[go: up one dir, main page]

SA96170106A - مشتقات حامض أميني جديدة - Google Patents

مشتقات حامض أميني جديدة Download PDF

Info

Publication number
SA96170106A
SA96170106A SA96170106A SA96170106A SA96170106A SA 96170106 A SA96170106 A SA 96170106A SA 96170106 A SA96170106 A SA 96170106A SA 96170106 A SA96170106 A SA 96170106A SA 96170106 A SA96170106 A SA 96170106A
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
pab
aze
compound
mhz
nmr
Prior art date
Application number
SA96170106A
Other languages
English (en)
Inventor
ديفيد جوستافسسون
جان - أريك نيستروم
Original Assignee
أسترا أكتيبولاج
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9502487A external-priority patent/SE9502487D0/xx
Priority claimed from SE9502504A external-priority patent/SE9502504D0/xx
Priority claimed from SE9502505A external-priority patent/SE9502505D0/xx
Priority claimed from SE9503923A external-priority patent/SE9503923D0/xx
Priority claimed from SE9504349A external-priority patent/SE9504349D0/xx
Priority claimed from GBGB9526411.5A external-priority patent/GB9526411D0/en
Application filed by أسترا أكتيبولاج filed Critical أسترا أكتيبولاج
Publication of SA96170106A publication Critical patent/SA96170106A/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

يتعلق هذا الاختراع بتوفير مركبات ثلاثي ببتيد للصيغه I :حيث تحتوي n , R4 , R3 ,R2 , R1 , q , p و B على معاني تم سردها في الوصف والتي تكون مفيده في صورة كوابح تنافسيه للبروتيازات شبه التربسين، مثل الثرومبيت، وبوجه خاص في معالجة الحالات التي يتطلب فيها كبح الثرومبين (مثلا حالات التخثر) أو في صوره عوامل تجلط مضاده .

Description

Y
‏مشتقات حامض أميني جديدة‎ ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ ‏يتعلق هذا الاختراع بمركبات جديدة مفيده صيدلياً , بوجه خاص كوابح تنافسيه‎ ‏لبروتيازات سيرين شبه تربسين ؛ بوجه خاص الثرومبين , استخدامهم كأدوية‎ . ‏تركيبات صيدلية تحتوي عليها وكذلك طرق صناعية لانتاجها‎ 0 يعتبر تجلط الدم هو العملية الدليليه الموجوده في ‎MS‏ من وقف النزف (بمعنى منع فقد ‎pull‏ من وعاء تالف) وتخشثر الدم (بمعنى , تكون ‎dala‏ دمويه في وعاء دموي او في القلب ؛ واحياناً تؤدي الى أنسداد وعائي) ويعتبر التجلط نتيجة لسلسله معقده من التفاعلات الانزيميه . واحد الخطوات الاخيرة في هذه السلسله من التفاعلات هي تحويل بروثرومبين الانزيم الاولى الى ثرومبين أنزيم نشط . ‎٠‏ ويعتبر الشرومبين معروف ‎Gl‏ يعلب دوراً مركزياً في التجلط ‎say.‏ ينشط الصفيحات ؛ يؤدي الى تكدس الصفيحات ؛ يحول مولد الفبرين الى مركبات مستقله الجزيئات (موتمرات) من الفبرين , والتي تتبلمر تلقائياً الى بوليمرات فبرين وتنشط عامل ]3211 والذي يقوم بدوره بعمل ربط مستعرض للبوليمرات لتشكيل فبرين غير قابل للذوبان . بالاضافه لذلك ؛ ينشط الثرو مبين عامل ‎V‏ وعامل ‎VIII‏ مما ‎. ‏ايجابية للترومبين من البروثروميين‎ "aus je Liban” ‏يؤدي الى تولد‎ Vo ‏وبكيح تكدس الصفيحات وتكون والربط المستعرض للفبرين ,؛ قد يكون عتدئذ من‎ ‏المتوقع لكوابح الثرومبين الفعّاله ان تعكس نشاط مضاد للتخشثر . بالاضافه لذلك , قد‎ ‏يكون من المتوقع تعزيز النشاط المضاد للتخثر بواسطة الكبح الفعال لالية التغذية‎ . ‏المرتده الايجابيه‎ ‎٠‏ وصفا ‎ple‏ للاختراع قد تم وصف التطور الاولي لكوابح الثرومبين ذات الوزن الجزيئي المنخفض بواسطة كلايسون في ‎alga”‏ فبرين تجلط ‎(VA) “pull‏ عدد ‎41٠٠5‏ . وقد سجل بلومباك واخرون (جريدة الاختبارات المعملية الطبيه ؛ عدد ‎YE‏ بالملحق ‎(VAT) 84 VV‏ كوابع ثرومبين على اساس تسلسل الحامض الاميتي حول موضع انشطار مولد قبرين سلسلة ‎| Phe ‏الفا . ومن بين تسلسلات الحامض الاميني التي تم مناقشتها , اقترح المؤلفون ان تسلسل‎ Yo ‎Val- Arg P9 - P2 - PI)‏ - والمشار اليه ‎Lad‏ بعد بتسلسل 72-71 - 03 قد يكون v ob ‏الاكثر فعاليه (لتصنيف كيفية تحديد الماده التحتيه راجع اسكتشن وبرجن‎ 0 ‏عده 7 حكا ا‎ (VTA) ‏عدد لا لاماي‎ (VAY) ‏مجموعه الابحاث البيوفيزيقيه‎ ‏اوميجا ؛‎ Bll ‏وتكون مشتقات ثرومبين على اساس مشتقات ثنائي بيتيديل مع‎ ‏معروفه من براءة الاختراع الامريكية //1.ر21؟رء وطلب‎ P1 - ‏جواندين اميني الكيل‎ . 1١١7/47 ‏رقم‎ WO ‏براءة الاختراع الدولية‎ ٠ ‏وقد تم ايضاً تسجيل مشتقات ثنائي ببتيديل مترابطه هيكلياً ومتشابهه على سبيل‎ ‏رقم 9771/94 عن مركيات مع ؛ على‎ WO ‏المثال . يكشف طلب براءة الاختراع الدوليه‎ ‏بنزاميدات أميني مثيل , أميدينات الكيل اميني حلقية وجوانديتات‎ JUL ‏سبيل‎ ‎1518. ‏وتكشف براءة الاختراع الاوروبية رقم‎ PL - ‏الكيل اميني حلقيه في موضع‎
Plo ‏عن مركبات ؛ مع على سبيل المثال , جواندينات الكيل أميني حلقيه في موضع‎ ٠ ‏وتحتوي ايضاً كوابح الثرومبين على اساس مشتقات الببتيديل , على جواتدينات‎ ‏اميدينو ببريدنيل) في‎ = ١ = ‏الكيل أميني حلقيه (مثلاً ؛ اما - ؟ أو 6 - اميني اثيل‎ ‏موضع - 11 وتكون معروفه في طلبات براءات الاختراع الاوروبية ارقام 26/771 . ؛‎ . ‏.يلاعا‎ ‎٠‏ وقد تم في البدايه مناقشة كوابح الثرومبين على اساس مشتقات ثلاثي ببتيديل مع الديهيد ارجنين في موضع - 11 في طلب براءة الاختراع الاوروبية رقم .18074 . وحديثاً , تم تسجيل مشتقات ببتيديل على اساس الديهيد أرجنين ؛ معدله في موضع ‎P3-‏ على سبيل المثال , تكشف براءة الاختراع الدوليه ‎VAL /AY WO‏ عن احماض هيدرو كسيل , طلبي براءة الاختراع الاوروبية رقم 0114707 . عن ثنائي = احماض ‎. 13 - ‏أمينية ؛ رقم 06 047. - عن 0 - احماض ماندليك مثيل في موضع‎ YL
ICE PE SE SP DW ‏كذلك تكون كوابح بروتيازات السيرين (مثلاً , الثرومبين) على‎ ‏حساسه للتركيز الالكتروني , معروفه ايضاً على سبيل المثال , تكشف براءة الاختراع‎ ‏عن ببتيديل الفا - استرات كيتون واميدات ؛ براءة‎ NAO YAY ‏الاوروبية رقم‎ .4 74 ‏عن كيتونات فلورو الكيل اميد , رقم‎ . 677 LLY ‏الاختراع الاوروبيه رقم‎ ‎Yo‏ عن مركبات الفا ؛ بيتا ء دلتا - ثلاثي كيتون وكذلك براءة الاختراع الاوروبية رقم ‎VY‏ - .0 . عن الفا - مشتقات كيتون الكوكسي من الارجنين في موضع -11. وهناك كوابح اخرى , مختلفه هيكلياً . من بروتيازات سيرين شبه تربسين على اساس مشتقات حامض بوروتيك طرفيه - 0 من الارجنين ونظائر ايسو كبريت اليوروتيوم من ذلك المصدر تكون معروفه من براءة الاختراع الاوروبية رقم ‎. 17 ‏الله‎ YL
وحديثاً , تم الكشف عن كوابح ثرومبين على اساس مشتقات ثلاثي ببتيديل في طلب براءة الاختراع الاوروبية رقم 717 ‎VV‏ وطلبات براءة الاختراع الدولية ‎WO‏ ‎YF. 4/40‏ ,45 /ر77. . إ: وعلى آية حال , تبقى الحاجة الى كوابح فعاله لبروتيازات سيرين يشبه تربسين , مثل ‎٠‏ الشرومبين ‎Lala lay‏ للمركبات التي تكون متوفره احيائياً عن طريق الفم وانتقائية في كبح الثرومبين عن طريق بروتيازات السيرين الاخرى . ومن المتوقع ان تكون المركبات التي تعكس نشاط كابح تنافسي نحو الثرومبين ذات فائده خاصه كعوامل تجلط مضاده ومن هنا في المعالجة الدوائيه للتخثر والاضطرابات المتعلقه به . الوصف التفصيل : ‎٠‏ وفقاً للاختراع يتم توفير مركب الصيفه 1 : ‎Re‏ 0 ال" ‎(CHy), (CH), 1‏ ب 1 م حيث ان © و 60 ‎JAS‏ بطريقه مستقله صفر ‎٠١‏ 7 ؟ أو 5 . ) اج تمثل 11 ‎YY‏ - ايبوكسي بروبيل أو 01-6 الكيل والذي تكون مجموعته الاخيره ‎٠‏ مستبدله بواسطة هيدر وكسيل . - ‎RO 4 RZ‏ بطريقه مستقله تمثل ‎Si(me)3 « H‏ . نافيل , اتدوليل ‎si CHRZI RZ?‏ ين الكيل والذي تكون مجموعته الاخيره مستبدله بواسطة واحد أو أكثر من الفلور او الهيدروكسيل ؛ أو 8 03 الكيل حلقي أو فينيل ؛ والذي تكون مجموعتيه الاخيرتين مستبدله بواسطة واحد أو أكثر من ‎Cg‏ الكيل ,0-4 الكوكسيل , هالوجين ؛ ‎Y.‏ هيدرو كسيل , سيانو , نترو , ثلاثي فلورى مثيل 23ر0 لا أو ك0 ‎C0)‏ . 1 و 1822 بطريقه مستقله تمثل هكسيل حلقي أو فينيل . ‎H Jas R23‏ .4ر0 الكيل أ تثع رم . ‎RZ 4‏ بطريقه مستقله تمثل 11 أو ‎Cig‏ الكيل .
‎R*‏ تمثل ‎H‏ +4 - © الكيل أو ‎RM‏ وب( ‎(CHy‏ ‏ا تمثل 3 :© الكيلين مستبدل اختيارياً بواسطة ‎Cg‏ الكيل , هيدر وكسيل مثيلين أو اكسو. ‎RY‏ تمثل ‎H‏ أو ‎Cpg‏ الكيل . 0 5 تمثل صفر ‎YoY‏ ‎n‏ تمثل صقر ‎EY 7١٠١‏ 3اتمثل جزيئي هيكلي للصيفه ‎IVb « IVa‏ أو 117 . ‎Cc A‏ ‎NX‏ ‎A‏ ‎HN NH, HN NH, HN NH,‏ ‎IVa Vb Ve‏ حيث ان ‎٠‏ 85 تمثل 117 , هالوجين أو 4 الكيل . وأا و 162 تمثل بطريقه مستقله رابط فردي ؛ أو ‎CH‏ . بشرط ان عندما تمثل 18 , 182 وى ‎RY‏ جميعها 11 ‎Po‏ تمثل صفر ‎Ye‏ تمثل 032(2) و 8 تمثل ‎١‏ : . و()8 ‎Jaa‏ فينيل غير مستبدل .. ‎٠‏ و( 3 تمثل جزيئي هيكلي للصيفه ‎IVa‏ و 187 ‎His‏ ثم 6 لا تمثل صفر أو ‎B (i)‏ تمثل جزيء هيكلي للصيفه ‎TVD‏ و أ ‎X25‏ كل منهما تمثل « 012 عندئذ فان لا تمثل صفر . و(ب) 13 تمثل هكسيل حلقي غير مستبدل ‎Bo‏ تمثل جزيء هيكلي للصيفه ‎IVa‏ و ‎RO‏ ‎H Jia‏ , عندكذ ‎ol‏ و لا تمثل صفر . : ‎٠‏ أو ملح مقبول صيدلياً مشتق من ذلك المصدر (فيما بعد يشار اليها في شكل "مركبات الاختراع") . وقد تعكس مركبات الاختراع مماثله في التركيب . وتكون كل الاشكال المماشله التركيب وخلائط ذلك المصدر داخل ‎Glas‏ الاختراع .
: وقد تحتوي مركبات الاختراع ايضاً على واحد أو اكثر من ذرات الكربون الغير ‎Slat‏ ولذلك قد تعكس ايسومريه قطييه و//أو متقطبه . وقد يتم فصل كل الايسومرات المتقطبه بأستخدام اساليب تقليديه , مثلاً . الفصل الكروماتوجرافي أو البلوره الجزيئيه . ويمكن مزل الايسومرات المجسمه المختلفه عن طريق فصل خليط © راسيمي او خليط اخر من المركبات بأستخدام اساليب البلوره التقليديه ؛ مثلاً البلوره الجزيئيه او ‎HPLC‏ وبديلياً يمكن تشكيل الايسومرات البصريه عن طريق تفاعل مواد الابتداء النشطه بصرياً والملائمه تحت الظروف التي سوف لا تسبب مراسمه ‎UIST)‏ الفاعليه البصريه) أو ايبيمريه او بواسطة الاشتقاق مع حامض يدوي متجانس يليه فصل الاسترات المتقطيه عن طريق وسائل تقليدية (مثلاً . ‎HPLC‏ ‎٠‏ الفصل الكروماتوجرافي فوق السليكا) . وتكون كل الايسومرات ‎Conall‏ مشموله داخل ‎Glas‏ الاختراع : وبالنسبه لجموعات الكيل ‎alls‏ قد ‎his‏ تعر ‎RP RORY RD RT‏ اق ترون اقم وحيث تكون ‎RE‏ , 183 و لا مستبدله بواسطة , مجموعات الكيل حلقي والتي قد تمثلها رو قط ‎»٠‏ ومجموعات الكوكسيل والتي قد تستبدل بواسطتها 12 و 183 فقد ‎Vo‏ تكون خطيه ‎yl‏ متفرعه ؛ مشبعه او غير مشبعه . وقد تكون مجموعات الكيلين والتي قد تمثلها 57 , مشبعه أو غير مشبعه . وتشتمل مجموعات الهالوجين والتي قد تمثلها 15 أو تكون 1 و 183 مستبدله بواسطتها ؛ على فلور ؛ كلور ؛ بروم ويود . ‎Jus,‏ الخطوط النموذجيه فوق ذرة الكربون في جزيئات الصيغ ‎IVa‏ .170 أو ‎(IVC‏ ‎٠‏ على موضع ربط الجزيئات . وهناك اختصارات يتم ادراجها في نهاية هذا التحديد . وعندما تمثل 13 جزيء هيكلي للصنيفه ‎IVa‏ ,178 ءأو ‎TVD‏ حيث ان ‎MS‏ من أ و 12 تمثل ‎CHy‏ , تشتمل المركبات المفضله من الاختراع على تلك والتي فيها « تمثل ‎.١‏ ‏وعندما تمثل 13 جزيئي هيكلي للصيفه ‎IVD‏ والتي تمثل فيها أ رابط فردي و 2< ‎Yo‏ تمثل اما رابط فردي او 0132 , وتشتمل المركبات المفضله للاختراع تلك حيث « تمثل ؟. وعندما تمثل 13 جزيئي هيكلي للصيفه ‎IVa‏ , تشتمل المركبات المفضله للاشتراع على تلك حيث 5ج تمثل 11 . وتشتمل المركبات المفضله للصيفه 1 على تلك حيث : ‎RI‏ تمثل ‎H‏ أو مثيل . ‎٠‏ #تمثلصفر. 200 ‎R?‏ تمثل ‎H‏ ,01-4 الكيل أو فيتيل مستبدل اختيارياً ‎٠‏
و تمثل صفر ‎٠١‏ أو ؟. : 3 تمثل .© الكيل ؛ نافثيل , اندوليل , هكسيل حلقي مستبدل اختيارياً أو فيتيل مستبدل اختياريا . ٍ ‎Jia Y‏ يتن « ‎(CHp)3, (CHp)y‏ أر ‎R* 4. CHyCH (CH3) CHy‏ تمخل 11 . م وتشتمل المركبات الاكثر تفضيلاً من الاختراع على تلك حيث : آي تمثل 11 . ‎R?‏ تمثل ‎Juda , H‏ اثيل او فينيل مستبدل اختيارياً . ؟ تمثل صفر . ‎RY,‏ تمثل فينيل مستبدل اختيارياً أو هكسيل حلقي مستبدل اختيارياً . ‎٠‏ وعندما تمثل ‎(CHp)p Y‏ , فان المركبات المفضله من الاختراع تشتمل على تلك حيث اها : ٍ (() 183 تمثل فينيل مستبدل ؛ أو (ب) ‎RP‏ تمثل فينيل غير مستبدل و 16 لا تمثل 15 . وتشتمل المركبات المفضله بوجه خاص من الاختراع على تلك حيث : ‎١٠‏ ©و و كلاً منها تمثل صفر . ‎Jia RZ‏ 11 . مثيل او اثيل . ‎RO‏ تمثل فينيل مستبدل اختيارياً او هكسيل حلقي مستبدل اختيارياً . تاتمثل ‎CHy‏ . تمثل ‎١‏ . ‎VY,‏ 3 تمثل جزيئي هيكلي للصيفه 178 . ‎RI,‏ ,87 و ‎RO‏ تمثل جميعها 11 . وعندما تمثل 183 هكسيل حلقي أو فينيل « تشتمل البدائل الاختياريه المفضله على فلورو ؛ ثلاثي فلورو مثيل ؛ مثيلين ‎SUS‏ اوكسي ؛ ايثوكسي ؛ بروبوكسي وبوجه خاص هيدر وكسيل . مثيل و ميثوكسي . ‎YO‏ وتكون مركبات الاختراع والتي فيها الجزيئي ل ‎pe‏
A
‏على شكل حرف - 8 مفضله . وتشير الخطوط التموجيه فوق ذرة النتروجين والكربون‎ . ‏في الجزيئي أعلاه موضع الربط‎ ‏تمثل صفر ؛ تكون المركبات المفضله من‎ Py H ‏و 17 كلا منهما‎ R! ‏وعندما تمثل‎ : ‏الاختراع عباره عن تلك حيث الجزيئي‎ : 0 “She 9" (chy), ls . ‏على شكل حرف 1# . ويشير الخط المتموج في الجزيئي أعلاه الى موضع الربط‎ : ‏وتشتمل المركبات المقضله للاختراع على ما يلي‎
Ch-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
Ph-(R)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab; \.
