか、あるいはＸが基Ｘ2で
ある、式ＩＩＩの化合物、ならびにＭが基Ｍ1である
か、あるいはＸ3が基Ｘ32であるか、あるいはＸが基Ｘ
３１でありかつ同時にＱがＨではないおよび／またはＡ
がアルキルまたはシクロアルキルであるとき、Ｍがまた
基Ｍ2〜Ｍ8の１つであることができる、式ＩＶの化合物
は新規でありそして、それ自体、また、本発明の目的で
ある。
【００５７】式Ｉの化合物、それらの溶媒和物およびそ
れらの塩類は、トロンビン誘導血小板の凝集ばかりでな
く、かつまた血漿の中のフィブリノゲンのトロンビン誘
導凝固を阻害する。前記化合物は血小板誘導ばかりでな
く、かつまた血漿の凝固に影響を及ぼす。したがって、
それらはことにヒアリントロンビンおよび血小板にに富
んだトロンビンの形成を防止し、そして疾患、例えば、
血栓症、発作、心不全、炎症および動脈硬化症の制御ま
たは予防において使用することができる。さらに、これ
らの化合物は、腫瘍細胞の転移を阻害することにおい
て、腫瘍細胞に影響を与える。したがって、それらは創
傷の治癒を促進する。
【００５８】上の化合物によるトロンビンおよび他のセ
リンプロテアーゼの示差的阻害は、できるだけ高い特異
性を有する化合物と得ると同時に可能な副作用を回避す
るために望ましい。他の試験したセリンのプロテアーゼ
の外に、トリプシンの阻害／トロンビンの阻害の比は化
合物の特異性についての一般的測定値としてとる（以後
の表においてｑ）。なぜなら、最も非特異的なセリンプ
ロテアーゼとしてトリプシンは最も広い種類の阻害剤に
より容易に阻害されることができるからである。トロン
ビンおよびトリプシンの阻害を異なる基質の使用にかか
わらず直接比較できるようにするために、基質および酵
素の濃度に対して独立の阻害定数Ｋｉを阻害の測定値と
して決定した。
【００５９】特定の発色性ペプチドの基質を使用して、
上の触媒活性の阻害を決定することができる。上の化合
物によるトロンビンおよびトロンビンおよびトリプシン
のアミド溶解活性の阻害を後述するように決定した。
【００６０】測定はマイクロタイタープレート上で室温
において実施した。このために、プレートの各ウェルに
おいて、１５０μｌの緩衝液（５０ｍＭのトリス、１０
０ｍＭのＮａＣｌ、０．１％のポリエチレングリコー
ル；ｐＨ７．８）をＤＭＳＯ中に溶解した５０μｌの阻
害剤を混合し、そして２５μｌのトロンビン（０．５ｎ
Ｍの最終濃度）を添加した。１０分間のインキュベーシ
ョン後、反応を発色性基質Ｓ−２２３８（〔カビビトル
ム（Ｋａｂｉｖｉｔｒｕｍ）からのＨ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐ
ｉｐ−Ａｒｇ−パラニトロアニリン；１０または５０μ
ｍの最終濃度）の添加により開始し、そして基質の加水
分解を反応速度論のマイクロタイタープレートのリダー
で分光光度測定的に５分間追跡した。阻害曲線のグラフ
表示後、Ｋｉ値をバイオケミカル・ジャーナル（Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ．Ｊ．）５５、１９５５、１７０−１７１に記
載されている方法するように思われる決定した。トリプ
シンの阻害を同様に実施したが、基質Ｓ−２２５１（Ｈ
−Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−パラニトロアニリン）
を２００および７５０μＭの最終濃度で使用した。
【００６１】結果は下表から明らかであろう。
【００６２】
【表１】
【００６３】これらの化合物は低い毒性を有する。こう
して、表に列挙されている実施例の生成物は、マウスに
おいて静脈内投与において、１２５〜５００のｍｇ／ｋ
ｇのＬＤ50を有する。
【００６４】静脈内）。
【００６５】前述したように、式Ｉの化合物、それらの
溶媒和物およびそれらの塩類を含有する薬物、ならびに
１または２以上の前記化合物および、必要に応じて、１
または２以上の他の治療学的価値ある物質を製剤学的投
与の形態にすることからなるこのような薬物を調製する
方法は、本発明の目的である。薬物は、経口的に糖剤、
硬質および軟質のゼラチンのカプセル剤、溶液、乳濁液
または懸濁液の形態で投与することができるか、あるい
は経直腸的に、例えば、座剤の形態、あるいは噴霧とし
て投与することができる。しかしながら、それらは、ま
た、非経口的に、例えば、注射溶液の形態で実施するこ
とができる。
【００６６】活性成分は、製剤学的に不活性な、無機ま
たは有機の賦形剤と混合して、錠剤、被覆した錠剤、糖
剤および硬質ゼラチンを調製することができる。ラクト
ース、トウモロコシ澱粉またはその誘導体、タルク、ス
テアリン酸またはその塩類を、例えば、錠剤、糖剤およ
び硬質ゼラチンカプセル剤ためのこのような担体として
使用できる。軟質ゼラチンカプセル剤のために適当な担
体は、例えば、植物性油、ワックス、脂肪、半固体およ
び液体のポリオールなどである；活性物質の性質に依存
して、担体は不必要であるが、軟質ゼラチンの場合にお
いて一般に必要である；溶液およびシロップ剤の調製に
適当な担体は、例えば、水、ポリロール、サッカロー
ス、転化糖、グルコースなどである。注射溶液のために
適当な担体は、例えば、水、アルコール、ポリオール、
グリセロールおよび植物油などである。製薬学的調製物
は、また、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化
剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧変更塩類、被覆剤
または酸化防止剤を含有することができる。
【００６７】前述した疾患の抑制または予防のために、
活性成分は、広い限界内で変化することができそして、
もちろん、特定の場合における個々の要件に適合させる
ことができる。一般に、大人への経口的投与の場合にお
いて、約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５
〜４ｍｇ／ｋｇの一日量は適当であるが、ちょうど上に
記載した上限は、必要とするとき、越えることができ
る。
【００６８】実施例１ ２１ｍｌの塩化メチレン中の０．８５ｇのｔ−ブチル−
（Ｓ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−〔（エトキシカルボ
ニル）メチル〕−３−（２−ナフチルスルホンアミド）
スクシナメートの溶液を０℃において２．４ｍｌのトリ
フルオロ酢酸で処理し、そして室温において撹拌する。
溶液の蒸発後に得られた泡を１３ｍｌのＤＭＦ中に溶解
し、次いで０．９８ｍｌの４−エチルモルホリン、０．
６８ｇのベンゾトリアゾル−１−イルオキシ−トリス
（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフ
ェートおよび０．４３ｇの（Ｓ）−アミジノ−３−（ア
ミノメチル）ピペリジンで処理し、そして室温において
撹拌する。反応混合物を蒸発させ、そして残留物をシリ
カゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで、次
いで酢酸エチル−アセトン−酢酸−水１６：２：１：１
で溶離する。０．８５ｇのＮ−〔Ｎ４−〔〔（Ｓ）−１
−（アミノ−イミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメ
チル〕−Ｎ２−（２−ナフチルスルホニル）−Ｌ−アス
パラギニル〕−Ｎ−シクロプロピルグリシンエチルエス
テルジアセテートが単離される、Ｆａｂ−ＭＳ：６２
９．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【００６９】出発物質の調製： ａ）３．７８ｍｌの４−エチルモルホリン、４．４２ｇ
のベンゾトリアゾル−１−イルオキシ−トリス（ジメチ
ルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
（ＢＯＰ）および８ｍｌのＤＭＦ中の２．２５ｇのＮ−
シクロヘキシルグリシンエチルエステル（ジャーナル・
オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ．Ｈｅ
ｔ．Ｃｈｅｍ．）２３、１９８６、９２９−９３３）の
溶液を、５０ｍｌのＤＭＦ中の２．８９ｇのＮ−Ｂｏｃ
−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルの溶液に
添加する。反応混合物を室温において撹拌し、次いで蒸
発させ、そして残留物を酢酸エチルと水との間に分配す
る。有機相を乾燥し、蒸発させそして残留物をシリカゲ
ルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン
１：１で溶離する。次いで、ｔ−ブチル−（Ｓ）−３−
（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）−Ｎ−シクロヘキシ
ル−Ｎ−（エトキシカルボニル）メチル〕スクシナメー
トが単離される、Ｆａｂ−ＭＳ：４５７（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７０】ｂ）２２ｍｌのアセトニトリル中の２．１
ｇのａ）からの生成物の溶液を、撹拌しながら２．２ｇ
のｐ−トルエンスルホン酸モノハイドレートで処理す
る。次いで、この溶液を蒸発させ、そして乾燥する。
２．４ｇの残留物を４５ｍｌのジオキサン中に溶解し、
そして１５ｍｌのジオキサン中の１．５６ｇのβ−ナフ
チルスルホクロライドの溶液で処理する。１９ｍｌの水
中の１．９ｇの重炭酸ナトリウムを添加する。撹拌後、
反応混合物を氷上に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出す
る。有機相を水で洗浄し、次いで乾燥し、そして蒸発さ
せる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにか
け、ヘキサン−酢酸エチル４：１で溶離する。０．８ｇ
のｔ−ブチル−（Ｓ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−
〔（エトキシカルボニル）メチル〕−３−（２−ナフチ
ルスルホンアミド）スクシナメートが得られる、Ｆａｂ
−ＭＳ：５４７（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７１】実施例２ ２、Ａ）次の化合物が実施例１と同様にして調製され
る： ａ）Ｎ−〔Ｎ４−〔〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−
メチル）ピペリジン−３−イルメチル〕−Ｎ２−（２−
ナフチルスルホニル）−Ｌ−アスパラギニル〕−Ｎ−シ
クロプロピルグリシンエチルエステルアセテート、ＭＳ
（イオンスプレー）：５８７．３（Ｍ＋Ｈ）+、 ｂ）エチル〔〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−（アミノ−
イミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモ
イル〕−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−
プロピオニル〕ベンジルアミノ〕アセテートアセテー
ト、ＭＳ（イオンスプレー）：６３７．３（Ｍ＋
Ｈ）+、 ｃ）Ｎ−〔Ｎ４−〔〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−
メチル）ピペリジン−３−イルメチル〕−Ｎ２−（２−
ナフチルスルホニル）−Ｌ−アスパラギニル〕−Ｎ−シ
クロヘキシルグリシンメチルエステルアセテート、ＭＳ
（イオンスプレー）：６２９．４（Ｍ＋Ｈ）+、 ｄ）Ｎ−〔Ｎ４−〔〔（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニル〕メチル〕−Ｎ２−（２−ナフチルスルホニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル〕−Ｎ−メチルグリシンエチ
ルエステル塩酸塩、ＭＳ（イオンスプレー）：５６１．
５（Ｍ＋Ｈ）+、 ｅ）Ｎ−〔Ｎ４−〔〔（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニル〕メチル〕−Ｎ２−（２−ナフチルスルホニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル〕−Ｎ−イソプロピルグリシ
ンエチルエステル塩酸塩、ＭＳ（イオンスプレー）：５
８９．０（Ｍ＋Ｈ）+、 ｆ）エチル（Ｓ）−〔Ｎ−アリル−〔３−〔（Ｓ）−１
−アミノ−イミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチ
ルカルバモイル〕−２−（ナフタレン−２−スルホニル
アミノ）−プロピオニル〕アミノ〕アセテート塩酸塩、
ＭＳ（イオンスプレー）：５８７．０（Ｍ＋Ｈ）+、 ｇ）エチルＮ−〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−（アミノ
−イミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカルバ
モイル〕−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）
−プロピオニル〕ブチルアミノ〕アセテート塩酸塩、Ｍ
Ｓ（イオンスプレー）：６０３．２（Ｍ＋Ｈ）+、 ｈ）Ｎ−〔Ｎ４−〔〔（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニル〕メチル〕−Ｎ２−（２−ナフチルスルホニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル〕−Ｎ−（シクロプロピルメ
チル）グリシンエチルエステル塩酸塩、ＭＳ（イオンス
プレー）：６０１．２（Ｍ＋Ｈ）+、 ｉ）（Ｓ）−Ｎ４−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−
メチル）ピペリジン−３−イルメチル〕−Ｎ１−エトキ
シカルボニルメチル−Ｎ１−シクロプロピル−２−（ナ
フタレン−２−スルホニルアミノ）スクシンアミド塩酸
塩、ＭＳ（イオンスプレー）：６１５．２（Ｍ＋
Ｈ）+、 ｊ）Ｎ−〔Ｎ４−〔〔（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニル〕メチル〕−Ｎ２−（２−ナフチルスルホニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル〕−Ｌ−ロイシンエチルエス
テル塩酸塩、ＭＳ（イオンスプレー）：６０３．０（Ｍ
＋Ｈ）+、 ｋ）Ｎ−〔Ｎ４−〔〔（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニル〕メチル〕−Ｎ２−（２−ナフチルスルホニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル〕−Ｎ−シクロプロピル−β
−アラニンエチルエステル塩酸塩、ＭＳ（イオンスプレ
ー）：６０１．３（Ｍ＋Ｈ）+、 ｌ）エチル（Ｓ）−３−〔アリル−〔３−〔（Ｓ）−１
−（アミノ−イミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメ
チルカルバモイル〕−２−（ナフタレン−２−スルホニ
ルアミノ）プロピオニル〕アミノ〕プロピオネート塩酸
塩、ＭＳ（イオンスプレー）：６０１．２（Ｍ＋
Ｈ）+、 ｍ）（Ｓ）−Ｎ４−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−
メチル）ピペリジン−３−イルメチル〕−Ｎ１−ブチル
−Ｎ１−（２−エトキシカルボニルエチル）−２−（ナ
フタレン−２−イルスルホニルアミノ）−スクシンアミ
ド塩酸塩、ＭＳ（イオンスプレー）：６１７．５（Ｍ＋
Ｈ）+、 ｎ）エチル（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミ
ノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモイ
ル〕−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）
−Ｎ−ペンチル−プロピオニルアミノアセテート塩酸塩
（１：１）、ＭＳ（イオンスプレー）：６１７．１（Ｍ
＋Ｈ）+、 ２、Ｂ）出発物質の調製： ２、Ｂ）ａ） １４．０ｍｌのエチル３−ブロモプロピ
オネートを１００ｍｌのトルエン中の１５．４ｍｌのシ
クロプロピルアミンの溶液に添加し、そして反応混合物
を９０℃に３時間加熱する。９．５ｇのＮ−シクロプロ
ピル−β−アラニンエチルエステルが得られる、Ｆａｂ
−ＭＳ：１５７（Ｍ＋Ｈ）+、 ２、Ｂ）ｂ）次の化合物を２、Ｂ）ａ）の方法に類似す
る方法でアリルアミンおよび、それぞれ、シクロプロピ
ルアミンの代わりにブチルアミンを使用して調製する： １）Ｎ−アリル−β−アラニンエチルエステル、Ｆａｂ
−ＭＳ：１５７（Ｍ+）、 ２）エチル３−ブチルアミノプロピオネート、Ｆａｂ−
ＭＳ：１７３（Ｍ+）、 ２、Ｂ）ｃ）次のトリエステ
ルは実施例１ａ）におけるように得られるが、Ｎ−シク
ロプロピルグリシンエチルエステルの代わりにＮ−置換
グリシンを使用する： ２、Ｂ）ｃ）１）ｔ−ブチル（Ｓ）−２−（２−ｔ−ブ
トキシホルムアミド）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−
〔（エトキシカルボニル）メチル〕スクシンアミド、Ｆ
ａｂ−ＭＳ：４１５（（Ｍ＋Ｈ）+）、 ２、Ｂ）ｃ）２）ｔ−ブチル（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３
−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−エトキシカルボニル
メチル−スクシナメート、ＭＳ（イオンスプレー）：４
６５．２（Ｍ＋Ｈ）+、 ２、Ｂ）ｃ）３）ｔ−ブチル（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メ
トキシカルボニルメチル−スクシナメート、ＭＳ（イオ
ンスプレー）：４５７．３（Ｍ＋Ｈ）+、 ２Ｂ）ｄ）次の化合物が実施例１ｂ）におけるようにし
て得られる： ２、Ｂ）ｄ）１）ｔ−ブチル（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピ
ル−Ｎ−エトキシカルボニルメチル−３−（ナフタレン
−２−スルホニルアミノ）スクシナメート、Ｆａｂ−Ｍ
Ｓ：５０５（Ｍ＋Ｈ）+、 ２、Ｂ）ｄ）２）ｔ−ブチル（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ
−エトキシカルボニルメチル−３−（ナフタレン−２−
イルスルホニルアミノ）−スクシナメート、ＭＳ（イオ
ンスプレー）：５５５．０（Ｍ＋Ｈ）+、 ２、Ｂ）ｄ）３）ｔ−ブチル（Ｓ）−Ｎ−シクロヘキシ
ルメチル−Ｎ−メトキシカルボニルメチル−３−（ナフ
タレン−２−イルスルホニルアミノ）−スクシナメー
ト、ＭＳ（イオンスプレー）：５４７．２（Ｍ＋
Ｈ）+、 ２、Ｂ）ｅ）１０．６ｍｌの４−エチルモルホリン、
４．６ｇのＮ−（ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エ
チルカーボジイミド塩酸塩、２４４ｍｇの４−ジメチル
アミノピリジンおよび３．１ｇのサルコシンエチルエス
テル塩酸塩を順次に１００ｍｌの塩化メチレン中の５．
７８ｇのＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−アスパラギン酸−β−ｔ−ブ
チルエステルの溶液に添加する。撹拌後、反応混合物を
氷冷５％硫酸水素カリウム−１０％硫酸カリウム溶液中
に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗
浄し、次いで乾燥し、蒸発させ、そして残留物をシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン−酢酸エチ
ル（３：１）で溶離する。６．８ｇのｔ−ブチル（Ｓ）
−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−エトキシカ
ルボニルメチル−Ｎ−メチルスクシナメート、ＭＳ（イ
オンスプレー）：３８９．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７２】２、Ｂ）ｆ）次のトリエステルが２、Ｂ）
ｅ）におけるようにして得られるが、サルコシンエステ
ルの代わりにＮ−置換グリシンエステルを使用する： ２、Ｂ）ｆ）１）ｔ−ブチル（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ
−イソプロピル−スクシナメート、ＭＳ（イオンスプレ
ー）：４１７．１（Ｍ＋Ｈ）+、 ２、Ｂ）ｆ）２）ｔ−ブチル（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−Ｎ−〔（エトキシカルボニル）メチ
ル〕−３−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）スクシナ
メート、ＭＳ（イオンスプレー）：４１５．２（（Ｍ＋
Ｈ）+）、 ２、Ｂ）ｆ）３）Ｎ−〔Ｎ，３−ビス−ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｌ−アラニル〕−Ｎ−ブチルグリシンエチ
ルエステル、ＭＳ（イオンスプレー）：４３１．２（Ｍ
＋Ｈ）+、 ２、Ｂ）ｆ）４）Ｎ−〔Ｎ，３−ビス（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）グリシンエ
チルエステル、ＭＳ（イオンスプレー）：４２８．２Ｍ
+、 ２、Ｂ）ｆ）５）ｔ−ブチル（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−エトキシ
カルボニルメチル−スクシナメート、ＭＳ（イオンスプ
レー）：４４３．３（Ｍ＋Ｈ）+、 ２、Ｂ）ｆ）６）ｔ−ブチル（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−Ｎ４−シクロブチル−Ｎ４−エトキ
シカルボニルメチル−スクシナメート、ＭＳ（イオンス
プレー）：４２９．２（Ｍ＋Ｈ）+、 ２、Ｂ）ｆ）７）ｔ−ブチル（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エトキシカル
ボニルメチル−スクシナメート、ＭＳ（イオンスプレ
ー）：４３１．２（Ｍ＋Ｈ）+、 ２、Ｂ）ｆ）８）ｔ−ブチル（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ
−ペンチル−スクシナメート、ＭＳ（イオンスプレ
ー）：４４５．３（Ｍ＋Ｈ）+、 ２、Ｂ）ｇ）２、Ｂ）ｅ）類似するが、Ｌ−ロイシンエ
チルエステルをサルコシンエチルエステルの代わりに使
用すると、Ｎ−〔Ｎ，３−ビス（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−ロイシンエチルエステル、
Ｆａｂ−ＭＳ：４３１．２（Ｍ＋Ｈ）+、 ２、Ｂ）ｈ）次のトリエステルが実施例２、Ｂ）ｅ）に
おけるようにして得られるが、実施例２、Ｂ）ａ）およ
びｂ）に従い調製したエステルを使用する： ２、Ｂ）ｈ）１）ｔ−ブチル（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−エ
トキシカルボニル−エチル）−スクシナメート、ＭＳ
（イオンスプレー）：４２９（Ｍ＋Ｈ）+、 ２、Ｂ）ｈ）２）ｔ−ブチル（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−Ｎ−アリル−Ｎ−（２−エトキシカ
ルボニル−エチル）スクシナメート、方法４２９（Ｍ＋
Ｈ）+、 ２、Ｂ）ｈ）３）ｔ−ブチル（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−エトキシカ
ルボニル−エチル）スクシナメート、ＭＳ（イオンスプ
レー）：４４５．６（Ｍ＋Ｈ）+、 ２、Ｂ）ｉ）８０ｍｌのジオキサン中の６．７ｇのｔ−
ブチル（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ
−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルスクシナメー
トの溶液を、８．２ｇのｐ−トルエンスルホン酸モノハ
イドレートで処理する。撹拌後、４３．１ｍｌの１Ｎ水
酸化ナトリウム溶液、４．３４ｇの重炭酸ナトリウムお
よび３７ｍｌのジオキサン中の７．８ｇの２−ナフチル
スルホクロライドの溶液を添加する。撹拌後、反応混合
物を氷冷５％硫酸水素カリウム−１０％硫酸カリウム溶
液中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を希
炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで乾燥し、そして蒸
発させる。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ヘ
キサン−酢酸エチル（３：１）で溶離すると、２．０ｇ
のｔ−ブチル（Ｓ）−Ｎ−〔（エトキシカルボニル）−
メチル〕−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチルスルホンア
ミド）スクシナメートが得られる、ＭＳ（イオンスプレ
ー）：４７９．９（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７３】２、Ｂ）ｊ）次のジエステルが実施例２、
Ｂ）ｆ）におけるようにして得られるが、２、Ｂ）ｅ）
のトリエステルの代わりに実施例２、Ｂ）ｆ）、ｇ）お
よびｈ）のトリエステルを使用する： ２、Ｂ）ｊ）１）Ｎ−〔３−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）−Ｌ−アラニ
ル〕−Ｎ−イソプロピルグリシンエチルエステル、Ｆａ
ｂ−ＭＳ：４３３（Ｍ−ｔ−ブトキシ）、 ２、Ｂ）ｊ）２）Ｎ−アリル−Ｎ２−（２−ナフチルス
ルホニル）−Ｌ−アラニル〕−グリシンエチルエステ
ル、ＭＳ（イオンスプレー）：５０５．０（Ｍ＋
Ｈ）+、 ２、Ｂ）ｊ）３）ｔ−ブチル（Ｓ）−Ｎ−ブチル−Ｎ−
エトキシカルボニルメチル−３−（ナフタレン−２−ス
ルホニルアミノ）−スクシナメート、ＭＳ（イオンスプ
レー）：５４．３（Ｍ＋Ｈ）+、 ２、Ｂ）ｊ）４）Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−
〔４−ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ナフチル
スルホニル）−Ｌ−アラニル〕グリシンエチルエステ
ル、Ｆａｂ−ＭＳ：４４５（Ｍ＋Ｈ）+、 ２、Ｂ）ｊ）５）ｔ−ブチル（Ｓ）−Ｎ−シクロペンチ
ル−Ｎ−エトキシカルボニルメチル−３−（ナフタレン
−２−スルホニルアミノ）−スクシナメート、ＭＳ（イ
オンスプレー）：５３３．０（Ｍ＋Ｈ）+、 ２、Ｂ）ｊ）６）ｔ−ブチル（Ｓ）−Ｎ−シクロブチル
−Ｎ−エトキシカルボニルメチル−３−（ナフタレン−
２−スルホニルアミノ）−スクシナメート、ＭＳ（イオ
ンスプレー）：５１９．１（Ｍ＋Ｈ）+、 ２、Ｂ）ｊ）７）ｔ−ブチル（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチル−
Ｎ−エトキシカルボニルメチル−３−（ナフタレン−２
−スルホニルアミノ）−スクシナメート、ＭＳ（イオン
スプレー）：５２１．１（Ｍ＋Ｈ）+、 ２、Ｂ）ｊ）８）エチル（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−３−ｔ
−ブトキシカルボニル−２−（ナフタレン−２−スルホ
ニルアミノ）プロピオニルアミノ〕−４−メチルペンタ
ノエート、ＭＳ（イオンスプレー）：５２１．０（Ｍ＋
Ｈ）+、 ２、Ｂ）ｊ）９）エチルＮ−〔３−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）−Ｌ−アラ
ニル〕−Ｎ−シクロプロピル−β−アラニンエチルエス
テル、ＭＳ（イオンスプレー）：５１７．１（Ｍ＋Ｈ）
+、 ２、Ｂ）ｊ）１０）エチルＮ−アリル−Ｎ−〔Ｏ−ｔ−
ブチル−Ｎ−（ナフチルスルホニル−２−イルスルホニ
ル）−Ｌ−アスパルチル〕−β−アラニンエチルエステ
ル、ＭＳ（イオンスプレー）：５１９．４（Ｍ＋
Ｈ）+、 ２、Ｂ）ｊ）１１）ｔ−ブチル（Ｓ）−Ｎ−ブチル−Ｎ
−（２−エトキシカルボニルエチル）−３−（ナフタレ
ン−２−イルスルホニルアミノ）−スクシナメート、Ｆ
ａｂ−ＭＳ：４７９（Ｍ＋Ｈ）+、 ２、Ｂ）ｊ）１２）ｔ−ブチル（Ｓ）−Ｎ−エトキシカ
ルボニルメチル−３−（ナフタレン−２−イルスルホニ
ルアミノ）−Ｎ−ペンチルスクシナメート、Ｆａｂ−Ｍ
Ｓ：４７９（Ｍ−イソブチルエステル）。
【００７４】実施例３ ６ｍｌのエタノール中の０．８５ｇのＮ−〔Ｎ４−
〔〔（Ｓ）−２−アミジノ−２−ピペリジニル〕メチ
ル〕−Ｎ２−（２−ナフチルスルホニル）−Ｌ−アスパ
ラギニル〕−Ｎ−シクロヘキシルグリシンエチルエステ
ルジアセテート（実施例１）の溶液を、１Ｎ水酸化ナト
リウム溶液で処理する。撹拌後、６．０ｍｌの１Ｎ塩酸
を添加し、この溶液を蒸発させ、そして残留物をＲＰ１