Ph(3-Me)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab:
Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab
Ph(3,5-diOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Aze-Pab; \o - Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Pro-Pab; (Ph),C(OH)-C(0)-Aze-Pab;
Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab:
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
Ph-(R)CH(OH)-C(0)-Pic(cis-4-Me)-Pab; Y.
Ph(3,4-(-0-CHy-0-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab;
Ph(3,5-diOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab;
Ph-(R,S)C(Me)(OH)-C(O)-Aze-Pab,
a ‏وفقاً للاختراع تتوفر ايضاً عملية لتحضير مركبات الصيفه ] والتي تشتمل على‎ . : ‏مايلي‎ ‎| : 7 ‏تقارن مركب الصيفه‎ (1) 1 1
OH ‏لا‎ : (CH), (CH), boob : 71 ‏كما تم تحديدها من قبل مع مركب الصيغه‎ 183 and RZ RY, 0 , ‏حيث تكون م‎ 1 ’ H—N Y Vi (CH), —B ‎py 2‏ حيث تكون ‎Bandn, Y RY‏ كما تم تحديدها من قبل ؛ أو (ب) ‎Es‏ رن مركب | لصيقه 1 ‎. : 0 0 ‏ض‎ ‎N Y vil ‏أ‎ ‎(CHa), (CH,
LL
‎R Ro OH : 711] ‏كما تم تحديدها من قبل مع مركب الصيفه‎ Yand RP, RZ, RY, q, p ‏حيث تكون‎
NoN- (CHp)y - 5 VIII . ‏حيث تكون 12 و 3 كما تم تحديدها من قبل‎
\.
على سبيل ‎JULI‏ في وجود نظام تقارن (مثلاً كلوريد اوكساليل في ‎(EDC.
DMF‏ ‎DCC‏ أو ‎(TBTU‏ « قاعده ملائمه (مثلاً « بيريدنيل , ‎DMAP‏ أو ‎(DIPEA‏ ومذيب عضوي مناسب ؛ (مثلاً . ثنائي كلوروميثان , اسيتو نتريل أو ‎(DMF‏ ٍّ وتكون مركبات الصيفه 177 اما متوفره تجارياً ؛. معروفه تماماً فى ذلك المجال أو تتوفر
© بأستخدام اساليب معروفه . على سبيل المثال . مركبات الصيفه 17 حيث ان أ و 8 كلا منهما 11 ‎pe‏ و 0 كل منهما تمثل صفر و 3 تمثل نافثيل أو فينيل مستبدل اختيارياً بواسطة واحد أو أكشر من 4-:© الكيل , 4-:© الكوكسيل , هالوجين . هيدر وكسيل , سيانو , نترو , ثلاشي فلورو مثيل , 10600823 أو ‎C(0) OR?‏ قد يتم تحضيرها بواسطة تفاعل الديهيد الصيفه 12 :
أ ‎IX‏ | مين ‎R32‏ ‏حيث ‎RO?‏ تمثل نافثيل أو فيتيل مستبدل اختيارياً بواسطة واحد أو أكثر من ‎Cla‏ ‏الكيل , 01-4 الكوكسيل , هالوجين »هيدر وكسيل , ‎sli‏ نترى ؛ ثلاثي فلورى مثيل. 3 أر 0824 ‎C0)‏ أو ‎OR?‏ (0) و 123 و +12 تكون كما تم تحديدها من قبل مع كلوروفورم أو مركب ‎X Gal f‏ :
‎X \o‏ سي حيث 18 تمثل ‎H‏ أو ‎(CH3)3 Si‏ على سبيل ‎JUL‏ في درجة حراره مرتفعه (مثلاً فوق درجة حرأ ره | لغرفه ولكن | قل من ‎“oe‏ \ درجة ‎(oie‏ في ‎sda J‏ عضوي مناسب 1
‏(مثلا « كلوروفورم) ‎die‏ | لضروره ¢ في وجود نظام ‎Gia‏ . متناسب ‎Sis)‏ « كلوريد ّ بنزيل - أمونيوم) ؛ يليه التحليل بالماء في وجود قاعدة مناسبه (مثلاً « 02013 . ‎Ye‏ وتكون مركبات الصيفه ‎VII VI‏ اما متوفره تجارياً ‎٠.‏ معروفه تماماً فى ذلك المجال , أو متوقره بأستحّد ‎el‏ |( ليب معروفه ‘ على سيبيل ‎J‏ لمكا ‎LS J‏ رتب ٍ لصيفه 71 يمكن تشكيلها بواسطة تقارن ببتيد قياسى لمركب الصيغه ‎XT‏ : 1 ‎H—N 7 Xi‏ ‎x1‏
١١ ‏كما تم تحديده من‎ VHT ‏و لا كما تم تحديدها من قبل مع مركب الصيفه‎ Rr ‏حيث تكون‎
I ‏قبل على سبيل المثال تحت ظروف مثل التي تم وصفها لتشكيل مركبات الصيقه‎ ‏كما هو أعلاه‎ V ‏بواسطة الصيفه‎ VIT ‏وبطريقه مشابهه يمكن تشكيل مركب الصيفه‎ ‏على سبيل المثال تحت ظروف مثل تلك التي وصفها من قبل لتشكيل مركبات الصيفه‎
Io ‏معروفه تماماً في‎ ٠ ‏وتكون مركبات الصيفه 17111 ,135 ,35 و 351 اما متوفره تجارياً‎ ‏هذا المجال او متوفره بأستخدام اساليب معروفه . وقد يتم عمل تحويل مشترك‎ ‏بواسطة اساليب معروفه تماماً‎ IX ‏لبدائل مجموعه الفينيل في مركبات الصيفه‎ . ‏لذوي الخبره في هذا المجال‎ . ‏وقد يتم عزل مركبات الاختراع من خلائط التفاعل بها بأستخدام اساليب تقليديه‎ ٠ ‏أدراك ذوي الخبرة في هذا المجال انه في العملية التي تم وصفها أعلاه‎ Tuna ‏وسوف يتم‎ ‏قد تحتاج المجموعات الوظيفيه للمركبات الوسيطة الى الوقايه بواسطة مجموعات‎ . ‏واقيه‎ ‏وتشتمل المجموعات الوظيفيه التي من المرغوبه وقايتها على هيدر وكسيل حامض‎ ‎٠‏ اميني وكربوكسيليك « وتشتمل مجموعات الوقايه المناسبه للهيدروكسيل على مجموعات ثلاثي الكيل سيليل وثنائي آريل الكيل سيليل (مثلاً , ثلاثي بوتيل ثنائي مثيل سيليل ‎PRY‏ ثلاثي بوتيل ثنائي ثنائي فينيل سيليل أو ثلاثي ميثيل سيليل) -. ورباعي هيدرو - بيرائيل « وتشتمل مجموعات الوقايه المناسبه للاميتي ١اميديتو‏ وجواندينو على ثلاثي بوتيلوكسي كربونيل أو بتزيلوكسي كربونيل , كذلك تشتمل ‏.؟ مجموعات الوقايه المناسبه لحامض الكربوكسيليك على 01-6 الكيل او استرات بنزيل . ا وقد تحدث الوقايه ونزع الوقايه للمجموعات الوظيفية قبل أو بعد التقارن . وبوجه ‎pala‏ يمكن تحضير مركبات الاختراع بواسطة عمليات تشتمل على تقارن 17 = حامض أميني معالج بالاسيل أو ‎N‏ - حامض اميتي تحت الوقايه . وعند استخدام ‎NYO‏ حامض اميني تحت الوقايه يمكن اضافة مجموعه اسيل بعد تقارن ونزع وقاية ذره النتروجين التي يمكن تنفيذها بأستخدام طرق قياسيه لذلك . ويمكن ان تكون نتروجينات الاميديتو والجواندينو اما عباره عن احادي - أو ثنائي تم وقايته بأستخدام مجموعة أمين واقيه مثل كربونيل بتزيلوكسي - أو مجموعة كربوتيل رباعي - بوتيلوكسي ‎٠ ٠.‏ ‎٠‏ ويمكن أزالة المجموعات الواقيه وفقاً للاساليب التي تكون معروفه تماماً لذوي الخبره في هذا المجال وكما يتم وصفه ‎Lad‏ بعد .
\Y ‏وتكون بعض المواد الوسيطه والتي يمكن تشكيلها قبل مرحلة نزع الوقايه النهائيه‎ َ . ‏من أجل تشكيل مركبات الاختراع , جديدة‎ : 18 ‏ووفقاً للمزيد من سمات الاختراع يتم توفير مركب الصيفه‎
ُج 0 ‎Ss 0 la‏ ‎N Y‏ ‎or 89 1 of |‏ ‎(CHR)‏ ‎RR 4 wd‏ © حيث ان ‎Bl‏ تمثل جزيئى هيكلى للصيفه 170 ,178 أو ‎IVE‏ : تج : 0 0 ‎D'N NHD’ NE - D'N NHD?‏ vd Ve Ivf ‏بتنزيلوكسي كربونيلوتكون‎ TH Bad [35a ‏أ و 1 بطريقه‎ ‏كما تم تحديدها من قبل , بشرط ان‎ 12 and XR 0, Y, RY ‏مو رغث‎
أو ى ‎Jia yD?‏ 11 . ‎٠‏ وتدل الخطوط التموجيه فوق ذرة الكربون فى جزيئات الصيغ ‎IVD.
IVa‏ أو ‎IVC‏ على موضع رابط أ لجزيئي : ويتم ‎Ja SIL‏ وصف استخدام المجموعات الوا قيه فى المجموعات الوا فيه فى الكيمياء العضويه” بأسم جى. دبليو. أف. مكومي ؛ دار نشر بليتم ‎(VAVY)‏ , و"المجموعات الواقيه في التركيب العضوي” طبعه ثانيه ؛ بأسم تي. دبليو. جبرين وبي جي أم وتز ء ويلي - ‎Vo‏ لتعلوم المشتركة ‎(VAN)‏
\Y ‏الاستخدام الطبي والصيدلي‎ ‏تعتبر مركبات الاختراع مفيده لانها تحتوي على نشاط دوائي ؛ لذلك يشار اليها في‎ ‏صورة عقاقير . ا‎ ‏ووفقاً لاحد المللامح الاخرى للاختراع يتم هكذا توفير مركبات الاختراع بفرض‎
ه الاستخدام كمقاقير . وبوجه خاص , تعتبر مركبات الاختراع كوابح ‎lad‏ للثرومبين , على سبيل المثال كما يظهر في الاختبارات التي يتم وصفها أدناه . وهكذا يكون من المتوقع ان تكون مركبات الاختراع مفيده في تلك الحالات حيث يكون كبح الثرومبين مطلوباً .
‎٠‏ وبهذا يشار الى مركبات الاختراع في معالجة او الوقايه من التخثر وفرط القابليه للتجلط في ‎pull‏ وانسجة الحيوانات بما يشتمل على الانسان . كذلك يتم الاشاره الى مركبات الاختراع في معالجة الحالات حيث يكون هناك فائض غير مرغوب فيه من الثرومبين بدون دلائل « على فرط القابليه للتجلط , على سبيل المثال في امراض الانحلال العصبي مثل مرض الزهايمر .
‎١‏ وتتضمن حالات المرض الخاص والتي يمكن ذكرها على علاج و/رأو الوقايه من التجلط الوريدي والجلطة الصدرية ؛ الجلطة الشرياتيه (على سبيل المثال دمور عضلة القلب نتيجة لانسداد الشريان التاجي , الذبحة الصدرية ؛ التجلط الشرياني ‎hall‏ ‏والصدمة المبنيه على التجلط) والجلطة الناتجة من الاذين اثناء التذبذب الشرياني أو من البطين الايسر بعد جلطة كل عضلة القلب .
‎Y.‏ وعلاوة على ‎ells‏ فانه من المتوقع ان تشتمل مركبات الاختراع الحالي على استخدامات في الوقايه من اعادة علاج الانسداد (على سبيل ‎JULI‏ التجلط) بعد أذابة ‎i‏ ‏الجلطة ؛ أذابة الجلطة عن طريق المنظار او البلونه ‎(PTCA)‏ ؛ عمليات الوصل لتفادي جلطة في الشريان التاجي ؛ الجراحة المصغره الدقيقه او جراحة الاوعيه الدمويه بصفه عامه.
‎Yo‏ وتتضمن التضميتات الاخرى على علاج والوقايه من التجلط المنتشر داخل الاوعيه الدمويه المسبب بواسطة البكتريا , الخبطات المتعدده , التسمم أو أي طريقه اخرى , المعالجة ضد التجلط عندما يكون الدم على أتصال مع الاسطح القربيه في الجسم ‎he‏ ‏الطعم ‎le sll‏ القوالب الوعائيه , الاستره الوعائيه ؛ الصمامات الصناعيه الحيويه؛ والمكيانيكيه أو أي أجهزة طبيه اخرى « والمعالجة المضاده للتجلط عندما يكون الدم
‏© على اتصال بالاجهزة الطبية خارج الجسم مثل اثناء جراحة الاوعيه القلبيه بأستخدام
¢\ تنفس صناعي للقلب والرئه أو تحليل الدم . وبالاضافه الى تأثيرة على عملية التجلط فان ثرومبين معروف تنشيطه لعدد كبير من الخلايا (مثل الخلايا العدلة « الخلايا الاروميه الليفيه وخلايا العضلات ‎(Teel‏ ‏ولهذا , فان مركبات الاختراع الحالي يمكن ان تكون نافعة للمعالجة او الوقايه من ‎٠‏ الضيق التنفسي المتلازم عند البالفين , التلف الصدري المعالج بالاشعه او العلاجي الكيماوي , الصدمة الملوثه , تسمم الدم « استجابات التفاعلات الالتهابيه ؛ والتي ‎Gana‏ وليس بصفه التحديد , على التورم , التنكرز الحاد او المزمن مثل مرض الشرايين القلبيه , مرض الشرايين المتعدد , مرض الشريان المحيطي ؛ الضرر الناتج بعد أذابة الجلطة . ومعاودة التضيق بعد اذابة الجلطة عن طريق المنظار او البلونه ‎(PTCA) ٠‏ . كما ان مركبات الاختراع الحالي التي تكبح التيرسين و//أو ثرومبين يمكن ان تكون مفيده في علاج التهابات البنكرياس , وطبقاً الى جاتب اخر للاختراع ‎Jal‏ فقد تم توفير طريقة لعلاج الحالة حيث يكون كبح الثرومبين مطلوب حيث تشتمل الطريقه على تعاطي الكميه الفعّاله علاجياً من مركب الصيفغه 1 كما حددت . ‎٠‏ تحضيرات صيدلية وسوف يتم تعاطي مركبات الاختراع الحالي عن طريق الفم , عن طريق الشدق « عن طريق المستقيم ؛ عن طريق الجلد , الانف , القصبه الهوائيه الرئّتين , وبواسطة اي ‎Gash‏ غير معوي اخر أو بواسطة الاستتشاق , في شكل تحضيرات صيدليه مشتمله على المكون النشط كقاعده حره ؛ او ملح اضافي لحامض غير عضوي ؛ أو عضوي غير 3 سام مقبول صيدلياً » في شكل جرعة مقبوله صيدلياً , وبالاعتماد على الخلل والمريض -- المراد علاجه وطريقه التعاطي , فانه يمكن تعاطي المركبات عند جرعات متنوعه . ويمكن اتحاد مركبات الاختراع الحالي اي عامل مضاد للالتهاب مع اسلوب مختلف من الفعلء مثل حامض استيل سليسيلك لعوامل ضد الصفائح . تكلوبيدين كلوبيدوجرل ؛ ‎٠‏ مستقبل ثرو مبسوكسان ؛ و//أو كابحات ستيستاز ؛, مضادات مستقبل فيبرتوجين ؛ ‎Yo‏ كابحات بروستاسيلين , ميمتيك وكاباحات فوسف دايسترز . ويمكن اتحاد مركبات الاختراع الحالي مره اخرى مع حالات التخشثر مثل انسجة مستقبل بلازمينوجين (طبيعيه او متاشبه) ؛ ستربوكيناز , بروكيناز ؛ بروروكيتاز. مركب منشط بلزمينوجين ستربتى كيناز , غير المعزول ‎(ASPAC)‏ « منشطات بلازمينوجين ‎sa all‏ اللعابيه للحيوانات وما شاب+ ذلك ‎be‏ معالجة ‎Y.‏ الامراض التجلطيه , وبصفه خاصه احتشاء عضلة القلب .
\o ‏ووفقاً لجانب اخر للاختراع الحالي فقد تم توفير تكويتة صيدلية مشتمله على مركب‎ ‏الصيغه 1 كما تم تحديدها من قبل أو ملح مقبول صيدلياً من ذلك المصدر ؛ مع الخلط‎ ّ . ‏مع مخفف مقبول صيدلياً أو ناقل‎ ‏كما ان الجرعات اليوميه المناسبه لمركبات الاختراع الحالي للتداوي العلاجي للانسان‎ ‏مليجرام/كيلوجرام لوزن الجسم عند التعاطي عن‎ ٠٠١ = .ر..1١ ‏يمكن ان تتراوح من‎ © ‏وحوالي من ١..ر. - .5 مليجرام/كيلوجرام وزن الجسم عند التعاطي‎ pill ‏طريق‎ ‎. ‏اللامعوي‎ ‏وتشتمل مركبات الاختراع الحالي على ميزه انها يمكن ان تكون أكثر فاعليه ؛ اقل‎ ‏تسمماً , ذات مدة أطول « لها نشاط او فاعليه ذات معدل أكبر أكثر احتمالية ؛ ذات‎ ‏آثار جانبيه أقل واكثر امتصاصاً من أي مركب اخر ويمكن ان تشتمل على خصائص‎ ٠ . ‏صيدليه تافعه اخرى من أي مركبات معروفه في المجال السابق‎ ‏بيولوجية ى|‎ wl, baa] ‏أختبار أ‎ : (TT) ‏تحديد زمن تجلط الثرومبين‎ (T6769 ‏لقد تم احتضان ثرومبين بشري في محلول فاصل (شركة سيجما الكيماوية‎ Vo ‏ميكرولتر لمدة دقيقة واحده . وتم بعد ذلك‎ ٠٠١ lS ‏ميكرولتر , محلول‎ ٠٠١ ١ ‏رلا‎ + pH ‏ميكرولتر , وقد تم قياس زمن‎ ٠٠٠١ ‏اضافة بلازما بشريه متجمعه عاديه ستراتيه‎ . (KC 10, Amelung) ‏التجلط بجهاز اتوماتيكي‎ i ‏وقد تم وضع مدة التجلط بالثواني مقابل تركيز الكابح « وتم تحديد 105011 هو‎ . ‏تركيز الكابح الذي ضاعف زمن تجلط الثرومبين للبلازما البشريه‎ ٠. ‏أختبار ب‎ ‏تحديد زمن ثرومبو بلستين المنشط جزئياً‎
PTT ‏في البلازما الستراتيه البشريه العاديه المتجمعه مع الكاشف‎ APTT ‏لقدتم تحديد‎ ‏الاوتوماتيكي © المصنع بواسطة ستاجو . ولقد تم اضافة الكابحات . الى البلازما‎ ‏ميكرولتر بلازما) متبوع بكاشف ومحلول‎ ١ ‏ميكرولتر محلول كابح الى‎ ٠١( Yo ‏في الخليط بأستخدام محلل التجلط‎ APTT ‏كلوريد الكالسيوم وقد تم تحديد‎ . ‏وفقاً لتعليمات منتج الكاشف‎ KC 10 (Amelung)
ولقد تم تسجيل زمن التجلط بالثواني مقابل تركيز الكابح في البلازما وقد تم تحديد ‎APTT‏ 1060 ؛ بواسطة النقل النسيجي . وقد تم تعريف 10508111 على انه تركيز الكابح في البلازما البشريه الذي ضعف من زمن ثرو مبوبلستين المنشط جزئياً .
0 أختبار = تحديد زمن الثروميين خارج الجسم الحي لقد تم فحص كبح الثرومبين بعد التعاطي الفمي او اللامعوي لمركبات الاختراع الحالي بمعدلات واعيه يوم او يومين قبل الاختبار حيث تم اعداد القسطره لعينة الدم من الشريان السباتي . ولقد تم سحب عينات ‎pull‏ في أوقات محدده في يوم التجربه
‎٠‏ بعد تعاطي المركبات داخل أنابيب بلاستيكيه مشتمله على جزء ‎١‏ من محلول سترات الصوديوم ‎AY)‏ + مول لكل لتر) و 4 أجزاء من الدم , ولقد تم الطرد المركزي للاتابيب للحصول على صفيحة بلازما ضعيفه , ولقد تم استخدام البلازما لتحديد زمن الثرومبين كما تم وصفه أدناه . ولقد تمتخفيف بلازما الفآر الستراتية ‎٠٠٠١‏ ميكرولتر بحوالي قر . ‎٠.١7‏ :
‎NO‏ ميكرولتر محلول ‎pala‏ وقد البدء في بلازما التجلط بأضافة ثرو مبين بشري (1714 7 , شركة سيجما الكيماوية , الولايات المتحدة) في محلول ‎pH 74 sala‏ ‎٠‏ ميكوولتر ؛ ولقد تمقياس زمن التجلط ‎Slam‏ أوتوماتيكي ‎(KC 10 , Amelung . Germany)‏ . وحيثما يتم تعاطي مركب الصيفه ‎Ja‏ . قد تم تقدير تركيزات كابع الثرومبين النشط المناسب للصيفه 1 في بلازما الفأر بأستخدام
‏3 المنحنيات القياسيه المتعلقه بزمن الثرومبين في بلازما الفأر الستراتيه لتركيزات ا معروقه لكابح الثرومبين "النشط" المشابه المذاب في محلول ملحي . الاختيار د تحديد زمن الثرومبين في البول خازج الجسم الحي لقد تم وضع الفئران الحية في أقفاص تفاعل حيوي ‎YE Bul‏ ساعه وتبع ذلك تعاطي فمي
‎. ‏من مركبات الاختراع الحالي‎ Yo ‏ولقد تم تحديد زمن الثرومبين على البول المجمع كما تم وصفه أدناه . ولقد تم أحتضان‎ ‏مركز ؛ أو‎ SU ‏ميكرولتر) مع بول‎ Ver) ‏البلازما البشريه الستراتيه المتجمعه‎ ‏مخففات من المحلول الملحي من ذلك المصدر ؛ لمدة دقيقه واحده ؛ ولقد تم البدء‎
\V ‏من شركة سيجما‎ » TVA) ‏بشري‎ Ata gym ‏يتجلط ا لبلازما بواسطة تعاطي‎ hr x . ‏ميكرولتر)‎ Veo pH 7.4) Sala ‏لكيماوية) في محلول‎ 1 ّ ‏فقد تم تقدير تركيزات كابح الثرومبين النشط‎ Ja ‏وأينما يتم تعاطي مركب الصيفه‎ ‏المناسب للصيفه 1 في بول الفأر بواسطة استخدام منحنيات قياسيه تربط زمن‎ ‏التثرومبين في البلازما البشريه الستراتيه العاديه المتجمعه الى تركيزات معروفه‎ 0 ‏من كابح الثرومبين "النشط' المشابه المذاب في بول فار مركز (او مخففات محلول‎ ‏مع‎ dels YE ‏تزيد على‎ sal ‏لفار ا لكلى‎ f ‏ومع ضرب ناتج يول‎ ٠ ‏محلى من ذلك المصدر)‎ ‏فأنه يمكن حساب‎ Jolt ‏النشط المذكور سابقاً في‎ SU ‏تقدير التركيز الضئيل‎ . ‏كمية | لكابح النشط المفروز‎ : ‏ولقد تم توضيح الاختراع من خلال الامثله التاليه‎ ٠ ‏الامثله‎ ‎dale Lis jai ‏خطوات‎ ‏ولقد تم تسجيل المطيافيه الكتليه على مقياس المطيافيه الكتليه القطبي الرباعي‎ (FAB - MS) ‏القلاثى فينجان 700 1187150 المؤود بسطح بينى كهربى منتشر‎ ‏المزود بسطح بيتي كهربي متتشر‎ VG ‏بلاتفورم‎ IT ‏ومقياس المطيافيه الكتليه‎ ٠
BRUKER ACP 300 ‏على‎ 1301048 "HNMR ‏ولقد تم اجراء مقاييس‎ . (LC - MS) bid TH ‏لمقاييس المطيافيه والتشغيل عند‎ on. ‏مع .52 و‎ UNITY ‏وكذلك فارين‎ 136 ‏وكذلك 47ر34 كيلوهيرتز على التوالى ؛, وكذلك عند‎ TPA AT. YL AY ‏حوالى‎ ‎ّ . ‏كيلو هيرتز على التوالى‎ AYO NA ‏و‎ ٠٠١ر8:‎ Vo, 57 ‏ذبذبات‎ ‎١ ‏مثال‎ |. h- H - -Aze-Pab x H
Boc-Aze-OH (i) ‏مول مع‎ ay ¢ ‏جرام‎ \Y,Vo) ‏ثنائي - ثلاثي بوتيل ثنائي كربونيت‎ Lala ‏لقد تم‎ - L ‏مول) من‎ OV) ‏التقليب في درجة حرارة الغرفه العاديه الى خليط من ار 0 جرام‎ ‏مول) من‎ OV) ‏وكذلك 4 .را جرام‎ (H - Aze - OH) ‏حمض كربوكسيليك‎ — Y = ‏ازيتيدين‎ Yo ‏تم‎ sid dels. Sag. THF ‏مل من‎ \.. IF ‏مل من الما‎ Q, ‏كريونا تأ لصوديوم فى‎ ‏في الفراغ وتم تخفيف الخليط بالماء والحمضلة ب 234 من سلفات‎ THF ‏أزالة‎ ‏هيدروجين بوتاسيوم , وتم بعد ذلك الاستخلاص مع كلوريد الميثيلين متبوع‎
م بالتجفيف (سلفات الماغتسيوم) كما ان تبخير المذيب قد أعطي متبقي والذي تم بلورته من كلوريد الميثيلين : البكسان ليعطي ‎٠١ GAY‏ جرام )740( من بلورات عديمة اللون . ل ‎"H-NMR (300 MHz; CDCly): 5 4.85-4.7 (brs, 1(,4.0-3-75 (m, 2), 2.65-2.35 (m, 2), 1.4 89‏ ‎Aze Pab (Z) (ii) ©‏ عه ى لقد تم اضافة ‎٠٠٠ pl ya VY ,0) EDC‏ مول) الى خليط من ‎Vo ,AV) Boc - Aze - OH‏ جرام 08 مول ؛ من الخطوة ‎(i)‏ أعلاه) « في درجة حرارة القرقه العاديه 1161 ‎Pab )2( x‏ - 11 ‎VALYY)‏ جرام ,اه مول تم تحضيرها وفقاً الى الطريقه الموضحه في براءة الاختراع العالمي 48/747771 ‎(WO‏ وكذلك ‎DMAP‏ )451 جرام ‎4٠١‏ مول) في اسيتونترل ‎YY)‏ مل) ‎٠‏ وبعد ‎١١‏ ساعه تم أزالة المذيب في الفراغ واستبدل بأسيتات الاثيل . وتم غسيل الخليط بالماء ومحلول مائي من حمض الستريك . وقد تم تجفيف الطبقه العضويه (سلفات الماغتسيوم) وتم ازالة المذيب في الفراغ ليعطي متبقي حيث يعطي ‎Boc - Aze - Pab‏ (7/ر7١١‏ جرام) عند البلوره من خليط كلوريد المليشيلين ؛ التولوين ؛ ثنائي ايسوبروبيل اثير واثير بتروليم . ‎"H-NMR (300 MHz; CDCl3): 8 7.85-7.75 (d, 1), 745-72 (m, 7), 5.2 (5, 2), 4.7 (t, 1), 4.64.4 Vo‏ ‎(m, 2),3.95-3.8 (“q”, 1), 3.8-3.7 (g, 1),2.5-2.3 (m, 2), 1.4 (5, 9).‏ ‎H-Aze-Pab(Z) (iii)‏ لقد تم اذابة )2( ‎Boc - Aze - Pab‏ )28,¥ جرام . "ر* مول ؛ من الخطوه )1( أعلاه في ‎i‏ ‏خليط من ‎٠١‏ مل من حامض ثلاثي فلورى استيك و ‎٠١‏ مل من كلوريد الميثيلين . وبعد ‎Y. ٠‏ دقيقه تم ازالة المذيب وحامض ثلاثي فلورو استيك في الفراغ وتم اذابة المتبقي في كلوريد الميثيلين . ولقد تم غسل الطبقه العضويه بحوالي ‎٠١‏ / من محلول كربونات الصوديوم والتجفيف (كربونات البوتاسيوم) . كما ان ازالة المذيب في الفراغ قد أعطى متبقي حيث أعطى (2) ‎Aze - Pab‏ - 11 (40.ر٠‏ جرام ‎١‏ © /) كبلورات عديمة اللون عند البلورة ‎YO‏ من كلوريد الميثيلين . ‎"H-NMR (300 MHz, CD;0D): 8 7.85-7.75 (d, 2), 7.45-7.25(m, 7), 5.2 (s, 2), 4.5 (5, 2), 4.3 (d,‏ ‎(g, 1), 3.4-3.3 (m, 1), 2.7-2.5 (m, 1), 2.4-2.2 (m, 1).‏ 3.65 ,)1
‎١‏ ف ‎Ch-R.S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(z) - (iV)‏ : لقدتم تحضيرها بالتطابق مع الطريقه الموضحه بواسطة كيلي ولاكور )22 ‎Sunth . Comm.‏ ‎(VAY) 4‏ بالطريقه التاليه ؛ لقد تم اضافة كمية حفّازه من ‎DMAP‏ وبيردين (١17ر١.‏ جرام ,4ر7 مول) في كلوريد الميثيلين )© مل) 114501 ‎phoma.
SEY)‏ ٠٠ر”مول)‏ ‎٠‏ تدريجياً الى محلول من ‎RS)‏ - حامض هكسا هيدروماندليك ‎oT)‏ جرام :4ر١‏ مول) وقد تم تقليب التفاعل في درجة الغرفه العاديه لمدة ؛ ساعات . وتم تبريد التفاعل الى درجة صفر منّويه ؛ وتم اضافة خليط من (2) ‎Pab‏ - 26م - 11 (117ر . جرام ؛ را مول) ؛ من الخطوة ‎(ii)‏ أعلاه) وبريدين )500 ‎VV «pla‏ مول) وسمح للتفاعل بأن يدفئ في درجة حرارة الغرفه والتقليب طوال الليل .وقد تم اضافة ‎٠١‏ )رمن ‎٠‏ محلول حامض الستريك في الميثانول ‎(Je)‏ الى التفاعل . وبعد ‎Cada Ve‏ تمصب التفاعل داخل قمع ‎Jad‏ والتخفيف بحولي . مل من اسيتات الاثيل وتم أستخلاص الطبقه المائيه مع أسيتات الاثيل . وتم غسل الطبقات العضويه المتحده بمحلول البيكربونات المشبعه وتبع ذلك المحلول ‎ot‏ والتجفيف (504 ‎(Nag‏ . وبعد التبخير والفصل الكروماتوجرافي على ‎Vo‏ السليكاجل بأستخدام كلوريد الميثيلين : الميثانول ‎١(‏ :49 الى 4 : 97 كشاطف فقد تم الحصول على المركب الفرعي )1 مليجرام 760 /) . ‎MHz; CDCl;) 8 1.0-1.9 (m, 11 H), 2.4-2.7 (m, 2 H), 3.80 (d, 1 H), 4.055‏ 300( يدور ‎(m, 1 H), 4.3-4.5 (m, 2 H), 4.85-5.0 (m, 1 H), 5.18 (s, 2 H), 7.1-7.5 (m, 7 H), 7.65-7.8 (m, 2‏ ‎H), 7.86 (bt, 1 H, minor diastereomer and/or rotamer), 8.33 (bt, 1 H, major diastereomer‏ ‎and/or rotamer) Y.‏ ) ‎13C-NMR (75 MHz, CDCl,) amidine and carbonyl carbons: 6 174.8, 170.6, 168.0 and 164.5.‏ ‎Ch-(R.SICH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HCl (V)‏ : ‎po add‏ اذابة ‎Ch - (R,S) CH (OH) - C (O) - Aze Pab (Z)‏ ).1 مليجرام ٠آأر.‏ مول) من ‘ الخطوه ‎(iv)‏ أعلاه في الايثانول )0 مل) , واضافة © 7 000 و1101 )51+ مل « مركز) ‎Yo‏ ولقد تم هدرجة الخليط عند ضغط جوي لمدة ساعتين . وبعد الترشيح والتبخير تم ‎Ladin‏ المنتج من خلال استخدام ‎RPLC‏ التحضيري بأستخدام ‎MNH4 OAc, 0,005 M HOAC) : CH3CN‏ 0,005( بنسبه ؛ ‎١:‏ كشاطف . وبعد التجفيف بالتبريد تم ‎HCI (ag) Labial‏ وتم تجفيف المحلول بالتجمد . كما كان المنتج المعطى حوالي ‎Vo‏ مليجرام ‎(YY)‏
Y. "H-NMR (300 MHz; D,0) the spectrum was complicated due to diastereomers and/or rotamers): 5 0.7-2.0 (m, 11 H), 2.25-2.4 (m, 1 H), 2.65-2.9 (m, 1 H), 3.79 (d, 1 H, minor), - 4.03 (d, 1 H, major), 4.05-4.15 (m, 2 H, minor), 4.35-4.45 (m (bt), 2 H, major), 4.5-4.6 (m, 2
H), 5.20 (m, 1 H, minor, the major signal overlapping with the HOD signal), 7.5-7.65 (m, 2
H), 7.75-7.85 (m, 2 H). 0
BC-NMR (75 MHz; CDCl,) amidine and carbonyl carbons (diastereomers and/or rotamers): 6176.3,175.4,173.7, 173.3, 167.2 and 167.0. ١ ‏مثال‎ ‎Ch-(R)YCH(OH)-C(Q)-Aze-Pab x HCl
Ch-(R)YCH(OH)-C(Q)-Aze-Pa(Z) (i) ‏.أ‎ ‏حامض‎ - 08( (iv) ١ JULI ‏لقد تم تحضير المركب الفرعي وفقاً للطريقه الموضحه في‎ . (7 ٠١( ‏جرام‎ NEAL ‏ليعطي‎ (Joe ‏هكساهيدروماند ليك (من ١٠ر . جرام + هر‎
Ch-(RYCH(QH)-C(0)-Aze-Pab x HC] (ii) ‏من‎ (V) ١ ‏لقد تمتحضير المركب للعنون وفقا للطريقه الموضحه في المثقال‎ ‏؛‎ (i) ‏مول) من الخطوه‎ . ٠+ ‏إر .- جرام‎ Y) Ch - ‏بق‎ CH (OH) - C (0) - Aze - Pab (Z) \o (708) ) ‏مليجرام‎ oY ‏حيث أعطي‎ "H-NMR (300 MHz; D,0; the spectrum was complicated due to rotamers): 6 0.7-2.0 (m, 11
H), 2.25-2.4 (m, 1 H), 2.6-2.9 (m, 1 H), 3.79 (d, 1 H, minor), 4.02 (d, 1 H, major), 4.055 (m, 2 H, minor), 4.35-4.45 (m (bt), 2 H, major), 4.5-4.6 (m, 2 H), 5.19 (m, 1 H, minor, the major signal overlapping with the HOD signal), 7.5-7.65 (m, 2 H), 7.75-7.85 (m, 2 H). Y.
BC-NMR (75 MHz, CDCl;) amidine and carbonyl carbons (rotamers): 171.9, 170.2, 169.8 and 163.8. ‏مثال ؟‎ (E),C(OH)-C(O)-Aze-Pab x HC]
H-Aze-Pab(Z) x 2 HCI @ vo (ii) ١ ‏(أنظر مثال‎ Boc - Aze - Pab (Z) ‏لقد تم تحضير المركب الفرعي بواسطة تفاعل‎ ‏القازي . ولقد تم تبخير خليط التفاعل بعد نصف‎ HCI ‏المشبع مع‎ BtOAC ‏أعلاه) مع‎ . ‏في ناتج كمي‎ 11 - Aze - 80 )2( x 21101 ‏ساعه ليعطى‎
§ N ‏نك‎ ‏(7)طو-وعف-(0)0-(0)01 رط : إ:‎ (ii) ‏مول)؛‎ «oA ‏برام ؛‎ HV) ‏لقد تم تبريد خليط من حامض ثنائي اثيل جليكوليك‎ - 18110 ‏هر . مول ؛ من الخطوه 0 أعلاه)ء‎ ٠ ¢ Iya .,Y4) H - Aze - Pab (Z) x 2 HCI
DIPEA ‏في حمام ثلج . ولقد تم اضافة‎ (Jo V0) DMF ‏مول) في‎ «SAAC ‏جرام‎ . YA) ‏لعاديه‎ f hal | 3, ‏جرام 0 ارا مول) وتم تقليب خليط | لتفاعل في درجة حرا‎ ٠ر‎ 3 ١( [+] ‏طوال الليل . وقد تم صب الخليط الناتج داخل 000 مل من الماء والاستخلاص ؟ مرات‎ . ‏من اسيتات الاثيل‎ ‏الما تي والماء ؛,والتجفيف‎ NapHCO3 ‏وقدتم غسل الطبقه العضويه المتحدة ب‎ ‏وا لتبخير + وقد ثم الفصل ! لكرو ماتوجرا في ا لوميضي للمنتج الخام على‎ (Nay 5040) . )/4( ¢ ‏كشاف ليعطي .¥ مليجرا‎ THE ‏السيليكاجل بأستخدا ¢ كلوريد ميثّيلين‎ ٠ "H-NMR (400 MHz; CDCl): 6 8.04 (bt, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.35-7.2 (m, 5 H), 5.17 (s, 2H), 4.90 (m, 1 H), 4.46 (dd, 1 H), 4.39 (dd, 1 H), 4.3-4.2 (m, 2 H), 2.66 (m, 1 H), 2.44 (m, 1 H), 1.8-1.5 (m, 4 H), 0.9-0.75 (m, 6 H). (E,C(OH)-C(Q)-Aze-Pab x HC] (ii) ‏من‎ )0(١ ‏لقد تمتحضير المركب المعنون وفقاً للطريقه الموضحة في المقال‎ ٠ (i) ‏.ر. صول « من الخطوة‎ ٠ ‏د80 ) .! مليجرام‎ C (OH) - C (O) - Aze - Pab )( ٠ . (7 VA) ‏مليجرام‎ ٠١ ‏أعلاه ليعطى‎ "H-NMR (300 MHz; D,0; the spectrum was complicated due to rotamers): 6 7.80 (d, 2 H), 7.65-7.5 (m, 2 H), 5.43 (m, 1 H, minor rotamer) 4.90 (m, 1 H, major rotamer, 4.6-4.5 (m, 3
H), 4.11 (m, 1 H, rotamer), 3.70 (m, 1H, rotamer), 2.8-2.55 (m, 1 H), 2.35-2.15 (m, 1 H), Y. 1.9-1.6 (m, 4 H), 1.0-0.75 (m, 6 H).
BC.NMR (75 MHz; D,0) amidine and carbonyl carbons (rotamers): 6 178.3, 177.4, 175.0, 173.5, 167.2.