８カラムのクロマトグラフィーにかけ、アセトニトリル
−水で溶離する。０．２５ｇのＮ−〔Ｎ４−〔〔（Ｓ）
−１−アミジノ−３−ピペリジニル〕メチル〕−Ｎ２−
（２−ナフチルスルホニル）−Ｌ−アスパラギニル〕−
Ｎ−シクロヘキシルグリシンが得られる、ＭＳ（イオン
スプレー）：６０１．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７５】実施例４ 次の酸が実施例３におけるようにして得られるが、実施
例２，Ａ）のエステルから出発する： ａ）Ｎ−〔Ｎ４−〔〔（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニル〕メチル〕−Ｎ２−（２−ナフチルスルホニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル〕−Ｎ−シクロプロピルグリ
シン、ＭＳ（イオンスプレー）：５５９．０（Ｍ＋Ｈ）
+、 ｂ）〔〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ
−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル〕
−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）プロピオ
ニル〕−ベンジルアミノ〕−酢酸、ＭＳ（イオンスプレ
ー）：６０９．１（Ｍ＋Ｈ）+、 ｃ）Ｎ−〔Ｎ４−〔〔（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニル〕メチル〕−Ｎ２−（２−ナフチルスルホニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル〕−Ｎ−シクロヘキシルグリ
シン、ＭＳ（イオンスプレー）：６１５．４（Ｍ＋Ｈ）
+、 ｄ）Ｎ−〔Ｎ４−〔〔（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニル〕メチル〕−Ｎ２−（２−ナフチルスルホニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル〕−Ｎ−メチルグリシン、Ｍ
Ｓ（イオンスプレー）：５３２．９（Ｍ＋Ｈ）+、 ｅ）Ｎ−〔Ｎ４−〔〔（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニル〕メチル〕−Ｎ２−（２−ナフチルスルホニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル〕−Ｎ−イソプロピルグリシ
ン、ＭＳ（イオンスプレー）：５６１．２（Ｍ＋
Ｈ）+、 ｆ）〔〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ
−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル〕
−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）プロピオ
ニル〕アリルアミノ〕酢酸、ＭＳ（イオンスプレー）：
５５７．２（Ｍ＋Ｈ）+、 ｇ）〔〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ
−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル〕
−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）プロピオ
ニル〕ブチルアミノ〕酢酸、ＭＳ（イオンスプレー）：
５７５．３（Ｍ＋Ｈ）+、 ｈ）Ｎ−〔Ｎ４−〔〔（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニル〕メチル〕−Ｎ２−（２−ナフチルスルホニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル〕−Ｎ−（シクロプロピルメ
チル）グリシン、ＭＳ（イオンスプレー）：５７３．３
（Ｍ＋Ｈ）+、 ｉ）（Ｓ）−Ｎ４−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−
メチル）ピペリジン−３−イルメチル〕−Ｎ１−カルボ
キシメチル−Ｎ１−シクロペンチル−２−（ナフタレン
−２−スルホニルアミノ）スクシンアミド、ＭＳ（イオ
ンスプレー）：５８７．２（Ｍ＋Ｈ）+、 ｊ）Ｎ−〔Ｎ４−〔〔（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニル〕メチル〕−Ｎ２−（２−ナフチルスルホニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル〕−Ｌ−ロイシン、ＭＳ（イ
オンスプレー）：５７５．１（Ｍ＋Ｈ）+、 ｋ）（Ｓ）−〔〔３−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ
−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル〕
−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）プロピオ
ニル〕シクロプロピルアミノ〕プロピオン酸、ＭＳ（イ
オンスプレー）：５７３．２（Ｍ＋Ｈ）+、 ｌ）（Ｓ）−３−〔アリル−〔３−〔（Ｓ）−１−（ア
ミノ−イミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカ
ルバモイル〕−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミ
ノ）プロピオニル〕アミノ〕プロピオン酸、ＭＳ（イオ
ンスプレー）：５７３．３（Ｍ＋Ｈ）+、 ｍ）３−〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−２−（アミノ−イミ
ノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモイ
ル〕−Ｎ−ブチル−２−（ナフタレン−２−イルスルホ
ニルアミノ）プロピオニル〕アミノ〕プロピオン酸、Ｍ
Ｓ（イオンスプレー）：５８９．４（Ｍ＋Ｈ）+、 ｎ）（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−メ
チル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル〕−２
−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）プロピオ
ニル〕ペンチル−アミノ酢酸、ＭＳ（イオンスプレ
ー）：５８９．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７６】実施例５ ４ｍｌのエタノールおよび１ｍｌの水中の５０ｍｇの
〔〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−メ
チル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル〕−２
−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）プロピオニ
ル〕アリルアミノ〕酢酸（実施例４、ｆ）の溶液を、１
０ｍｇのＰｄ／Ｃで処理し、そして通常の条件下に水素
化する。４時間後、触媒を濾過し、そして濾液を蒸発さ
せる。５０ｍｇの（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−２−（アミノ
−イミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカルバ
モイル〕−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）
プロピオニル〕−プロピルアミノ酢酸が得られる、ＭＳ
（イオンスプレー）：５６１．３ＭＳ（イオンスプレ
ー）：５６１．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７７】実施例６ 実施例におけるようにして、（Ｓ）−３−〔アリル−
〔３−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−メチル）ピペ
リジン−３−イルメチルカルバモイル〕−２−（ナフタ
レン−２−スルホニルアミノ）プロピオニル〕アミノ〕
プロピオン酸（実施例１、１）から、３−〔（Ｓ）−３
−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−メチル）ピペリジ
ン−３−イルメチルカルバモイル〕−２−（ナフタレン
−２−スルホニルアミノ）プロピオニル〕プロピルアミ
ノ〕プロパン酸が得られる、ＭＳ（イオンスプレー）：
５７５．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７８】実施例７ Ａ）実施例におけるようにして、一方において実施例
２、Ｂ）ｉ）およびｊ）のジエステルからおよび他方に
おいて（Ｓ）−１−アミジノ−２−（アミノメチル）ピ
ペリジン二塩酸塩の代わりにｒａｃ−２−アミノメチル
−４−モルホリンカルボキシアミジントリフルオロアセ
テートから、次のエステルが得られる： ａ）エチル３−〔Ｎ−〔（Ｓ）−３−〔（ＲＳ）−４−
（アミノ−イミノ−メチル）−モルホリン−３−イルメ
チルカルバモイル〕−２−（ナフタレン−２−スルホニ
ルアミノ）プロピオニル〕−シクロプロピルアミノ〕プ
ロピオネートトリフルオロアセテート（１：１）、ＭＳ
（イオンスプレー）：６０３．４（Ｍ＋Ｈ）+、 ｂ）エチル３−〔Ｎ−アリル−〔（Ｓ）−３−（ＲＳ）
−４−（アミノ−イミノ−メチル）−モルホリン−３−
イルメチルカルバモイル〕−２−（ナフタレン−２−ス
ルホニルアミノ）プロピオニル〕−アミノ〕−プロピオ
ネートトリフルオロアセテート（１：１）、ＭＳ（イオ
ンスプレー）：６０３．５（Ｍ＋Ｈ）+。 Ｂ）トリフ
ルオロアセテート出発物質は次のようにして調製する： ａ）２５０ｍｌのジオキサン中の２３．３ｇのｒａｃ−
２−（アミノメチル）−４−ベンジルモルホリンの溶液
を、２５０ｍｌのジオキサン中の２７．１ｇのジ−ｔ−
ブチルジカーボネートで処理する。撹拌後、溶媒を蒸発
させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー
にかけ、塩化メチレン−酢酸エチル３：１で溶離する。
生成物を塩化メチレン−ヘキサンから再結晶化する。２
５．６ｇのｔ−ブチルｒａｃ−〔（４−ベンジル−２−
モルホリニル）メチル〕カーボネートが得られる。
【００７９】ｂ）５００ｍｌの酢酸エチルおよび５０ｍ
ｌの酢酸中のａ）からの生成物の溶液を２．６ｇのＰｄ
／Ｃで処理し、そして通常の条件下に５時間水素化す
る。濾過および蒸発後、残留物を２３０ｍｌのＤＭＦ中
に溶解し、４６ｍｌのトリエチルアミンおよび１０．８
ｇのホルムアミジンスルホン酸で処理する。撹拌後、、
反応混合物を蒸発させ、そして残留物を酢酸エチルと水
との間に分配する。乾燥後、ｔ−ブチルｒａｃ−〔（４
−アミジノ−２−モルホリニル）メチル〕カルバメート
ヘミサルファイトが得られる。
【００８０】ｃ）６．５ｇのｂ）において得られた物質
を５０ｍｌの塩化メチレンの中に懸濁させ、そして０℃
において２０ｍｌのトリフルオロ酢酸で処理する。次い
で、反応混合物を蒸発させ、そして塩化エチレンおよび
トルエンをもつ共沸させる。ｒａｃ−２−（アミノメチ
ル）−４−モルホリンカルボキシアミジンが単離され
る。
【００８１】実施例８ 実施例３におけるようにして、実施例７のエステルか
ら、次の酸が得られる： ａ）３−〔（Ｓ）−３−〔（ＲＳ）−４−アミノ−イミ
ノ−メチルモルホリン−３−イルメチルカルバモイル〕
−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）−Ｎ
−シクロプロピル−プロピオニルアミノ〕プロピオン
酸、ＭＳ（イオンスプレー）：５７５．５（Ｍ＋
Ｈ）+、 ｂ）３−〔Ｎ−アリル−〔（Ｓ）−３−〔（ＲＳ）−４
−（アミノ−イミノ−メチル）モルホリン−３−イルメ
チルカルバモイル〕−２−（ナフタレン−２−スルホニ
ルアミノ）プロピオニル〕−アミノ−プロピオン酸，Ｍ
Ｓ（イオンスプレー）：５７５．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８２】実施例９ ２３ｍｌの塩化メチレン中の１．４ｇのＮ−〔３−（ｔ
−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ナフチルスルホニ
ル）−Ｌ−アラニル〕−Ｎ−シクロプロピル−β−アラ
ニンエチルエステル（実施例２、Ｂ）ｊ）９）の溶液
を、２℃において４．１ｍｌのトリフルオロ酢酸で処理
する。室温において５時間撹拌した後、溶液を蒸発さ
せ、残留物を２３ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、１．７ｍｌ
の４−エチルモルホリン、１．２ｇのＢＯＰおよび０．
８ｇのｒａｃ−３−〔〔（２−ヒドロキシエチル）アミ
ノ〕メチル〕１−ピペリジンカルボキシアミジン二塩酸
塩で処理する。撹拌後、反応溶液を蒸発させ、そして残
留物をＲＰ１８カラムのクロマトグラフィーにかけ、水
−アセトニトリルで溶離する。０．７ｇのエチル３−
〔（Ｓ）−３−〔（ＲＳ）−Ｎ−（１−アミノ−イミノ
−メチル）ピペリジン−３−イルメチル）−２−ヒドロ
キシ−エチルカルバモイル〕−２−（ナフタレン−２−
スルホニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル−プロピオニ
ルアミノ〕プロピオネート塩酸塩（１：１）が得られ
る、ＭＳ（イオンスプレー）：６４５．５（Ｍ＋
Ｈ）+。
【００８３】ピペリジンカルボキシアミジン出発物質の
調製： ａ）１００ｍｌのジオキサン中の３１．６ｇのジ−ｔ−
ブチルジカーボネートを、２５０ｍｌのジオキサン中の
２０ｇのＮ−（２−ヒドロキシエチル）−３−ピコリル
アミンの溶液に添加する。撹拌後、反応混合物を蒸発さ
せ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに
かけ、酢酸エチルで溶離する。２９．８ｇのｔ−ブチル
（２−ヒドロキシエチル）（３−ピリジルメチル）カル
バメートが得られる、ＥＩ−ＭＳ：２５３（Ｍ＋
Ｈ）+。
【００８４】ｂ）ａ）で得られた物質を１５０ｍｌのエ
タノール中に溶解し、３ｇの酸化アルミニウム担持ルテ
ニウムで処理し、そして６０℃および１００バールにお
いて２４時間水素化する。濾過後、ｔ−ブチルｒａｃ−
（２−ヒドロキシエチル）−（３−ピペリジニルメチ
ル）−カルバメートが得られる、ＥＩ−ＭＳ：２５９
（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８５】ｃ）５００ｍｌのＤＭＦ中のｂ）からの生
成物の溶液を、５１ｍｌのトリエチルアミンおよび１
２．１ｇのホルムアミジンスルホン酸で処理する。撹拌
後、沈澱した物質を濾過し、エタノール−水１：１中に
溶解し、濾過し、そして濾液を蒸発させ、そしてエタノ
ールと共沸させる。残留物をエーテルで懸濁させ、そし
て吸引濾過する。２４．１ｇのｔ−ブチルｒａｃ−
〔（１−アミジノ−３−ピペリジニル）メチル〕−（２
−ヒドロキシエチル）カルバメートヘミサルファイトが
得られる、Ｆａｂ−ＭＳ：３０１（Ｍ＋Ｈ）。
【００８６】ｄ）１０．０ｇのｃ）において得られた生
成物を９０ｍｌの塩化メチレンおよび１０ｍｌのメタノ
ール中に溶解し、０℃において１００ｍｌの酢酸エチル
中の４モルの塩酸溶液で処理する。撹拌後、反応混合物
を蒸発させ、そしてｒａｃ−３−〔〔（２−ヒドロキシ
エチル）アミノ〕メチル〕−１−ピペリジンカルボキシ
アミジン二塩酸塩が得られる、Ｆａｂ−ＭＳ：２０１
（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８７】実施例１０ （Ｓ）−Ｎ４−〔Ｒ，Ｓ）−１−アミノ−イミノ−メチ
ル−ピペリジン−３−イルメチル〕−Ｎ１−（２−カル
ボキシエチル）−Ｎ１−シクロプロピル−Ｎ４−（２−
ヒドロキシエチル）−２−（ナフタレン−２−イルスル
ホニルアミノ）−スクシンアミド、ＭＳ（イオンスプレ
ー）：６１７．５（Ｍ＋Ｈ）+が、実施例９のエステル
から実施例３におけるようにして得られる。
【００８８】実施例１１ ３ｍｌの塩化メチレン中の０．４５ｇのｔ−ブチル
（Ｓ）−ヘキサヒドロ−β−（２−ナフチルスルホンア
ミド）−γ−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−ブチレート
の溶液を、０℃において１．５ｍｌのトリフルオロ酢酸
で処理する。撹拌後、この溶液を蒸発させ、トルエンと
共沸させ、そして乾燥する。残留物を８ｍｌのＤＭＦ中
に溶解し、０．３８ｍｌの４−エチルモルホリン、０．
４９ｇのＢＯＰおよび０．３ｇのｒａｃ−３−〔〔（２
−ヒドロキシエチル）アミノ〕メチル〕−１−ピペリジ
ンカルボキシアミジン二塩酸塩（実施例９ｄ）で処理す
る。撹拌後、反応混合物を蒸発させ、そしてシリカゲル
のクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル−アセトン−
酢酸−水（６：２：１：１）で溶離する。生成物を含有
する分画を蒸発させ、そして残留物をドウウェクス（Ｄ
ｏｗｅｘ）（アセテート型）の存在下にメタノール−水
（９：１）とともに濾過する。０．４ｇの（Ｓ）−Ｎ−
〔〔残留物を１−アミジノ−３−ピペリジニル〕メチ
ル〕−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ヘキサヒドロ−β
−２−ナフチルスルホンアミド−１Ｈ−アゼピンブチル
アミドジアセテートが得られる、ＭＳ（イオンスプレ
ー）：５８７．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８９】出発物質の調製： ａ）１．３７ｍｌのヘキサメチレンイミン、２．３ｇの
Ｎ−（ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカーボ
ジイミド塩酸塩および１２２ｍｇのジメチルアミノピリ
ジンを、５０ｍｌの塩化メチレン中の２．８９ｇのＮ−
Ｂｏｃ−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルの
溶液に添加する。撹拌後、反応混合物を氷冷５％硫酸水
素カリウム−１０％硫酸カリウム溶液中に注ぎ、そして
塩化メチレンで抽出する。有機相を水で洗浄し、次いで
乾燥し、そして蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロ
マトグラフィーにかけ、ヘキサン−酢酸エチルで溶離す
る。２．９ｇのｔ−ブチル（Ｓ）−β−（１−ｔ−ブト
キシホルムアミド）ヘキサヒドロ−γ−オキソ−１Ｈ−
アゼピン−１−ブチレートが得られる、Ｆａｂ−ＭＳ：
３７１．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【００９０】ｂ）１０ｍｌのジオキサン中の１．０２ｇ
の生成物の溶液を、１．３１ｇのｐ−トルエンスルホン
酸モノハイドレートで処理する。撹拌後、氷冷しなが
ら、６．９ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、５ｍｌの
ジオキサン中の０．９３ｇの２−ナフチルスルホクロラ
イドの溶液および０．７ｇの重炭酸ナトリウムを順次に
添加する。撹拌後、反応混合物を氷冷５％硫酸水素カリ
ウム−１０％硫酸カリウム溶液中に注ぎ、そして酢酸エ
チルで抽出する。有機相を水で洗浄し、次いで乾燥し、
そして蒸発させる。シリカゲルのクロマトグラフィーに
かけ、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で溶離すると、
０．５５ｇのｔ−ブチル（Ｓ）−ヘキサヒドローβ−
（２−ナフチルスルホンアミド）−γ−オキソ−１Ｈ−
アゼピン−１−ブチレートが得られる、ＭＳ（イオンス
プレー）：４８３．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【００９１】実施例１２ １．３ｇのｐ−トルエンスルホン酸モノハイドレート
を、ｔ−ブチル〔（Ｓ）−３−〔Ｎ−〔（Ｓ）−４−
（アゼパン−１−イル）−３−（ナフタレン−２−スル
ホニルアミノ）−４−オキソブチリル〕−Ｎ−エトキシ
カルボニルメチルアミノメチル〕−ピペリジン−１−カ
ルボキシレートの溶液に添加する。撹拌後、、この溶液
を蒸発させ、残留物を乾燥し、２５ｍｌのＤＭＦ中に溶
解し、そして１．９ｍｌのトリエチルアミンおよび４５
０ｍｇのホルムアミジンスルホン酸で処理する。撹拌
後、反応混合物を蒸発させ、そして残留物をＲＰ１８カ
ラムのクロマトグラフィーにかけ、水−アセトニトリル
で溶離する。０．７ｇのエチル〔〔（Ｒ）−１−アミノ
−イミノ−メチル−ピペリジン−３−イルメチル〕−
〔（Ｓ）−４−（アゼパン−１−イル）−３−（ナフタ
レン−２−イルスルホニルアミノ）−４−オキソブチリ
ル〕アミノ〕アセテートヘミサルファイトが得られる、
ＭＳ（イオンスプレー）：６２９．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【００９２】エステル出発物質の調製： ａ）５００ｍｌのジオキサン中の２１１．２ｇのジ−ｔ
−ブチルジカーボネートを１５００ｍｌのジオキサン中
の９２．９ｇのｒａｃ−３−ヒドロキシメチルピペリジ
ンの溶液に、温度が２５℃を越えないような方法で添加
する。反応混合物を撹拌し、次いで蒸発させる。残留物
を８００ｍｌのヘキサンの中に懸濁させ、そして濾過す
る。１２０．７ｇのｒａｃ−ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−３−ヒドロキシメチルピペリジンが得られる、融点
７８℃。
【００９３】ｂ）４０００ｍｌの塩化メチレン中の１０
０ｇのａ）からの生成物の溶液を５６．２ｍｌのピリジ
ンで処理し、そして０℃に冷却する。５８．３ｍｌのブ
チリルクロライドを温度が１０℃を越えないような方法
で滴々添加する。撹拌後、この懸濁液を濾過し、濾液を
蒸発させ、そして残留物を酢酸エチル中に取る。有機相
を水性１０％ＣｕＳＯ4溶液で洗浄し、乾燥し、そして
蒸発させる。残留物をシリカゲルを通して濾過し、そし
てヘキサン−酢酸エチル（８：２）で溶離する。１１
９．７ｇのｔ−ブチルｒａｃ−３−（ブチロキシメチ
ル）−１−ピペリジンカルボキシレートが得られる。
【００９４】ｃ）１１６．６ｇのｂ）からの生成物を２
リットルの０．１Ｍ塩化ナトリウム溶液および８０ｍｌ
の０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ７．０の中に乳
化する。ｐＨを１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液で７．０
に調節し、そして反応を１０ｍｌの０．１Ｍの塩化ナト
リウム溶液中のシュードモナス・フルオレセンス（Ｐｓ
ｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）から得
られた１．００ｇのリポタンパク質（リパーゼＰ−３
０、Ａｍａｎｏ）の添加により開始する。撹拌しながら
ｐＨを２．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液の添加により７．
０に保持する。１４時間後、反応を５００ｍｌの塩化メ
チレンの添加により停止し、反応混合物を塩化メチレン
で抽出し、そして有機相を乾燥し、そして蒸発させる。
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ヘキ
サン−酢酸エチルで溶離すると、３６．６ｇのｔ−ブチ
ル（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−１−ピペリジンカル
ボキシレートが得られる、（Ｍ+）８９−９０℃、
〔α〕25 365＝＋５３．５°（ｃ＝１．０、ＥｔＯ
Ｈ）。
【００９５】ｄ）６５．７ｇのｃ）からのエステルの分
画を１．１５リットルの０．１Ｍ塩化ナトリウム溶液お
よび４５ｍｌの０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ
７．０）の中で乳化し、そして５ｍｌの０．１Ｍ塩化ナ
トリウム溶液中のリパーゼＰ−３０で処理する。撹拌し
ながら２．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液の添加により、ｐ
Ｈを７．０に保持する。４０時間後、反応を４００ｍｌ
の塩化メチレンの添加により停止し、反応混合物を塩化
メチレンで抽出し、そして有機相を乾燥し、そして蒸発
させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにか
け、ヘキサン−酢酸エチルで溶離すると、４９．５ｇの
ｔ−ブチル（Ｒ）−３−（ブチリルオキシメチル）−１
−ピペリジンカルボキシレートが得られる。これを２５
０ｍｌのエタノール中に溶解し、８８ｍｌの２水酸化ナ
トリウム溶液で処理し、一夜撹拌し、次いで蒸発させ
る。残留物を２００ｍｌの塩化メチレン中に取り、水で
洗浄し、水性相を塩化メチレンで抽出し、そして有機相
を乾燥し、そして蒸発させる。シリカゲルのクロマトグ
ラフィーにかけ、ヘキサン−酢酸エチルで溶離すると、
３３．７ｇのｔ−ブチル（Ｒ）−３−ヒドロキシメチル
−１−ピペリジンカルボキシレートが得られる、〔α〕
25 365＝−６０．７°（ｃ＝１．０、ＥｔＯＨ）。
【００９６】ｅ）１００ｍｌの５．０ｇのｄ）からの生
成物の溶液を５．４ｇのｐ−クロロスルホニルクロライ
ドで処理する。反応混合物を撹拌し、次いで蒸発させ、
２００ｍｌの酢酸エチル中に取り、そして水および水性
１０％ＣｕＳＯ4溶液で洗浄する。残留物をシリカゲル
で濾過し、そしてヘキサン−酢酸エチル（８：２）で溶
離する。６．５ｇのｔ−ブチル（Ｒ）−３−（ｐ−クロ
ロフェニルスルホニル塩化オキシメチル）−１−ピペリ
ジンカルボキシレートが得られる。
【００９７】ｆ）５０ｍｌのＤＭＦ中のｅ）からの生成
物の溶液を３．２５ｇのアジ化ナトリウムで処理する。
反応混合物を５０℃において１５時間撹拌し、そして蒸
発させる。残留物を水およびエーテル中に取り、水で洗
浄する。エーテル相を乾燥し、そして蒸発させる。４．
０ｇのｔ−ブチル（Ｒ）−３−アジドメチル−１−ピペ
リジンカルボキシレートが得られる。
【００９８】ｇ）１）１００ｍｌのエタノール中のｆ）
からの生成物の溶液を、０．６ｇの酸化白金の存在下に
１バールの水素雰囲気下に水素化する。次いで、反応混
合物をシリカゲルで濾過し、そしてメタノールで溶離す
る。３．４ｇのｔ−ブチル（Ｓ）−３−アミノメチル−
１−ピペリジンカルボキシレートが得られる、〔α〕25
365＝１７．７°（ｃ＝０．６、ＥｔＯＨ）。
【００９９】ｇ）２）ｅ）、ｆ）およびｇ）１）におけ
るようにして、ｔ−ブチル（Ｓ）−３−ヒドロキシメチ
ル−１−ピペリジンカルボキシレートから、ｔ−ブチル
（Ｒ）−３−アミノメチル−１−ピペリジンカルボキシ
レートが得られる、〔α〕25 365＝＋２３．０°（ｃ＝
０．４、ＥｔＯＨ）。
【０１００】ｈ）３００ｍｌの塩化メチレン中の４．０
ｇのｇ）からの生成物の溶液を、アルゴン雰囲気下に、
９．６ｍｌのニューニヒ塩基（Ｈｕｅｎｉｇ ｂａｓ
ｅ）および２．０８ｍｌのエチルブロモアセテートで処
理する。撹拌後、この溶液を蒸発させ、残留物を酢酸エ
チルの中に懸濁させ、濾過し、そして濾液を水で溶離す
る。有機相を乾燥し、蒸発させ、そして残留物をシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン−酢酸エチ
ル（１：１）で溶離する。２．３ｇのＮ−〔〔（Ｓ）−
１−ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピペリジニル〕メ
チル〕グリシンエチルエステルが得られる、ＥＩ−Ｍ
Ｓ：２４３（Ｍｔ−ブチル）。
【０１０１】１）５０ｍｌの塩化メチレン中の１．６５
ｇのｔ−ブチル（Ｓ）−ヘキサヒドロ−β−（２−ナフ
チルスルホンアミド）−γ−オキソ−１Ｈ−アゼピン−
１−ブチレート（実施例１１ｂ）の溶液を、０℃におい
て、５．５ｍｌのトリフルオロ酢酸で処理する。残留物
を３１ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、２．３ｍｌの４−エチ
ルモルホリン、１．６０ｇのＢＯＰおよび２ｍｌのＤＭ
Ｆ中の１．３ｇのｈ）からの生成物の溶液で処理する。
撹拌後、反応混合物を蒸発させ、残留物を中に取り、そ
して水で抽出する。有機相を乾燥し、蒸発させ、そして
残留物をＲＰ１８カラムのクロマトグラフィーにかけ、
ヘキサン−酢酸エチルで溶離すると、２．０ｇのｔ−ブ
チル（Ｓ）−３−〔Ｎ−〔（Ｓ）−４−（アゼピン−１
−イル）−３−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミ
ノ）−４−オキソブチリル〕−Ｎ−エトキシカルボニル
メチルアミノメチル〕−ピペリジン−１−カルボキシレ
ートが得られる、ＭＳ（イオンスプレー）：６８７．３
（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０２】実施例１３ １０ｍｌのメタノール中の１．０ｇの実施例１２からの
エステル生成物の溶液を、９．０ｍｌの１Ｎ水酸化ナト