YY
¢ ‏مثال‎ ‎(Ph), C(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCI (Ph),C(OH)-C(Q)-Aze-Pab(Z) (i) ‏من حامض‎ (il) ‏لقد تم تحضير المركب الفرعي وفقاً للطريقة الموضحة في المثال ؟‎
VAL ‏جرام , ./ر. مول) ليعطي آآار . جرام‎ . 2M) ‏ينزليك‎ ° "H-NMR (300 MHz; D,0): 7.93 (bt, 1 H), 7.71 (d, 2 H), 7.54-7.15 (m, 17 H), 5.14 (s, 2 H), 4.89 (m, 1 H), 4.57 (m, 1 H), 4.48 (dd, 1 H), 4.35 (dd, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 3.44 (m, 1 H), 2.44 (m, 1 H), 2.23 (m, | H). (Ph), C(OH)-C(Q)-Aze-Pab x HC] (ii) ‏من‎ (Vi) ١ ‏ا وقدتم تحضير المركب المعنون وفقاً للطريقه الموضحة في المثال‎ ٠ ‏أعلاه)‎ (i) ‏دو( (١1١ر . جرام ر. مول) من الخطوه‎ C (OH) - C (O) - Aze - Pab (Z) (474) ‏ليعطي : . مليجرام‎ "H-NMR (400 MHz; D,0) the spectrum was complicated due to rotamers: § 7.65-7.55 (m, 2
H), 7.4-7.1 (m, 12 H), 5.13 (m, 1 H, minor rotamer), 4.77 (m, 1 H, major rotamer), 4.43 ) 1
H), 4.40 (d, 1 H), 4.12 (m, 1 H, major rotamer), 4.05-3.9 (m, 1 H, plus 1 H minor rotamer), \o 2.55 (m, 1 H, minor rotamer), 2.39 (m, 1 H, major rotamer), 2.08 (m, | H).
BC-NMR (75 MHz, D,0) amidine and carbonyl carbons (rotamers): § 175.7, 174.9, 174.6, 173.4, 167.1 ٠ ‏مثال‎ |. ‏تيعد‎ 3(R.S)CH(OH)-C(Q)-Aze-Pab x HCI 0-CeH3-(R.SYCH(OH)-C(Q)-Aze-Pab(Z) (i) - (RS) ‏أعلاه من‎ (if) ‏لقد تم تحضير المركب الفرعي وفقاً للطريقة الموضحه في المثال ؟‎ (ZY) ‏حامض هيدر وكسي اكتانويك (؟ار . جرام .هر . هول ليعطي ٠؟ر . جرام‎ -" "H-NMR (400 MHz; CDCl,): 8 8.24 (bt, 1H, one diastereomer), 7.89 (bt, 1H, one Yo diastereomer), 7.8-7.75 (m, 2H), 7.4-7.45 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 5 H), 5.18 (s, 2H), 4.95-4.85 (m, 1 H), 4.55-4.35 (m, 2 H), 4.2-4.0 (m, 3 H), 2.8-2.65 (m, 1 H), 2.6-2.4 (m, 1 H),2.0-1.2 (m,10 H), 0.9-0.8 (m, 3 H).
‏مس تلبه-د‎ S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl (ii) ‏من‎ )( ١ ‏لقد تم تحضير المبركب المعنون وفقاً للطريقه الموضحة في المثال‎ ‏مول « من‎ YA. pla. SNE) 0 - ‏و‎ - Hyg (R,S) CH (OH) - ¢ ‏دم‎ - Aze - Pab (2)
CL (VA) ‏مليجرام‎ AA ‏أعلاه) معطياً‎ (i) ‏الخطوة‎ ‎"H-NMR (400 MHz; D,0): § 7.7-7.6 (m, 2 H), 7.45-7.3 (m, 2 H),_5.03 (m, 1 H, one ° diastereomer) 4.74 (m, 1 H, one diastereomer overlapping with the water signal), 4.45-4.35 (m, 2 H), 4.3-4.1 (m, 2 H), 4.0-3.8 (m, 1H), 2.65-2.45 (m, 1 H), 2.3-2.1 (m, 1 H), 1.6-0.9 (m,
H), 0.75-0.65 (m, 3 H). “C-NMR (75 MHz; D,0) amidine and carbonyl carbons (diastereomers and rotamers): 176.8,176.4,176.0,173.5,173.3,173.2, 167.2. \. + ‏مثال‎ ‎. : Ph-(RYCH(OH)-C(O )-Aze-Pab
Ph-(RICH(OH)-C(Q)-Aze-Pab(Z) (i) ‏حامض‎ - (BR) ‏من‎ (i) ‏لقد تم تحضير المركب الفرعي وفقاً للطريقه الموضحة في المثال ؟‎ ‏هر . مول) . ولقد تم تنقية المنتج الخام (٠١1ر . جرام) بواسطة ؛‎ ٠ ‏جرام‎ LVF) ‏مائندليك‎ ٠ ‏الفصل الكرو ماتوجرافي الوميضي‎ ‏لمسحوق أبيض وتنقية‎ (YY) ‏جرام‎ «AYA ‏معطياً‎ (Si - gel, THF : ETOAC (6 : 4)) . (HPLC) 7 ١ر١ ‏حوالي‎ ‎- "H-NMR (499.803 MHz, CDCI): 3 8.14 ‏بن‎ 1H), 7.72 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.33 (1, 41), 7.28 (m, 3H), 7.22 (d, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.92 (s, 1H), 4.79 (dd, 1H), 4.54 (broad s, 1H), 4.39 (d, X. 2H), 4.00 (q, 1H), 3.53 (q, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.19 (broad s, 1H)
C-NMR (125.688 MHz; CDCly) (carboxylic and amidine carbons): 5 173.1, 170.3, 168.1, 164.5
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab (ii) ‏مول ؛‎ SYVE ١ ‏مليجرام‎ VV) Ph (R) CH (OH) - C (0) - Aze - Pab (Z) ‏لقد تم اذابة‎ Yo / ‏مليجرام من 000 )£ مول‎ YA ‏وتم اضافة‎ « )١٠: Y) ‏الماء‎ : THF ‏أعلاه) في‎ (i) ‏من الخطوه‎ ‏وتم هدرجة المحلول الناتج لمدة تزيد على 7 ساعات . وتم ترشيح المحلول من خلال‎ (Pd ‏مل من‎ «HEY or ‏والتبخير الى التجفيف . وتم اضافة .؟ مل من الماء المحمضل‎ 0
‏المساويه) الى المسحوق الابيض الناتج - وقد تم غسل المحلول الناتج‎ Ca.2) IMBC1
AS ya ‏لتبيريد‎ L ‏ا ثيل ‘ و لتجقيف‎ obs ‏مل من إٍ ثير‎ ٠ 9 EtOAc ‏لي © مل من‎ | sans (HPLC) 7 AN / ‏من مسحوق ابيض ونقاوه‎ (7 AL) ‏مليجرام‎ VY: ‏معطياً‎ ‎"H-NMR (399.968 MHz; D,0): 67.57 (t, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.32 )5,3(, 7.27 )5, 1H), 7.25 (4, 1H), 7.19 (m, 1H), 5.17 (s, IH, major), 5.09 (s, 1H, minor), 5.00 (dd, 1, minor), 4.38 (s,2, 0 major), 4.20 (dd, 1H, major), 3.98 (dd, 2H, minor), 3.97 (m, 1H, major), 3.75 (dd, 1H), 2.68 ١ (s, 1H, minor), 2.65 (m, 1H, minor), 2.35 (m, 1H, major), 2.1 2 (m, 1H, major), 2.03 (m, 1H, minor) 13C_NMR (111.581 MHz; D,0) (carbonyl and amidine carbons): 5 1 74.5, 173.2,172.5,172.4 7 ‏مثال‎ ٠ . Ph(4-CE)-(R.S)CH(OH)-C(Q)-Aze-Pab x HCI
Ph(4-CF,)-(R.S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (i) - ‏ء‎ - (RS) ‏من‎ (ii) ‏للطريقه الموضحة في ا مثال ؟‎ Gay ‏لقرعي‎ ١ ‏تم تحضير المركب‎ ail ‏مول) وقد أعطي الفصل الكروماتوجرافي‎ . SAC ‏حامض ثلاشي فلورى ماندليك )51+ جرام‎ ‏من المسحوق الابيض‎ (7 YY) ‏جرام‎ «LV )51 - 86 , 052 ‏2ن‎ : THF (6: 4) ‏ا لوميضي‎ \o "H-NMR (300 MHz; CDCLy): § 9.69.2 (b, 1H), 8.1 (bt, 1 H, diastereomer), 7.9 (bt, 1 H, diastereomer), 7.7-7.1 (m, 13 H), 5.16 (s, 2 H), 5.07 (s, 1 H, diastereomer), 4.98 (s, 1 H, diastereomer), 4.80 (m, 1 H), 4.54.2 (m, 2 H), 4.1-3.5 (m, 2 H), 2.5-2.2 (m, 2 H)
BC-NMR (75 MHz; CDCl;), amidine and carbonyl carbons (diastereomers): 6 173.3, 172.4, 170.3, 168.3, 164.4 Y.
Ph(4-CF)(R.S)CH(OH)-C(Q)-Aze-Pab x HCl (ii) : ‏من‎ (VY ‏لقد تم التحضير وفقاً للطريقه الموضحة في المثال‎ ‏مول ؛ء‎ YY ‏مليجرام‎ ١77( Ph (4 - CF3) - (R,S) CH (OH) - C (O) - Aze - Pab (Z) vv ‏معطياً‎ coal ‏أعلاه) لاعطاء المركب المعتون كمسحوق متبلور‎ (i) ‏من الخطوه‎ . VA Vv.) ‏مليجرام‎ Yo
Yo "H-NMR (300 MHz; ‏:رونا‎ 6 8.84 (m, 1 H, diastereomer/rotamer), 8.73 (m, 1 H, diastereomer/rotamer), 8.52 (m, 1 H, diastereomer/rotamer), 7.8-7.4 (m, 8 H), 5.46, 5.44, 5.30, 5.20 (singlets, 1 H, diastereomers/rotamers), 4.96 (m, 1 H, diastereomer/rotamer; other signals from the same proton overlapping with the HDO-signal), 4.6-4.0 (m, 4 H), 2.9-2.5 (m, 1H),24-2.1 (m, 1 H) 0
BC-NMR (75 MHz; D,0), amidine and carbonyl carbons (diastereomers and rotamers): § 173.6,173.3,173.1, 173.0, 172.9, 167.0
A ‏مثال‎ ‎Ph(4-OMe)-(R S)CH(OH)-C(Q)-Aze-Pab x HCl ) Ph(4-OMe)-(R.SYCH(OH)-C(Q)-Aze-Pab(Z) @ ٠ ‏حامض‎ - 4 RS) ‏يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان وفقاً لطريقة ؟ )0( من‎ ‏ميثوكسى ماتندليك (ار. جم ٠ص مليمول . ويعطي الفصل الكروماتوجرا في‎ ‏من المسحوق | لابيض‎ (7 \ v) ‏مم‎ Yv 0 : 0) EtOAc : MeOH , Si — pola) ‏با لوميض‎ : ‏اشارات من الدياسترومر الاكبر‎ , ١١ : 86 ‏نسبة التقطب الايسو مرى‎ 1
H-NMR (400 MHz; CDCl): & 9 (m, 1 H), 7.80 (d, 2 H), 7.45 (d, 2H), 7.4-7.2 (m, 7 H), \o 7:13 (4,2 H, minor rotamer), 6.90 (d, 2 H, major rotamer), 6.82 (d, 2 H, minor rotamer), 5.21 (s, 2 H), 4.9-4.85 (m, 2 H; thereof a singlet at 4.89 (1 H)), 4.6-4.4 (m, 2 H), 4.02 (m, 1 H), 3.81 (s,3 H), 3.55 (m, 1 H), 2.62 (m, 1 H), 2.32 (m, 1 H) 13 Cy } C-NMR (100 MHz; CDCl,) amidine and carbonyl carbons: 6 173.6, 1 70.3,167.8, 164.6
Ph(4-OMe)-(R SYCH(OH)-C(Q)-Aze-Pab x HCI (ii) Y. ‏من‎ (V) ‏يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان وفقاً للطريقة التي تم وصفها في مثال‎ ‏مليمول . من‎ ... ٠+ ‏مجم‎ YV) Ph (4 - OMe) - (R,S) Ch (OH) - C (OH) - Aze - Pab 2( . ‏من المسحوق الابيض‎ (7 NA) ‏خطوة )1( أعلاه) . يكون الناتج © مجم‎ : ‏اشارات من الدياسترومر الاكبر‎ Ve : 49 ‏مرى‎ gras ‏نسبة التقطب‎
‏دير‎ (400 MHz; D,0): 6 7.7-7.6 (m, 2 H), 7.5-7.3 (m, 4 H), 7.18 (d, 2 H, rotamer), 6.97 (d, 2 H, rotamer), 6.9-6.85 (m, 2 H, rotamer}, 5.19 (s, 1 H, rotamer), 5.14 (s, 1 H, rotamer), 5.01 (m, 1 H, rotamer), 4.76 (m, 1 H rotamer), 4.48 (s, 1 H), 4.3-3.7 (m, 7 H, thereof 2 singlets at 3.78, 3.77 ( 3H)), 2.73 (m, 1 H, rotamer), 2.46 (m, 1 H, rotamer), 2.3-2.0 (m, 1 H)
BC-NMR (75 MHz, D0), amidine and carbonyl carbons (rotamers): 5 175.5, 174.1, 173.3, ° 173.1, 167.1, 167.0 4 ‏مثال‎
Ph(4-OH)-(R.S)CH(OH)-C(Q)-Aze-Pab x HCl
Ph(4-OH)-(R.S)CH(OH)-C(Q)-Aze-Pab(z) 1)
Yl ‏يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في‎ ٠ ‏مليمول) . ويعطى‎ Yor cpa ‏حامض هيدرو كسيل ماتدليك 3 آر.‎ - ) - RS) ‏من‎ (ii) . (7 \ Vv) ‏هر ء جم‎ ( \/AEtOAc/ EtOH « ‏هلام‎ - Si) ‏الفصل الكرو ماتوجرا في بالوميض‎ ‎(d, 2 H, minor diastereomer/rotamer), 7.64 (d,2 H,‏ 7.70 8 :([0ل ‎MHz;‏ 400( عير ‎major diastereomer/rotamer), 7.5-7.0 (m, 7 H), 6.82 (d, 2 H, major diastereomer/rotamer),‏ ‎(d, 2 H, minor diastereomer/rotamer), 6.43 (d, 2 H, major diastereomer/rotamer), 5.30, \o‏ 6.67 ‎(singlets, 2 H, diastereomers/rotamers), 4.95-4.8 (m, 2 H), 4.15-4.05 (m, 2‏ 5.21 ,5.22 ,5.26 ‎H), 4.0-3.7 (m, 2 H), 2.7-2.5, (m, 2 H)‏ ‎Ph(4-OH)-(R.S)CH(OH)-C(0O)-Aze-Pab x HC] (ii)‏ يتم تحضير المركب ‎١‏ لفرعي المذكور بالعنوان وفقا ‎Pda hall‏ لتي تم وصفها في مثال ‎(V)‏ ‎VA ‏مجم‎ 9 £) Ph (4 - OH) - (R,S) CH (OH) - C (0) - Aze - Pab (Z) (i) ‏من‎ 7 . ‏من ا لمسحوق ا لابيض‎ VA 4 3 ‏مجم‎ Yv: ‏لناتج‎ I. ‏أعلاه)‎ (i) ‏مليمول ‘ من خطوه‎ ‎"H-NMR (600 MHz; D,0): 6 7.76, 7.72, 7.71, 7.68, 7.52,7.47,7.40,7.35,7.25, 7.1 9,711, 6.97, 6.82, 6.76, 6.73, 6.71 (doublets, 8 H, diastereomers/rotamers), 5.19 (s, 1 H, diastereomer/rotamer), 5.17 (s, 1 H, diastereomer/rotamer), 5.14 (s, 1H, ‎diastereomer/rotamer), 5.01 (m, 1 H. diastereomer/rotamer), 4.88 (m, 1 H, Yo ‎diastereomer/rotamer; other signals from the same proton overlapping with the HDO-signal), ‎4.6-3.8 (m,4 H), 2.77 (m, 1 H, diastereomer/rotamer), 2.62 (m, 1 H, diastereomer/rotamer), ‎2.49 (m, 1 H, diastereomer/rotamer), 2.3-2.1 (m, 1 H) ‎BC.NMR (75 MHz; D,0), amidine and carbonyl carbons (diastereomers and rotamers): 6 ‎175.9, 174.8, 174.3, 173.3, 173.2, 172.9, 1 v
٠١ ‏مثال‎ ‎Ph-CH,-(R)CH(QH)- -Aze-Pab x HCI ] . Ph-CH,- 5 0 :Aze-Pab( Z 0)
Y ‏يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال‎ . ‏من 18- حامض فيثنلاكيتيك (10ر . جم .8ر١ مليمول)‎ (i) © ٠ ‏ر‎ YA ( 3 : 1) THF 0 ‏هلام « ج0100‎ -١ Si ) ‏لكروما توجرا في با لوميض‎ f ‏ويعطي | لفصل‎
ANS
"H-NMR (500 MHz; CDCl;): 6 8.19 (m, 1 H), 7.72 (d, 2 H), 7.43 (d, 2 H), 7.4-7.1 (m, 10 H), 5.19 (s, 2H), 4.73 (m, 1 H), 4.45-4.25 (m, 2 H), 4.19 (m, 1 H), 3.86 (m, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 3.0-2.9 (m, 2 H), 2.42 (m, 1 H), 2.14 (m, | H) ٠١
BCNMR (125 MHz; CDCl;), amidine and carbonyl carbons: § 174.5, 170.2, 167.9, 164.3
Ph-CH,-(RYCH(O})C(0)-Aze-Pab x HCl (ii) ‏من‎ (V) ‏لتي تم وصفها في مثال‎ ١ ‏يتم تحضير المركب المذكور بالعتوان وفقا للطريقة‎ ‏من‎ ٠ ‏ار . مليمول‎ ٠ ‏جم‎ ٠ ‏(7آر‎ Ph - CH2 - (R) CH (OH) - 0 (O) - Aze - Pab x HC1 . ‏من المسحوق الابيض‎ 0 0 Vv) ‏خطوه )1( أعلاه) لانتاج درا١٠ مجم‎ \o "H-NMR (600 MHz; D,0): 6 7.73 (d, 2 H, major rotamer), 7.62 (d, 2 H, minor rotamer), 7.5- 7.4 (m, 2 H), 7.4-7.2 (m, 5 H), 7.10 (m, 2 H, minor rotamer), 4.71 (m, 1 H, major rotamer), ‎(m, 2 H), 4.34 (m, 1 H, minor rotamer), 4.14 (m, 1 H), 4.03 (m, 1 H), 3.53 (m, 1 H),‏ 4.5-4.4 ل ‎(m, 2 H, major rotamer), 2.9-2.7 (m, 2 H, minor rotamer), 2.65-2.5 (m, 1 H, minor‏ 3.05-2.95 ‎rotamer), 2.5-2.3 (m, 1 H, major rotamer), 2.3-2.1 (m, 1 H) Y.‏ ‎. BC.NMR (75 MHz; D,0), amidine and carbonyl carbons (rotamers): 8 175.9, 175.0, 173.7, 173.2, 167.1, 166.8 ١١ ‏مثال‎ ‎: Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab"
Boc-Pic-OH @ Ye ‏بودانسكى فى "ممارسة تركيب الببتيد"‎ sly ‏بودانسكى‎ . )0(١ ‏يحضر وفقاً لطريقة‎ . ‏الاكسان كمذيب‎ SUS ‏من‎ Yay THF ‏سبرتجر - قيرلاج) بأستخدام‎ 1 : 11 NMR (300 MHz; CDCl): § 5.0-4.8 (brd, 1H), 4.0 (brs, 1H), 3.0 (brs, 1 H), 2.20 (d, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.5-1.3 (s + m, 13H)
YA
Boc-Pic-Pab(Z) (ii) ١ ‏يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعتوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال‎
Loa ‏أعلاه)‎ (i) ‏(7.ر؟ جم 0 4ر/ مليمول , من خطوة‎ BoC - Pic - OH ‏فيما سبق من‎ (ii) (788) ‏يعطي 04ر١ جم‎
FAB-MS m/z 495 01+ 1)" ° '"H NMR (400 MHz; ‏:لماص‎ 6 7.83 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.36-7.11 (m, 5H), 6.52 (bs, NH), 5.20 (s, 2H), 4.81-4.72 (m, 1H), 4.61-4.34 (m, 2H), 4.10-3.90 (m, 1H),2.79-2.64 (m, 1H), 2.36-2.25 (m, 1H), 1.7-1.3 (m, 14H)
H-Pic-Pab(Z) x 2 HCI (iii) ٠٠١ ‏أعلاه) في‎ (iD) ‏19ر3 مليمول « من خطوه‎ aa) 504) Boc - Pic - Pab (7) ‏يتم اذابه‎ ٠ ‏مشيعه ب 1101 . يبخر خليط التفاعل بعد نصف ساعه كى يعطى المركب‎ EtOAc ‏مل‎ ‎. ‏كمي‎ abi ‏المذكور بالعتوان‎ ‘FAB-MS m/z395(M + 1)" '"H NMR (300 MHz; D,0): 7.82 (d, 2H), 7.63-7.41 (m, 7H), 5.47 (s, 2H), 4.69-4.49 (AB- system centered at ‏ق‎ 4.59, 2H), 4.03 (dd, 1H),3.52 (bd, 1H), 3.10 (dt, 1H), 2.29 (dd, 1H), \o 2.08-1.61 (m, SH)
H-Pic-Pab(Z) (iv) ‏يتولد المركب الفرعي المذكور بالعنوان عن طريق اذابة ثنائي الهيدروكلوريد من خطوه‎ . ‏و20 وتيبخير | لمذ يب | لعضوى‎ ¢ i ‏يليها | لاستخلاص بأستخد‎ 2 NaOH ‏أعلاه فى‎ (iii)
Ch-(R)ICH(OH):-C(Q)-Pic-Pab(Z) (v) y_ ‏من‎ (DY ‏يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان وفقا للطريقه التي تم وصفها في مثال‎
H - Pic - Pab (Z) 9 ‏مليمول)‎ . A ‏ر. جم؛‎ \e Y) ‏هكسا هيد رومائد ليك‎ yaaa - (R) ‏أعلاه) . ويعطي الفصل الكروماتوجرافي‎ (iV) ‏مليمول ؛, من خطوه‎ V5. Vena HEY) .)/ VA) ‏مجم‎ ١ ‏مما يعطي‎ (BtOAC ‏ثم‎ « (Y : ¥) ‏أول ؛ تولوين‎ 25002: Si ‏بالوميض (هلام‎
Ya "H-NMR (300 MHz; CDCl): 8 7.82 (d, 2H), 7.5-7.2 (m, TH), 6.63 ) X part of ABX-system,
NH), 5.21 (s, 2H), 5.14 (d, 1H), 4.46 (ABX-system, 2H), 4.26 (apparent s, 1H), 3.61 (bd, 1H), 3.52 (bd, 1H), 3.06 (dt, 1H), 2.30 (bd, 1H), 1.92-1.0 (m, 14H), 0.95-0.8 (m, 1H) 13C.NMR (75 MHz; CDCl;) amidine and carbonyl carbons: & 174.8, 170.3, 167.8 and 164.6. ~ Ch-(R)YCH(OH)-C(O)-Pic-Pabx HCl (vi) ٠ ‏من‎ (DN ‏يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان وفقاً للطريقة التي تم وصفها في مثال‎ ‏أعلاه مما‎ (V) ‏ار . مليمول ¢ خطوه‎ ٠ ‏(من 04 مجم‎ Ch - (R) - CH - (IH) C(O) - Pic - Pab . 0 £.) ‏يعطي كا مجم‎
FAB-MS m/z 401 (M+ 1)" "H-NMR (300 MHz; D,0) the spectrum was complicated due to rotamers: 6 7.91-7.72 (m, ١ major and minor rotamer, 2H), 7.58 (d, minor rotamer,2H), 7.53 (d, major rotamer, 2H), 5.17 (apparent bs, major rotamer, 1H), 4.66-4.28 (m, 3H), 3 .96 (bd, major rotamer, 1H), 3.26 (bt, major rotamer, 1H), 3.05-2.88 (m, minor rotamer, 1H), 2.39-2.20 (m, 1H), 2.0-0.75 (m, 16H) 13C_NMR (75 MHz; MeOD) amidine and carbonyl carbons at 8 175.86, 173.20, 168.53 (VW ‏مثال‎ Vo
Ch-CH,-(R)CH(OH)-C(Q)-Pic-Pab x H
Ch-CH,-(RYCH(OH)-C(O)OH 0) ‏وروديوم فوق الوميتا (0/ار .جم)‎ (pa¥o0V) ‏يتم هدرجة محلول حامض فيتيلاكتيك‎ . ‏بدرجة آلمدة يومين‎ Hy - ‏.لال مل) وذلك فى ضغط جوي‎ ) MeOH ‏فى‎ ‏لجفا ف ليعطي | لمنتج في شكل‎ | ia BL ‏يرشح | لخليط من خلال هيفلو وييخر حتى‎ Y. ١ -~ i
H-NMR (400 MHz; CDCl,): § 4.23 (bdd, 1H), 3.24 (apparent s, OH), 1.68 (bd, 1H), 1.63- 1.43 (m, 6H), 143-1.31 (m, 1H), 1.21-1.0 (m, 3H), 0.95-0.75 (m, 157 mg (0.91 mmol) 2H)
Y.
Ch-CH,=(R)CH(OH)-C(Q)-Pic-Pab(Z) (ii) ١ ‏يتم تحضير العنوان الفرعي الموجود بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال‎ ‏اعلاه) و‎ (ii) ١١ ‏مجم ار . مليمول ؛ راجع مثال‎ oY) H-pic-pab )2( x 21101 ‏من‎ (iv) ‏مليمول , من خطوه ([)اعلاه) . يتم عمل‎ . رح٠٠١‎ pas) oV) Ch-Ch2-(R) CH-(OH)-COOH ‏يعطي‎ Las (VV) ‏تولوين‎ : 2106 «si ‏فصل كروماتوجرافي بالوميض للمنتج (هلام‎ © : VAL FEL "H-NMR (300 MHz; CDCly): 8 7.72 (d, 2H), 7.46-7.1 (m, 7H), 6.90 (t, NH), 5.18 (s, 2H), 5.07 (d, 1H), 4.45 (bd, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.73-3.47 (m, 2H), 3.10 (bt, 1H), 2.24 (bd, 1H), 2.15-2.0 (m, 1H), 1.90 (bd, 1H), 1.80-1.05 (m, 12H), 1.05-0.75 (m, 3H)
PC-NMR (75 MHz; CDCl) amidine and carbonyl carbons: § 175.88, 170.43, 168.04 and \. 164.58.
Ch-CH,=(RICH(OH)-C(Q)-Pic-Pah x HC] (iii) 2 - «٠ - > ‏اعلاه‎ (V) ١ ‏يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال‎ ‏(17مجم ,؛ ؟١ار. مليمول « من‎ Ch - CHj - (R) CH(OH) - C(O) - ‏عنم‎ - pab )2( ‏من‎ ‎| (/AY) poe fV ‏اعلاه) مما يعطى‎ (iD) ‏خطوه‎ ١٠١
FAB MS m/z 415 M + 7 "H-NMR (300 MHz; D,0) the spectrum was complicated due to rotamers: 58 7.85-7.71 (m, major and minor rotamer, 2H), 7.56 (d, minor rotamer. 2H), 7.50 (d, major rotamer, 2H), 5.12 - (apparent bs, major rotamer, 1H), 4.68-4.25 (m, 3H,partly hidden by HDO), 3.80 (bd, major rotamer, 1H), 3.24 (bt, major rotamer, 1H), 2.89 (bt, minor rotamer, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.92- Y. 0.82 (m, 17H), 0.60-0.40 (m, major rotamer, 1H)
C-NMR (75 MHz; D,0) amidine and carbonyl carbons(rotamers): 5 177.10, 173.88, 173.07, 167.24 ١٠١ ‏مثال‎ ‎Ph-(R)CH(OMe)-C(Q)-Aze-Pab x HCl Xe
\ ‎H-Aze-OMe x HCI (i)‏ يتم تيريد ‎l (J Y.. ) MeOH‏ لى درجة .ع ‎4a gia‏ تحت جو محيط من | لارجون . يضاف كلوريد الشيونيل (١ر/اءجم‏ 7971ر. مول) على شكل قطرات ثم يحرك خليط التفاعل في درجة = ‎٠١‏ مئوية لمدة ‎Yo‏ دقيقه بعدها يضاف ‎OH‏ - ع2 - 11 (. ر١٠جم‏ ؛ 34000.ر. مول) ثم يتم تحريك الخليط في درجة حرارة الغرفه على مدى ليله . بالتالي يتم . ‏من المركب المذكور بالعنوان‎ )/1٠١( pa VY ‏تبخير خليط التفاعل كي يعطي‎ 'H NMR (400 MHz; CDCl3): 8 5.12-5.24 (m, 1 H), 4.08-4.29 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 2.65- 2.87 (m, 2 H).
Ph-(R)CH(OMe)-C(Q)-Aze-OMe (ii) (i) ‏يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان وفقاً للاجراء الذي تم وصفه في مثال‎ ٠
K] )لوميلم١‎ 0 Cpa. JL. ) ‏سيتيك ميثوكسي فينيل‎ ١ ‏الفا - حامض‎ - ) - ١1 ‏من‎ ‎pane YY ‏.جم ١1ر7 مليمول « من خطوه )1( اعلاه) مما يعطي‎ 500) 11 - Aze - OMe x HCI
NAD) 'H NMR (400 MHz; CDCL,): § 7.29-7.48 (m, 5 H), 4.71-5.08 (m, 2 H), 3.92-4.31 (m, 2 H), 3.69-3.83 (m, 3 H), 3.19-3.46 (m, 3 H), 2.13-2.65 (m, 2 H). \o
Ph-(RYCH{OMe)-C(O)-Aze-QH (iii) يتم إلى محلول ‎ph - (R) CH(OMe) - C(O) - Aze - OMe‏ ( ار . جم ١ر١‏ مليمول) من ‎i‏ ‏خطوه ‎(if)‏ اعلاه في ‎THF‏ (١٠مل)‏ اضافه محلول احادي هيدرات هيدروكسيد لثيوم ‎VY)‏ 50 .جم ؛ /ار١مليمول)‏ في 1120 (7مل) ‎of yay‏ خليط التفاعل ‎Val‏ ساعات وبالتالي .؟ يتم تبخيره . يذاب المتبقي في 0 ثم يستخلص مع التولوين . يتم ضبط ‎PH‏ لطبقه . 0 حتى ؟ باستخدام ‎HCI‏ مائي يليه الاستخلاص مع اسيتات الاثيل (؛ مرات) . بعد ذلك يتم تبخير الطبقه العضويه المركبه لتعطي ‎SYA‏ .جم (97/) من المركب المذكور بالعتوان . "HNMR: )300 MHz; CDCl3): 5 7.30-7.50 (m, 5 H), 4.95-5.10 (m, 1 H), 4.80 (s, | H), 4.10- 4.35 (m, 2 H), 3.40 (s, 3 H), 2.40-2.80 (m, 2 H). Yo
‎Ph-(R)CH(OMe)-C(Q)-Aze-Pab(Z) (iv)‏ : يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان وفقاً للاجراء الذي تم وصفه فى مثال ‎(ii)‏ ‏من ‎JY) 11- pab )2( x HCI‏ .جم ‎١‏ ١ر١‏ مليمول) 5 ‎Aze - OH‏ - رم ‎CH (OMe) - C‏ - طم _ ‎5YO‏ .جم ؛ ‎Ve‏ مليمول ؛ من خطوه ‎(ii)‏ اعلاه ليعطي 4 ار . ‎(ZV)‏ على شكل مسحوق ° ابيض . ‎"H-NMR (400 MHz; CDCLy): 5 8.29 (m, 1 H), 7.77 (d, 2 H), 7.45 (d, 2 H), 7.4-7.2 (m, 10 H),‏ ‎(s, 2H), 4.93 (m, 1 H), 4.69 (5, 1 H), 4.44 (m, 2 H), 4.15 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 2.69‏ 5.22 ‎(m, 1 H), 2.42 (m, 1 H)‏ ‎Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-Pab x HCI )(‏ ‎٠‏ يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال ‎(V) ١‏ من ‎pab (Z)‏ - عتم - ‎YA canny ١ 9) ph - (R) CH(OMe) - C(O)‏ مليمول من خطوه ‎(iv)‏ ‏ا علاه) مما يعطي ¢,.0 مجم ) ‎A‏ 7( في شكل مسحوق ‎I‏ بيض . ‎TH - NMR - (400 MHz : CD30D‏ , يصبح الفا - هيدروجين 826 وهيدروجين اليتزليك من الماندلات غير منظوره عن طريق اشاره - ‎(CD3 OH‏ : ‎(m, 2 H), 7.6-7.4 (m, 2 H), 7.4-7.1 \o‏ 57.8-7.6 ‎(m, 5H), 4.6-4.4 (m, 2 H), 4.3-4.0 (m, 2 H), 3.29 (5, 3 H), 2.7-2.5 (m, 1 H), 2.4-2.1 (m, 1 H)‏ مثال ‎١)‏ : ‎Ph(3-OMe)-(R.SYCH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HC]‏ ‎Ph(3-OMe)-(R.S)CH(OH)-C(Q)-Aze-Pab(Z) , (i)‏ .؟ يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال ‎٠‏ ‎(i)‏ من ‎(RUS)‏ -7- حامض ميشوكسي ماندليك (./71مجم ؛ كر١مليمول)‏ مما يعطى .72 مجم )71( ؛ بنسبة دياسترومريه ‎٠: ١‏ .
YY
FAB-MS m/z 531 (M+ 1)" "H-NMR (400 MHz, CDCl;): 6 8.14 (m, 1H, diastereomer), 7.87 (m, 1H, diastereomer), 7.8- - 7.0 (m, 10H), 6.9-6.7 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 4.96 (s, 1H, diastereomer), 4.88 (s, 1H, diastereomer), 4.85-4.7 (m, 1H), 4.4-4.2 (m, 2H), 4.05-3.9 (m, 1H), 3.71 (s, 3H, diastereomer), 3.71 (m, 1H, diastereomer), 3.66 (s, 3H, diastereomer), 3.58 (m, 1H, ° diastereomer), 2.5-2.35 (m, 1H), 2.32 (m, 1H, diastereomer), 2.20 (m, 1H, diastereomer).
C-NMR (100 MHz; CDCl;) amidine and carbonyl carbons (diastereomers): § 173.9, 173.0, 170.5, 170.4, 168.3, 168.2, 164.5.
Ph(3-OMe)-(R,SYCH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl (ii) 2 La - - - ph ‏من‎ (Vv) ‏وفقا للطريقه | لتى تم وصفهاً فى مثال‎ Or | gue L ‏يتم تحضير | لمركب المذ كور‎ \. ‏مليمول ,؛ من‎ HEY ‏مجم‎ YY. ) (3-0Me) - R,S) CH (OH) - C (0) - Aze - pab (Z)
A ‏لدياستروميه‎ I ‏لنسيه‎ i ‏خطوه )1( علاه) مما يعطي 7 مجم )7( من ا لمنتج . وتكون‎
A
FAB-MS m/z 397 (M+ 1)" "H-NMR (400 MHz; D,0; complicated due to (diastereomers/rotamers) and some \o impurities): 6 7.6-7.1 (m, 5H), 6.9-6.6 (m, 3H), 5.2-4.7 (m, 1 -2H), 4.4-3.7 (m, 4-5H), 3.63 (s, 3H, diastereomer/rotamer), 3.55 (m, 3H, diastereomer/rotamer), 2.5-2.3 (m, 1H) 2.2-2.0 (m, 1H).
C-NMR (75 MHz; D,0) amidine and carbonyl carbons (diastereomers/rotamers): § 175.8, ” 175.4,174.8, 174.6, 168.5. Y. : ٠١ ‏مثال‎ ‎Ph(3-Me)-(R H(QH)- -Aze-Pab x HOA (R.S)-3-Methylmandelicacid ~~ (1) “eo aw > ‏بك‎ - = ‏يتم تحريك خليط من ؟- مثيل بنزالديهيد (.ر7اجم١٠١ر. مول) وكلوريد بنزيل ثلاثي‎ . Lagia ol ‏مول) في 1013 (١٠١مل) فى درجة حراره‎ ede 0. ‏جم‎ \ oY) ‏اثيل امونيوم‎ Yo ‏على شكل قطرات إلى الخليط . وعند‎ (JY 0) 1170 ‏يضاف محلول 112011 )9 "جم) في‎
Ye ‏اكتمال الاضافه يتم تحريك خليط التفاعل لمدة ساعه , يخفف باستخدام 1120 (ليعطي‎ ‏(الرقم‎ PH ‏يتم ضبط‎ . )لم٠.‎ X ©( ‏الاثيل‎ ALS ‏ثم يستخلص مع اثير‎ (Jat. ‏باستخدام 112504 (مركز) يليه الاستخلاص باستخدام‎ ١ ‏الهيدروجيني) للخليط عند‎ ‏ثم‎ (MgS04) ‏.*مل) . يتم تجفيف الطبقه العضويه المركبه‎ x 1) ‏اثير ثنائي الاثيل‎ ‏تبخيرها . يعاد بلورة المنتج الخام (آر١اجم) من التولوين ليعطي رهجم (51/) من‎ 6 . ‏المركب المذكور بالعنوان‎
LC-MS m/z 165 01 - 11, 331 2M - 1) ٍ 1 (600 MHz; CD;0D): 5 7.10-7.28 (m,4 H), 5.08 (s, 1 H), 2.32 5,3 H).
Ph(3-Me)-(R.S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab Z) (i)
Y ‏يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال‎ ٠ ‏.جم ؛ ار١ مليمول , من خطوة )©( اعلاه)‎ YY) ‏من 5 , 08 -3- حامض مثيل ماندليك‎ (i) . (7° £) ‏.جم‎ ayy ‏مما يعطي‎
LC-MS m/z 515M + 1)* 'H NMR (400 MHz; CDCl3): 6 8.11-8.21 (t, NH), 6.97-7.89 (m, 13 H), 5.18-5.24 (m, 2 H), 4.83-5.00 (m, 2 H), 4.37-4.58 (m, 2 H), 3.50-4.11 (m, 2 H),2.39-2.71 (m2 H), 2.27-2.38 \o (m, 3 H).