リウム溶液で処理する。撹拌後、９．０ｍｌの１Ｎ塩酸
を添加し、この溶液を蒸発させ、残留物をＲＰ１８カラ
ムのクロマトグラフィーにかけ、水−アセトニトリルで
溶離し、こうして０．５ｇの〔〔（Ｒ）−１−（アミノ
−イミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチル〕−
〔（Ｓ）−４−（アゼパン−１−イル）−３−（ナフタ
レン−２−スルホニルアミノ）−４−オキソブチリル〕
アミノ〕酢酸が得られる、ＭＳ（イオンスプレー）：６
０１．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０３】実施例１４ Ａ）実施例１におけるようにして、次の化合物が得られ
る： ａ）ｔ−ブチル（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−エト
キシカルボニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル
−フェニルスルホニルアミノ）−スクシナメートから、
エチル（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−
メチル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル〕−
２−（４−トリフルオロメチル−フェニルスルホニルア
ミノ）プロピオニル−シクロプロピル−アミノ〕−アセ
テート（１：１）、ＭＳ（イオンスプレー）：６０５．
４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０４】ｂ）ｔ−ブチル（Ｓ）−３−（４−ｔ−ブ
チル−フェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピ
ル−Ｎ−エトキシカルボニルメチル−スクシナメートか
ら、エチル（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミ
ノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモイ
ル〕−２−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）プロピオニル−シクロプロピル−アミノ〕−アセテ
ート（１：１）、ＭＳ（イオンスプレー）：５９３．５
（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０５】ｃ）ｔ−ブチル（Ｓ）−３−（ビフェニル
−４−イルルホニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ
−エトキシカルボニルメチル−スクシナメートから、エ
チル（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−メ
チル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル〕−２
−（ビフェニル−４−イルスルホニルアミノ）−Ｎ−シ
クロプロピル−プロピオニルアセテート（１：２）、Ｍ
Ｓ（イオンスプレー）：６１３．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０６】ｄ）ｔ−ブチル（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピ
ル−Ｎ−エトキシカルボニルメチル−３−（３−メチル
キノリン−８−イル−スルホニルアミノ）−スクシナメ
ートから、エチル（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−（アミノ
−イミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカルバ
モイル〕−Ｎ−シクロプロピル−２−（３−メチルキノ
リン−８−イル−スルホニルアミノ）−プロピオニルア
ミノ−アセテート（１：１）、ＭＳ（イオンスプレ
ー）：６０２．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０７】Ｂ）ジエステルの出発物質は、ｔ−ブチル
−（Ｓ）−２−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）−Ｎ
−シクロプロピル−Ｎ−〔（エトキシカルボニル）メチ
ル〕スクシナメートから、実施例１ｂ）におけるように
して、ただしβ−ナフチルスルホニルクロライドの代わ
りに対応するアリールスルホニルクロライドを使用して
得られる： ａ）ｔ−ブチル（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−エト
キシカルボニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル
−フェニルスルホニルアミノ）−スクシナメート、ＭＳ
（イオンスプレー）：５２３．０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０８】ｂ）ｔ−ブチル（Ｓ）−３−（４−ｔ−ブ
チル−フェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピ
ル−Ｎ−エトキシカルボニルメチル−スクシナメート、
ＭＳ（イオンスプレー）：５１１．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０９】ｃ）ｔ−ブチル（Ｓ）−３−（ビフェニル
−４−イルスルホニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル−
Ｎ−エトキシカルボニルメチル−スクシナメート、ＭＳ
（イオンスプレー）：５３１．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１０】ｄ）ｔ−ブチル（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピ
ル−Ｎ−エトキシカルボニルメチル−３−（３−メチル
キノリン−８−イルスルホニルアミノ）−スクシナメー
ト、ＭＳ（イオンスプレー）：５２０．２（Ｍ＋
Ｈ）+。
【０１１１】実施例１５ 実施例３におけるようにして実施例１４Ａ）のエステル
から次の酸が得られる： ａ）（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−メ
チル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル〕−２
−（４−トリフルオロメチル−フェニルスルホニルアミ
ノ）プロピオニル−シクロプロピル−アミノ〕酢酸、Ｍ
Ｓ（イオンスプレー）：５７７．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１２】ｂ）（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−（アミノ
−イミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカルバ
モイル〕−２−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルア
ミノ）プロピオニル−シクロプロピル−アミノ〕酢酸、
ＭＳ（イオンスプレー）：５６５．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１３】ｃ）（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−（アミノ
−イミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカルバ
モイル〕−２−（ビフェニル−４−イルスルホニルアミ
ノ）−Ｎ−シクロプロピル−プロピオニルアミノ−酢
酸、ＭＳ（イオンスプレー）：５８５．４（Ｍ＋
Ｈ）+。
【０１１４】ｄ）（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−（アミノ
−イミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカルバ
モイル〕−Ｎ−シクロプロピル−２−（３−メチルキノ
リン−８−イルスルホニルアミノ）−プロピオニルアミ
ノ−酢酸、ＭＳ（イオンスプレー）：５７４．４（Ｍ＋
Ｈ）+。
【０１１５】実施例１６ ２５ｍｌのエタノール中の０．３４ｇの実施例１５Ａ）
ｄ）からの生成物の溶液を１ｍｌの酢酸および０．１ｇ
のＰｄ／Ｃで処理し、そして通常の条件下に水素化す
る。濾過および濾液の蒸発後、０．１２ｇのＮ−
〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−メチ
ル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル〕−２−
（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
−８−イルスルホニルアミノ）−プロピオニル〕−Ｎ−
シクロプロピル−アミノアミノ酸アセテート（１：１）
が得られる、ＭＳ（イオンスプレー）：５７８．４（Ｍ
＋Ｈ）+。
【０１１６】実施例１７ 実施例１におけるようにして、ｔ−ブチル（Ｓ）−Ｎ−
シクロプロピル−３−（ナフタレン−２−イルスルホニ
ルアミノ）−Ｎ−（３−オキソ−ブチル）−スクシナメ
ートから、（Ｓ）−Ｎ４−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イ
ミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチル〕−Ｎ１−
シクロプロピル−２−（ナフタレン−２−イルスルホニ
ルアミノ）−Ｎ１−（３−オキソブチル）−スクシンア
ミド塩酸塩（１：１）が得られる、ＭＳ（イオンスプレ
ー）：５７１．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１７】出発物質の調製： ａ）１４０ｍｌのジオキサン中の１３．９ｇのジ−ｔ−
ブチルジカーボネートの溶液を、冷却しながら、１００
ｍｌのジオキサン中の１０ｇのＮ−シクロプロピル−β
−アラニンエチルエステルの溶液に滴々添加する。撹拌
後、反応混合物を蒸発させる。残留物を乾燥後、１６ｇ
のエチル３−（ｔ−ブトキシカルボニルシクロプロピル
−アミノ）プロピオネートが得られる、Ｆａｂ−ＭＳ：
２０１（Ｍ−イソブチレン）。
【０１１８】ｂ）４２ｍｌのエーテル中の１．６モルの
メチルリチウムの溶液を、０〜３℃において、１６０ｍ
ｌのＴＨＦ中の１５．７ｇのａ）からの生成物の溶液に
滴々添加する。室温において撹拌した後、この混合物を
０℃に冷却し、そしてさらに３４．５ｍｌのエーテル中
の１．６モルのメチルリチウム溶液を滴々添加する。撹
拌後、反応溶液を氷冷５％硫酸水素カリウム−１０％硫
酸カリウム溶液中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出す
る。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで乾燥
し、そして蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロ
マトグラフィーにかけ、ヘキサン−酢酸エチル４：１で
溶離する。第１分画の中に、８．３ｇのｔ−ブチルシク
ロプロピル−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カ
ルバミデートが得られる、Ｆａｂ−ＭＳ：１８７（Ｍ＋
Ｈ）+。
【０１１９】ｃ）ｂ）からのクロマトグラムから、第２
分画の中に１．７ｇのｔ−ブチルシクロプロピル−３−
オキソブチル−カルバミデートが得られる、Ｆａｂ−Ｍ
Ｓ：１７１（Ｍ−イソブチレン）。
【０１２０】ｄ）８０ｍｌの酢酸エチル中の１８．２ｇ
のｂ）からの生成物の溶液を、４０ｍｌの酢酸エチル中
の４ミリモルの塩酸で処理する。撹拌後、沈澱した物質
を濾過し、そして酢酸エチルで洗浄する。乾燥後、３．
６ｇの４−シクロプロピルアミノ−２−メチルブタン−
２−オール塩酸塩が得られる、Ｆａｂ−ＭＳ：１４３Ｍ
+。
【０１２１】ｅ）３０ｍｌの酢酸エチル中の３．１ｇの
ｃ）からの生成物の溶液を３０ｍｌの酢酸エチル中の４
モルの塩酸溶液で処理する。撹拌後、この混合物を蒸発
させ、そして乾燥する。２．３ｇの４−シクロプロピル
アミノブタン−１−オンが得られる。
【０１２２】ｆ）４０ｍｌの塩化メチレン中の３．９ｇ
のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエス
テルの溶液を、５．５ｍｌの４−エチルモルホリン、
３．１ｇのＮ−（ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エ
チルカーボジイミド塩酸塩および０．１７ｇの４−ジメ
チルアミノピリジンで処理する。ｅ）において得られた
物質を２０ｍｌの塩化メチレン中に溶解し、この溶液に
添加する。撹拌後、反応溶液を氷冷５％硫酸水素カリウ
ム−１０％硫酸カリウム溶液中に注ぎ、そして塩化メチ
レンで抽出する。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、次いで乾燥し、そして蒸発させ、そして残留物をシ
リカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン−アミ
ノ酸メチル２：１で溶離する。３．７ｇのｔ−ブチル
（Ｓ）−Ｎ−（２−アセチルエチル）−３−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−スクシナメ
ートが得られる、ＭＳ（イオンスプレー）：３９９．３
（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２３】ｇ）ｆ）からの生成物から、実施例２、
Ｂ）１）におけるようにして、ｔ−ブチル（Ｓ）−Ｎ−
シクロプロピル−３−（ナフタレン−２−イルスルホニ
ルアミノ）−Ｎ−（３−オキソ−ブチル）−スクシナメ
ートが得られる、Ｆａｂ−ＭＳ：４３３（Ｍ−イソブチ
レン）。
【０１２４】実施例１８ 実施例１７におけるようにして、４−シクロプロピルア
ミノ−２−メチルブタン−２−オール塩酸塩（実施例１
７ｄ）から、 ａ）ｔ−ブチル（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３
−メチルブチル）−スクシナメート、ＭＳ（イオンスプ
レー）：４１５．４（Ｍ＋Ｈ）+、および ｂ）ｔ−ブチル（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３
−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２−ナフタレン−
２−スルホニルアミノ）−スクシナメート、ＭＳ（イオ
ンスプレー）：５０５．３（Ｍ＋Ｈ）+、を経て、
（Ｓ）−Ｎ４−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−メチ
ル）ピペリジン−３−イルメチル−Ｎ１−シクロプロピ
ル−Ｎ１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２
−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）スクシン
アミド塩酸塩（１：１）、ＭＳ（イオンスプレー）：５
８７．４（Ｍ＋Ｈ）+、が得られる。
【０１２５】実施例１９ 実施例７Ａ）におけるようにして、ただし、それぞれ、
実施例１４ａ）、ｂ）およびｅ）から出発して、次のエ
ステルが得られる： ａ）エチル〔（Ｓ）−３−〔（Ｒ，Ｓ）−４−（アミノ
−イミノ−メチル）モルホリン−３−イルメチルカルバ
モイル〕−２−（４−トリフルオロメチル−フェニルス
ルホニルアミノ）プロピオニル−シクロプロピル−アミ
ノ〕−アセテート（１：１）、ＭＳ（イオンスプレ
ー）：６０７．２（Ｍ＋Ｈ）+、 ｂ）エチル〔（Ｓ）−３−〔（Ｒ，Ｓ）−４−（アミノ
−イミノ−メチル）モルホリン−３−イルメチルカルバ
モイル〕−２−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルア
ミノ）−プロピオニル−シクロプロピル−アミノ〕−ア
セテートトリフルオロアセテート（１：１）、ＭＳ（イ
オンスプレー）：５９５．３（Ｍ＋Ｈ）+、および ｃ）エチル〔（Ｓ）−３−〔（Ｒ，Ｓ）−４−（アミノ
−イミノ−メチル）モルホリン−３−イルメチルカルバ
モイル〕−２−（ビフェニル−４−イルスルホニルアミ
ノ）−Ｎ−シクロヘキシルメチル−プロピオニルアミ
ノ〕アセテートトリフルオロアセテート（１：１）、Ｍ
Ｓ（イオンスプレー）：６１５．３（Ｍ＋Ｈ）+、が、
それぞれ、得られる。
【０１２６】実施例２０ 実施例３におけるようにして、実施例１９のエステルか
ら次の酸が得られる： ａ）〔（Ｓ）−３−〔（Ｒ，Ｓ）−４−（アミノ−イミ
ノ−メチル）モルホリン−３−イルメチルカルバモイ
ル〕−２−（４−トリフルオロメチル−フェニルスルホ
ニルアミノ）プロピオニル−シクロプロピル−アミノ〕
酢酸、ＭＳ（イオンスプレー）：５７９．１（Ｍ＋Ｈ）
+、 ｂ）〔（Ｓ）−３−〔（Ｒ，Ｓ）−４−（アミノ−イミ
ノ−メチル）モルホリン−３−イルメチルカルバモイ
ル〕−２−（ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミノ）−
Ｎ−シクロヘキシルメチル−プロピオニルアミノ〕酢
酸、ＭＳ（イオンスプレー）：５６７．４（Ｍ＋
Ｈ）+、 ｃ）〔（Ｓ）−３−〔（Ｒ，Ｓ）−４−（アミノ−イミ
ノ−メチル）モルホリン−３−イルメチルカルバモイ
ル〕−２−（ビフェニル−４−イルスルホニルアミノ）
−Ｎ−シクロヘキシルメチル−プロピオニルアミノ〕酢
酸、ＭＳ（イオンスプレー）：５８７．３（Ｍ＋
Ｈ）+。
【０１２７】実施例２１ 実施例９におけるようにして、ただしＮ−（２−ヒドロ
キシエチル）−３−ピコリルアミンの代わりにＮ−メチ
ル−３−ピコリルアミンから出発すると、ｔ−ブチルメ
チル（３−ピリジニルメチル）カルバメート、ｔ−ブチ
ル−ｒａｃ−メチル（３−ピリジニルメチル）カルバメ
ート、ｔ−ブチル−ｒａｃ−〔（１−アミジノ−３−ピ
ペリジニル）メチル〕−カルバメートビサルファイト、
およびｒａｃ−３−〔（メチルアミノ）メチル〕−１−
ピペリジンカルボキシアミジン二塩酸塩、Ｆａｂ−Ｍ
Ｓ：１７１（Ｍ＋Ｈ）+、を経て、 ａ）ｔ−ブチル（Ｓ）−Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−エトキ
シカルボニルエチル−３−（ナフタレン−２−イルスル
ホニルアミノスクシナメート（実施例２、Ｂ）ｊ）１
１）を使用して、エチル３−〔（Ｓ）−３−〔（Ｒ，
Ｓ）−〔１−（アミノ−イミノ−メチル）ピペリジン−
３−イルメチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル〕−Ｎ−ブ
チル−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）
プロピオニルアミノ〕−プロピオネート塩酸塩（１：
１）、ＭＳ（イオンスプレー）：６３１．５（Ｍ＋Ｈ）
+、が得られ、 ｂ）Ｎ−〔３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２
−ナフチルスルホニル）−Ｌ−アラニル〕−Ｎ−シクロ
プロピル−β−アラニン（実施例２、Ｂ）ｊ）９）を使
用して、エチル３−〔〔（Ｓ）−３−〔〔（Ｒ，Ｓ）−
〔１−（アミノ−イミノ−メチル）ピペリジン−３−イ
ルメチル〕−メチルカルバモイル〕−２−（ナフタレン
−２−イルスルホニルアミノ）プロピオニル〕−シクロ
プロピルアミノ〕−プロピオネート塩酸塩（１：１）、
ＭＳ（イオンスプレー）：６１５．４（Ｍ＋Ｈ）+、が
得られる。
【０１２８】実施例２２ 実施例３におけるようにして、実施例２１のエステルか
ら次の酸が得られる： ａ）３−〔（Ｓ）−３−〔（Ｒ，Ｓ）−〔１−（アミノ
−イミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチル〕−Ｎ
−メチルカルバモイル〕−Ｎ−ブチル−２−（ナフタレ
ン−２−スルホニルアミノ）プロピオニルアミノ〕−プ
ロピオン酸、ＭＳ（イオンスプレー）：６０３．５（Ｍ
＋Ｈ）+、 ｂ）３−〔〔（Ｓ）−３−〔〔（Ｒ，Ｓ）−２−（アミ
ノ−イミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチル〕メ
チルカルバモイル〕−２−（ナフタレン−２−イルスル
ホニルアミノ）プロピオニル〕−シクロプロピル−アミ
ノ〕−プロピオン酸、ＭＳ（イオンスプレー）：５８
７．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２９】実施例２３ ２０ｍｌの塩化メチレン中のｔ−ブチル（Ｓ）−３−
〔（Ｓ）−３−〔（４−クロロベンジル）メトキシカル
ボニルメチルカルバモイル〕−３−（ナフタレン−２−
イルスルホニルアミノ）−プロピオニルアミノメチルピ
ペリジン−１−カルボキシレートの溶液を、４ｍｌのト
リフルオロ酢酸で処理する。撹拌後、この混合物を蒸発
させ、残留物を２．７ｍｌのメタノール中に溶解し、そ
して０．９３ｍｌのトリエチルアミンおよび３３０ｍｇ
のホルムアミジンスルホン酸で処理する。次いで、さら
に１６５ｍｇのホルムアミジンスルホン酸および０．１
９ｍｌのトリエチルアミンを添加する。撹拌後、反応混
合物を濃縮し、そして残留物をシリカゲルのクロマトグ
ラフィーにかけ、酢酸エチル−アセトン−酢酸−水６：
２：１：１で溶離する。５１６ｍｇのＮ−〔Ｎ４−
〔〔（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペリジニル〕メチ
ル〕−Ｎ２−（２−ナフチルスルホニル）−Ｌ−アスパ
ラギニル〕−Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）グリシンメチ
ルエステルアセテート（１：１）が得られる、ＭＳ（イ
オンスプレー）：６５７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３０】出発物質の調製： ａ）５２．８５ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を、１
００ｍｌのジオキサン中の１０ｇのＬ−アスパラギン酸
β−ｔ−ブチルエステルおよび１１．９８ｇのナフタレ
ン−２−スルホクロライドの懸濁液に滴々添加する。撹
拌後、５３ｍｌの１Ｎ塩酸を滴々添加する。反応混合物
を８００ｍｌのエーテル中に取り、そしてエーテル／ジ
オキサン相を水で洗浄する。有機相を乾燥しそして蒸発
させた後、残留物をエーテル中で結晶化する。結晶を濾
過した後、１３．７ｇのＮ−（２−ナフチルスルホニ
ル）−Ｌ−アスパラギン酸４−ｔ−ブチルエステルが得
られる、融点１４１°。
【０１３１】ｂ）２２．２ｍｌのトリエチルアミンを、
３００ｍｌの塩化メチレンおよび１０ｍｌの水中の２０
ｇのグリシンメチルエステル塩酸塩および３４．８ｇの
ジ−ｔ−ブチルジカーボネートに滴々添加する。撹拌
後、反応混合物を濃縮する。残留物をエーテル中に取
り、そして５ｍｌの１Ｎ塩酸の添加後、エーテル相を中
性になるまで水で洗浄する。エーテル相を乾燥および蒸
発した後、３０．２ｇのＮ−ＢＯＣ−グリシンメチルエ
ステルが得られる。Ｒｆ＝０．３３（エーテル／ヘキサ
ン１：１）。
【０１３２】ｃ）２４２ｍｇの水素化ナトリウム（油中
の５５％）を、１０ｍｌのＤＭＦ中の１．０ｇのｂ）か
らの粗生成物および９３７ｍｇの４−クロロ−ベンジル
クロライドに添加する。撹拌後、反応混合物を１００ｍ
ｌのエーテル中に取り、そして水で洗浄する。エーテル
相を乾燥および蒸発した後、残留物をシリカゲルのクロ
マトグラフィーにかけ、エーテル／ヘキサン１：２で溶
離する。１．２７ｇのＮ−ＢＯＣ−Ｎ−（４−クロロベ
ンジル）グリシンメチルエステルが得られる、Ｒｆ＝
０．３３（エーテル／ヘキサン１：２）。
【０１３３】ｄ）１．２７５ｇのｃ）からの生成物を５
ｍｌのメタノール中の１０Ｎ塩酸で処理する。メタノー
ルを蒸発させ、そして残留物を２０ｍｌのエーテル中に
溶解し、そして濾過する。残留物をエーテルで洗浄した
後、０．９３ｇのＮ−（４−クロロベンジル）グリシン
メチルエステルが得られる、Ｒｆ＝０．５９（酢酸エチ
ル／アセトン／水／氷酢酸６：２：１：１）。
【０１３４】ｅ）５６７ｍｇのａ）からの生成物、３９
４ｍｇのｄ）からの生成物、６３６ｍｇのＢＯＰおよび
０．５ｍｌのニューニヒ塩基（Ｈｕｅｎｉｇ ｂａｓ
ｅ）を８ｍｌの塩化メチレン中に溶解する。撹拌後、反
応混合物を１００ｍｌのエーテル中に取り、そしてエー
テル相を塩酸および水で洗浄する。エーテル相を乾燥お
よび蒸発した後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけ、エーテル／ヘキサン２：１で溶離する。９
２６ｍｇのｔ−ブチル（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロベンジ
ル）−Ｎ−メトキシカルボニルメチル−３−（ナフタレ
ン−２−イルスルホニルアミノ）−スクシナメートが得
られる。、ＭＳ（イオンスプレー）：５７５（Ｍ+）。
【０１３５】ｆ）９２６ｍｇのｅ）からの生成物を６ｍ
ｌのジオキサン中の５モルの塩酸で処理する。撹拌後、
反応混合物を１００ｍｌのエーテル中に取り、そしてエ
ーテル相を水で洗浄する。乾燥および蒸発後、８７７ｍ
ｇの（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メトキ
シカルボニルメチル−３−（ナフタレン−２−イルスル
ホニルアミノ）−スクシンアミン酸が得られる、Ｒｆ＝
０．７（酢酸エチル／氷酢酸９９：１）。
【０１３６】ｇ）８７７ｍｇのｆ）からの生成物、４３
５ｍｇのｔ−ブチル〔Ｓ〕−３−アミノメチル−１−ピ
ペリジンカルボキシレート、７８５ｍｇのＢＯＰおよび
０．５８ｍｌのニューニヒ塩基（Ｈｕｅｎｉｇ ｂａｓ
ｅ）を１２ｍｌの塩化メチレン中で撹拌する。反応混合
物を１００ｍｌのエーテル中に取り、そしてエーテル相
を１Ｎ塩酸および水で洗浄する。エーテル相を乾燥およ
び蒸発した後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけ、エーテル−ヘキサン４：１で溶離する。９５
１ｍｇのｔ−ブチル（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−３〔（４−
クロロベンジル）メトキシカルボニルメチルカルバモイ
ル〕−３−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−プ
ロピオニルアミノメチル〕ピペリジン−１−カルボキシ
レートが得られる、ＭＳ（イオンスプレー）：７１５
（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３７】実施例２４ ３ｍｌのＴＨＦ中の３００ｍｇの実施例２３）からのエ
ステル生成物の溶液を１．２５ｍｌの１ＮＬｉＯＨで処
理する。撹拌しそして２ｍｌのアミノ酸を添加した後、
この混合物を蒸発させそして残留物をシリカゲルのクロ
マトグラフィーにかけ、酢酸エチル−アセトン−酢酸−
水６：２：１：１で溶離する。１５４．５ｍｇのＮ−
〔Ｎ４−〔〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−メチル）
ピペリジン−３−イルメチル〕−Ｎ２−（２−ナフチル
スルホニル）−Ｌ−アスパラギニル〕−Ｎ−（ｐ−クロ
ロベンジル）グリシンが得られる、ＭＳ（イオンスプレ
ー）：６４１（Ｍ−Ｈ）-。
【０１３８】実施例２５ 実施例２３におけるようにして、次のエステルが得られ
る： ａ）Ｎ−Ｎ４−〔〔（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペリ
ジニル〕メチル〕−Ｎ２−（２−ナフチルスルホニル）
−Ｌ−アスパラギニル〕−Ｎ−（ｍ−クロロベンジル）
グリシンメチルエステルアセテート（１：１）、ＭＳ
（イオンスプレー）：６５７（Ｍ＋Ｈ）+、 ｂ）Ｎ−Ｎ４−〔〔（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペリ
ジニル〕メチル〕−Ｎ２−（２−ナフチルスルホニル）
−Ｌ−アスパラギニル〕−Ｎ−（ｏ−クロロベンジル）
グリシンメチルエステルアセテート（１：１）、ＭＳ
（イオンスプレー）：６５７（Ｍ＋Ｈ）+、 ｃ）メチル〔Ｎ−〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−アミジ
ノ−ピペリジニル−３−イルメチルカルバモイル〕−２
−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）プロピオニ
ル〕−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−アミノ〕−アセ
テートアセテート（１：１）、ＭＳ（イオンスプレ
ー）：６５３（Ｍ＋Ｈ）+、 ｄ）メチル〔Ｎ−〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−アミジ
ノ−ピペリジニル−３−イルメチルカルバモイル〕−２