Ph(3-Me)-(R.S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HOA (iif) ‏.جم‎ ر٠١١(‎ ph (3 - Me) - (R , S) CH(OH) - C (0) - Aze - pab (Z) ‏يتم هدرجة خليط من‎ ‏مليمول) و‎ . JY .¢ ‏جم‎ ET \ Y) ‏أعلاة حا مض اسيتيك‎ (ii) ‏مليمول ¢ من خطوه‎ ٠ SY . + ‏الجوى لمدة‎ bai all Layo ‏مل) وذلك فى‎ \ Y) ‏جم) في ايثشانول‎ ٠ ‏أ ر‎ 7.0) pd/c Y. ‏ثم‎ HOAc ‏لمنتج فى‎ J ‏في 870 ويجفف با لتجميد مما يعطى منتج لزج . يتم اذا يه‎ ‏ثم يجفف مره اخرى بالتجميد . يكون الناتج‎ HPLC: ‏يجفف بالتجميد بواسطه مرشح‎ ‏من المركب المذكور بالعنوان‎ (ZV) مجم١١7 ‏عباره عن‎
Yo
LC-MS m/z 381 (M+ 1)" 'H NMR (400 MHz; D,0): 5 6.89-7.72 (m, 8 H), 4.79-5.23 (m, 2 H), 3.76-4.51 (m, 4 H), - 2.38-2.82 (m, 2 H), 2.15-2.27 (m, 3 H) 13 NMR (75.5 MHz; D,0; complicated due to diastereomers/rotamers) amidine and carbonyl carbons: & 181.21, 175.43, 174.38, 173.94, 173.23, 173.06, 172.16, 167.00 0 : 16 ‏مثال‎ ‎Ph(3-QEN-(R.S)CH(OH)-C(0Q)-Aze-Pab x HOAc : ‏حامض ايشوكسي ماتدليك‎ -3- RS) )( ‏يتم اذابة (5, 08 -7- خامض هيدر وكسي ماندليك (17لار .جم 77710 2مليمول) في‎ asa ‏مليمول)‎ VAL aa Y TE) 122003 ‏اسيتو تتريل (١٠٠مل) . يضاف بعدها‎ ٠ . ‏على شكل قطرات . يتم اتحسار خليط‎ (doable OV ١ لم١ر١7(‎ ddl ‏يضاف ايوديد‎ ‏التفاعل لمدة ؟ ساعه وبالتالي يتم تبخيره . يذاب المتبقي في 1120 )¥0 مل) واسيتون‎ ‏(7مل) ثم يحرك الخليط في درجة حراره الغرفه لمدة § ساعات . يتم تبخير خليط‎ ‏التفاعل ثم استخلاص طبقه 1120 التاتجه باستخدام اسيتات الاثيل . بعدها يتم ضبط‎ ‏ثم يضاف المزيد من 1120 لاذابة الاملاح المشكله يستخلص‎ SL 1611504 ‏إلى ؟ مع‎ 011 ١ ‏محلول 1150 مع اسيتات الاثيل )¥ مرات) . يتم غسيل الطبقات العضويه المركبه‎ ‏ثم تبخيرها . بعدها يتم تعريض المتبقي إلى‎ (NapSO4) ‏تجفيفها‎ , HPO ‏باستخدام‎ ‎ٍّ ‏ثم تبخير الجزيئات المحتويه‎ (MHOAC . ‏اسيتو نتريل : 700 ار‎ /Y0) ‏تحضيري‎ 010 ‏على المنتج يتم أستخلاص طبقه 1120 الناتجه مع اسيتات الاثيل )¥ مرات) ثم غسيل‎ ‏وتبخيرها . ويكون الناتج عباره‎ (NapS04) « 1120 ‏الطبقه العضويه المركبه باستخدام.‎ ٠ . ‏من المركب المذكور بالعنوان‎ (YY) aa VAY ‏عن‎ ‎LC-MS M/Z 195 04 -1(, 391 2M - 1), 587 (3M - 1) 'H NMR (400 MHz; CD;0D): ‏ة‎ 6.80-7.27 (m, 4 H), 5.08 (s, 1 H), 3.99-4.13 (m, 2 H) 1.34- 1.40 (t, 3 H).
Ph(3-OE0-(RSICH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (ii) Yo
يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال ‎٠‏ ‎(id)‏ من ‎R,S)‏ -؟- حا مض ايثوكسي ‎sala‏ ليك ‎VA)‏ \ ر.جم ‎JA Vo‏ . مليمول + من خطوه ‎(i)‏ اعلاه) مما يعطي ‎paa¥ol‏ )70¥( ‎LC-MS m/z 545 (M+ 1)"‏ ‎'H NMR (400 MHz; CDCly): 8 6.77-7.77 (m, 13 H), 5.16-5.21 (d, 2 H), 4.78-4.99 (m, 2 0‏ ‎H), 4.27-4.51 (m, 2 H), 3.53-4.07 (m, 4 H), 2.21-2.60 (m, 2 H), 1.29-1.41 (m, 3 H).‏ ‎Ph(3-OE0-(R.SYCH(OH)-C(Q)-Aze-Pab x HOAc (iii)‏ يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال ‎(ii) Vo‏ ‎<I‏ 83 من ‎Pab (Z)‏ - دعم - ‎S) CH (OH) - C (O)‏ ل - ‎OEY)‏ - )طم ‎AY)‏ \ ر .جم ‎٠‏ آر. ‎٠‏ مليمول , من خطوه ‎(if)‏ اعلاه) مما يعطي ‎(ZN) pea VOV‏ ‎LC-MS m/z 411 (M+ 1)‏ ‎NMR (400 MHz; CD;0D): 7.71-7.79 (m, 2 H), 7.49-7.60 (m, 2 H), 7.19-7.30 (m, 1‏ يز ‎H), 6.94-7.02 (m, 2 H), 6.81-6.90 (m, 1 H), 5.09-5.18 (m, 1 H), 4.74-4.81 (m, 1H), 4.39-‏ ‎(m, 2 H), 3.93-4.35 (m, 4 H), 2.10-2.61 (m, 2 H), 1.32-1.40 (m, 3 H).‏ 4.62 ‎complicated due to diastereomers/rotamers) amidine and Vo‏ :0ر10 ‎BC NMR (100.6 MHz;‏ ‎carbonyl carbons: 58 180.68, 174.30, 173.50, 173.07, 172.44, 172.26.‏ مثال ‎١١7‏ : ‎Ph(3-OPr(n))-(R,S)CH(OH)- -Aze-Pab x HOA‏ ٍِ ‎(R.S)-3-Allyloxymandelic acid ١ )(‏ : ‎YL‏ يذاب (5, 06 -؟- حامض هيدر وكسيل ماندليك (4.٠ر.‏ مليمول في اسيتون جاف > ‎JO)‏ في جو محيط من النتروجين . يضاف بعدها بروميد آليل (9017ر.جم 0 ر/امليمول) و ‎J Yv) K7CO3‏ اجم .0 ر/امليمول ثم يتم تحريك خليط ‎Jelandl‏ فى جو محيط من النتروجين لمدة ‎١١‏ ساعه . بعدها يتم تبخير خليط التفاعل , ثم اذابه المتبقي في 70(1120مل) واسيتون )1 ‎(Jo‏ ثم تحريك الخليط لمدة ساعتين (يلي التفاعل ‎(HPLC Yo‏ يتبخر الخليط ثم تستخلص طبقة الماء بأستخدام اسيتات اثيل . عند ذلك يتم ‎J Gab PH bin‏ لم & | لى ‎Y‏ باستخد ا م ‎Le KHSO4‏ ثيه ثم تستخلص مع | سيتا بت اثيل )¥ مرات) . يتم غسيل الطبقه العضويه المركبه مع 1120 , (0702504 جاف وتتبخر vv (7X) ‏.جم‎ SIV ‏لتعطي المنتج الفرعي المذكور بالعنوان في ناتج يبلغ‎ '"H NMR (500 MHz; CDCl5): 8 6.87-7.30 (m, 4 H), 5.97-6.10 (m, 1 H), 5.26-5.44 (m, 2 H), 5.20 (s, 1 H), 4.51-4.55 (d, 2 H).
Ph(3-OCH,CH=CH,)-(R.S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (ii)
Y ‏يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال‎ ٠ )( ‏.جم .مر . مليمول . من خطوه‎ SV) ‏حامض اليلوكسى ماندليك‎ -3- (R, S) ‏من‎ (ii) . )/54( ‏اعلاه) مما يعطى .71مجم‎ 'H NMR (500 MHz; CDCL,): § 8.09-8.17 (t, NH), 6.79-7.87 (m, 13 H), 5.94-6.09 (m, 1 H), 3.20-5.44 (m, 4 H), 4.86-5.02 (m, 2 H), 4.32-4.62 (m, 4 H), 3.54-4.15 (m, 2 H), 2.30-2.74 ‎(m, 2 H). \.‏ ‎Ph(3-OPr(m)-(R,SYCH(OH)-C(0O)-Aze-Pab x HOA¢ (iii)‏ يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال ‎(iD) ٠١‏ من ‎CHp) - 8 S) CH(OH) - C(O) - Aze pab (Z)‏ = 00202 - 3( ند (اءر .جم ١٠ر‏ . مليمول + من خطوه ‎(ii)‏ | علاه) مما يعطى ‎A‏ مجم ‎(74v)‏ . ‎LC-MS m/z 425 (M +1)", 423 (M - 1) \o ‎'H NMR (500 MHz; D,0): 8 6.70-7.71 (m, 8 H), 470-525 (m, 2 H), 3.78-4.53 (m, 6 H), 2.05-2.80 (m, 2 H), 1.56-1.75 (m, 2 H), 0.82-0.95 (m, 3 H). : ٠“ ‏مثال‎ ‎Ph(3-OPr(iso)(RSICH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAC - (RS)-3-isopropoxymandelic acid (i) ¥. ١6 ‏يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال‎ 3 ‏جم « 84 رء مليمول)‎ 0 JY 0 ) ‏ليك‎ sila ‏حامض هيدروكسيل‎ —Y- (R 0 5) ‏علاه من‎ f 0) ‏(/ا/ر جم ‘ 658 مليمول) وايوديد ايسوبيروبيل بن امل ٠ر7 \ مليمول)‎ CspCO3 (AV) pa Y ‏مما يعطي‎
LC-MS m/z 209 (M - 1) Yo 'H NMR (400 MHz; CD;0DY): § 6.81-7.25 (m, 4 H), 5.08 (s, | H), 4.53-4.64 (m, 1 H), 1.28-1.32 (d, 6 H).
YA
Ph(3-OPr(i50))-(R.S)CH(OH)-C(Q)-Aze-Pab(z) (ii) ٠ ‏يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال‎ « ‏مليمول‎ . oY pane ye rv) ‏ليك‎ ala ‏حا مض ايسوبروبوكسي‎ -١- R , S) ‏اعلاه من‎ (ii) . VAL £) ‏علاه) مما يعطي .1 مجم‎ ١ )0( ‏من خطوه‎
LC-MS m/z 559 + 0 "HNMR (400 MHz; CDCly): § 6.75-7.79 (m, 13 H), 5.18-5.24 (m, 2 H), 4.81-4.99 (m, 2
H), 4.31-4.58 (m, 3 H), 3.97-4.15 (m, 1 H), 3.55-3.77 (m, 1 H), 2.24-2.64 (m, 2 H), 1.23- 1.33 (m, 6 H).
Ph(3-OPr(i50))-(R,SYCH(QH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc (iii) (i) Vo ‏يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال‎ ٠
Cpe yn 0) ph (3-Opr (is0)) - 04 , S) CH(OH) - C (0) - Aze - pab (Z) ‏اعلاه من‎ (78%) pan ؛١ ‏اعلاه) مما يعطي‎ (ii) ‏.مليمول ؛ من خطوه‎ 5.40
LC MS m/z 425 M + BF "HNMR (400 MHz; CD;0D): § 6.81-7.80 (m, 8 H), 5.08-5.18 (m, 1 H), 4.74-4.80 (m, 1
H), 4.53-4.64 (m, 2 H), 4.41-4.51 (m, 1 H), 3.93-4.35 (m, 2 H), 2.23-2.60 (m, 2 H), 1.25- \o 1.32 (m, 6 H).
Bc NMR (100.6 MHz; D,0; complicated due to diastereomers/rotamers) amidine and ‏ب‎ carbonyl carbons: 6 181.10, 173.60, 173.15, 172.48, 166.39. : ٠1١ ‏مثال‎ ‎Ph(2-OMe)-(R.S)CH(OH)-C(Q)-Aze-Pab x HOAc Y.
Ph(2-OMe)-(R.S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z) (i) ٠ ‏يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال‎ ‏مليمول) مما يعطي‎ Ho ١ ‏.جم‎ HVA) ‏-؟- حامض ميشثوكسى ماتدليك‎ (R, S) ‏اعلاه من‎ (ii) (AV) مجم/٠.‎
Ya 'H NMR (500 MHz; CDCl): 6 8.16-8.22, (t, NH), 6.81-7.85 (m, 13 H), 5.16-5.20 (m. 2 ~ H),4.79-4.91 (m, 1 H), 4.35-4.49 (m,2 H), 3.84-4.02 (m, 2 H), 3.63-3.80 (m, 3 H), 3.32- 3.56 (m, 1 H), 2.21-2.57 (m, 2 H).
Ph(2-OMe)-(R.S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HOAc (ii) (iii) Vo ‏يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال‎ ٠ . ‏.جم قار‎ 5 A) ‏نط‎ (2-OMe) - (R , S) CH(OH) - C(O) - Aze - pab (Z) ‏أعلاه من‎ . VAS \ ) ‏مجم‎ to ‏اعلاه مما يعطى‎ (i) ‏من خطوه‎ +٠ ‏مليمول‎ ‎FAB-MS m/z 397 M+ 1)" 'H NMR (500 MHz; D0): ‏ة‎ 6.83-7.70 (m, 8 H), 4.71-4.97 (m, 1 H), 434-4551 (m, 2 H), 3.87-4.22 (m, 3 H), 3.67-3.75 (m, 3 H), 2.00-2.74 (m, 2 H). \.
BC NMR (75.5 MHz; D,0; complicated due to diastereomers/rotamers) amidine and carbonyl carbons: 6 179.96, 176.28, 174.97, 174.50, 173.44, 173.39, 173.29, 173.10, 167.12. : ‏مثال .؟‎
Ph(3.5-diOMe)-(R.S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOA: ‏م‎ ‎Ph(3.5-diOMe)}-(R.SYCH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (i) ‏لتي تم وصفها في مثال ؟‎ ١ ‏للطريقه‎ Ea ‏يتم تحضير المركب ! لفرعي المذكور بالعنوان‎ + ‏.جم‎ SY \ ) ‏ميثوكسي مائد ليك‎ obs ‏حامض‎ -0.Y-(R,S) ‏أعلاه من‎ (ii) ‏مما‎ (VYE (VAVE) ‏مليمول) , تم تحضيرها وفقاً للطريقه التي تم وصفها في التركيب‎ ١ر٠‎ . 1/17 ‏.جم‎ oM ‏يعطي‎ Y. ‏بز‎ NMR (500 MHz; CDCl): 8 8.11-8.16 (t NH), 7.17-7.86 (m, 9 H), 6.41-6.49 (m, 3 H), 5.21-5.24 ) 2 H), 4.84-5.03 (m, 2 H), 4.29-4.66 (m, 2 H), 3.67-4.17 (m, 8 H), 2.32-2.72 (m, 2 H).
Ph(3.5-diOMe)-(R.SYCH(QOH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc ‏ب)‎ ‎(iif) Vo ‏يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مال‎ Yo oY. pe \ 0) Ph (3,5 - diOMe) - (R, S) CH(OH) - C(O) - Aze - pab (Z) ‏أعلاه من‎ . (7 Vo. ) ‏مجم‎ \Y. ‏علاه) مما يعطي‎ I (i) ‏مليمول » من خطوه‎ 'H NMR (500 MHz; D,0): 6 7.34-7.75 (m, 4 H), 6.44-6.66 (m, 3 H), 4.67-5.12 (m, 1 H), 3.97-4.55 (m, 5 H), 3.79 (s, 3 H), 3.71-3.74 (m, 3 H), 2.14-2.85 (m, 2 H).
PC NMR (75.5 MHz; D,0; complicated due to diastereomers/rotamers) amidine and ° carbonyl carbons: 181.17, 174.85, 173.92, 173.53, 173.09, 172.98, 182.90, 166.77. :؟١ ‏مثال‎ ‎Ph(3-OMe 4-OH)-(R.SYCH(QH)-C(0)-Aze-Pab x HOAc¢
Ph(3-OMe 4-OH)-(R H(OH)- -Aze-Pab(Z) (i) .\ يتم تقل المركب ‎١‏ لقرعي المذكور بالعنوان وفقاً للطريقها لتى تم وصفها فى ‎Gy Jia‏ أعلاه من ‎(R, S)‏ -)- هيدرو كسيل -؟- حامض ميثوكسى ماندليك ) ‎JY.‏ .جم ‎Vo.‏ ( مما يعطي 4 مجم ‎(ZV)‏ .
LC - MS m/z 547 M + 1)", 545 (M - 1) 'H NMR (400 MHz; CDCl;): 6 8.07-8.15 (m, NH), 6.64-7.86 (m, 12 H), 5.20-5.27 (m, 2
H), 3.57-5.00 (m, 9 H), 2.31-2.74 (m, 2 H). \o ) Ph(3-OMe,4-O-(R.S)CH(OH)-C(Q )-Aze-Pab x HOAc (ii) بي - - - 7 يتم تحضير المركب المذكور بالعنؤان وفقا ‎dda all‏ لتي تم وصفها فى مثال ‎(iii) Vo‏ اعلاه من ‎Cpe ye Ao) Ph (3-OMe , 4-OH) - (R, S) CH(OH) - C(O) - Aze - pab (Z)‏ ‎Vi‏ ر٠‏ مليمول ‎٠‏ من خطوه )0 اعلاه مما يعطى /ادمجم ‎VAL)‏ .
FAB-MS m/z 413 (M +1)" Y. 'H NMR (500 MHz; D,0; complicated due to diasteremoers/rotamers): 5 6.66-7.83 (m, 8
H), 4.80-5.25 (m, 2 H), 3.88-4.59 (m, 4 H), 3.68-3.88 (m, 3 H), 2.1 0-2.85 (m, 2 H).
BC NMR (75.5 MHz; D,0; complicated due to diastereomers/rotamers) amidine and carbonyl carbons: 8 182.01, 175.56, 174.43, 174.04, 173.20, 173.05, 166.90, 166.85.
مثال ؟؟: : ‎Ph(2-F,5-CF,)-(R.SYCH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc‏ بن ‎Ph(2-F.5-CF;)-(R.S)CH[OH)-C(O)-Aze-Pab(Z}‏ ‏يتم تحضير المركب ! لقرعي المذكور بالعنوان وفقا للطريقه ‎١‏ لتي تم وصفها في مثال ‎١‏ ‎(ii) 0‏ اعلاه من )5 0 0 -؟- قلوروى -0 حا مض ثلاثي فلوروى ‎Jie‏ ماتدليك ‎٠ JV)‏ جم ‘ ‎J Y‏ \ مليمول 0 ‎po‏ تحضيرها وفقا للطريقه | لتي تم وصفها في ‎I"‏ لمجموعه ‎Ladd‏ عية العضويه 1 ,؛ 7( مما يعطي ار .جم ) ‎(VA ١‏ . ‎FAB-MS m/z 587 (M +1)" 'H NMR (400 MHz; CDCly): 8 7.15-7.87 (m, 12 H), 5.19-5.30- (m, 2 H), 4.87-5.00 (m, 1 ‎H), 4.36-4.60 (m, 3 H), 4.05-4.20 (m, 1 H), 3.60-3.73 (m, 1 H), 2.32-2.72 (m, 2 H). \.
Ph(2-F,5-CF)-(R.SYCH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOA (ii) ‎(iii) Ve ‏للطريقه أ لتي تم وصفها في مخال‎ lay ‏يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان‎
AY ‏ر.جم‎ ١ 0) Ph (2- F,5 - CF3) - (R, S) CH(OH) - C(O) - Aze - Pab (Z) ‏اعلاه من‎ . VA ٠ ) ‏اعلاه مما يعطي با مجم‎ (i) s glad ‏من‎ +٠ ‏مليمول‎ ‎'H NMR (500 MHz, D,0): 5 7.28-7.83 (m, 7 H), 5.43-5.65 (m, 1 H), 4.82-5.18 (m, 1 H), \o 3.97-4.56 (m, 4 H), 2.14-2.85 (m, 2 H).