−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）プロピオ
ニル〕−Ｎ−（ピリジン−２イルメチル）−アミノ〕−
アセテートアセテート（１：２）、ＭＳ（イオンスプレ
ー）：６２４（Ｍ＋Ｈ）+、 ｅ）メチル〔〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−（アミノ−
イミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモ
イル〕−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミ
ノ）プロピオニル〕−（３−メトキシベンジル）−アミ
ノ〕−アセテートアセテート（１：１）、ＭＳ（イオン
スプレー）：６５３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３９】実施例２６ 実施例２４におけるようにして実施例２５のエステルか
ら次の酸が得られる： ａ）Ｎ−〔Ｎ４−〔〔（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニル〕メチル〕−Ｎ２−（２−ナフチルスルホニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル〕−Ｎ−（ｍ−クロロベンジ
ル）グリシン、ＭＳ（イオンスプレー）：６４１（Ｍ−
Ｈ）-、 ｂ）Ｎ−〔Ｎ４−〔〔（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニル〕メチル〕−Ｎ２−（２−ナフチルスルホニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル〕−Ｎ−（ｏ−クロロベンジ
ル）グリシン、ＭＳ（イオンスプレー）：６４１（Ｍ−
Ｈ）-、 ｃ）〔Ｎ−〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−アミジノ−ピ
ペリジニル−３−イルメチルカルバモイル〕−２−（ナ
フタレン−２−スルホニルアミノ）プロピオニル〕−Ｎ
−（４−メトキシベンジル）−アミノ〕アミノ酸、ＭＳ
（イオンスプレー）：６３９（Ｍ＋Ｈ）+、 ｄ）〔Ｎ−〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−アミジノ−ピ
ペリジニル−３−イルメチルカルバモイル〕−２−（ナ
フタレン−２−イルスルホニルアミノ）プロピオニル〕
−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ〕−酢酸
アセテート、ＭＳ（イオンスプレー）：６１０（Ｍ＋
Ｈ）+、 ｅ）〔〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ
−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル〕
−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）プロ
ピオニル〕−（３−メトキシベンジル）−アミノ〕−酢
酸、ＭＳ（イオンスプレー）：６３９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４０】実施例２７ 実施例２３におけるようにして、ただしＮ−（４−クロ
ロベンジル）グリシンメチルエステル塩酸塩（実施例２
３ｄ）の代わりに対応するアミノカルボン酸エステルを
使用して、次のエステルが得られる： ａ）Ｌ−Ｎ−〔Ｎ４−〔〔（Ｓ）−１−アミジノ−３−
ピペリジニル〕メチル〕−Ｎ２−（２−ナフチルスルホ
ニル）−Ｌ−アスパラギニル〕−１−フェニルグリシン
メチルエステルアセテート（１：１）、ＭＳ（イオンス
プレー）：６０９（Ｍ＋Ｈ）+、 ｂ）Ｎ−〔Ｎ４−〔〔（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニル〕メチル〕−Ｎ２−（２−ナフチルスルホニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル〕−Ｌ−イソロイシンメチル
エステルアセテート（１：１）、ＭＳ（イオンスプレ
ー）：５８９（Ｍ＋Ｈ）+、 ｃ）Ｎ−〔Ｎ４−〔〔（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニル〕メチル〕−Ｎ２−（２−ナフチルスルホニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル〕−Ｌ−バリンメチルエステ
ルアセテート（１：１）、ＭＳ（イオンスプレー）：５
７５（Ｍ＋Ｈ）+、 ｄ）Ｎ−〔Ｎ４−〔〔（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニル〕メチル〕−Ｎ２−（２−ナフチルスルホニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル〕−Ｄ−ロイシンメチルエス
テルアセテート（１：１）、ＭＳ（イオンスプレー）：
５８９（Ｍ＋Ｈ）+、 ｅ）Ｎ−〔Ｎ４−〔〔（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニル〕メチル〕−Ｎ２−（２−ナフチルスルホニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル〕−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン
メチルエステルアセテート（１：１）、ＭＳ（イオンス
プレー）：５８９（Ｍ＋Ｈ）+、 ｆ）Ｎ−〔Ｎ４−〔〔（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニル〕メチル〕−Ｎ２−（２−ナフチルスルホニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル〕−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロ
イシンメチルエステルアセテート（１：１）、ＭＳ（イ
オンスプレー）：６０３（Ｍ＋Ｈ）+、 ｇ）メチル（Ｒ）−２−（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−
（アミノ−イミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチ
ルカルバモイル〕−２−（ナフタレン−２−イルスルホ
ニルアミノ）プロピオニルアミノ〕−３−フェニルプロ
ピオネートアセテート（１：１）、ＭＳ（イオンスプレ
ー）：６２３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４１】実施例２８ 実施例２４におけるようにして実施例２７のエステルか
ら次の酸が得られる： ａ）Ｌ−Ｎ−〔Ｎ４−〔〔（Ｓ）−１−アミジノ−３−
ピペリジニル〕メチル〕−Ｎ２−（２−ナフチルスルホ
ニル）−Ｌ−アスパラギニル〕−１−フェニルグリシン
アセテート（１：１）、ＭＳ（イオンスプレー）：５９
５（Ｍ＋Ｈ）+、 ｂ）Ｎ−〔Ｎ４−〔〔（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニル〕メチル〕−Ｎ２−（２−ナフチルスルホニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル〕−Ｌ−イソロイシン、ＭＳ
（イオンスプレー）：５７５（Ｍ＋Ｈ）+、 ｃ）Ｎ−〔Ｎ４−〔〔（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニル〕メチル〕−Ｎ２−（２−ナフチルスルホニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル〕−Ｌ−バリン、ＭＳ（イオ
ンスプレー）：５６１（Ｍ＋Ｈ）+、 ｄ）Ｎ−〔Ｎ４−〔〔（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニル〕メチル〕−Ｎ２−（２−ナフチルスルホニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル〕−Ｄ−ロイシン、ＭＳ（イ
オンスプレー）：５７５（Ｍ＋Ｈ）+、 ｅ）Ｎ−〔Ｎ４−〔〔（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニル〕メチル〕−Ｎ２−（２−ナフチルスルホニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル〕−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロ
イシン、ＭＳ（イオンスプレー）：５８９（Ｍ＋
Ｈ）+、 ｆ）Ｎ−〔Ｎ４−〔〔（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニル〕メチル〕−Ｎ２−（２−ナフチルスルホニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル〕−Ｎ−メチル−Ｌ−バリ
ン、ＭＳ（イオンスプレー）：５７５（Ｍ＋Ｈ）+、 ｇ）（Ｒ）−２−（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−（アミノ
−イミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカルバ
モイル〕−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミ
ノ）プロピオニルアミノ〕−３−フェニルプロピオン
酸、ＭＳ（イオンスプレー）：６０９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４２】実施例２９ ２０ｍｌの塩化メチレン中の１．０９ｇのｔ−ブチル
（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−３−〔ブチル−〔２−（エトキ
サリルアミノ−エチル）カルバモイル〕−３−（ナフタ
レン−２−スルホニルアミノ）−プロピオニルアミノエ
チル〕ピペリジン−１−カルボキシレートの溶液を、４
ｍｌのトリフルオロ酢酸で処理する。撹拌後、この混合
物を濃縮し、残留物をエーテルで懸濁させ、次いでエー
テルをデカンテーションする。３ｍｌのメタノール、
１．０６ｍｌのトリエチルアミンおよび３７７ｍｇのホ
ルムアミジンスルホン酸を残留物に添加する。撹拌後、
さらに１当量のホルムアミジンスルホン酸およびトリエ
チルアミンの各々を添加する。この混合物を濃縮し、シ
リカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル−ア
セトン−酢酸−水６：２：１：１で溶離する。９６２ｍ
ｇのメチル２−〔〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−（アミ
ノ−イミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカル
バモイル〕−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルア
ミノ）プロピオニル〕ブチルアミノ〕エチル〕オキサメ
ートアセテート（１：１）が得られる、ＭＳ（イオンス
プレー）：６４６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４３】出発物質の調製： ａ）７．０ｇの２−ブチルアミノ−エチルクロライド塩
酸塩（有機合成（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ）ＩＶ １９６３、３３３）を、５０℃において５０
ｍｌのＤＭＦ中の７．９ｇのアジ化ナトリウムと一緒に
撹拌する。冷却後、８２ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶
液を滴々添加する。この混合物を７００ｍｌのエーテル
中に取り、水で洗浄しそして、エーテル相を乾燥後、２
５ｍｌの塩酸（ジオキサン中の５モル）で処理する。エ
ーテル相を蒸発した後、残留物をエーテルの中に懸濁さ
せ、結晶を濾過し、そしてエーテルで洗浄する。５ｇの
２−ブチルアミノ−エチルアジド塩酸塩が得られる、Ｒ
ｆ＝０．１４。
【０１４４】ｂ）５．０ｇの２−ブチルアミノ−エチル
アジド塩酸塩、１０．８ｇのＢＯＰおよび１１．９８ｇ
のニューニヒ塩基（Ｈｕｅｎｉｇ ｂａｓｅ）を、１２
０ｍｌの塩化メチレン中の８．８５ｇのＮ−（２−ナフ
チルスルホニル）−Ｌ−アスパラギン酸４ｔ−ブチルエ
ステル（実施例２３ｅ）に添加する。撹拌後、この混合
物を６００ｍｌのエーテル中に取り、そしてエーテル相
を１Ｎ塩酸および水で洗浄する。エーテル相を乾燥およ
び蒸発した後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけ、塩化メチレン／エーテル１９：１で溶離し、
そして６．１８ｇのｔ−ブチル（Ｓ）−〔３−〔（２−
アジドエチル）−ブチルカルバモイル〕−３−（ナフタ
レン−２−スルホニルアミノ）−プロピオニル、Ｒｆ＝
０．４２（塩化メチレン／エーテル９：１）。
【０１４５】ｃ）６．１８ｇのｂ）からの生成物を６０
ｍｌのジオキサン中の５Ｎ塩酸で処理する。撹拌後、こ
の混合物を４００ｍｌのエーテル中に取り、そしてエー
テル相を水で洗浄する。乾燥および蒸発後、５．５８ｇ
の（Ｓ）−〔３−〔（２−アジドエチル）−ブチルカル
バモイル〕−３−（ナフタレン−２−スルホニルアミ
ノ）プロピオン酸が得られる、Ｒｆ＝０．２１（酢酸エ
チル）。
【０１４６】ｄ）５．５７ｇのｃ）からの生成物、３．
３ｇのｔ−ブチル（Ｓ）−３−アミノメチル−１−ピペ
リジンカルボキシレート、５．９７ｇのＢＯＰおよび
４．４ｍｌのニューニヒ塩基（Ｈｕｅｎｉｇ ｂａｓ
ｅ）を８０ｍｌの塩化メチレン中で撹拌する。次いで、
この混合物をエーテル中に取りそしてエーテル相を１Ｎ
塩酸および水で洗浄する。乾燥および蒸発後、生成物を
シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、エーテル／ヘ
キサン４：１で溶離すると、６．４３ｇのｔ−ブチル
（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−〔（２−アジドエチル）−ブチ
ルカルバモイル〕−３−（ナフタレン−２−スルホニル
アミノ）プロピオニルアミノメチル〕ピペリジン−１−
カルボキシレート（エーテル／ヘキサン４：１）が得ら
れる。
【０１４７】ｅ）６０ｍｌのメタノール中の６．４３ｇ
のｄ）からの生成物を６５０ｍｌの５％Ｐｄ／Ｃで処理
し、そして通常の条件下に水素化する。触媒を濾過し、
そして濾液を蒸発させる。５．８６ｇのｔ−ブチル
（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−３−〔（２−アミノエチル）−
ブチル−カルバモイル〕−３−（ナフタレン−２−スル
ホニルアミノ）−プロピオニルアミノエチル〕ピペリジ
ン−１−カルボキシレートが得られる、Ｒｆ＝０．３３
（酢酸エチル−アセトン−酢酸−水６：２：１：１）。
【０１４８】ｆ）６ｍｌの塩化メチレン中の０．２３ｍ
ｌのモノエチルオキサリルクロライドの溶液を、０〜５
℃において、１．２ｇのｅ）からの生成物および０．３
２ｍｌのピリジンを滴々添加する。撹拌後、この混合物
を１００ｍｌのエーテル中に取り、そしてエーテル相を
１Ｎ塩酸および水で洗浄する。乾燥および蒸発後、生成
物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチ
ルで溶離する。１．０９ｇのｔ−ブチル（Ｓ）−３−
〔（Ｓ）−３−〔ブチル−〔２−（エトキサリルアミノ
−エチル）カルバモイル〕−３−（ナフタレン−２−ス
ルホニルアミノ）−プロピオニルアミノエチル〕ピペリ
ジン−１−カルボキシレートが得られる、ＭＳ（イオン
スプレー）：７１８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４９】実施例３０ ６．７ｍｌのＴＨＦ中の６７２ｍｇの実施例２９からの
エステル生成物を、２．８ｍｌの１Ｎ水素化リチウムの
溶液とともに撹拌する。次いで、この混合物を４ｍｌの
アミノ酸で処理し、そして濃縮する。残留物をシリカゲ
ルで精製し、酢酸エチル−アセトン−酢酸−水６：２：
１：１で溶離すると、４６１ｍｇの２−〔〔（Ｓ）−３
−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−メチル）ピペリジ
ン−３−イルメチルカルバモイル〕−２−（ナフタレン
−２−スルホニルアミノ）プロピオニル〕−ブチル−ア
ミノ〕エチルオキサム酸が得られる、ＭＳ（イオンスプ
レー）：６３２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５０】実施例３１ 実施例２９におけるようにして、実施例２９ｆ）におい
て使用したモノエチルオキサリルクロライドの代わり
に、それぞれ、ａ）酢酸無水物、ｂ）メタンスルホニル
クロライド、ｃ）ＳＯ3−Ｎ（ＣＨ3）2錯体およびメチ
ルクロロホルメートを使用して、次の生成物が得られ
る： ａ）（Ｓ）−Ｎ１−（２−アセチルアミノエチル）−Ｎ
４−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−メチル）ピペリ
ジン−３−イルメチル〕−Ｎ１−ブチル−１−（ナフタ
レン−２−スルホニルアミノ）−スクシンアミドアセテ
ート（１：１）、ＭＳ（イオンスプレー）：６０２（Ｍ
＋Ｈ）+、 ｂ）（Ｓ）−Ｎ４−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−
メチル）ピペリジン−３−イルメチル〕−Ｎ１−ブチル
−Ｎ１−（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−２
−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−スクシンア
ミドアセテート（１：１）、ＭＳ（イオンスプレー）：
６３８（Ｍ＋Ｈ）+、 ｃ）（Ｓ）−Ｎ４−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−
メチル）ピペリジン−３−イルメチル〕−Ｎ１−ブチル
−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−Ｎ１−
（２−スルホアミノ−エチル）−スクシンアミド、ＭＳ
（イオンスプレー）：６４０（Ｍ＋Ｈ）+、 ｄ）メチル２−〔〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−（アミ
ノ−イミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカル
バモイル−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミ
ノ）プロピオニル〕−ブチル−アミノ〕−エチル〕−カ
ルバメートアセテート（１：１）、ＭＳ（イオンスプレ
ー）：６１８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５１】実施例３２ それぞれ、実施例２９および３０におけるようにして、
次の生成物を調製する： ａ）酢酸３−〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−アミジノ−
ピペリジニル−３−イルメチルカルバモイル〕−２−
（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）プロピオニル−
シクロプロピル−アミノ〕−プロピルエステルアセテー
ト（１：１）、ＭＳ（イオンスプレー）：６０１．３
（Ｍ＋Ｈ）+、および、それぞれ、 ｂ）（Ｓ）−Ｎ４−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−
メチル）ピペリジン−３−イルメチル〕−Ｎ１−シクロ
プロピル−Ｎ１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−
（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−スクシンアミ
ドアセテート（１：１）、ＭＳ（イオンスプレー）：５
５９（Ｍ＋Ｈ）+、 Ｂ）２−ブチルアミノ−エチルアジド塩酸塩（実施例２
９ａ）の代わりに使用したアミン（Ｓ）−の調製： ａ）２．０ｇの水素化ナトリウム（油中の５５％）を、
０〜５℃において、７０ｍｌのＤＭＦ中の６．８６ｇの
Ｎ−Ｂｏｃ−シクロプロピルアミンおよび１３．２７ｇ
の３−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）プロピル
ブロミドの溶液に添加する。撹拌後、この混合物をエー
テル中に取り、そしてエーテル相を水で洗浄する。エー
テル相を乾燥および蒸発しそしてシリカゲルのクロマト
グラフィーにかけ、エーテル／ヘキサン１：９で溶離し
た後、１１．７３ｇのｔ−ブチル〔３−（ｔ−ブチル−
ジメチルシリルオキシ）プロピル〕−シクロプロピル−
カルバミデートが得られる、Ｒｆ＝０．３８（エーテル
／ヘキサン１：４）。
【０１５２】ｂ）１１．７ｇのａ）からの生成物を４
２．７ｍｌのＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフル
オライドの１Ｍ溶液中に溶解する。撹拌後、この混合物
をエーテル中に取り、そしてエーテル相を水で洗浄す
る。乾燥および蒸発後、７．０２ｇのＮ−Ｂｏｃ−３−
シクロプロピルアミノ−プロパノールが得られる、Ｒｆ
＝０．４７（塩化メチレン／エーテル１：１）。
【０１５３】ｃ）１９ｍｌの塩化メチレン中の１．９２
ｇのｂ）からの生成物の溶液を、１．４４ｍｌのピリジ
ンおよび０．８９ｍｌの酢酸無水物で処理する。撹拌
後、この混合物をエーテル中に取り、そしてエーテル相
を１Ｎ塩酸および水で洗浄する。エーテル相を乾燥およ
び蒸発しそしてエーテル／ヘキサン１：２で溶離する
と、２．３ｇのＮ−Ｂｏｃ−３−シクロプロピルアミノ
＾プロピルアセテート、Ｒｆ＝０．１８（エーテル／ヘ
キサン１：２）。
【０１５４】ｄ）２．３ｇのｃ）からの生成物を２３ｍ
ｌのジオキサン中の４．３Ｍ塩酸で処理する。溶媒の蒸
発後、残留物をエーテルで懸濁し、引き続いてエーテル
をデカンテーションする。乾燥後、１．６１ｇのメチル
３−シクロプロピルアミノ−プロピオネート塩酸塩
（１：１）が得られる、Ｒｆ＝０．１７（酢酸エチル−
アセトン−酢酸−水６：２：１：１）。
【０１５５】実施例３３ 実施例１２におけるようにして、ｔ−ブチル（Ｒ）−３
−〔〔（Ｓ）−３−ベンジル−メチルカルバモイル）−
３−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）プロピオニ
ル〕−エトキシカルボニルメチル−アミノメチル〕−ピ
ペリジン−１−カルボキシレートから、エチル
〔〔（Ｒ）−１−（アミノ−イミノ−メチル）ピペリジ
ン−３−イルメチル〕−〔（Ｓ）−３−（ベンジル−メ
チル−カルバモイル）−３−（ナフタレン−２−スルホ
ニルアミノ）プロピオニル〕−アミノ〕−３−アセテー
トサルファイト（２：１）が得られる、ＭＳ（イオンス
プレー）：６５１．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５６】出発物質の調製： ａ）８．１ｍｌの４−エチルモルホリン、４．６ｇのＮ
−（ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカーボジ
イミド塩酸塩、０．２４ｇの４−ジメチルアミノピリジ
ンおよび２．６ｍｌのＮ−ベンジルメチルアミンを、８
０ｍｌの塩化メチレン中の７．６ｇのＮ−（２−ナフチ
ルスルホニル）−Ｌ−アスパラギン酸４ｔ−ブチルエス
テル（実施例２３ａ）の溶液に添加する。撹拌後、この
混合物を氷冷５％硫酸水素カリウム−１０％硫酸カリウ
ム溶液中に注ぎ、そして塩化メチレンで抽出する。有機
相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発
させる。３．４ｇの１−ｔ−ブチル（Ｓ）−Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチル−３−（ナフタレン−２−イルスルホニ
ルアミド）スクシンアミデートが単離される、ＭＳ（イ
オンスプレー）：４８３．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５７】ｂ）ａ）の生成物から、実施例１２ｉ）に
おけるようにして、ｔ−ブチル（Ｒ）−３−〔〔（Ｓ）
−３−ベンジル−メチル−カルバモイル）−３−（ナフ
タレン−２−スルホニルアミノ）プロピオニル〕エトキ
シカルボニルメチル−アミノメチル〕ピペリジン−１−
カルボキシレート、ＭＳ（イオンスプレー）：７０９．
５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５８】実施例３４ １０ｍｌのメタノール中の０．２ｇの実施例３３からの
エステルの溶液を１．４１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で処
理する。撹拌後、反応溶液を６ｍｌの１Ｎ塩酸で処理
し、そして蒸発させる。残留物をＲＰ１８カラムのクロ
マトグラフィーにかけ、水−アセトニトリルの勾配で溶
離する。０．１ｇの〔〔（Ｒ）−１−（アミノ−イミノ
−メチル）ピペリジン−３−イルメチル〕−〔（Ｓ）−
３−（ベンジルメチル−カルバモイル）−３−（ナフタ
レン−２−スルホニルアミノ）プロピオニル〕−アミ
ノ〕−３−酢酸塩酸塩（１：１）が得られる、ＭＳ（イ
オンスプレー）：６２３．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５９】実施例３５ 実施例９におけるようにして、１−ｔ−ブチル（Ｓ）−
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−（ナフタレン−２−イ
ルスルホニルアミノ）スクシンアミデート（実施例３３
ａ）から出発して、（Ｓ）−Ｎ４−〔（Ｒ，Ｓ）−１−
アミノ−イミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチ
ル〕−Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−（２−ヒドロキシエチ
ル）−Ｎ１−メチル−２−（ナフタレン−２−スルホニ
ルアミノ）−スクシンアミド塩酸塩（１：１）が得られ
る、ＭＳ（イオンスプレー）：６０９．３（Ｍ＋
Ｈ）+。
【０１６０】実施例３６ 実施例１におけるようにして、ｔ−ブチル（Ｓ）−Ｎ−
シクロプロピル−Ｎ−（２−テトラゾリル−５−イル−
エチル）−３−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミ
ノ）スクシンアミデートからおよび（Ｓ）−１−アミジ
ノ−２−（アミノメチル）ピペリジン二塩酸塩から、
（Ｓ）−Ｎ４−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−メチ
ル）ピペリジン−３−イルメチル〕−Ｎ１−シクロプロ
ピル−Ｎ１−（２−テトラゾリル−５−イル−エチル）
−２−（２−（ナフタレンスルホニルアミノ）スクシン
アミドが得られる、ＭＳ（ＩＳＰ）：５９７．４（Ｍ＋
Ｈ）+。
【０１６１】出発物質の調製： Ａａ）実施例２、Ｂ）ｅ）におけるようにして、サルコ
シンエチルエステルの代わりに３−シクロプロピルアミ
ノ−プロピオニトリルを使用して、ｔ−ブチル（Ｓ）−
３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−シクロプロピ
ル−Ｎ−（２−シアノ−エチル）−スクシナメート、Ｍ
Ｓ（ＩＳＰ）：３８２．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６２】Ａｂ）実施例２Ｂ）ｉ）におけるようにし
て、ｔ−ブチル（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルスク
シナメートの代わりにａ）からのエステルを使用して、
ｔ−ブチル（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−シ
アノ−エチル）−３−（ナフタレン−２−スルホニルア
ミノ）−スクシナメート、ＭＳ（ＦＡＢ）：４１４（Ｍ
−イソブチレン）。Ａｃ）０．７ｇの塩化アンモニウム
および０．８６ｇのアジ化ナトリウムを、２５ｍｌのＤ
ＭＦ中の２．３ｇのｂ）で得られた物質の溶液に順次に
添加する。反応混合物を８０℃において２４時間撹拌
し、冷却し、そして濾液を蒸発させさせる。残留物をシ
リカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル＋
０．５％の酢酸エチルで溶離すると、０．３ｇのｔ−ブ
チル（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−テトラゾ
リル−５−イル−エチル）−３−（ナフタレン−２−イ
ルスルホニルアミノ）スクシナメートが得られる、ＭＳ
（ＩＳＰ）：５１５．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６３】Ｂａ）２２０ｍｌのエタノールおよび２２
０ｍｌの１Ｎ塩酸中の４２．５ｇのＮ−（３−ピリジニ
ルメチル）−ベンズアミドの溶液を４．２ｇの炭素担持
パラジウムで処理し、そして室温において１００バール
の水素雰囲気下に２４時間水素化する。次いで、触媒を
濾過し、そして濾液を蒸発させる。残留物を塩化メチレ
ン中に取り、そして１Ｎ水酸化ナトリウム溶液とともに
震盪する。有機相を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発さ
せる。３６．１ｇの（ＲＳ）−Ｎ−ピペリジン−３−イ
ルメチル−ベンズアミドが得られる、ＭＳ（ＦＡＢ）：
２１８Ｍ+。
【０１６４】Ｂｂ）３６．１ｇのＢａ）で得られた物質
を８００ｍｌの塩化メチレン中に溶解し、そして２５．
２ｇのＤ−マンデル酸で処理する。３８０ｍｌのエーテ
ルを撹拌しながら生ずる溶液に滴々添加する。種結晶の
添加後、３２．５ｇの塩が結晶化する。４２０ｍｌの塩
化メチレン、１０ｍｌのメタノールおよび１４０ｍｌの
エーテルから反復結晶化後、１９．５ｇの（Ｒ）−Ｎ−
ピペリジン−３−イルメチル−ベンズアミド（Ｒ）−ヒ
ドロキシフェニル−アセテート（１：１）が得られる、
融点７５℃から分解。
【０１６５】Ｂｃ）１９．３ｇのＢｂ）で得られたマン
デル酸塩を１９３ｍｌのＤＭＦの中に懸濁させ、２１．
７ｍｌのトリエチルアミンおよび７．７５ｇのホルムア
ミジンスルホン酸で処理し、そして室温において撹拌す
る。反応混合物を蒸発させ、そして残留物をＲＰ１８カ
ラムのクロマトグラフィーにかけ、水−アセトニトリル
の勾配で溶離する。１３．４ｇの（Ｓ）−Ｎ−〔１−
（アミノ−イミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチ
ル〕−ベンズアミド（Ｒ）−ヒドロキシ−フェニル−ア
セテート（１：１）が得られる、ＭＳ（ＦＡＢ）：２１
８Ｍ−（Ｈ2Ｎ−ＣＮ）。
【０１６６】Ｂｄ）１３．４ｇのＢｃ）で得られたマン
デル酸塩を２６７ｍｌの濃塩酸中に溶解し、そして還流
下に沸騰させる。冷却後、この溶液をエーテルで抽出
し、次いで水性相を蒸発させ、そしてエタノールととも
にと共沸させる。残留物を５０ｍｌのエタノールの中に
懸濁させ、氷浴中で冷却し、そして吸引濾過する。４．
６ｇの（Ｓ）−１−アミジノ−３−（アミノメチル）ピ
ペリジン塩酸塩が得られる、〔α〕D−１６．３°（ｃ
＝１．０、水）。
【０１６７】実施例３７ 実施例１におけるようにして、ｔ−ブチル（Ｓ）−Ｎ−
シクロプロピル−Ｎ−〔（エトキシカルボニル）−メチ
ル〕−３−（２−ナフタレンスルホンアミド）スクシナ
メートの代わりに実施例３６ｂ）からのニトリルを使用
すると、（Ｓ）−Ｎ４−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミ
ノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチル〕−Ｎ１−
（２−カルバモイル−エチル）−Ｎ１−シクロペンチル
−２−（ナフチル−２−スルホニルアミノ）スクシンア
ミド塩酸塩が得られる、ＭＳ（ＩＳＰ）：５７２．３
（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６８】実施例３８ ３８Ａ）実施例１におけるようにして、次の化合物が得
られる： ３８Ａａ）ｔ−ブチル（Ｓ）−３−（４−シクロペンチ
ル−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−シクロヘキシル
メチル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−スク
シナメートから、エチル３−〔シクロプロピル〔（Ｓ）
−３−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−メチル）ピペ
リジン−３−イルメチル〕−２−（４−シクロペンチル
−ベンゼンスルホニルアミノ）プロピオニル〕アミノ〕
プロピオネート塩酸塩、ＭＳ（ＦＡＢ）：６１９．２
（Ｍ＋Ｈ）+； ３８Ａｂ）メチル（Ｓ）−２−〔２−ｔ−ブトキシカル
ボニル−１−〔シクロプロピル−（２−エトキシカルボ
ニル−エチル）カルバモイル〕−エチルスルファモイ
ル〕−ベンゾエートから、メチル２−〔（Ｓ）−２−
〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−メチル）ピペリジン
−３−イルメチルカルバモイル〕−１−〔シクロプロピ
ル−（２−エトキシカルボニル−エチル）カルバモイ
ル〕−エチルスルファモイル〕−ベンゾエート塩酸塩、
ＭＳ（ＩＳＰ）：６０９．４（Ｍ＋Ｈ）+； ３８Ａｃ）ｔ−ブチル（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ
−エトキシカルボニルメチル−３−（ナフタレン−２−
イルスルホニルアミノ）スクシナメートから、エチル
〔〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−（１−アミノ−イミノ−メ
チル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル〕−２
−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）プロピオ
ニル〕シクロプロピル−アミノ〕アセテート塩酸塩、Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）：５８７．４（Ｍ＋Ｈ）+； ３８Ａｄ）ｔ−ブチル（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ
−（２−エトキシカルボニルエチル）−３−（４−トリ
フルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−スク
シナメートから、エチル３−〔〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）
−１−（アミノ−イミノ−メチル）ピペリジン−３−イ
ルメチルカルバモイル−２−（４−トリフルオロメトキ
シ−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオニル〕−シ
クロプロピル−アミノ〕−プロピオネート塩酸塩、ＭＳ
（ＩＳＰ）：６３５．５（Ｍ＋Ｈ）+； ３８Ａｅ）ｔ−ブチル（Ｓ）−３−（４−シアノ−ベン
ゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−
（２−エトキシカルボニル−エチル）−スクシナメート
から、エチル３−〔〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−（ア
ミノ−イミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカ
ルバモイル〕−２−（４−シアノ−ベンゼンスルホニル
アミノ）−プロピオニル〕−シクロプロピル−アミノ〕
−プロピオネート塩酸塩、ＭＳ（ＩＳＰ）：５７６．７
（Ｍ＋Ｈ）+； ３８Ａｆ）ｔ−ブチル（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ
−（２−エトキシカルボニルエチル）−３−メタンスル
ホニルアミノ−スクシナメートから、エチル３−
〔〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−メ
チル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル〕−２
−メチルスルホニルアミノ−ｐｐｏｎ〕−シクロプロピ
ル−アミノ〕−プロピオネート、ＭＳ（ＩＳＰ）：４８
９．４（Ｍ＋Ｈ）+； ３８Ａｇ）ｔ−ブチル（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ
−（２−エトキシカルボニルエチル）−３−（ピリジン
−３−イルスルホニルアミノ）−スクシナメートから、
エチル３−〔〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−（アミノ−
イミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモ
イル〕−２−ピリジン−３−イルスルホニルアミノ−プ
ロピオニル〕−シクロプロピル−アミノ〕−プロピオネ
ートトリフルオロアセテート、ＭＳ（ＩＳＰ）：５５
２．６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６９】３８Ｂ）出発物質の調製：実施例２Ｂ）
ｉ）の手順におけるようにｔ−ブチル（Ｓ）−３−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−
（２−エトキシカルボニル−エチル）−スクシナメート
（実施例２Ｂ）ｈ）ｌ）から、２−ナフチルスルホクロ
ライドの代わりに対応するアリールスルホクロライドを
使用して、ジエステル出発物質が得られる： ３８Ｂａ）ｔ−ブチル（Ｓ）−３−（４−シクロペンチ
ル−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル
−Ｎ−（２−エトキシカルボニル−エチル）−スクシナ
メート、ＭＳ（ＦＡＢ）：４８１（Ｍ−イソブチレ
ン）； ３８Ｂｂ）メチル（Ｓ）−２−〔２−ｔ−ブトキシカル
ボニル−１−〔シクロプロピル−〔２−エトキシカルボ
ニル−エチル）−カルバモイル〕−エチルスルファモイ
ル〕−ベンゾエート、ＭＳ（ＦＡＢ）：４７１（Ｍ−イ
ソブチレン）； ３８Ｂｃ）ｔ−ブチル（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ
−エトキシカルボニルメチル−３−（ナフタレン−２−
イルスルホニルアミノ）スクシナメート、ＭＳ（ＩＳ
Ｐ）：５０５．３（Ｍ＋Ｈ）+； ３８Ｂｄ）ｔ−ブチル（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ
−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（４−ト
リフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ス
クシナメート、ＭＳ（ＦＡＢ）：４９７（Ｍ−イソブチ
レン）； ３８Ｂｅ）ｔ−ブチル（Ｓ）−３−（４−シアノ−ベン
ゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−
（２−エトキシカルボニル−エチル）−スクシナメー
ト、ＭＳ（ＩＳＰ）：４９４．２（Ｍ＋Ｈ）+； ３８Ｂｆ）ｔ−ブチル（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ
−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−メタンス
ルホニルアミノ−スクシナメート、ＭＳ（ＦＡＢ）：３
６１（Ｍ+−ＯＥｔ）； ３８Ｂｇ）ｔ−ブチル（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ
−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（ピリジ
ン−３−イルスルホニルアミノ）−スクシナメート、Ｍ
Ｓ（ＩＳＰ）：４７０．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７０】実施例３９ 実施例３におけるようにして、実施例３８Ａのエステル
から出発して、次の酸が得られる： ａ）３−〔シクロプロピル〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１
−（アミノ−イミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメ
チル〕−２−（４−シクロペンチル−ベンゼンスルホニ
ルアミノ）プロピオニル〕アミノ〕プロピオン酸、ＭＳ
（ＦＡＢ）：５９１．３（Ｍ＋Ｈ）+； ｂ）２−〔（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミ
ノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモイ
ル〕−１−〔シクロプロピル−（２−エトキシカルボニ
ル−エチル）カルバモイル〕−エチルスルファモイル〕
−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：５６７．２（Ｍ＋
Ｈ）+； ｃ）〔〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−（１−アミノ−イミノ
−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル〕
−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）プロ
ピオニル〕シクロプロピル−アミノ〕酢酸、ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）：５５９．４（Ｍ＋Ｈ）+； ｄ）３−〔〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イ
ミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモイ
ル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホ
ニルアミノ）−プロピオニル〕−シクロプロピル−アミ
ノ〕−プロピオン酸、ＭＳ（ＦＡＢ）：６０７．２（Ｍ
＋Ｈ）+； ｅ）３−〔〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イ
ミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモイ
ル〕−２−（４−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ）
−プロピオニル〕−シクロプロピル−アミノ〕−プロピ
オン酸、ＭＳ（ＦＡＢ）：６０７．２（Ｍ＋Ｈ）+； ｆ）３−〔〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イ
ミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモイ
ル〕−２−メチルスルホニルアミノ−ｐｐｏｎ〕−シク
ロプロピル−アミノ〕−プロピオン酸、ＭＳ（ＩＳ
Ｐ）：４６１．３（Ｍ＋Ｈ）+； ｇ）３−〔〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イ
ミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモイ
ル〕−２−ピリジン−３−イルスルホニルアミノ−プロ
ピオニル〕−シクロプロピル−アミノ〕−プロピオン
酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：５２４．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７１】実施例４０ エチル３−〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イ
ミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモイ
ル〕−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−テトラゾル−５
−イル−フェニルスルホニルアミノ）−プロピオニルア
ミノ〕−プロピオネートアセテート、ＭＳ（ＩＳＰ）：
６１９．４（Ｍ＋Ｈ）+を、実施例１におけるようにし
て調製する。
【０１７２】出発物質の調製：１．４ｇの実施例３８
Ｂ）ｅ）において調製したジエステルを１４ｍｌのＤＭ
Ｆ中に溶解し、４１０ｍｇの塩化アンモニウムおよび５
００ｍｇのアジ化ナトリウムで処理し、そして８０℃に
おいて２４時間撹拌する。室温に冷却後、反応混合物を
濾過し、そして濾液を蒸発させる。１．８ｇのｔ−ブチ
ル（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−エトキシカ
ルボニル−エチル）−３−（４−テトラゾル−５−イル
−フェニルスルホニルアミノ）−スクシナメートが得ら
れる、ＭＳ（ＩＳＰ）：５３７．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７３】実施例４１ 実施例３におけるようにして、実施例４０のエステルか
ら、３−〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミ
ノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモイ
ル〕−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−テトラゾル−５
−イル−フェニルスルホニルアミノ）−プロピオニルア
ミノ〕−プロピオン酸が得られる、ＭＳ（ＩＳＰ）：５
９１．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７４】実施例４２ 実施例１におけるようにして、次の対掌体を使用して、
次の化合物が得られる： ａ）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエ
ステルの代わりにＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−アスパラギン酸β−
ｔ−ブチルエステルから：エチル〔〔（Ｒ）−３−
〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−メチル）ピペリジン
−３−イルメチルカルバモイル〕−２−（ナフタレン−
２−イルスルホニルアミノ）プロピオニル〕シクロプロ
ピル−アミノ〕−アセテート塩酸塩、ＭＳ（ＩＳＮ）：
５８５．４（Ｍ−Ｈ）-； ｂ）（Ｒ）−１−アミジノ−３−（アミノメチル）−ピ
ペリジン二塩酸塩の代わりに（Ｓ）−１−アミジノ−３
−（アミノメチル）−ピペリジン二塩酸塩から：エチル
〔〔（Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−（アミノ−イミノ−メ
チル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル〕−２
−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）プロピオ
ニル〕シクロプロピル−アミノ〕−アセテート塩酸塩、
ＭＳ（ＩＳＮ）：５８５．７（Ｍ−Ｈ）-； ｃ）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエ
ステルの代わりにＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−アスパラギン酸β−
ｔ−ブチルエステルおよび（Ｓ）−１−アミジノ−３−
（アミノメチル）−ピペリジン二塩酸塩の代わりに
（Ｒ）−１−アミジノ−３−（アミノメチル）−ピペリ
ジン二塩酸塩から：エチル〔〔（Ｒ）−３−〔（Ｒ）−
１−（アミノ−イミノ−メチル）ピペリジン−３−イル
メチルカルバモイル〕−２−（ナフタレン−２−イルス
ルホニルアミノ）プロピオニル〕シクロプロピル−アミ
ノ〕−アセテート塩酸塩、ＭＳ（ＩＳＰ）：５８７．６
（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７５】実施例４２ｂ）のグアニジン出発物質の調
製：実施例３６Ｂ）におけるようにして、Ｄ−マンデル
酸の代わりにＬ−マンデル酸を使用して、 ａ）（Ｓ）−Ｎ−ピペリジン−３−イルメチル−ベンズ
アミド（Ｓ）−ヒドロキシ−フェニル−アセテート
（１：１）、ＭＳ（ＦＡＢ）：２１８Ｍ+、および ｂ）（Ｒ）−Ｎ−〔１−（アミノ−イミノ−メチル）ピ
ペリジン−３−イルメチル〕−ベンズアミド（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−フェニル−アセテート（１：１）、ＭＳ（Ｉ
ＳＰ）：２６１．４（Ｍ＋Ｈ）+、を経て、（Ｒ）−１
−アミジノ−３−（アミノメチル）−ピペリジン二塩酸
塩、〔α〕20 D＝＋１７．６°（ｃ＝１．０、水）、が
得られる。
【０１７６】実施例４３ 実施例３におけるようにして、実施例４２のエステルか
ら出発して、次の酸が得られる： ａ）〔〔（Ｒ）−３−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ
−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル〕
−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）プロ
ピオニル〕シクロプロピル−アミノ〕−酢酸、ＭＳ（Ｉ
ＳＰ）：５５９．５（Ｍ＋Ｈ）+； ｂ）〔〔（Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−（アミノ−イミノ
−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル〕
−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）プロ
ピオニル〕シクロプロピル−アミノ〕−アスパラギン
酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：５５９．５（Ｍ＋Ｈ）+；アセテ
ート塩酸塩、ＭＳ（ＩＳＮ）：５８５．７（Ｍ−
Ｈ）-； ｃ）〔〔（Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−（アミノ−イミノ
−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル〕
−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）プロ
ピオニル〕シクロプロピル−アミノ〕−アミノ酸、ＭＳ
（ＩＳＰ）：５５９．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７７】実施例４４ 実施例１におけるようにして対応するｔ−ブチルエステ
ルからかつ（Ｓ）−アミジノ−３−（アミノメチル）−
ピペリジン二塩酸塩の代わりにｒａｃ−２−（アミノメ
チル）−４−モルホリンカルボキシアミジントリフルオ
ロアセテート（実施例７Ｂｃ））を使用して、次の生成
物が調製される： ａ）ｔ−ブチル（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２
−テトラゾリル−５−イル−エチル）−３−（ナフタレ
ン−２−イルスルホニルアミノ）スクシナメート（実施
例３６Ａｃ）から：（Ｓ）−Ｎ４−〔４−（アミノ−イ
ミノ−メチル）モルホリン−３−イルメチル〕−Ｎ１−
シクロプロピル−Ｎ１−〔２−（テトラゾル−５−イル
−エチル）−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルア
ミノ）−スクシンアミド（１：１）エピマー混合物、Ｍ
Ｓ（ＩＳＰ）：５９９．５（Ｍ＋Ｈ）+； ｂ）ｔ−ブチル（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−〔２
−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イ
ル）−エチル〕−３−（ナフタレン−２−イルスルホニ
ルアミノ）スクシナメート（実施例４７ｅ））から：
（Ｓ）−Ｎ４−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）モル
ホリン−３−イルメチル〕−Ｎ１−シクロプロピル−Ｎ
１−〔２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾル
−３−イル）−エチル〕−２−（ナフタレン−２−イル
スルホニルアミノ）−スクシンアミド塩酸塩（１：１）
エピマー混合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：６１３．７（Ｍ＋
Ｈ）+。
【０１７８】実施例４５ 実施例１におけるようにして対応するｔ−ブチルエステ
ルからかつ（Ｓ）−１−アミジノ−３−（アミノメチ
ル）−ピペリジン二塩酸塩の代わりにｒａｃ−２−（ア
ミノメチル）−４−モルホリンカルボキシアミジントリ
フルオロアセテートを使用して、次の生成物が調製され
る： ａ）ｔ−ブチル（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−エト
キシカルボニルメチル−３−（ナフタレン−２−イルス
ルホニルアミノ）スクシナメート（実施例２Ｂ）ｄ）
ｌ））から：エチル〔〔（Ｓ）−３−〔４−（アミノ−
イミノ−メチル）モルホリン−３−イルメチルカルバモ
イル〕−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミ
ノ）プロピオニル〕−シクロプロピル−アミノ〕−アセ
テート塩酸塩（１：１）、（１：１）エピマー混合物、
ＭＳ（ＩＳＰ）：５８９．５（Ｍ＋Ｈ）+ ｂ）実施例３８Ｂｂ）のエステルから：メチル２−
〔（Ｓ）−２−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）モル
ホリン−２−イルメチルカルバモイル〕−１−〔（２−
エトキシカルボニル−エチル）−シクロプロピル−カル
バモイル〕−エチルスルファモイル〕−ベンゾエートト
リフルオロアセテート（１：１）、（１：１）−エピマ
ー混合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：６１１．６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７９】実施例４６ 実施例３におけるようにして、実施例４５のエステルか
ら出発して、次の酸が得られる： ａ）〔〔（Ｓ）−３−〔４−（アミノ−イミノ−メチ
ル）モルホリン−３−イルメチルカルバモイル〕−２−
（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）プロピオニ
ル〕−シクロプロピル−アミノ〕−酢酸、（１：１）エ
ピマー混合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：５６１．４（Ｍ＋Ｈ）
+； ｂ）１）２−〔（Ｓ）−２−〔４−（アミノ−イミノ−
メチル）モルホリン−２−イルメチルカルバモイル〕−
１−〔シクロプロピル−（２−エトキシ−カルボニル−
エチル）−カルバモイル〕−エチルスルファモイル〕−
安息香酸、（１：１）−エピマー混合物、ＭＳ（ＩＳ
Ｐ）：５９７．５（Ｍ＋Ｈ）+； ｂ）２）１）２−〔（Ｓ）−２−〔４−（アミノ−イミ
ノ−メチル）モルホリン−２−イルメチルカルバモイ
ル〕−１−〔（２−カルボキシ−エチル）−シクロプロ
ピル−カルバモイル〕−エチルスルファモイル〕−安息
香酸、（１：１）−エピマー混合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：
５６９．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８０】実施例４７ （Ｓ）−Ｎ４−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−メチ
ル）ピペリジン−３−イルメチル〕−Ｎ１−シクロプロ
ピル−Ｎ１−〔２−（５−メチル−１，２，４−オキサ
ジアゾル−３−イル）−エチル〕−２−（２−ナフタレ
ンスルホニルアミノ）−スクシンアミド塩酸塩、ＭＳ
（ＩＳＰ）：５９７．４（Ｍ＋Ｈ）+、が実施例１にお
けるようにして調製される。
【０１８１】出発物質の調製： ａ）３００ｍｌのジオキサン中の５７．８ｇのジ−ｔ−
ブチルジカーボネートの溶液を、３００ｍｌのジオキサ
ン中の２９．２ｇの３−シクロプロピルアミノ−プロピ
オニトリルの溶液に室温において滴々添加する。この溶
液を室温において一夜撹拌し、次いで蒸発させる。５
８．１ｇの粗製のｔ−ブチル（２−シアノ−エチル）−
シクロプロピル−カルバメートが得られる、ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）：１５４（Ｍ−イソブチレン）。
【０１８２】ｂ）６．６ｇのヒドロキシルアミノ塩酸塩
および１３．６ｇの炭酸ナトリウムデカハイドレート
を、５７ｍｌのエタノールおよび２３ｍｌの水中の２
０．０ｇのａ）で得られたニトリルの溶液に添加す
る。。反応混合物を還流下に沸騰させ、蒸発させ、残留
物を熱エタノールの中に懸濁させ、そして濾過する。濾
液を蒸発させ、そして残留物をイソプロパノール−ヘキ
サンから再結晶化する。得られた結晶を１０ｍｌの酢酸
無水物中に溶解し、そして８０℃において撹拌する。引
き続いて、反応混合物を蒸発させ、残留物を飽和炭酸ナ
トリウム溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出する。
有機相を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマ
トグラフィーにかけ、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）
で溶離する。５．４ｇのｔ−ブチルシクロプロピル−２
−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イ
ル）−エチル−カルバメートが得られる、ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）：２１１（Ｍ−イソブチレン）。
【０１８３】ｃ）５．２ｇのｂ）で得られた物質を３０
ｍｌの酢酸エチル中に溶解し、酢酸エチル中の４モルの
塩酸溶液で処理し、そして室温において撹拌する。この
溶液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルの中に懸濁させ、
そして濾過する。３．７ｇのシクロプロピル−２−（５
−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−
エチルアミン塩酸塩が得られる、ＭＳ（ＦＡＢ）：１６
７（Ｍ+）。
【０１８４】ｄ）実施例２、Ｂ）ｅ）におけるようにし
て、サルコシンエチルエステル塩酸塩の代わりにｃ）で
得られたアミン塩酸塩を使用すると、ｔ−ブチル（Ｓ）
−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−シクロプロ
ピル−Ｎ−〔２−（５−メチル−１，２，４−オキサジ
アゾル−３−イル）−エチル〕−スクシナメートが得ら
れる、ＭＳ（ＩＳＰ）：４３９．６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８５】ｅ）実施例２、Ｂ）ｉ）におけるようにし
て、（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−
エトキシ−カルボニルメチル−Ｎ−メチルスクシナメー
トの代わりにｄ）で得られたジエステルを使用すると、
ｔ−ブチルＮ−シクロプロピル−Ｎ−〔２−（５−メチ
ル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−エチ
ル〕−３−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）
スクシナメートが得られる、ＭＳ（ＦＡＢ）：４７３
（Ｍ−イソブチレン）。
【０１８６】実施例４８ 実施例１におけるようにして、ｔ−ブチル（Ｓ）−Ｎ−
シクロプロピル−Ｎ−エトキシカルボニルメチル−３−
（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）スクシナメ
ート（実施例２、Ｂ）ｄ）ｌ））から、（Ｓ）−１−ア
ミジノ−３−（アミノメチル）ピペリジン二塩酸塩の代
わりにエチル（Ｓ）−（３−アミノメチル−ピペリジン
−１−イル）−イミノ−メチルカルバメート塩酸塩を使
用すると、エチル〔シクロプロピル−〔（Ｓ）−３−
〔（Ｓ）−１−（エトキシカルボニル−アミノ−イミノ
−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル〕
−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）プロ
ピオニル〕アミノ〕−アセテートが得られる、ＭＳ（Ｉ
ＳＰ）：６５９．６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８７】出発物質の調製： ａ）３．７ｇの硫酸水素テトラブチルアンモニウムおよ
び１００ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を、４００ｍ
ｌのヘキサンおよび１００ｍｌの水中の１０．０ｇのｔ
−ブチル（Ｓ）−３−アミノメチル−１−ピペリジンカ
ルボキシレートの溶液に添加する。９．３ｍｌのベンジ
ルクロロホルメートをこの混合物に滴々添加し、そして
得られた混合物を室温において３時間撹拌する。引き続
いて、有機相を分離し、水、１０％クエン酸、水および
飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、そして蒸発させ
る。ｔ−ブチル（Ｓ）−３−〔（１−ベンジルオキシ）
ホルムアミド〕メチル〕−１−ピペリジンカルボキシレ
ートが得られる。
【０１８８】ｂ）１１．３ｇのａ）で得られた物質を１
２０ｍｌの酢酸エチル中に溶解し、４℃において１２０
ｍｌの酢酸エチル中の塩酸の４モルの溶液で処理し、そ
して室温において５時間撹拌する。引き続いて、反応溶
液を濃縮し、残留物を２６５ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、
１８ｍｌのトリエチルアミンおよびホルムアミジンスル
ホン酸で処理し、そして室温において１７時間撹拌す
る。溶媒を蒸発させ、残留物を１Ｎ塩酸で処理し、再び
濃縮し、そしてＲＰ１８カラムのクロマトグラフィーに
かけ、水−アセトニトリルで溶離する。こうして、５．
４ｇのベンジル〔〔（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペリ
ジニル〕メチル〕カルバメート塩酸塩が単離される。
【０１８９】ｃ）０．５５ｍｌのエチルクロロホルメー
トを２００ｍｌの塩化メチレン中の２．０ｇのベンジル
〔〔（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペリジニル〕メチ
ル〕カルバメート塩酸塩の溶液に滴々添加する。反応混
合物を０℃に冷却する。１１３ｍｌの０．１Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液を撹拌しながら滴々添加する。引き続い
て、この混合物を氷浴中で撹拌し、相を分離し、有機相
水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させる。１．５ｇのベ
ンジル（Ｓ）−１−（エトキシカルボニルアミノ−イミ
ノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカルバメート
が得られる、ＭＳ（ＦＡＢ）：３６３．２（Ｍ＋
Ｈ）+。
【０１９０】ｄ）１．５ｇのｃ）で得られた物質を３０
ｍｌのエタノールおよび３０ｍｌの１Ｎ塩酸中に溶解
し、０．２ｇの炭素担持パラジウムで処理し、そして水
素化する。１．４ｇのエチル（Ｓ）−（３−アミノメチ
ル−ピペリジン−１−イル）−イミノ−メチルカルバメ
ート塩酸塩が得られる、ＭＳ（ＩＳＰ）：２２９．４
（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９１】実施例４９ 実施例４８におけるようにして、エチルクロロホルメー
ト（実施例４８ｃ）の代わりにイソブチルクロロホルメ
ートを使用すると、イソブチル（Ｓ）−３−（ベンジル
オキシカルボニルアミノメチル−ピペリジン−１−イ
ル）−イミノ−メチルカルバメート、ＭＳ（ＦＡＢ）：
３９０Ｍ+を経て、およびイソブチル〔（Ｓ）−３−ア
ミノメチル−ピペリジン−１−イル〕−イミノ−メチル
カルバメート塩酸塩（１：１）、ＭＳ（サーモスプレ
ー）：２５７（Ｍ＋Ｈ）+を経て、エチル〔シクロプロ
ピル−〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−（イソブトキシカ
ルボニルアミノ−イミノ−メチル）ピペリジン−３−イ
ルメチルカルバモイル〕−２−（ナフタレン−２−イル
スルホニルアミノ）−プロピオニル〕アミノ〕アセテー
トまたはアミジノ基の互変異性体が得られる、ＭＳ（Ｉ
ＳＰ）：６８７．７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９２】実施例５０ 実施例４８におけるようにして、エチル（Ｓ）−（３−
アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−イミノ−メチ
ルカルバメート塩酸塩の代わりに（ＲＳ）−２−アミノ
メチル−モルホリン−４−イル）−イミノ−メチルカル
バメート塩酸塩を使用すると、エチル〔シクロプロピル
−〔（Ｓ）−３−４−（エトキシカルボニルアミノ−イ
ミノ−メチル）モルホリン−３−イルメチルカルバモイ
ル〕−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）
−プロピオニル〕アミノ〕アセテート、（１：１）エピ
マー混合物が得られる、ＭＳ（ＩＳＰ）：６６１．５
（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９３】出発物質の調製： ａ）３．１５ｍｌのエチルクロロホルメートを、１０３
０ｍｌの塩化メチレン中の１０．３ｇのｔ−ブチルｒａ
ｃ−〔（４−アミジノ−２−モルホリニル）メチル〕カ
ルバメートヘミサルファイト（実施例７Ｂｂ）の懸濁液
に添加する。反応混合物を４℃に冷却し、そして６３
７．２ｍｌの０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を滴々添加
する。引き続いて、この混合物を５℃において撹拌し、
次いで有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し、そして蒸
発させる。１０．５ｇのエチル（ＲＳ）−〔２−（ｔ−
ブトキシカルボニルアミノメチル）−モルホリン−４−
イル〕−イミノ−メチルカルバメートが得られる、ＭＳ
（ＩＳＰ）：３３１．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９４】ｂ）８．９ｇのａ）で得られた物質を５０
ｍｌの酢酸エチル中に溶解し、５０ｍｌの酢酸エチル中
の４モルの塩酸で処理し、そして室温において撹拌す
る。生ずる懸濁液の蒸発後、７．３ｇの（ＲＳ）−２−
アミノメチル−モルホリン−４−イル）−イミノ−メチ
ルカルバメート塩酸塩が得られる、ＭＳ（ＩＳＰ）：２
３１．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９５】実施例５１ 実施例５０におけるようにして対応するエステルから次
の化合物が得られる： ａ）ｔ−ブチル（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２
−テトラゾリル−５−イル−エチル）−３−（ナフタレ
ン−２−イルスルホニルアミノ）スクシナメート（実施
例３６Ａｃ）から、エチル２−〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）
−３−〔シクロプロピル−〔２−（テトラゾル−５−イ
ル）−エチル−カルバモイル〕−３−（ナフタレン−２
−イルスルホニルアミノ）−プロピオニルアミノメチ
ル〕−モルホリン−４−イル〕−イミノ−メチルカルバ
メート、（１：１）−エピマー混合物、ＭＳ（ＩＳ
Ｐ）：６７１．６（Ｍ＋Ｈ）+； ｂ）Ｎ−〔３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２
−ナフチルスルホニル）−Ｌ−アラニル〕−Ｎ−シクロ
プロピル−β−アラニンエチルエステル（実施例２、
Ｂ）ｊ）９）から、エチル３−〔〔（Ｓ）−３−〔４−
（エトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）モルホ
リン−３−イルメチルカルバモイル〕−２−（ナフタレ
ン−２−イルスルホニルアミノ）プロピオニル〕シクロ
プロピル−アミノ〕−プロピオネートまたはアミジノ基
の互変異性体、（１：１）エピマー混合物、ＭＳ（ＩＳ
Ｎ）：６７３．５（Ｍ−Ｈ）-。
【０１９６】実施例５２ 実施例４８におけるようにして、ｔ−ブチル（Ｓ）−Ｎ
−シクロプロピル−Ｎ−（２−テトラゾリル−５−イル
−エチル）−３−（ナフタレン−２−イルスルホニルア
ミノ）スクシナメート（実施例３６Ａｃ）および次のア
ミノメチル−ピペリジン誘導体から、対応する生成物が
得られる： ａ）エチル（Ｓ）−（３−アミノメチル−ピペリジン−
１−イル）−イミノ−メチルカルバメート塩酸塩（実施
例４８ｄ）から、エチル２−〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−
３−〔シクロプロピル−〔２−（テトラゾル−５−イ
ル）−エチル−カルバモイル〕−３−（ナフタレン−２
−イルスルホニルアミノ）−プロピオニルアミノメチ
ル〕−ピペリジン−１−イル〕−イミノ−メチルカルバ
メート、ＭＳ（ＩＳＰ）：６６９．６（Ｍ＋Ｈ）+ ｂ）イソブチル（Ｓ）−（３−アミノメチル−ピペリジ
ン−１−イル）−イミノ−メチルカルバメート塩酸塩
（１：１）（実施例４９）から、エチル（Ｓ）−Ｎ１−
シクロプロピル−Ｎ４−〔（Ｓ）−１−イソブトキシカ
ルボニルアミノ−イミノ−メチル）ピペリジン−３−イ
ルメチル〕−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルア
ミノ）−Ｎ１−〔２−（テトラゾル−５−イル）−エチ
ル〕−ＭＳ（ＩＳＰ）：６９７．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９７】実施例５３ 実施例４８におけるようにして、ｔ−ブチル（Ｓ）−Ｎ
−シクロプロピル−Ｎ−エトキシカルボニルメチル−３
−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）スクシナ
メートの代わりに対応するアリールスルホニルエステル
を使用して、次の生成物が得られる： ａ）Ｎ−〔３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２
−ナフチルスルホニル）−Ｌ−アラニル〕−Ｎ−シクロ
プロピル−β−アラニンエチルエステル（実施例２、
Ｂ）ｊ）９）から、エチル３−〔〔（Ｓ）−３−
〔（Ｓ）−１−（エトキシカルボニルアミノ−イミノ−
メチル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル〕−
２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）プロピ
オニル〕−シクロプロピル−アミノ〕−プロピオネート
またはアミジノ基の互変異性体、ＭＳ（ＩＳＰ）：６７
３．５（Ｍ＋Ｈ）+； ｂ）メチル（Ｓ）−２−〔２−ｔ−ブトキシカルボニル
−１−〔シクロプロピル−（２−エトキシカルボニル−
エチル）−カルバモイル〕−エチルスルファモイル〕−
ベンゾエート（実施例３８ｂ）から、エチル３−
〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−（エトキシカルボニルア
ミノ−イミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカ
ルバモイル〕−２−（２−メトキシカルボニルフェニル
スルホニルアミノ）−プロピオニル〕−シクロプロピル
−アミノ〕−プロピオネートまたはアミジノ基の互変異
性体、ＭＳ（ＩＳＰ）：６８１．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９８】実施例５４ 実施例３におけるようにして、対応するエステルを使用
すると、次の化合物が得られる： ５４ａ）実施例５１ｂ）のエステルから、３−
〔〔（Ｓ）−３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）モ
ルホリン−３−イルメチルカルバモイル〕−２−（ナフ
タレン−２−イルスルホニルアミノ）プロピオニル〕シ
クロプロピル−アミノ〕−プロピオン酸またはアミジノ
基の互変異性体、（１：１）エピマー混合物、ＭＳ（Ｉ
ＳＮ）：６４５．２（Ｍ−Ｈ）-； ５４ｂ）実施例５３ｂ）のエステルから、５４ｂ）１、
２−〔（Ｓ）−１−〔（２−カルボキシ−エチル）−シ
クロプロピル−カルバモイル〕−２−〔（Ｓ）−１−
（エトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）ピペリ
ジン−３−イルメチルカルバモイル〕−エチルスルファ
モイル〕−安息香酸たはアミジノ基の互変異性体、ＭＳ
（ＩＳＰ）：６３９．５（Ｍ＋Ｈ）+、および ５４ｂ）２、２−〔（Ｓ）−１−〔（２−エトキシカル
ボニル−エチル）−シクロプロピル−カルバモイル〕−
２−〔（Ｓ）−１−（エトキシカルボニルアミノ−イミ
ノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモイ
ル〕−エチルスルファモイル〕−安息香酸たはアミジノ
基の互変異性体、ＭＳ（ＩＳＰ）：６６７．６（Ｍ＋
Ｈ）+。
【０１９９】実施例５５ 実施例２９におけるようにして、 ａ）ベンジルオキシカルボニルアミノ−酢酸シクロプロ
ピルアミド、ＭＳ（ＥＩ）：２４８（Ｍ）、 ｂ）ベンジル２−シクロプロピルアミノ−エチルカルバ
メート塩酸塩（１：１）、ＭＳ（ＥＩ）：２３４
（Ｍ）、 ｃ）ｔ−ブチル（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−３−〔（２−ア
ミノ−エチル）−シクロプロピル−カルバモイル〕−３
−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）−プロピ
オニルアミノメチル〕−ピペリジン−１−カルボキシレ
ート塩酸塩（１：１）、および ｄ）ｔ−ブチル（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−３−〔シクロプ
ロピル−（２−ピラジン−２−イルカルボニルアミノ−
エチル）−カルバモイル〕−３−（ナフタレン−２−イ
ルスルホニルアミノ）−プロピオニルアミノメチル〕−
ピペリジン−１−カルボキシレート、ＭＳ（ＩＳＰ）：
７０８．８（Ｍ＋Ｈ）+、を経て、（Ｓ）−Ｎ４−
〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−メチル）ピペリジン
−３−イルメチル〕−Ｎ１−シクロプロピル−２−（ナ
フタレン−２−イルスルホニルアミノ）−Ｎ１−〔（２
−ピラジン−２−イルカルボニルアミノ）−エチル〕−
スクシンアミドアセテート（１：３）、ＭＳ（ＩＳ
Ｐ）：６５０．７（Ｍ＋Ｈ）+、が得られる。
【０２００】出発物質の調製： ａ）２３．１ｇのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）
−Ｎ’−エチルカーボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を、撹
拌しながら、２４０ｍｌの塩化メチレン中の２４ｇのＮ
−ベンジルオキシカルボニル−グリシンおよび８ｍｌの
シクロプロピルアミンに添加し、そしてこの混合物を室
温において４時間撹拌する。この混合物をエーテル中に
取り、そして１Ｎ塩酸、重炭酸塩溶液および水で洗浄す
る。エーテル相を乾燥および蒸発した後、２３ｇのベン
ジルオキシカルボニルアミノ−酢酸シクロプロピルアミ
ドが得られる。
【０２０１】ｂ）１７．６ｍｌのボラン−ジメチルサル
ファイドを１０〜２３℃において２５０ｍｌのＴＨＦ中
の２３ｇのａ）からの生成物に滴々添加する。この混合
物を還流下に加熱し、次いで−１０℃に冷却する。７５
ｍｌの２Ｎ塩酸を氷冷しながら滴々添加し、そしてこの
混合物を室温においてエーテル中に取る。エーテル相を
水で洗浄する。水性相を再び９０ｍｌの２Ｎ水酸化ナト
リウム溶液で塩基性とし、そしてエーテルで抽出する。
エーテル相を水で洗浄し、次いで２Ｎ塩酸（ジオキサン
中）で酸性化し、そして濃縮する。残留物をエーテルの
中に懸濁させ、そして濾過する。１１ｇのベンジル２−
シクロプロピルアミノ−エチルカルバメート塩酸塩が得
られる。
【０２０２】ｃ）実施例２９ｂ）ｃ）ｄ）ｅ）における
ようにして、ｔ−ブチル（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−〔（２
−アミノ−エチル）−シクロプロピル−カルバモイル〕
−３−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−プロピ
オニルアミノメチル〕−ピペリジン−１−カルボキシレ
ート塩酸塩が得られる。
【０２０３】ｄ）９４ｍｇのピラジンカルボン酸および
１２７ｍｇのＥＤＣを、４ｍｌの塩化メチレン中の４０
０ｍｇのｃ）からのアミン塩酸塩および０．１１ｍｌの
ニューニヒ塩基（Ｈｕｅｎｉｇ ｂａｓｅ）に添加す
る。この混合物を室温において２０時間撹拌し、次いで
酢酸エチル中に取る。酢酸エチル相を水で洗浄する。乾
燥および蒸発後、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラ
フィーにかけ、酢酸エチル／メタノール（９：１）で溶
離する。２８８ｍｇのｔ−ブチル（Ｓ）−３−〔（Ｓ）
−３−〔シクロプロピル−（２−ピラジン−２−イルカ
ルボニルアミノ−エチル）−カルバモイル〕−３−（ナ
フタレン−２−イルスルホニルアミノ）−プロピオニル
アミノメチル〕−ピペリジン−１−カルボキシレートが
得られる。実施例５６ 実施例５５におけるようにして、実施例５５ｄ）におい
て使用したピラジンカルボン酸の代わりに対応する酸ま
たは酸誘導体を使用して、すなわち、それぞれ、ａ）モ
ノエチルオキサリルクロライド、ｂ）ＳＯ3−Ｎ（Ｃ
Ｈ3）3錯体、ｃ）ベンジルクロロホルメート、ｄ）クロ
ロ酢酸、ｅ）フェノキシアセチルクロライド、ｆ）フェ
ニルグリコール酸、ｇ）ピリビン酸、ｈ）ニコチン酸、
ｉ）ニコチンＮ−オキシド、およびｊ）３，４−ジヒド
ロキシフェニル酢酸を使用して、次の化合物が得られ
る： ａ）メチルＮ−〔２−〔〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−
（アミノ−イミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチ
ルカルバモイル〕−２−（ナフタレン−２−イルスルホ
ニルアミノ）プロピオニル〕−シクロプロピル−アミ
ノ〕−エチル〕−オキサメートアセテート（１：１）、
ＭＳ（ＩＳＰ）：６３０．５（Ｍ＋Ｈ）； ｂ）２−〔〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イ
ミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモイ
ル〕−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）
プロピオニル〕−シクロプロピル−アミノ〕−エチルス
ルファミン酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：６２４．５（Ｍ＋
Ｈ）； ｃ）ベンジル２−〔〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−（ア
ミノ−イミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカ
ルバモイル〕−２−（ナフタレン−２−イルスルホニル
アミノ）プロピオニル〕−シクロプロピル−アミノ〕−
エチルカルバメートアセテート（１：１）、ＭＳ（ＩＳ
Ｐ）：６７８．５（Ｍ＋Ｈ）； ｄ）（Ｓ）−Ｎ４−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−
メチル）ピペリジン−３−イルメチル〕−Ｎ１−（２−
クロロアセチルアミノ−エチル）−Ｎ１−シクロプロピ
ル−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）−
スクシンアミドアセテート（１：１）、ＭＳ（ＩＳ
Ｐ）：６２０．４（Ｍ＋Ｈ）； ｅ）（Ｓ）−Ｎ４−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−
メチル）ピペリジン−３−イルメチル〕−Ｎ１−シクロ
プロピル−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミ
ノ）−Ｎ１−（２−フェノキシアセチルアミノ−エチ
ル）−スクシンアミドアセテート（１：１）、ＭＳ（Ｉ
ＳＰ）：６７８．６（Ｍ＋Ｈ）； ｆ）（Ｓ）−Ｎ４−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−
メチル）ピペリジン−３−イルメチル〕−Ｎ１−シクロ
プロピル−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミ
ノ）−Ｎ１−〔２−（２−オキソ−２−フェニル−アセ
チルアミノ）−エチル〕−スクシンアミドアセテート
（１：２）、ＭＳ（ＩＳＰ）：６７６．６（Ｍ＋Ｈ）； ｇ）（Ｓ）−Ｎ４−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−
メチル）ピペリジン−３−イルメチル〕−Ｎ１−シクロ
プロピル−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミ
ノ）−Ｎ１−〔２−（２−オキソ−プロピオニルアミ
ノ）−エチル〕−スクシンアミドアセテート（１：
１）、ＭＳ（ＩＳＰ）：６１４．６（Ｍ＋Ｈ）； ｈ）（Ｓ）−Ｎ４−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−
メチル）ピペリジン−３−イルメチル〕−Ｎ１−シクロ
プロピル−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミ
ノ）−Ｎ１−〔２−（ピリジン−３−イルカルボニルア
ミノ）エチル〕−スクシンアミドアセテート（１：
２）、ＭＳ（ＩＳＰ）：６４９．１（Ｍ＋Ｈ）； ｉ）（Ｓ）−Ｎ４−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−
メチル）ピペリジン−３−イルメチル〕−Ｎ１−シクロ
プロピル−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミ
ノ）−Ｎ１−〔２−（１−オキシ−ニコチニルアミノ）
エチル〕−スクシンアミドアセテート（１：１）、ＭＳ
（ＩＳＰ）：６６６．５（Ｍ＋Ｈ）； ｊ）（Ｓ）−Ｎ４−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−
メチル）ピペリジン−３−イルメチル〕−Ｎ１−シクロ
プロピル−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミ
ノ）−Ｎ１−〔２−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル
アセチルアミノ）−エチル〕−２−（ナフタレン−２−
イルスルホニルアミノ）−スクシンアミドアセテート
（１：１）、ＭＳ（ＩＳＰ）：６９４．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０４】実施例５７ 実施例におけるようにして実施例５６ａ）のエステルか
ら次の酸が得られる：Ｎ−〔２−〔〔（Ｓ）−３−
〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−メチル）ピペリジン
−３−イルメチルカルバモイル〕−２−（ナフタレン−
２−イルスルホニルアミノ）プロピオニル〕−シクロプ
ロピル−アミノ〕−エチル〕−オキサム酸、ＭＳ（ＩＳ
Ｐ）：６１６．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０５】実施例５８ 実施例２９および５５におけるようにして、ｔ−ブチル
（Ｓ）−３−アミノメチル−１−ピペリジンカルボキシ
レート（実施例２９ｄ）の代わりにメチル（Ｓ）−３−
アミノメチル−ピペリジン−１−イル〕−イミノ−メチ
ルカルバメート塩酸塩（１：２）を使用すると、メチル
〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−〔（２−クロロアセチルアミ
ノ−エチル）−シクロプロピル−カルバモイル〕−２−
（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）プロピオニ
ルアミノメチル〕−ピペリジン−１−イル〕−イミノ−
メチルカルバメートが得られる、ＭＳ（ＩＳＰ）：６４
８．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０６】出発物質の調製：実施例４８におけるよう
にして、エチルクロロホルメート（実施例４８ｃ）の代
わりにメチルクロロホルムを使用して、メチル（Ｓ）−
３−アミノメチル−ピペリジン−１−イル〕−イミノ−
メチルカルバメート塩酸塩（１：２）が得られる、ＭＳ
（サーモスプレー）：２１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０７】実施例５９ 次の化合物が実施例５８におけるようにして得られる： ａ）メチルＮ−〔２−〔シクロプロピル−〔（Ｓ）−３
−〔（Ｓ）−１−（イミノ−メトキシカルボニルアミノ
−メチル）−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイ
ル〕−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）
プロピオニル〕−アミノ〕−エチル〕−オキサメート、
ＭＳ（ＩＳＰ）：７０２．６（Ｍ＋Ｈ）； ｂ）ベンジル２−〔シクロプロピル−〔〔（Ｓ）−３−