BC NMR (75.5 MHz; D,0; complicated due to diastereomers/rotamers) amidine and carbonyl carbons: 6 173.61, 173.33, 173.06, 172.83, 172.68, 1 72.62, 166.86, 164.27, 161.15, 160.92.
YY ‏مثال‎ |. 21-1555 ‏ططواععفل(0)--(011)‎ x HOA 24 (1) ١ ‏لتي تم وصفهاً في مثال‎ ١ ‏للطريقه‎ Ba ‏لقرعي المذكور بالعتوان‎ ١ ‏يتم تحضير المركب‎ cpa) A) ‏اعلاه من (5 , 16 -؟- هيدر وكسيل -؟- حامض بوتانويك فينيل‎ (i) . 0 \ 0) ‏مليمول) .مما يعطي 4/امجم‎ \ BE Yo
10-115 10/2 529 (M +1)", 527 (M - 1) "HNMR (400 MHz, ‏:باط‎ § 7.27-7.86 (m, 14 H), 5.22 (s, 2 H), 4.82-4.93 (m, 1 H) ‏ل‎ 4.39-4.57 (m, 2 H), 3.84-3.98 (m, 2 H), 2.02-2.64 (m, 4 H), 0.86-0.93 (m, 3 H).
Ph-(R,S)C(Et}(OH)-C(0)-Aze-Pab x HOAc (ii) ‏اعلاه من‎ (i) ٠١ ‏ف يتم تحضير المركب المذكور وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال‎ (i) ‏مليمول « من خطوه‎ +N 50 ٠ ‏(4.ر .جم‎ 5 - 18 , 8( © (Et) (OH) - C(O) - Aze - pab 2( . ‏اعلاه مما يعطي 77مجم )730( من المركب المذكور بالعنوان‎
FAB-MS ‏علد‎ 395 M+ 1)" '"H NMR (400 MHz; D,0): 7.27-7.84 (m, 9 H), 4.83-5.35 (m, 1 H), 3.89-4.60 (m, 4 H), 2.40-2.61 (m, 1 H), 1.95-2.30 (m, 3 H), 0.78-0.95 (m, 3 H). \. *C NMR (75.5 MHz; D,0; complicated due to diastereomers/rotamers) amidine and carbonyl carbons: 5 182.09, 175.79, 175.48, 173.53, 173.23, 167.05. ‏مثال )؟:‎
Ph-(R.S)YC(Me)(OH)-C(0)-Aze-Pab x HOA¢
Ph-(R.SIC(Me)OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (i) Vo i cpae oY) ‏اعلاه من (5) - )+( -؟- هيدر وكسي -7- حامض بروبيونيك فينيل‎ (iD) 0 VARY] ‏جم‎ * \V ‏مما يعطي‎ )لوميلم١‎ oY 'H NMR (500 MHz; CDCly): 6 8.04-8.14 (t, NH), 7.17-7.80 (m, 14 H), 5.20 (s, 2 H), 4.76- 4.86 (m, 1 H), 4.31-4.50 (m, 2 H), 3.76-3.94 (m, 2 H), 2.19-2.44 (m, 2 H), 1.70 (s, 3 H). Y.
Ph-(R.SYC(Me)(OH)-C(0)-Aze-Pab x HOA¢ (ii) (iii) ٠١ ‏يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال‎ ‏(4.ر .جم ١1ار. مليمول)‎ Ph - 8 , S) C(Me) (OH) - C(O) - Aze - pab )2( ‏أعلاه من‎ ‏وتكون | لنسيه | لدياستروميه عا : قفا‎ 0 (7vA) ‏اعلاه) مما يعطى م مجم‎ (i) ‏من خطوه‎
'H NMR (500 MHz; D,0): 5 7.30-7.79 (m, 9 H), 3.99-4.82 (m, 5 H), 2.09-2.74 (m, 2 H), ~1.70-1.77 (m, 3 H).
BC NMR (75.5 MHz; D,0; complicated due to rotamers) amidine and carbonyl carbons: & 176.90, 176.34, 173.89, 173.48, 167.00. : Yo ‏مثال‎ °
Ph-(R)YCH(OH)-C(Q)-Aze-Pac x HOAc
H-Aze-Pac(Z) (i) . ‏يليه مزج استخلاص قلوى‎ BOC - Aze - pac (7)
Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(Q)-Aze-Pac(Z) (ii) ٠ ‏لتي تم وصفها في‎ ١ ‏يتم تحضير المركب آ لقرعي المذكور بالعنوان بطريقه مشابهه لتلك‎ ‏.جم ٠ه . مليمول ؛‎ BAAR) Ph - (R) CH(OTBDMS) - C(O) OH ‏اعلاه من‎ (ii) ١ ‏مثال‎ ‎( \ AA4) ¢ ‏لامريكي"‎ I ‏لكيمياء‎ J ‏مجتمع‎ ١ ‏وآخرون في جريدة‎ Hamada ‏ل‎ Tas, ‏ثم تحضيرها‎ ‏اعلاه ؛ التى تم‎ (i) ‏ور . مليمول ؛ من خطوه‎ ٠ ‏.جم‎ oY 0) H- Aze - pab (Z) ‏ي‎ (a PAR 0 \ : 3 ) ‏مض ثلاثي قفلوروى | سيتيك‎ a : CH,Clp ‏لتحريك في‎ L Jas ‏تنشيطها من‎ \ ° . 0 0 ‏مجم‎ ١٠6٠١ ‏دقيقه) مما يعطى‎ ٠١ ‏مل) لمدة‎ \. 'H NMR (500 MHz; CDCl,): § 7.20-7.44 (m, 10 H), 5.22 (s, 1 H), 5.06-5.16 (in, 2 H), 4.80-4.90 (m, 1 H), 3.92-4.43 (m, 2 H), 2.88-3.12 (m, 2 H), 2.35-2.60 (m, 2 H), 1.25-2.10 : (m, 10 H), 0.84-0.94 (m, 9 H), 0.00-0.15 (m, 6 H)
Ph-(R)CH(OH)-C(Q)-Aze-Pac x HOAc (iii) Y. (iii) Vo ‏يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال‎ ‏ر. جم + ر. مليمول ؛‎ ١ 1) Ph- (R) CH(OTBDMS) - C(O) - Aze - pab (Z) ‏اعلاه من‎ . 0 \ £) ‏مما يعطى 0 \ مجم‎ RPLC 9 ‏علاه) مع | لتنقيه باستخدا‎ | (ii) ‏من خطوه‎
FAB-MS m/z 373 (M + 1)*
مثال ١؟‏ : :ِ ‎Ph-(R)YCH(OH)-C(0Q)-Aze-Pig x HOAc‏ ٍ ‎Boc-Aze-Pig(Z) (i)‏ يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان بطريقه مماثله لتلك التي تم وصفها في © مشال ‎(ii) ١‏ من ‎OH‏ - 28م - ‎(aa) ,.¥) BOC‏ ؟اره مليمول ‎pale‏ مثال ‎١‏ () اعلاه) و ‎0,\Y (aa LAV) H - Pig (2) x 2HCI‏ مليمول , تم تحضيرها وفقاً للطريقه التي تم وصفها فى طلب براءة الاختراع الدوليه ‎WO‏ رقم ‎(YAYYV/AE‏ مما يعطي 4 آر اجم (51/) . ‎'H NMR (400MHz; CDCl,): 58 7.27-7.43 (m, 5 H), 5.12 ),2 H), 4604.67 (t, 1 H), 4166‏ ‎(d, 2 H), 3.86-3.95 (m, 1 H), 3.74-3.82 (m, 1 H), 3.11-3.30 (m, 2 H), 2.78-2.89 (m, 2 H),‏ أ ‎(bs, 2 H), 1.71-1.83 (m, 3 H), 1.44 (s, 9 H), 1.15-1.29 ) 2 H).‏ 2.33-2.52 ‎H-Aze-Pig(Z) x 21101 (ii)‏ يتم تحريك ‎,Y) BOC - Aze - Pig (Z)‏ اجم ؛ در" مليمول ؛ من خطوه () اعلاه) في اسيتات اثيل مشيعه مع 101 ‎(J=Vo)‏ في درجة حرا ره ا لغرفه لمدة ساعه يتيخر خليط التفا ‎Je‏ ¢ يخفف ‎L‏ لماء ويستخلص بياستخد ‎f‏ م | لتولوين . يتم عمل تجفيف ‎L‏ لتجميد ‎١٠‏ لطبقه الماء لتعطي ‎pa) se A0‏ )740( من المركب المذكور بالعنوان . ‎'"H NMR (500 MHz; CD;0D): 8 732-746 (m, 5 H), 5.28 (s, 2 H), 4.99-5.05 (t, 1 H), 4.08-‏ ‎(m, 1 H), 3.91-3.99 (m, 3 H), 3.13-3.25 (m, 4 H), 2.79-2.88 (m, 1 H), 2.47-2.57 (m, |‏ 4.16 ‎H), 1.82-1.96 (m, 3 H), 1.26-1.40 (m, 2 H). :‏ ‎Ph-(R)CH(QTBDMS)-C(O)-Aze-Pig(Z) (iii)‏ يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان بطريقه مشابهه لتلك التي تم وصفها في مثال ‎(ii) Yo‏ اعلاه من ‎Ph - (R) CH (OTBDMS) -© )0( OH‏ )42.1 .جم ٠ر١‏ مليمول) ‎VY) 1 - Aze - pig )2( x 2Hcl‏ .جم ؛ در١مليمول‏ « من خطوه ‎(iii)‏ اعلاه مما يعطي مجم ‎(VE)‏ ‎LC-MS m/z 508 (M+ 1), 530 (M + Na)"‏
م ‎Ph-(RYCH(OH)-((O)-Aze-Pig x HOAc (iv)‏ يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مال ‎(iii) ٠١‏ ‎ode!‏ من (2) ‎Ph - (R) CH (OH) - © )0( - Aze - pig‏ (ار .جم ‎١‏ /1قار. مليمول . من خطوه ‎(iV)‏ أعلاه) مما يعطي ١/مجم‏ )780( من المركب المذكور بالعنوان . ‎(M + °‏ 374 علد ‎LC-MS‏ ‎'"H NMR (400 MHz; CD,0D): 8 7.25-7.50 (m, 5 H), 5.15 (s, 1 H), 4.65-4.75 (m, 1 H),‏ ‎(m, 1 H), 3.80-4.00 (m, 3 H), 2.95-3.50 (m, 4 H), 2.05-2.50 (m, 2 H), 1.75-1.90‏ 4.25-4.35 ‎(m, 3 H), 1.15-1.30 (m, 2 H).‏ مثال ‎YY‏ : عففتلء ‎Ph-(RYCH(OH)-C(Q)-Pro-(R S)Hig‏ ‎H-(R.SHig(Z) x 2 HCI (i)‏ يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال ؟ () من )2( ‎BOC - 8. , 5( Hig‏ (تم تحضيرها ‎lady‏ للطريقه التي تم وصفها فى طلب براءة الاختراع الدوليه ‎WO‏ رقم 7/44؟؟24) . م ‎Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-OBn (ii)‏ يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تموصفها ] في مثال ‎(1D) ١‏ من .1 -بنزيل استر برولين ‎J HCL x‏ 5 جم ١11ر4مليمول)و‏ ‎Ph - (R) CH (OTBDMS) - C )© OH |ّ‏ (.ر جم ١٠0رلامليمول‏ . وفقاً للطريقه التي تم وصفها بيواسطه ‎Hamada‏ و آخرون فى جريدة “"مجتمع | لكيميا أ لامريكيه . ‎AAA)‏ \ ( عدد ‎YL‏ 111 114) بما يعطي ‎٠‏ ر "جم )£08( ‎'H NMR (500 MHz; CDCl): 8 722-755 (m, 10100, 3.43 (s, LH), 5.15 (5, 2 1), 4.45-4.55‏ ‎(m, 1 H), 3.70-3.82 (m, 1 H), 3.05-3.15 (m, 1 H), 1.65-2.15 (m, 4 H), 0.85-1.05 (m, 9 H),‏ ‎(m, 6 H).‏ 0.00-0.22
‎Ph-(R)YCH(OTBDMS)-C(0)-Pro-OH (iif)‏ يتم هدرجة خليط من ‎CH (OTBDMS) - C (O) pro - OBn‏ بق - ‎oY) Ph‏ اجم ‘ ‎NA‏ مليمول « من خطوه ‎(ii)‏ اعلاه) و ‎٠ ) pd/c‏ ار ‎(p=‏ في ايثانول ) ‎(JA.‏ وذلك فى درجة ‎Pha all‏ لجوي لمدة ‎[PY IPR‏ ت يرشح خليط التفاعل بواسطه السيلين 0 ويتم تبخير ا لراشح ويكون ‎١‏ تلناتج ‎Ba‏ اجم )\ 74( من المركب المذكور بالعنوان . ‎LC-MS 10/2 362 01 - (‏ ‎MHz; CD;0D): 6 7.20-7.50 (m, 5 H), 5.45 (s, 1 H), 4.30-4.40 (m, 1 H),‏ 500( 1 ‎(m, 2 H), 1.75-2.30 (m, 4 H), 0.85-1.00 (m, 9 H), 0.00-0.20 (m, 6 H).‏ 3.30-3.70 ‎Ph-(RICH(OTBDMS)-C(O)-Pro-(R S)-Hig(Z) (iv) V-‏ يتم تحضير المركب ‎١‏ لقرعي المذكور بالعتوان بطريقه مشابهه لتلك ‎١‏ لتي تم وصفها في ‎adel (ii) Yo JUia‏ من ‎CH (OTBDMS) - C (0) pro - OH‏ بع - ‎oY Ph‏ .جم ‎٠‏ مليمول من خطوه ‎(iii)‏ أعلاه) و ‎oY H-(R,S) Hig (Z) x 2HC1‏ .جم ‎٠‏ مليمول « من خطوه )1( أعلاه مما يعطي ‎JV‏ .جم من ‎pill‏ الخام والذي يستخدم بدون المزيد من التنقيه فى ‎\o‏ الخطوه السايقه . ‎LC-MS m/z 636 M+ 1)"‏ ‎BC NMR (100.5 MHz; CDCl;) amidine and carbonyl carbons: 6 171.57, 171.20, 163.79,‏ : .159.22 7 ‎Ph-(R)YCH(OH)- -Pro-(R.SHig(Z) (Vv)‏ 2 يتم تحريك خليط من ‎Pro - 6 , S) Hig (Z)‏ رمف ‎pane JY) Ph - (R) CH (OTBDMS) - C‏ \ مليمسول) « من ‎(iv) sasha‏ أعلاه) ‎TFA XK)‏ ) .\ مل 0 7/7 في ‎CH» Cly‏ ( وذلك فى درجة حرارة الغرفه لمدة ¥ ساعات ‎pis‏ يعدها ضبط ‎PH‏ خليط التفاعل إلى 4 مع 122003 مائيه وبعدها يستخلص خليط التفاعل مع ‎CHCl)‏ . تجفف الطبقه العضويه ‎GSU‏ ‎(NapSOy)‏ ثم تبخر . يتم تنقيه المنتج ‎Lall‏ ¢ بيواسطه الفصل الكروماتوجرا في ‎Yo‏ بالوميض فوق عمود من هلام ا لسليكا ) 2 ‎(p=‏ والمخفف باستخد ام و00 ) ‎(Jo Ve.‏ ‎EtOH : CHyCly‏ 4¢ :0 ) با مل) و ‎(JY PE A) EtOH : CH» Cly‏ . ويكون الناتج مجم ‎VAR)]‏ من المركب ‎١‏ لفرعي المذكور بالعتوان .
LC-MS 10/2 522 0+ 1)*
C NMR (100.5 MHz; CDCl;) amidine and carbonyl carbons: § 172.21, 171.20, 163.64, _ 159.1
Ph-(R)CH(OH)-C(0)-Pro-(R.S)Hig x HOAc (vi) (iii) Vo ‏يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال‎ © ¢ ‏عار . مليمول‎ pal ‏(الاءر‎ Ph - (R) CH (OH) - C (0) Pro - 68 , S) Hig (Z) ‏اعلاه من‎ . (7A . ) ‏اعلاه مما يعطي £4 مجم‎ Ww) ‏من خطوه‎
LC - MS m/z 388 (M + 1)* 'H NMR (400 MHz; D,0; complicated due to diastereomers/rotamers): 5 7.32-7.56 (m, 5
H), 5.37-5.52 (m, 1 H), 4.32-4.64 (m, 1 H), 3.57-3.75 (m, 2 H), 3.24-3.56 (m, 4 H), 2.89- \. 3.15 (m, 2 H), 1.25-2.80 (m, 9 H). “C NMR (75.5 MHz; D,0; complicated due to diastereomers/rotamers) amidine and carbonyl carbons: 181.92, 174.92, 173.69, 173.03. : YA ‏مثال‎ ‎Ph-(RYCH(OH)-C(O)-Pro-Dig x HOA¢ \e
Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(0)-Pro-Dig(Z) ‏رن‎ ‏يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان بطريقه مشابهه لتلك التي تم وصفها في‎ ‏.مليمول ؛ راجع طلب براءة‎ 50.V ‏.جم ؛‎ ر١8(‎ 11 - Dig )2( ‏اعلاه من‎ (iD) Yo ‏مثال‎ ‎Ph - (R) CH (OTBDMS) - © (0) Pro - (OH) ‏رقم 771/44؟9؟)ى‎ WO ‏الاختراع الدوليه‎ ‏من المنتج‎ pa oA ‏اعلاه) مما يعطي‎ (ii) YY ‏(17ر .جم 1.8ر.مليمول « راجع مثال‎ YL . ‏الخام والذي كان يستخدم في الخطوه السابقه بدون المزيد من التنقيه‎
LC-MSm/z622(M +1)"
Ph-(RYCH(OH)-C(0)-Pro-Dig(Z) (ii) ‏لى‎ I (CH Clp ‏قلو رق ا سيتيك ) 1 مل 9 7 في‎ J, ‏مض‎ Laos ‏يضا‎ ‏.جم .50 .مليمول , من خطوه‎ ;YV0) Ph - (R) CH (OTBDMS) - C )0( Pro - Dig (Z) Yo
EA
. ‏ساعتين‎ Bal ‏اعلاه) في درجة صفر مئوية ثم تحريك الخليط فى درجة حرارة الغرفه‎ () ‏باستخدام و2200 مائيه ثم يستخلص مع‎ A ‏لخليط التفاعل إلى‎ PH ‏يتم ضبط‎ ‏جاف وتبخر . يتم عمل‎ (N22S04) « ‏مائيه‎ NaCl ‏تغسل الطبقه العضويه مع‎ . CHCl ‏عمود من هلام | لسليكا‎ REY] (poa¥ o. ) ¢ ‏لوميض للمنتج ألخا‎ L ‏فصل كرو ماتوجرا في‎ ‏من‎ )///٠( ‏في شكل آداه تصفيه مما يعطى مجم‎ )٠: 4) CHaClp : MeOH ‏باستخدام‎ 0 . ‏المركب المذكور بالعنوان‎ '"H NMR (400 MHz; CDCLy): § 7.25-7.39 (m, 10 H), 5.32-5.37 (bs, 1 H), 5.08-5.19 (m, 2
H), 4.40-4.49 (m, 1 H), 4.21-4.35 (m, 2 H), 3.87-4.03 (m, 2 H), 3.71-3.79 (m, 2 H), 3.18- 3.32 (m, 2 H), 3.00-3.10 (m, | H), 2.61-2.73 (m, | H), 2.14-2.24 (m, 1 H), 1.62-2.07 (m, 8 \.
H).