〔（Ｓ）−１−（メトキシカルボニルアミノ−イミノ−
メチル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル〕−
２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）プロピ
オニル〕−アミノ〕−エチルカルバメート、ＭＳ（ＩＳ
Ｐ）：７３６．７（Ｍ＋Ｈ）； ｃ）メチル〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−３−〔シクロプロ
ピル−（２−メチルスルホニルアミノ−エチル）−カル
バモイル〕−３−（ナフタレン−２−イルスルホニルア
ミノ）−プロピオニルアミノメチル〕−ピペリジン−１
−イル〕−イミノ−メチルカルバメート、ＭＳ（ＩＳ
Ｐ）：６８０．５（Ｍ＋Ｈ）；実施例６０ 実施例２９におけるようにして、２−ブチル−アミノエ
チルアジド塩酸塩（実施例２９ｂ）の代わりにＮ−シク
ロプロピルグリシンエチルエステルを使用して、
〔〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル〕−２−
（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）プロピオニ
ル〕−シクロプロピル−アミノ〕酢酸、およびｔ−ブチ
ル（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−３−（シクロプロピル−メト
キシカルバモイルメチル−カルバモイル）−３−（ナフ
タレン−２−イルスルホニルアミノ）−プロピオニルア
ミノメチル〕−ピペリジン−１−カルボキシレート、を
経て、（Ｓ）−Ｎ４−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ
−メチル）ピペリジン−３−イルメチル〕−Ｎ１−シク
ロプロピル−Ｎ１−メトキシカルボニルメチル−２−
（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）−スクシン
アミドアセテート（１：１）、ＭＳ（ＩＳＰ）：５８
８．６（Ｍ＋Ｈ）、が得られる。
【０２０８】出発物質の調製：５００ｍｇの〔〔（Ｓ）
−３−〔（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリ
ジン−３−イルメチルカルバモイル〕−２−（ナフタレ
ン−２−イルスルホニルアミノ）プロピオニル〕−シク
ロプロピル−アミノ〕酢酸を、室温において１０ｍｌの
塩化メチレン中で、７１ｍｇのＯ−メチルヒドロキシア
ミン塩酸塩、０．２８ｍｌのＮ−メチルモルホリンおよ
び３７６ｍｇのＢＯＰと一緒に２０時間撹拌する。この
混合物を酢酸エチル中に取り、そして１Ｎ塩酸で、次い
で水で洗浄する。乾燥および蒸発後、生成物シリカゲル
で精製し、酢酸エチル／メタノール（９：１）で溶離す
る。２８２ｇのｔ−ブチル（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−３−
（〔シクロプロピル−メトキシカルバモイルメチル−カ
ルバモイル）〕−３−（ナフタレン−２−イルスルホニ
ルアミノ）−プロピオニルアミノメチル〕−ピペリジン
−１−カルボキシレートが得られる、ＭＳ（ＩＳＰ）：
６４６．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０９】実施例６１ 次の化合物が実施例２９および６０におけるようにして
得られる： ａ）（Ｓ）−Ｎ４−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−
メチル）ピペリジン−３−イルメチル〕−Ｎ１−ベンジ
ルオキシカルバモイルメチル−Ｎ１−シクロプロピル−
２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）−スク
シンアミドアセテート（１：１）、ＭＳ（ＩＳＰ）：６
６４．５（Ｍ＋Ｈ）； ｂ）（Ｓ）−Ｎ４−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−
メチル）ピペリジン−３−イルメチル〕−Ｎ１−シクロ
プロピル−Ｎ１−シクロプロピルカルバモイルメチル−
２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）−スク
シンアミドアセテート（１：１）、ＭＳ（ＩＳＰ）：５
９８．６（Ｍ＋Ｈ）； ｃ）（Ｓ）−Ｎ４−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−
メチル）ピペリジン−３−イルメチル〕−Ｎ１−シクロ
プロピル−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミ
ノ）−Ｎ１−（ピペリジン−３−イルメチルカルバモイ
ルメチル）−スクシンアミドアセテート（１：２）、Ｍ
Ｓ（ＩＳＰ）：６４９．５（Ｍ＋Ｈ）； ｅ）（Ｓ）−Ｎ４−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−
メチル）ピペリジン−３−イルメチル〕−Ｎ１−シクロ
プロピル−Ｎ１−〔２−（３，４−ジヒドロキシ−フェ
ニル）−エチルカルバモイルメチル〕−２−（ナフタレ
ン−２−イルスルホニルアミノ）−スクシンアミドアセ
テート（１：２）、ＭＳ（ＩＳＰ）：６９４．５（Ｍ＋
Ｈ）； ｆ）（Ｓ）−Ｎ４−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−
メチル）ピペリジン−３−イルメチル〕−Ｎ１−シクロ
プロピル−Ｎ１−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイ
ルメチル）−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルア
ミノ）−スクシンアミドアセテート（１：１）、ＭＳ
（ＩＳＰ）：６０２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１０】実施例６２ ２．０ｇの（Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシ−プロピ
ル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（ナフタレン−２−イ
ルスルホニルアミノ）スクシナム酸および１．３５ｇの
メチル〔（Ｓ）−３−アミノメチル−ピペリジン−１−
イル〕−イミノ−メチルカルバメート塩酸塩（１：２）
（実施例５８）を、室温において、２０ｍｌの塩化メチ
レン中の１．９１ｇのＢＯＰ２．３４ｍｌの１，８−ジ
アザビシクロ（５．４．０）ウンデク−７−エン（ＤＢ
Ｕ）と一緒に撹拌する。蒸発およびシリカゲルのクロマ
トグラフィーにかけ、酢酸エチル／メタノール（１９：
１）で溶離すると、２．３５ｇのメチル（Ｓ）−３−
〔（Ｓ）−３−〔（３−ベンジルオキシ−プロピル）−
シクロプロピルカルバモイル〕−３−（ナフタレン−２
−イルスルホニルアミノ）−プロピオニルアミノメチ
ル〕−ピペリジン−１−イル〕−イミノ−メチルカルバ
メートが得られる。
【０２１１】出発物質の調製： ａ）９０ｍｌのＤＭＦ中の８．５８ｇのＮ−ＢＯＣ−シ
クロプロピルアミンおよび１５ｇのＯ−ベンジル−３−
ブロモ−１−プロパノールを、０〜５℃において、２．
５ｇの水素化ナトリウム（油中の５５％）で処理する。
この混合物を０〜５℃において１時間そして室温におい
て３時間撹拌し、次いで０〜５℃において水性塩化アン
モニウム溶液で処理する。この混合物をエーテル／水中
で分配し、そしてエーテル相を水で洗浄し、次いで乾燥
しそして濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフィーに
かけ、エーテル／ヘキサン（１：４）で溶離した後、１
１．５ｇの生成物を１２０ｍｌのジオキサン中の４．８
モルの塩酸とともに撹拌する。濃縮後、残留物をエーテ
ル中で結晶化し、結晶を濾過し、そしてエーテルで洗浄
する。９．０ｇの（３−ベンジルオキシ−プロピル）−
シクロプロピル−アミン塩酸塩が得られる、ＭＳ（Ｅ
Ｉ）：２０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１２】ｂ）９．０ｇのａ）からの生成物および１
１．７７ｇのＮ−（２−ナフチルスルホニル）−Ｌ−ア
スパラギン酸４ｔ−ブチルエステル（実施例２３ａ）
を、２００ｍｌの塩化メチレン中で、１４．４ｇのＢＯ
Ｐおよび１５．９ｍｌのニューニヒ塩基（Ｈｕｅｎｉｇ
ｂａｓｅ）とともに撹拌する。この混合物をエーテル
中に取り、そしてエーテル相をを１Ｎ塩酸で、次いで水
で洗浄する。エーテル相を乾燥および蒸発した後、残留
物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、エーテル
／ヘキサン（１：２）で溶離する。１４．８５ｇのｔ−
ブチル（Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシ−プロピル）
−シクロプロピル−３−（ナフタレン−２−イルスルホ
ニルアミノ）スクシナメートが得られる、ＭＳ（ＩＳ
Ｎ）：５６５．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１３】ｃ）１４．８５ｇのｂ）からの生成物を６
０ｍｌのジオキサン中に溶解し、そしてこの溶液を１２
０ｍｌのジオキサン中の４．８モルの塩酸で処理する。
この混合物を室温において撹拌し、エーテル中に取り、
そして水で洗浄する。エーテル相を乾燥および蒸発した
後、１２．８７ｇの（Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシ
−プロピル）−シクロプロピル−３−（ナフタレン−２
−イルスルホニルアミノ）スクシナム酸が得られる、Ｍ
Ｓ（ＩＳＰ）：５０９．２（Ｍ−Ｈ）。
【０２１４】実施例６３ ９７０ｍｇのメチル（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−３−〔（３
−ベンジルオキシ−プロピル）−シクロプロピルカルバ
モイル〕−３−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミ
ノ）−プロピオニルアミノメチル〕−ピペリジン−１−
イル〕−イミノ−メチルカルバメートを５ｍｌの塩化メ
チレン中に溶解し、そしてこの溶液を５ｍｌの塩化メチ
レン中の０．５モルの三臭化ホウ素溶液で処理する。室
温において１．５時間撹拌した後、この混合物を２０ｍ
ｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理する。この混合物
を酢酸エチルと水との間に分配する。乾燥および蒸発
後、粗生成物をシリカゲルで精製し、酢酸エチル／メタ
ノール９：１で溶離する。４６５ｍｇの精製されたメチ
ル〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−３−〔シクロプロピル−
（３−ヒドロキシ−プロピル）−カルバモイル〕−２−
（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）−プロピオ
ニルアミノメチル〕−ピペリジン−１−イル〕−イミノ
−メチルカルバメートが得られる、ＭＳ（ＩＳＰ）：６
１７．７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１５】実施例６４ ２７４ｍｇのメチル〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−３−〔シ
クロプロピル−（３−ヒドロキシ−プロピル）−カルバ
モイル〕−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミ
ノ）−プロピオニルアミノメチル〕−ピペリジン−１−
イル〕−イミノ−メチルカルバメート（実施例６３）、
１ｍｌのＴＨＦ中の１Ｎヨウ化メチル、２ｍｌのＴＨＦ
中の１モルのＤＢＵ溶液および２ｍｌの塩化メチレンを
室温において一緒に撹拌する。この混合物を濃縮し、そ
して残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、
酢酸エチル−メタノール９：１で溶離する。１２０ｍｇ
の（Ｓ）−Ｎ１−シクロプロピル−Ｎ４−〔（Ｓ）−１
−（イミノ−メトキシカルボニルアミノ−メチル）−ピ
ペリジン−３−イルメチル〕−Ｎ１−（３−メトキシ−
プロピル）−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルア
ミノ）−スクシンアミドが得られる、ＭＳ（ＩＳＯ）：
６３１．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１６】実施例６５ 実施例２９におけるようにして、モノエチルオキサリル
クロライド（実施例２９ｆ）の代わりに、ａ）リン酸ジ
フェニルエステルクロライドまたはｂ）リン酸ジエチル
エステルクロライドを使用すると、次の化合物が得られ
る：ａ）２−〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−（アミノ−
イミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモ
イル〕−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミ
ノ）プロピオニル〕−ブチルアミノ〕−エチルアミドリ
ン酸ジフェニルエステルアセテート（１：１）、ＭＳ
（ＩＳＰ）：７９２．４（Ｍ＋Ｈ）、ｂ）（Ｓ）−Ｎ４
−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−メチル）ピペリジ
ン−３−イル〕−Ｎ１−ブチル−Ｎ１−（２−ジエトキ
シホスホリルアミノ−エチル）−２−（ナフタレン−２
−イルスルホニルアミノ）−スクシンアミドアセテート
（１：１）、ＭＳ（ＩＳＰ）：６９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１７】実施例６６ 実施例４８におけるようにして、エチルクロロホルメー
ト（実施例４８ｃ）の代わりにジ−ｔ−ブチルジカーボ
ネートを使用すると、ｔ−ブチル（Ｓ）−（３−ベンジ
ルオキシアミノメチル−ピペリジン−１−イル）−イミ
ノ−メチルカルバメート、ＭＳ（サーモスプレー）：３
９１（Ｍ＋Ｈ）+、およびｔ−ブチル（Ｓ）−（３−ア
ミノメチル−ピペリジン−１−イル）−イミノ−メチル
カルバメート、ＭＳ（ＩＳＰ）：２５７．２（Ｍ＋Ｈ）
+、を経て、エチル〔〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−イミノメチル）−ピ
ペリジン−３−イルメチルカルバモイル〕−２−（ナフ
タレン−２−イルスルホニルアミノ）プロピオニル〕シ
クロプロピル−アミノ〕アセテート、ＭＳ（ＩＳＰ）：
６８７．５（Ｍ＋Ｈ）+、が得られる。
【０２１８】実施例６７ 実施例１におけるようにして、（Ｓ）−１−アミジノ−
２−（アミノメチル）ピペリジン二塩酸塩の代わりに
〔（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−イミ
ノ−メチル〕アミン二塩酸塩を使用すると、エチル
（Ｓ）−３−〔〔３−〔１−（アミノ−イミノ−メチ
ル）ピペリジン−４−イルメチルカルバモイル〕−２−
（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）プロピオニ
ル〕シクロヘキシル−アミノ〕−アセテート塩酸塩が得
られる、ＭＳ（ＩＳＰ）：６２９．６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２１９】出発物質の調製： ａ）１３００ｍｌのＤＭＦ中の１３０ｇの１，１−ジメ
チルエチル（４−ピペリジニルメチル）−カルバメート
の溶液を、１３８ｍｌのトリエチルアミンおよび６１．
８ｇのホルムアミジンスルホン酸で処理し、そしてこの
混合物を室温において一夜撹拌する。沈澱した物質を濾
過し、５００ｍｌのエタノールの中に懸濁させ、再び濾
過し、そして乾燥する。６５．６ｇのｔ−ブチル１−
（アミノ−イミノ−メチル）ピペリジン−４−イルメチ
ルカルバメートヘミサルファイトが得られる、ＭＳ（Ｉ
ＳＰ）：２５７．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２２０】ｂ）６５．６ｇのａ）で得られた物質を６
５６ｍｌの１Ｎ塩酸中に溶解し、そして５０℃において
５時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残留物を５０
０ｍｌのエタノールの中に懸濁させ、吸引濾過し、そし
て乾燥する。４８．５ｇの〔（４−アミノメチル−ピペ
リジン−１−イル）−イミノ−メチル〕アミン二塩酸塩
が得られる、ＭＳ（ＩＳＰ）：５７３．５（Ｍ＋
Ｈ）+。
【０２２１】実施例６８ 実施例６７におけるようにして対応するｔ−ブチルエス
テルから、次の化合物が得られる： ６８ａ）エチル〔〔（Ｓ）−３−〔１−アミノ−イミノ
−メチル）ピペリジン−４−イルメチルカルバモイル〕
−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）プロ
ピオニル〕−シクロプロピル−アミノ〕−アセテートト
リフルオロアセテート、ＭＳ（ＩＳＰ）：５８７．８
（Ｍ＋Ｈ）+； ６８ｂ）エチル〔〔（Ｓ）−３−〔１−（アミノ−イミ
ノ−メチル）ピペリジン−４−イルメチルカルバモイ
ル〕−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）
プロピオニル〕−ベンジル−アミノ〕−アセテート塩酸
塩、（１：１）ＭＳ（ＩＳＰ）：６３７．４（Ｍ＋Ｈ）
+； ６８ｃ）エチル〔〔（Ｓ）−３−〔１−（アミノ−イミ
ノ−メチル）ピペリジン−４−イルメチルカルバモイ
ル〕−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）
プロピオニル〕−シクロヘキシルメチル−アミノ〕−ア
セテート塩酸塩、ＭＳ（ＩＳＰ）：６４３．６（Ｍ＋
Ｈ）+； ６８ｄ）エチル〔〔（Ｓ）−３−〔１−（アミノ−イミ
ノ−メチル）ピペリジン−４−イルメチルカルバモイ
ル〕−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）
プロピオニル〕−ブチル−アミノ〕−アセテート塩酸塩
（１：１）、ＭＳ（ＩＳＰ）：６０３．４（Ｍ＋
Ｈ）+； ６８ｅ）エチル（Ｓ）−３−〔〔３−〔１−（アミノ−
イミノ−メチル）ピペリジン−４−イルメチルカルバモ
イル〕−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミ
ノ）プロピオニル〕−シクロプロピル−アミノ〕−プロ
ピオネート塩酸塩、ＭＳ（ＩＳＰ）：６０１．６（Ｍ＋
Ｈ）+； ６８ｆ）エチル（Ｓ）−３−〔〔３−〔１−（アミノ−
イミノ−メチル）ピペリジン−４−イルメチルカルバモ
イル〕−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミ
ノ）プロピオニル〕−ベンジル−アミノ〕−プロピオネ
ートヘキサフルオロホスフェート（１：１）、ＭＳ（Ｉ
ＳＰ）：６５１．６（Ｍ＋Ｈ）+； ６８ｇ）エチル（Ｓ）−３−〔〔３−〔１−（アミノ−
イミノ−メチル）ピペリジン−４−イルメチルカルバモ
イル〕−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミ
ノ）プロピオニル〕−シクロヘキシルメチル−アミノ〕
−プロピオネートヘキサフルオロホスフェート（１：
１）、ＭＳ（ＩＳＰ）：６５７．５（Ｍ＋Ｈ）+； ６８ｈ）（Ｓ）−Ｎ４−〔１−（アミノ−イミノ−メチ
ル）ピペリジン−３−イルメチル〕−Ｎ１−シクロプロ
ピル−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）
−Ｎ１−（３−オキソ−ブチル）−スクシンアミド塩酸
塩、ＭＳ（ＩＳＰ）：５７１．６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２２２】実施例６９ 実施例３におけるようにして実施例６７および６８のエ
ステルから次の酸が得られる： ａ）（Ｓ）−３−〔〔３−〔１−（アミノ−イミノ−メ
チル）ピペリジン−４−イルメチルカルバモイル〕−２
−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）プロピオ
ニル〕シクロヘキシル−アミノ〕−酢酸塩酸塩、ＭＳ
（ＩＳＰ）：６０１．６（Ｍ＋Ｈ）+； ｂ）〔〔（Ｓ）−３−〔１−アミノ−イミノ−メチル）
ピペリジン−４−イルメチルカルバモイル〕−２−（ナ
フタレン−２−イルスルホニルアミノ）プロピオニル〕
−シクロプロピル−アミノ〕−酢酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：
５５９．６（Ｍ＋Ｈ）+； ｃ）エチル〔〔（Ｓ）−３−〔１−（アミノ−イミノ−
メチル）ピペリジン−４−イルメチルカルバモイル〕−
２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）プロピ
オニル〕−ベンジル−アミノ〕−酢酸、ＭＳ（ＩＳ
Ｐ）：６０９．５（Ｍ＋Ｈ）+； ｄ）エチル〔〔（Ｓ）−３−〔１−（アミノ−イミノ−
メチル）ピペリジン−４−イルメチルカルバモイル〕−
２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）プロピ
オニル〕−シクロヘキシルメチル−アミノ〕−酢酸、Ｍ
Ｓ（ＩＳＰ）：６１５．５（Ｍ＋Ｈ）+； ｅ）エチル〔〔（Ｓ）−３−〔１−（アミノ−イミノ−
メチル）ピペリジン−４−イルメチルカルバモイル〕−
２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）プロピ
オニル〕−ブチル−アミノ〕−酢酸（１：１）、ＭＳ
（ＩＳＰ）：６０３．４（Ｍ＋Ｈ）+； ｆ）エチル（Ｓ）−３−〔〔３−〔１−（アミノ−イミ
ノ−メチル）ピペリジン−４−イルメチルカルバモイ
ル〕−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）
プロピオニル〕−シクロプロピル−アミノ〕−プロピオ
ン酸塩酸塩、ＭＳ（ＩＳＰ）：５７３．５（Ｍ＋
Ｈ）+； ｇ）エチル（Ｓ）−３−〔〔３−〔１−（アミノ−イミ
ノ−メチル）ピペリジン−４−イルメチルカルバモイ
ル〕−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）
プロピオニル〕−ベンジル−アミノ〕−プロピオン酸、
ＭＳ（ＩＳＰ）：６２３．６（Ｍ＋Ｈ）+； ｈ）エチル（Ｓ）−３−〔〔３−〔１−（アミノ−イミ
ノ−メチル）ピペリジン−４−イルメチルカルバモイ
ル〕−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）
プロピオニル〕−シクロヘキシルメチル−アミノ〕−プ
ロピオン酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：６２９．５。
【０２２３】実施例７０ １．０ｇのＮ−〔Ｎ４−〔〔（Ｓ）−１−アミジノ−３
−ピペリジニル〕メチル〕−Ｎ２−（２−ナフチルスル
ホニル）−Ｌ−アスパラギニル〕−Ｎ−シクロプロピル
グリシン（実施例４ａ）を１０ｍｌのＤＭＦ中に溶解
し、０．２ｍｌのモルホリン、０．８ｇのＢＯＰおよび
１．１ｍｌの４−エチルモルホリンで処理し、そして室
温において一夜撹拌する。反応混合物を２０ｍｌの１Ｎ
塩酸で処理し、蒸発させ、そして残留物をＲＰ１８カラ
ムのクロマトグラフィーにかけ、水−アセトニトリルの
勾配で溶離する。０．５ｇの（Ｓ）−Ｎ４−〔（Ｓ）−
１−（アミノ−イミノ−メチル）ピペリジン−３−イル
メチル〕−Ｎ１−シクロプロピル−Ｎ１−モルホリン−
４−イルカルボニルメチル−２−（ナフタレン−２−イ
ルスルホニルアミノ）−スクシンアミドアセテート
（１：１）が得られる、ＭＳ（ＩＳＰ）：６２８．５
（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２２４】実施例７１ ２０ｍｌのメタノール中の０．８ｇのベンジル２−
〔〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−メ
チル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル〕−２
−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）プロピオ
ニル〕−シクロプロピル−アミノ〕−エチルカルバメー
ト（実施例５６ｃ）の溶液を、０．２ｇの炭素担持パラ
ジウムの添加後、室温において２４時間水素化する。触
媒を濾過し、し、濾液を蒸発させ、そして残留物を乾燥
する。３０ｍｌのＴＨＦ中の０．５７ｇのこうして得ら
れた物質を０℃において２０ｍｌのＴＨＦ中の０．５７
ｇの３，４−ビス（２−プロペニルオキシ）−３−シク
ロブテン−１，２−ジオンの溶液に滴々添加し、そして
反応混合物を室温において５時間撹拌する。溶媒を蒸発
させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー
にかけ、酢酸エチル−アセトン−酢酸−水（６：２：
１：１）で溶離する。生成物の分画を蒸発させ、そし
て、残留物を乾燥した後、０．６ｇの（Ｓ）−Ｎ１−
〔２−〔２−アリルオキシ−３，４−ジオキソ−シクロ
ブト−１−エニルアミノ）−エチル〕−Ｎ４−〔（Ｓ）
−１−（アミノ−イミノ−メチル）ピペリジン−３−イ
ルメチル〕−Ｎ１−シクロプロピル−２−（ナフタレン
−２−イルスルホニルアミノ）−スクシンアミドアセテ
ート（１：１）が得られる、ＭＳ（ＩＳＰ）：６８０．
６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２２５】実施例７２ ０．１ｇの実施例７１で得られた物質を、１滴の水を添
加して、１０ｍｌのアセトニトリル中に溶解し、そして
この溶液を０．０８ｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）および
０．０８ｍｌのトリエチルホスフェートで処理する。引
き続いて、０．１３ｍｌの水中の２Ｎナトリウム２−エ
チルカプレートを添加し、そして反応混合物を室温にお
いて１．５時間撹拌する。沈澱した物質を濾過し、エー
テル−ヘキサンで洗浄し、そしてフィルター残留物を乾
燥する。０．０９０ｇの（Ｓ）−Ｎ４−〔（Ｓ）−１−
（アミノ−イミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチ
ル〕−Ｎ１−シクロプロピル−Ｎ１−〔２−（３，４−
ジオキソ−２−ヒドロキシ−シクロブト−１−エニルア
ミノ）エチル〕−２−（ナフタレン−２−イルスルホニ
ルアミノ）−スクシンアミドアセテート（１：１）が得
られる、６４０．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２２６】実施例７３ 実施例３におけるようにして対応するエテルから次の酸
が得られる： ａ）実施例４９のエステルから、シクロプロピル−
〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−（イソブトキシカルボニ
ルアミノ−イミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチ
ルカルバモイル〕−ピペリジン−３−イルメチルカルバ
モイル〕−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミ
ノ）プロピオニル〕−アミノ〕酢酸たはアミジノ基の互
変異性体が得られる、ＭＳ（ＩＳＰ）：６５９．５（Ｍ
＋Ｈ）+。
【０２２７】ｂ）実施例６６のエステルから、
〔〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−イミノメチル）−ピペリジン−３−イルメ
チルカルバモイル〕−２−（ナフタレン−２−イルスル
ホニルアミノ）プロピオニル〕シクロプロピル−アミ
ノ〕酢酸たはアミジノ基の互変異性体が得られる、ＭＳ
（ＩＳＰ）：６５９．７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２２８】式Ｉの化合物、その溶媒和物または塩は、
製剤、例えば、次の組成の錠剤およびカプセル剤の調製
のための活性成分としてそれ自体知られている方法で使
用することができる。
【０２２９】 実施例Ａ 錠剤当たり 活性成分 ２００ｍｇ 微結晶質セルロース １５５ｍｇ コーンスターチ ２５ｍｇ タルク ２５ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０ｍｇ ４２５ｍｇ 実施例Ｂ カプセル剤当たり 活性成分 ２００．０ｍｇ コーンスターチ ２０．０ｍｇ ラクトース ９５．０ｍｇ タルク ４．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ ２２０．０ｍｇ 本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。
【０２３０】１、式
【０２３１】
【化１６】
【０２３２】式中、Ｘは式Ｘ1またはＸ2の基であり、
【０２３３】
【化１７】
【０２３４】ＴはＣＨ2またはＯであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ
11およびＲ12は各々独立にＨまたはＣＯＯ−低級アルキ
ルであり、ＹはＨであるか、あるいはＸが基Ｘ2である
か、あるいはＸが基Ｘ1であり、ここでＲ1およびＲ2の
少なくとも一方がＨでないとき、ＹはまたＣＨ2ＣＯＯ
ＨまたはＳＯ2−Ａ’であることができ、ＡおよびＡ’
はアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アル
キルまたはシクロアルキルであり、ＱはＨ、低級アルキ
ルまたは低級アルキル（ＯＨ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯ−
低級アルキル）であり、Ｍは式Ｍ1の基であるか、ある
いはＸがＸが基Ｘ2であるか、あるいはＸが基Ｘ1であり
かつＲ1、Ｒ2およびＱの少なくとも１つがＨでないと
き、および／またはＡがアルキルまたはシクロアルキル
であるとき、Ｍはまた式Ｍ2〜Ｍ8の１つの基であること
ができ、
【０２３５】
【化１８】
【０２３６】 −ＣＨ2ＣＨ（ＮＨ（ＣＯ）1-2Ｒ7）− （Ｍ3） −ＣＨ2ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ベンジル）− （Ｍ4） ＝ＣＨ（ＣＨ2）1-2Ｒ7 (Ｍ5） ＝ＣＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ8 (Ｍ6） ＝ＣＨＣＨ2ＮＨ（ＣＯ）1-2Ｒ7 (Ｍ7） ＝ＣＨＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ベンジル (Ｍ8） Ｒ3はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、
ヘテロアリール、シクロアルキルまたは（アリール、ヘ
テロアリールまたはシクロアルキル）−低級アルキルで
あり、Ｒ4はＨ、低級アルキル、アリール、シクロアル
キルまたは（アリールまたはシクロアルキル）−低級ア
ルキルであり、Ｒ5はＨ、低級アルキルまたは基Ｒ51で
あり、前記基Ｒ51は低級アルキレンを介して結合しても
よく、Ｒ51はＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級アルキル、低級ア
ルカノイル、ＯＨ、低級アルカノイルオキシ、低級アル
コキシ、アリール−低級アルコキシ、ＣＯＮＨ2、ＣＯ
ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＯＣ
Ｈ3、ＣＯＮＨＯ−ベンジル、ＣＯＮＨＯＳＯ2−低級ア
ルキル、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2−アリール、ＣＯＮＨ−シ
クロアルキル、ＣＯＮＨＣＨ2−ヘテロアリール、Ｎ
Ｈ2、ＮＨＣＯＯ−低級アルキル、ＮＨＣＯＯ−低級ア
ラルキル、ＮＨＳＯ3Ｈ、（ＮＨＳＯ2またはＮＨＳ
Ｏ3）−低級アルキル、ＮＨ−低級アルカノイル、ＮＨ
ＣＯＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＣＯＯ−低級アルキル、ＮＨ−
シクロアルキル、ＮＨ−（３，４−ジオキソ−２−ヒド
ロキシ−シクロブト−１−エニル）、ＮＨ−［２−低級
（アルコキシまたはアルケニルオキシ）−３，４−ジオ
キソシクロブト−１−エニル］、ＮＨＣＨ2−ヘテロア
リール、ＮＨＣＯＣＯ−（アリールまたは低級アルキ
ル）、ＮＨＣＯＣＨ2Ｃｌ、ＮＨＣＯＣＨ2Ｏ−アリー
ル、ＮＨＣＯＣＨ2−アリール、ＮＨＣＯ−（アリール
またはヘテロアリール）、ＮＨＰＯ3（Ｒ9、Ｒ10）、ヘ
テロアリールまたはＣＯＮ（ＣＨ2）4-9（ＯまたはＳに
より中断されていてもよくそして低級アルキル、ＣＯＯ
Ｈ、ＣＯＯ−低級アルキル、ＣＨ2ＯＨおよびＣＨ2Ｏ−
ベンジルの群からの２つまでの置換基により置換されて
いてもよい）であり、Ｒ9およびＲ10はＨ、低級アルキ
ルまたはフェニルであり、ただしＱ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3お
よびＲ5が同時にＨであるとき、Ｒ4はフェニルではな
く、Ｎ（Ｒ6）はベンジルアミノまたはＮ（ＣＨ2）4-9
（ＯまたはＳにより中断されていてもよくそして低級ア
ルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級アルキル、ＣＨ2ＯＨ
およびＣＨ2Ｏ−ベンジルの群からの２つまでの置換基
により置換されていてもよい）であり、Ｒ7およびＲ8は
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテ
ロサイクリルであるか、あるいはＲ8はＮ（ＣＨ2）4-9
（オキソ、ＣＯＯ−低級アルキル、（ＣＨ2）0-1ＯＨ、
（ＣＨ2）0-1ＯＣＯ−低級アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯ
ＮＨ−低級アルキルまたはＣＯＮ（低級アルキル）2の
群からの２つまでの置換基により置換されていてもよ
い）である、のスルホンアミドカルボキシアミド類なら
びにそれらの水和物または溶媒和物および生理学的に適
合性の塩類。
【０２３７】２、式中、Ｘはグアニジノ基が保護されて
いない基Ｘ1であり、ＹはＨであり、Ａはアリール、ヘ
テロアリールまたはヘテロサイクリルであり、Ｑは上記
第１項記載と同一の意味を有し、そしてＭはＭ1であ
り、ここでＲ3およびＲ4は上記第１項記載と同一の意味
を有し、ただしＱ、Ｒ3およびＲ5が同時にＨであると
き、Ｒ4はＨまたはフェニルであってはならず、そして
Ｒ5はＨ、低級アルキルまたは基Ｒ52であり、前記基Ｒ
52は低級アルキレンを介して結合してもよく、Ｒ52はＣ
ＯＯＨ、ＣＯＯ−低級アルキル、低級アルカノイル、Ｏ
Ｈ、低級アルカノイルオキシ、ＮＨ2、ＮＨＣＯＯ−低
級アルキル、ＮＨＳＯ3Ｈ、（ＮＨＳＯ2またはＮＨＳＯ
3）−低級アルキル、ＮＨ−低級アルカノイル、ＮＨＣ
ＯＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＣＯＯ−低級アルキルまたはＮＨ
ＰＯ3（Ｒ9、Ｒ10）であるか、あるいはＱがＨではない
とき、Ｍはまた基Ｍ2であり、ここでＮ（Ｒ6）は環がＣ
ＯＯＨまたはＣＯＯ−低級アルキルにより置換されてい
てもよいＮ（ＣＨ2）4-9である、上記第１項記載の化合
物。
【０２３８】３、式中、ＹはＨであり、Ｘは基Ｘ1であ
り、そしてＭはＭ1でありそして、Ｒ1およびＲ2（Ｘ1中
の）の少なくとも一方がＨではなくおよび／またはＱが
Ｈでないときおよび／またはＡがアルキルまたはシクロ
アルキルであるとき、Ｍはまた基Ｍ2であることができ
る上記第１項記載の化合物。
【０２３９】４、式中、ＹはＨであり、Ｘは基Ｘ2であ
り、そしてＭは基Ｍ1またはＭ2である上記第１項記載の
化合物。
【０２４０】５、式中、ＹはＨであり、Ｘは基Ｘ1であ
り、そしてＭは基Ｍ1またはＭ5またはＭ6であり、ただ
しＲ1およびＲ2（Ｘ1中の）の少なくとも一方はＨでは
なくおよび／またはＱはＨでなくおよび／またはＡはア
ルキルまたはシクロアルキルである上記第１項記載の化
合物。
【０２４１】６、式中、ＹはＨであり、Ｘは基Ｘ1であ
りそしてＭは基Ｍ3またはＭ7であり、ただしＲ1および
Ｒ2（Ｘ1中の）の少なくとも一方はＨではなくおよび／
またはＱはＨでなくおよび／またはＡはアルキルまたは
シクロアルキルである上記第１項記載の化合物。
【０２４２】７、式中、ＹおよびＱはＨであり、Ｘは基
Ｘ1であり、そしてＭは基Ｍ1でありそして、Ｒ1および
Ｒ2（Ｘ1中の）の少なくとも一方がＨではなくおよび／
またはＱがＨでないときおよび／またはＡがアルキルま
たはシクロアルキルであるとき、Ｍはまた基Ｍ2である
ことができる上記第１項記載の化合物。
【０２４３】８、式中、ＹはＨであり、Ｑは低級アルキ
ル（ＯＨ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯ−低級アルキル）であ
り、Ｘは基Ｘ1であり、そしてＭは基Ｍ1またはＭ2であ
る上記第３項記載の化合物。
【０２４４】９、式中、Ａはナフチル、メチルキノリ
ル、メチルテトラヒドロキノリル、メチル、ピリジルま
たはフェニルであり、前記フェニルはｔ−ブチル、ＣＦ
3、フェニル、シクロペンチル、カルボキシ、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、ＯＣＦ3、ＣＮ、Ｃ
ＯＮＨ2またはテトラゾリルにより置換されている上記
第１項記載の化合物。
【０２４５】１０、式中、ＱはＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＯＯ
Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨまたはＣＨ2ＣＯＯＣ2Ｈ5である上
記第１項記載の化合物。
【０２４６】１１、式中、Ｘは基Ｘ1であり、ＴはＣＨ2
であり、Ｒ1およびＲ2の一方はＨでありそして他方はＨ
またはＣＯＯ−（メチル、エチル、イソブチルまたはｔ
−ブチル）である上記第１項記載の化合物。
【０２４７】１２、式中、Ｘは基Ｘ1であり、ＴはＯで
あり、Ｒ1およびＲ2の一方はＨでありそして他方はＨま
たはＣＯＯＣ2Ｈ5である、上記第１項記載の化合物。
【０２４８】１３、式中、Ｘは基Ｘ2であり、そしてＲ
11およびＲ21はＨである上記第１項記載の化合物。
【０２４９】１４、式中、Ｍは基Ｍ1であり、Ｒ3はＨ、
ＣＨ3、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、
アリル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、
ピリジルメチルまたはベンジルであり、前記ベンジルは
塩素またはメトキシにより置換されていてもよく、そし
てＲ4はＨ、イソプロピル、２−ブチル、イソブチル、
フェニル、ベンジルまたはシクロヘキシルである上記第
１項記載の化合物。
【０２５０】１５、式中、Ｒ5は基（ＣＨ2）0-2−Ｒ50
でありそしてＲ50はＨ、ＯＨ、Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、ＣＯ
ＣＨ3、ＯＣＯＣＨ3、ＣＯＯ（Ｈ、ＣＨ3またはＣ
2Ｈ5）、ＮＨＣＯＯＣＨ3、ＮＨＣＯＣＣＨ3、テトラゾ
リル、ＣＯＮＨ2、メチルオキサジアゾリル、ＯＣＨ3、
ベンジルオキシ、モルホリノカルボニル、ＣＯＮＨＯＣ
Ｈ3、ＣＯＮＨＯ−ベンジル、ＣＯＮＨＳＯ2ＣＨ3、Ｃ
ＯＮＨＣＨ2−ピリジル、ＣＯＮＨ−シクロプロピル、
ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ3（ＯＨ）2、ＣＯＮＨＣＨ2
ＣＨ2ＯＨ、ＮＨＣＯＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＣＯＯＣＨ3、
ＮＨＣＯＣＯＯＣ2Ｈ5、ＮＨＳＯ3Ｈ、ＮＨＳＯ2Ｃ
Ｈ3、ＮＨＣＯＯ−ベンジル、ＮＨＣＯＣＨ2Ｃｌ、ＮＨ
ＣＯＣＨ2ＯＣ6Ｈ5、ＮＨＣＯＣＯＣ6Ｈ5、ＮＨＣＯＣ
ＯＣＨ3、ＮＨＣＯ−ピリジル、ＮＨＣＯ−ピリジルＮ
−オキシド、ＮＨＣＯ−ピラジニル、ＮＨＣＯＣＨ2Ｃ6
Ｈ3（ＯＨ）2、ＮＨＰＯ（ＯＣ2Ｈ5）2、ＮＨＰＯ（Ｏ
Ｃ2Ｈ5）2、ＮＨ−（３，４−ジオキソ−２−ヒドロキ
シシクロブト−１−エニル）またはＮＨ−（２−アリル
オキシ−３，４−ジオキソシクロブト−１−エニル）で
ある上記第１または１４項記載の化合物。
【０２５１】１６、式中、Ｍは基Ｍ2であり、そしてＮ
（Ｒ6）はヘキサメチレンイミノである上記第１項記載
の化合物。
【０２５２】１７、次の群：Ｎ−［Ｎ４−［［（Ｓ）−
１−アミジノ−３−ピペリジニル］メチル］−Ｎ２−
（２−ナフチルスルホニル）−Ｌ−アスパラギニル］−
Ｎ−シクロプロピルグリシン、（Ｓ）−［［３−（Ｓ）
−１−（アミノ−イミノ−メチル）ピペリジン−３−イ
ルメチルカルバモイル］−２−（ナフタレン−２−スル
ホニルアミノ）プロピオニル］シクロプロピルアミノ］
プロピオン酸、（Ｓ）−［［３−（Ｓ）−１−（アミノ
−イミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカルバ
モイル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニルス
ルホニルアミノ）プロピオニル−シクロプロピルアミ
ノ］酢酸から選択される上記第１項記載の化合物。
【０２５３】１８、次の群：（Ｓ）−Ｎ４−［（Ｓ）−
１−（アミノ−イミノ−メチル）ピペリジン−３−イル
メチル］−Ｎ１−カルボキシメチル−Ｎ１−シクロペン
チル−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）スク
シンアミド、［（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（アミノ−
イミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモ
イル］−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）プ
ロピオニル］−プロピルアミノ酢酸、Ｎ−［Ｎ４−
［［（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペリジニル］メチ
ル］−Ｎ２−（２−ナフチルスルホニル）−Ｌ−アスパ
ラギニル］−Ｎ−（ｏ−クロロベンジル）グリシン、
［２−［［（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（アミノ−イミ
ノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモイ
ル］−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）プロ
ピオニル］−ブチル−アミノ］エチル］オキサム酸、
（Ｓ）−Ｎ４−［（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−メチ
ル）ピペリジン−３−イルメチル］−Ｎ１−ブチル−２
−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−Ｎ１−（２
−スルホニルアミノ−エチル）−スクシンアミド、
［（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−メチ
ル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル］−２−
（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミノ）−プロピ
オニル−シクロプロピルアミノ］−酢酸、から選択され
る上記第１または２項記載の化合物。
【０２５４】１９、次の群：３−［［（Ｓ）−３−
［（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−メチル）ピペリジン
−３−イルメチルカルバモイル］−２−（４−カルバモ
イル−フェニルスルホニルアミノ）プロピオニル］シク
ロプロピル−アミノ］−プロピオン酸、（Ｓ）−Ｎ４−
［（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−メチル）ピペリジン
−３−イルメチル］−Ｎ１−シクロプロピル−２−（ナ
フタレン−２−イルスルホニルアミノ）−Ｎ１−［２−
（ピラジン−２−イルカルボニルアミノ）エチル］−ス
クシンアミド、（Ｓ）−Ｎ４−［（Ｓ）−１−（アミノ
−イミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチル］−Ｎ
１−シクロプロピル−Ｎ１−［２−（３，４−ジヒドロ
キシ−フェニル）−エチルカルバモイルメチル］−２−
（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）スクシンア
ミド、から選択される上記第１項記載の化合物。
【０２５５】２０、次の群：２−［（Ｓ）−２−
［（Ｓ）−１−アミノ−イミノ−メチル）ピペリジン−
３−イルメチルカルバモイル］−１−［シクロプロピル
−（２−エトキシカルボニル−エチル）カルバモイル］
−エチルスルファモイル］−安息香酸、３−［［（Ｓ）
−３−［（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−メチル）ピペ
リジン−３−イルメチルカルバモイル］−２−（４−シ
アノ−フェニルスルホニルアミノ）−プロピオニル］−
プロピオン酸、（Ｓ）−Ｎ４−［４−（アミノ−イミノ
−メチル）ピペリジン−３−イルメチル］−Ｎ１−シク
ロプロピル−Ｎ１−［２−（テトラゾリ−５−イル）−
エチル］−２−（ナフタレン−２−イルイルスルホニ
ル）−スクシンアミド、エチル［［（Ｓ）−３−［４−
（アミノ−イミノ−メチル）−モルホリン−３−イルメ
チルカルバモイル］−２−（ナフタレン−２−スルホニ
ルアミノ）プロピオニル］−シクロプロピルアミノ］−
アセテート、［［（Ｓ）−３−［４−（アミノ−イミノ
−メチル）−モルホリン−３−イルメチルカルバモイ
ル］−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）
プロピオニル］−シクロプロピルアミノ］−酢酸、２−
［［（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−メ
チル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル］−２
−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）プロピオ
ニル］−シクロプロピルアミノ］−エチルスルファミン
酸、（Ｓ）−Ｎ４−［（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−
メチル）ピペリジン−３−イルメチル］−Ｎ１−（２−
クロロアセチルアミノ−エチル）−Ｎ１−シクロプロピ
ル−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）−
スクシンアミド、（Ｓ）−Ｎ４−［（Ｓ）−１−（アミ
ノ−イミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチル］−
Ｎ１−シクロプロピル−２−（ナフタレン−２−イルス
ルホニルアミノ）−Ｎ１−（２−フェノキシアセチルア
ミノ−エチル）−スクシンアミド、（Ｓ）−Ｎ４−
［（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−メチル）ピペリジン
−３−イルメチル］−Ｎ１−シクロプロピル−２−（ナ
フタレン−２−イルスルホニルアミノ）−Ｎ１−［２−
（２−オキソ−２−フェニル−アセチルアミノ）−エチ
ル］−スクシンアミド、（Ｓ）−Ｎ４−［（Ｓ）−１−
（アミノ−イミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチ
ル］−Ｎ１−シクロプロピル−２−（ナフタレン−２−
イルスルホニルアミノ）−Ｎ１−［２−（２−オキソ−
プロピオニルアミノ）−エチル］−スクシンアミド、
（Ｓ）−Ｎ４−［（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−メチ
ル）ピペリジン−３−イルメチル］−Ｎ１−シクロプロ
ピル−２−（ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）
−Ｎ１−［２−（ピリジン−３−イルカルボニルアミ
ノ）エチル］−スクシンアミド、（Ｓ）−Ｎ４−
［（Ｓ）−１−（アミノ−イミノ−メチル）ピペリジン
−３−イルメチル］−Ｎ１−シクロプロピル−２−ナフ
タレン−２−イルスルホニルアミノ−Ｎ１−［２−（１
−オキシ−ニコチニルアミノ）エチル］−スクシンアミ
ド、から選択される上記第１項記載の化合物。
【０２５６】２１、薬物として、ことに血漿の中のトロ
ンビン誘発血小板の凝集およびフィブリノゲンの凝固の
阻害剤として使用するための上記第１〜２０項のいずれ
かに記載の化合物。
【０２５７】２２、ａ）式
【０２５８】
【化１９】
【０２５９】の酸を、式
【０２６０】
【化２０】Ｑ−ＮＨＣＨ2−Ｘ ＩＩＩ のアミンまたはその塩と、基Ａ、ＹおよびＭ（ＩＩ中）
およびＱ（ＩＩＩ中）の中に存在する官能基の中間的に
保護して、反応させるか、あるいは ｂ）式
【０２６１】
【化２１】
【０２６２】式中Ｘ3は基Ｘ31またはＸ32である：
【０２６３】
【化２２】
【０２６４】のアミンをアミド化剤と反応させ、そして ｃ）必要に応じて、式Ｉの化合物の基ＭまたはＱの中に
存在する反応性基を官能的に変更し、そして ｄ）必要に応じて、式Ｉの化合物を生理学的に適合性の
塩に転化するか、あるいは式Ｉの化合物を遊離酸または
塩基に転化する、ことからなる、上記第１〜２０項のい
ずれかに記載の化合物を調製する方法。
【０２６５】２３、活性成分として上記第１〜２０項の
いずれかに記載の化合物を含有する製剤。
【０２６６】２４、血漿の中のトロンビン誘発血小板の
凝集またはフィブリノゲンの凝固により引き起こされる
疾患の処置または予防のための薬物を調製するための上
記第１〜２０項のいずれかに記載の化合物の使用。
【０２６７】２５、Ｘが基Ｘ1であり、そしてＲ1、Ｒ2
およびＱの少なくとも１つがＨではないか、あるいはＸ
が基Ｘ2である上記第２２項記載の式ＩＩＩの化合物、
およびＭが基Ｍ1であるか、あるいはＸ3が基Ｘ32である
か、あるいはＸ3が基Ｘ31でありかつ同時にＱがＨでは
なくおよび／またはＡがアルキルまたはシクロアルキル
であるとき、ＭがまたＭ2〜Ｍ8の１つであることができ
る上記第２２項記載の式ＩＶの化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デイビツド・バンナー スイス・シーエイチ−4054バーゼル・ノイ バートストラツセ129 (72)発明者 クラウス・グベルナトール ドイツ連邦共和国デー−7800フライブル ク・カール−マリア−フオン−ベーバー− ストラツセ５ (72)発明者 クルト・ヒルパート スイス・シーエイチ−4114ホフステツテ ン・アイヘンストラツセ５ (72)発明者 ジエラール・シユミツト スイス・シーエイチ−4468キーンベルク・ ミツトレラーフエルトベーク４

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 式中、 Ｘは式Ｘ1またはＸ2の基であり、 【化２】 ＴはＣＨ2またはＯであり、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ11およびＲ12は各々独立にＨまたはＣＯＯ
    −低級アルキルであり、 ＹはＨであるか、あるいはＸが基Ｘ2であるかまたはＸ
    が基Ｘ1であり、ここでＲ1およびＲ2の少なくとも一方
    がＨでないとき、ＹはまたＣＨ2ＣＯＯＨまたはＳＯ2−
    Ａ’であることができ、 ＡおよびＡ’はアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイ
    クリル、アルキルまたはシクロアルキルであり、 ＱはＨ、低級アルキルまたは低級アルキル（ＯＨ、ＣＯ
    ＯＨまたはＣＯＯ−低級アルキル）であり、 Ｍは式Ｍ1の基であるか、あるいはＸがＸが基Ｘ2である
    かまたはＸが基Ｘ1でありかつＲ1、Ｒ2およびＱの少な
    くとも１つがＨでないとき、および／またはＡがアルキ
    ルまたはシクロアルキルであるとき、Ｍはまた式Ｍ2〜
    Ｍ8の１つの基であることができ、 【化３】 −ＣＨ2ＣＨ（ＮＨ（ＣＯ）1-2Ｒ7）− （Ｍ3） −ＣＨ2ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ベンジル）− （Ｍ4） ＝ＣＨ（ＣＨ2）1-2Ｒ7 (Ｍ5） ＝ＣＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ8 (Ｍ6） ＝ＣＨＣＨ2ＮＨ（ＣＯ）1-2Ｒ7 (Ｍ7） ＝ＣＨＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ベンジル (Ｍ8） Ｒ3はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、
    ヘテロアリール、シクロアルキルまたは（アリール、ヘ
    テロアリールまたはシクロアルキル）−低級アルキルで
    あり、 Ｒ4はＨ、低級アルキル、アリール、シクロアルキルま
    たは（アリールまたはシクロアルキル）−低級アルキル
    であり、 Ｒ5はＨ、低級アルキルまたは基Ｒ51であり、前記基Ｒ
    51は低級アルキレンを介して結合してもよく、 Ｒ51はＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級アルキル、低級アルカノ
    イル、ＯＨ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキ
    シ、アリール−低級アルコキシ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ
    ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＯＣＨ3、Ｃ
    ＯＮＨＯ−ベンジル、ＣＯＮＨＯＳＯ2−低級アルキ
    ル、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2−アリール、ＣＯＮＨ−シクロ
    アルキル、ＣＯＮＨＣＨ2−ヘテロアリール、ＮＨ2、Ｎ
    ＨＣＯＯ−低級アルキル、ＮＨＣＯＯ−低級アラルキ
    ル、ＮＨＳＯ3Ｈ、（ＮＨＳＯ2またはＮＨＳＯ3）−低
    級アルキル、ＮＨ−低級アルカノイル、ＮＨＣＯＣＯＯ
    Ｈ、ＮＨＣＯＣＯＯ−低級アルキル、ＮＨ−シクロアル
    キル、ＮＨ−（３，４−ジオキソ−２−ヒドロキシ−シ
    クロブト−１−エニル）、ＮＨ−〔２−低級（アルコキ
    シまたはアルケニルオキシ）−３，４−ジオキソシクロ
    ブト−１−エニル〕、ＮＨＣＨ2−ヘテロアリール、Ｎ
    ＨＣＯＣＯ−（アリールまたは低級アルキル）、ＮＨＣ
    ＯＣＨ2Ｃｌ、ＮＨＣＯＣＨ2Ｏ−アリール、ＮＨＣＯＣ
    Ｈ2−アリール、ＮＨＣＯ−（アリールまたはヘテロア
    リール）、ＮＨＰＯ3（Ｒ9、Ｒ10）、ヘテロアリールま
    たはＣＯＮ（ＣＨ2）4-9（場合によりＯまたはＳにより
    中断されていてもよくそして場合により低級アルキル、
    ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級アルキル、ＣＨ2ＯＨおよびＣ
    Ｈ2Ｏ−ベンジルの群からの２つまでの置換基により置
    換されていてもよい）であり、 Ｒ9およびＲ10はＨ、低級アルキルまたはフェニルであ
    り、 ただしＱ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5が同時にＨであると
    き、Ｒ4はフェニルではなく、 Ｎ（Ｒ6）はベンジルアミノまたはＮ（ＣＨ2）4-9（場
    合によりＯまたはＳにより中断されていてもよくそして
    場合により低級アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級アル
    キル、ＣＨ2ＯＨおよびＣＨ2Ｏ−ベンジルの群からの２
    つまでの置換基により置換されていてもよい）であり、 Ｒ7およびＲ8はアリール、ヘテロアリール、シクロアル
    キルまたはヘテロサイクリルであるか、あるいはＲ8は
    Ｎ（ＣＨ2）4-9（場合によりオキソ、ＣＯＯ−低級アル
    キル、（ＣＨ2）0-1ＯＨ、（ＣＨ2）0-1ＯＣＯ−低級ア
    ルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ−低級アルキルまたはＣ
    ＯＮ（低級アルキル）2の群からの２つまでの置換基に
    より置換されていてもよい）である、のスルホンアミド
    カルボキシアミド類ならびにそれらの水和物または溶媒
    和物および生理学的に適合性の塩類。
  2. 【請求項２】 次の群：Ｎ−〔Ｎ４−〔〔（Ｓ）−１−
    アミジノ−３−ピペリジニル〕メチル〕−Ｎ２−（２−
    ナフチルスルホニル）−Ｌ−アスパラギニル〕−Ｎ−シ
    クロプロピルグリシン、（Ｓ）−〔〔３−（Ｓ）−１−
    （アミノ−イミノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチ
    ルカルバモイル〕−２−（ナフタレン−２−スルホニル
    アミノ）プロピオニル〕シクロプロピルアミノ〕プロピ
    オン酸、（Ｓ）−〔〔３−（Ｓ）−１−（アミノ−イミ
    ノ−メチル）ピペリジン−３−イルメチルカルバモイ
    ル〕−２−（４−トリフルオロメチル−フェニルスルホ
    ニルアミノ）プロピオニル−シクロプロピルアミノ〕酢
    酸から選択される、請求項１の化合物。
  3. 【請求項３】 活性成分として請求項１または２の化合
    物を含有する製剤。
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