Ph-(R)CH(OH)-C(Q)-Pro-Dig x HOAc (iii) (ii) ٠١ ‏يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال‎ ‏.جم 1171ر . مليمول , من خطوه‎ ر١(‎ Ph - (R) CH (OH) - © (0) Pro -Dig (Z) ‏اعلاه من‎ : ‏ى|‎ (7A) مجم١١١ ‏اعلاه مما يعطي‎ (i) 'H NMR (400 MHz; CD;0D): § 7.27-7.44 (m. 5 H). 5.34 (s, 1 H), 429-435 (m, 1 H), \o 4.17-4.25 (m, 2 H), 3.75-3.83 (m, 2 H), 3.63-3.73 (m, | H), 3.25-3.34 (m, | H), 3.08-3.23 (m, 2 H), 2.79-2.90 (m, 1 H), 1.71-2.10 (m, 6 H). - ‏نا‎ NMR (100.6 MHz; CD;0D) amidine and carbonyl signals: 5 174.79, 173.26, 158.16. : ‏مثال ؟؟‎
Ph-(RYCH(OH)- -(R or S)Pic(cis-4-Me)-Pab x HOAc and Y.
Ph-(R)YCH({OH)-C(O)-(S or R)Pic(cis-4-Me)-Pab x HOAc
R.S)-N-Bogc-Pic(cis-4-Me)-Pab(Z) (i)
Lag ‏يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان بطريقه مشابهه لتلك التي تم‎ ‏تم‎ Jala 6ر٠١ ‏جم‎ JA) (RS) -N- BOC - pic (cis -4-Me) - OH ‏من‎ (ii) ١ ‏مثال‎ ‏آخرون فى جريدة الكيمياء‎ Shuman ‏تحضيرها وفقاً للطريقه التي تموصفها بواسطه‎ Yo ٠ VA 1) ‏فم مما يعطى 0 . 2 مجم‎ , 00 Jac 0 a4 ٠. ) ‏لعضويه‎ f
£4 ‎"FAB-MS m/z 509 (M + 1)"‏ ‎'H NMR (400 MHz; CDCL,): § 7.25-7.90 (m, 9 H), 5.20 (s, 2 H), 4.45-4.50 (m, 2 H), 4.30-‏ ‎(m, 1 H), 3.15-3.70 (m, 2 H), 170-2.00 (m, 4 H), 1.45 (s, 9 H), 1.15-1.30 (m, 1 H),‏ 4.40 - ‎(m, 3 H).‏ 0.90-1.05 ‎H-(R.S)Pic(cis-4-Me)-Pab(Z) (i) ٠‏ يذاب ‎(R, S) - N - BOC - pic (cis -4-Me) pab (Z)‏ ) .ار .جم بر . مليمول من خطوه ‎(i)‏ ‏أعلاه وذلك في 011202 )© مل) . يضاف بعدها حمض ثلاثي فلورو اسيتيك )© مل) ثم يحرك الخليط ‎sul‏ 50 . ساعه . عند ذلك يتم تبخير خليط التفاعل ثم اذابة المتبقي في 011202 , غسله باستخدام ‎NaCO3‏ , (048504 ثم يبخر . يتم تنقيه المنتج الخام عن ‎٠‏ طريق الفصل الكروماتوجرافي بالوميض فوق عمود هلام سليكا مع ‎MeOH‏ : 01202 4 : © ى ‎٠١ 4 ©0202 : MeOH‏ . ويكون الناتج ..٠#مجم‏ )£88( من المركب الفرعي المذكور بالعنوان . ‎FAB-MS m/z 409 (M + 1)’‏ ‎'"H NMR (500 MHz; CD;0D): 8 7.25-7.85 (m, 9 H), 5.15 (s, 2 H), 4.35-4.45 (m, 2 H),‏ ‎(m, 3 H), 1.85-2.05 (m, 1 H), 1.35-1.65 (m, 2-H), 0.90-1.20 (m, 5 H). \o‏ 2.55-3.60 ‎Pho(R)CH(QTBDMS):C(O)-(R S)Pic(eis-4-Me)-Pab(Z) (ii)‏ يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان بطريقه مشابهه لتلك التي تم وصفها ‎٠‏ في مثال ¥ ‎(iD)‏ اعلاه من )2( ‎(RS) pic (Cis - 4 - Me) - pad‏ - 1.(11ر .جم ؛ ‎i‏ ‎JV‏ . مليمول « من خطوه ‎(ii)‏ أعلاه) ‎VA) Ph - (R) CH (OTBDMS) - C (0) OH‏ .جم ؛ 0 ١لار‏ . مليمول , تم تحضيرها وفقاً للطريقه التي تموصفها بواسطه ‎g Hamada‏ آخرون في جريدة مجتمع الكيمياء الامريكيه ‎(VAM)‏ عدد ‎١١١‏ 0 114) مما يعطي ‎pe ote‏ من المنتج الخام والذي تم استخدامه في الخطوه السابقه بدون تنقيه . ‎Ph-(RYCH(OQH)-C(0)-(R S)Pic(cis-4-Me)-Pab(Z) (iv)‏ ّ يتم معالجة ‎Ph - (R) CH (OTBDMS) - C (0) - (R , S) pic (cis -4- Me) pab (Z)‏ ‎SEL) Yo‏ .جم ‎plac‏ من خطوة ‎(iii)‏ اعلاه) وذلك مع حامض ‎(SUS‏ فلورو اسيتيك (770 في ‎٠‏ 8202©)لمدة ‎@lelw‏ . يبخر خليط التفاعل ثم يتم تنقيه المتبقي بواسطه الفصل الكروماتوجرافي بالوميض فوق عمود هلام سليكا ثم شطفه باستخدام : 31202
0: ‏ويكون الناتج عباره عن 0)مسجم (11/) من المركب‎ )٠: 4 ‏:9و‎ : 4A) MeOH . ‏الفرعي المذكور بالعتوان‎ ‏ا‎ Ph-(R)CH(OH)-C(Q)~(R or S)Pic(cis-4-Me)-Pab x HOAc (A) and 00 ‏)تن اطع‎ 011(--)0(-)56 or R)Pic(cis-4-Me)-Pab x HOAc (B
Ph - (R) CH (OH) - C (0) - (R, S) pic (cis -4- Me) - pab (Z) ‏يتم هدرجة خليط من‎ 0 ‏جم) فى ا يتا تول‎ «ge 1. 70 ) pd/c ‏كم كر + مليمول ¢ من خطوه 07 اعلاه و‎ pa to ) ‏"ساعه. يرشح خليط التفاعل ثم يبخّر‎ BLE) al ‏وذلك في درجة الضغط ا لجوي‎ (Je A) ‏اسيتوق‎ /Y. « NH4O0AC ‏ر.م‎ ١( ‏تحضيري‎ RPLC ‏لخام ل‎ ١ ‏الراشح وبيعدها يعرض المنتج‎ : . ‏حيث يتم فصل الدياسترومرات‎ (Joao
B ‏لمركب‎ i ‏مجم من‎ AR ‏و‎ ٠: ‏لدياستروميه بح‎ J ‏لنسيه‎ L ‏يكون | لناتج /امجم بالمقارته‎ \. . 5: 4 ‏بنسبه دياسترومريه تبلغ‎ : ‏مركب‎ ‎LC-MS m/z 409 1+ 407 M- ty "HNMR (500 MHz; D,0): 8 7.20-7.80 (m, 9 H), 5.65 (s, 1 H), 4.65-5.35 {m, 1 H), 4.40- 4.55 (m, 2 H), 3.85-4.00 (m, 1 H), 3.65-3.75 (m, 1 H), 2.65-3.15 (m, 2 H), 2.05-2.20 (m, | \o
H), 1.05-1.75 (m, 2 H), 0.70-0.90 (m, 3 H). : B ‏مركب‎ ‎LC-MS m/z 409 M + 1 y, 407 M- 1) : "HNMR (500 MHz; ‏:(0يط‎ 57.25-7.80 (m, 9 H), 4.55-5.75 (m, 2 H), 4.35-4.50 (m, 3 H), 3.75-3.85 (m, 1 H), 2.70-2.80 (m, 1 H), 1.80-2.20 (m, 1 H), 0.70-1.70 (m, 6 H). XY. :. ‏مثال‎ ‎Ph-(CH,),-(R)YCH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HC]
Ph-(CH,),-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 0) ‏لفرعي | لمذكور بالعنوان وفقاً للطريقه المشابهه لتلك التي تم‎ ١! ‏يتم تحضير المركب‎ ‏مليمول)‎ SUA 0 ‏.جم‎ SEVE) 11 - Aze - pab )2( 21401 ‏اعلاه من‎ (if) ‏وصفها في مثال ؟‎ Yo « ‏ير . مليمول)‎ ٠ ‏ار .جم‎ NY) ‏هيدروكسي - حامض قيثنيل بوتريك‎ —NX-(-)-R) ‏و‎ ‏؟مليمول)‎ 508 pans SY) ‏مثيل مورفولين‎ - N ‏.جم ,78ر١ مليمول) و‎ ,EYY) TBTU (YY) مجم٠١١ ‏مما يعطى‎ (Ja V0) DMF ‏في‎
ه١‎
LC-MS m/z 529 M + 1)", 527 (M - 1) 'H NMR (500 MHz; CDCl): & 8.17-8.25 (m, NH), 7.05-7.72 (m, 14 H), 5.16-5.22 (m, 2 . H), 4.71-4.88 (m, 1 H), 4.32-4.41 (m, 2 H), 3.92-4.04 (m, 2 H), 3.79-3.88 (m, 1 H), 2.62- 2.86 (m, 2 H), 2.29-2.57 (m, 2 H), 1.80-1.98 (m, 2 H). ‎Ph-(CH,),-(RYCH(OH)-C(Q)-Aze-Pab x HCl (ii) °‏ } يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال ‎(V) ١‏ اعلاه من ‎pab (Z)‏ - عتم - ‎AR Y) Ph - (CHp)» - (R) CH (OH) -¢ (O)‏ رء.جم مليمول ؛ من خطوه ‎. (7A £) pa VV ‏علاه) مما يعطي‎ 0
LC-MS ‏لم‎ 395 4+ 1)", (M - 1) ‏برا‎ NMR (400 MHz; CD,0D): § 7.77-7.77 (m, 9 H), 4.73-5.19 (m, 1 H), 4.40-4.62 (m, 2 ‏ذأ‎ ‎H), 3.92-4.34 (m, 3 H), 2.48-2.84 (m, 3 H), 2.09-2.33 (m, 1 H), 1.83-2.05 (m, 2 H). ‏هذا‎ NMR (100.6 MHz; D,0; complicated due to rotamers) amidine and carbonyl carbons: © 175.66, 174.80, 172.56, 172.49, 166.14, 165.87. :١ ‏مثال‎ ‎2-Naphthyl-(R.SYCH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc \o : ‏نا فثيل) حامض جليكوليك‎ -Y) -(R,S)@
Vo ‏لتي تم وصفها في مثال‎ ١ ‏لقرعي المذكور بالعنوان وفقا للطريقه‎ ١ ‏يتم تحضير المركب‎ . VA \) ‏جم با مليمول) مما يعطى ١ر١١ جم‎ \o oY Saget Gal —Y ‏اعلاه من‎ (1)
LC-MS m/z 201 (M-1)",403 2M - 1) 'H NMR (500 MHz; CD,0D): § 7.43-7.98 (m, 7 H), 5.29-5.35 (m, 1 H). Y. 2-Naphthyl-(R,S)YCH(OH)- -Aze-Pab(Z (ii) ‏ر.مليمول . من‎ ه٠‎ pe \ 1Y) ‏نافثيل) حامض جليكوليك‎ -7( —(R, 5( ‏من‎ del (ii) . 01 ٠ ) ‏ا علاه مما يعطى مجم‎ (i) ‏خطوه‎ oY © LC-MSm/z551 (M +1) 'H NMR (400 MHz; CDCl;): 6 7.18-7.91 (m, 16 H), 4.86-5.26 (m, 3 H), 4.05-4.60 (m, 3
H), 3.52-3.78 (m, 2 H), 2.24-2.73 (m, 2 H). 2-Naphthyl-(R,S)CH(OH)-C(Q)-Aze-Pab x HOAc (jij) ‏اعلاه‎ (iii) Vo ‏لتي تم وصفها فى مثال‎ Fadia pall ‏يتم تحضير المركب المذكو بالعنوان وفقا‎ 0 c ‏مليمول‎ HEA ‏.جم‎ BAY), 2- naphthyl - (R, S) CH (CH) - C (O) - Aze - pab (Z) ‏من‎ ‎. (/AN) ‏اعلاه مما يعطى ا “مجم‎ (ii) ‏من خطوه‎
LC-MS ‏لص‎ 417 (M+ 1“ "HNMR (500 MHz; CD;0D): ‏ة‎ 7.28-7.96 (m, 11 H), 5.30-5.40 (m, 1 H), 3.95-4.82 (m, 5
H), 2.09-2.59 (m, 2 H). \.
YY ‏مثال‎ ‎3:Indolyl-CH,-(R.S)CH(OH)-C(Q)-Aze-Pab x HOAc 3-Indolyl-CH,-(R.S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 0) ‏اعلاه‎ (ii) ‏لتي تم وصفها في مثّال ؟‎ ١ ‏يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان وفقا للطريقه‎ ‏مليمول) مما يعطى‎ ٠٠ ‏اندوليل) حمض لاكتيك ( الآر.جم‎ = ¥) Y= (R,S) ‏من‎ Vo (80) ‏.جم‎ YY '"H NMR (500 MHz; ‏:لباو‎ § 6.57-7.80 (m, 14 H), 5.24 (s, 2 H), 4.59-4.83 (m, 1 H), 4.19-4.51 (m, 3 H), 3.69-3.99 (m, 2 H), 3.03-3.36 (m, 2 H), 2.31-2.56 (m, 2 H). 3-Indolyl-CH,-(R.SYCH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc ‏بن‎ ‏اعلاه‎ (iii) Vo ‏يتم تحضير المركب المذكو بالعنوان وفقا للطريقه التي تم وصفها في مثال‎ XY. ‏اار. جم؛‎ } 3- indolyl - ‏يتن‎ - (R , S) CH (OH) - C )0( - Aze - pab (Z) ‏من‎ ‎. (7A . ) ‏مليمول ¢ من خطوه )1( اعلاه مما يعطى 0/امجم‎ . oY .
oy © FAB-MS m/z420 (M+ 1)" '"H NMR (500 MHz; D,0): 6 7.00-7.75 (m, 9 H), 4.61-4.71 (m, 1 H), 3.74-4.51 (m, 5 H), . 3.00-3.28 (m, 2 H), 1.95-2.42 (m, 2 H)
PC NMR (75.5 MHz; 10:0: complicated due to diastereomers/rotamers) amidine and carbonyl carbons: 6 179.38, 176.19, 175.56, 173.06, 166.78. 0 (YY ‏مثال‎ ‎(CH;),CH-(R)CH(OH)-C(Q)-Aze-Pab x HOA (CH;),CH-(R)CH(OH)- -Aze-Pab(Z) ‏بن‎ ‏لتي تم وصفها في مثال ؟‎ ١٠ ‏للطريقه‎ Ba ‏لفرعي المذكور يبالعتوان‎ ١ ‏يتم تحضير المركب‎ ‏ر .جم رأ مليمول) مما‎ ١ Y) ‏-؟- حامض هيدر وكسيل ايسوفاليريك‎ (R) ‏اعلاه من‎ (i) | ٠ . (7 \) ‏مجم‎ \A ‏يعطي‎ ‏يرا‎ NMR (300 MHz; CDCl): 6 8.25-8.40 (t, NH), 7.15-7.90 (m, 9 H), 5.20 (s, 2 H), 4.85- 4.95 (m, 1 H), 4.30-4.55 (m, 2 H), 4.05-4.25 (m, 2 H), 3.75-3.90 (m, 1 H), 1.65-2.75 (m, 3
H), 0.70-1.05 (m, 6 H). (CH;),CH-(R)YCH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc (ii) \o (iii) \o J ‏للطريقه | لتي تم وصفها في مثا‎ Es, O | gaa L ‏لمذكور‎ J ‏لمركب‎ f ‏يتم تحضير‎ ّ ‏در.جم؛ء‎ 1A) (CH3)2 CH - (R) CH (OH) - C (0) - Aze - pab (Z) ‏أعلاه من‎ . (7¥Y) ‏علاه) مما يعطي ل مجم‎ | (i) ‏ر. مليمول :5 من خطوه‎ \o 'H NMR (300 MHz; D,0): 6 7.45-7.80 (m, 4 H), 4.85-5.25 (m, 1 H), 4.45-4.65 (m, 2 H), 4.30-4.40 (m, 1 H), 3.80-4.10 (m, 2 H), 2.60-2.80 (m, 1 H), 2.20-2.35 (m, 1 H), 1.90-2.05 ‏ص‎ ‎(m, 1 H), 0.70-1.00 (m, 6 H). ‏هذا‎ NMR (75.5 MHz; D,0; complicated due to rotamers) amidine and carbonyl carbons: 182.37, 176.34, 175.38, 173.84, 173.26, 167.16. 1 Ye Jia (CH,),CH-(CH,),-(R,SYCH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc Ye of (CH,),CH-(CH,),«(R.SYCH(OH)-C(0Q)-Aze-Pab(Z) (i) ١ ‏لفرعي المذكور بالعنتوان وفقا للطريقه ! لتي تم وصفها في مثال‎ ١ ‏يتم تحضير المركب‎ ‏مليمول) مما يعطي‎ 0 SAA Cpe \ Y) ‏حا مض ايسوليوسيك‎ -(R, S) ‏من‎ adel (if) . VARY] ‏جم‎ ٠ J \ 0 '"H NMR (300 MHz; CDCl): 6 7.15-7.80 (m, 9 i), 5.20 (s, 2 H), 4.85-4.95 (m, 1 H), 4.35- 0 4.55 (m, 2 H), 3.85-4.20 (m, 3 H), 2.40-2.80 (m, 2 H), 1.75-2.10 (m, 1 H), 1.20-1.55 (m, 2
H), 0.75-1.00 (m, 6 H). (CH,),CH-(CH,),-(R.SYCH(OH)-C -Aze-Pab x HOA (ii) (iif) Vo ‏يرجى تقل المركب المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تموصفها في مثال‎
Cpe \Y) (CH3)p CH-(CH2)2 - (R, S) CH (OH) - C (O) - ‏عتم‎ - pab (Z) ‏اعلاه من‎ \. . 0 ‏با‎ ) peo AR ‏من خطوه )0 اعلاه) مما يعطي‎ +٠ ‏الآ . مليمول‎ '"H NMR (400 MHz; D,0): 5 7.63-7.69 (m, 2. 7.37-7.46 (m, 2 H), 4.72-5.12 (m, 1 H), 4.40-4.46 (m, 2 H), 4.17-4.31 (m, 2 H), 3.90-4.02 (m, 1 H), 2.50-2.69 (m, 1 H), 2.11-2.27 (m, 1 H), 1.12-1.72 (m, 3 H), 0.61-0.85 (m, 6 H).
BC NMR (75.5 MHz; D,0; complicated due to diastereomers/rotamers) amidine and \o carbonyl carbons: 6 176.97, 1 76.80, 176.61, 176.19, 173.38, 173.28, 173.17, 173.10, 166.78, 182.02. : : Yeo ‏مثال‎ ‎h(3- -(R H(OH)- -Pro-Pab x HCI
H-pro-pab (Z) 0( VY. ١ ‏لتي تم وصفها في مثال‎ ١ ‏لقرعي المذكور بالعنوان وفقا للطريقه‎ ١ ‏يتم تحضير المركب‎ . ‏ستخلاصي قلوي‎ I ‏يليه مزج‎ Boc - pro - pab (Z) ‏من‎ (i)
00 ‎Ph(3-OH)-(R.SYCH(OH)-C(0)-Pro-Pab(Z) (if)‏ يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال ‎٠‏ ‎(ii)‏ اعلاه من ‎(RS)‏ -7- حامض هيدر وكسيل ‎el udu ile‏ (19ر .جم ‎١‏ كر١مليمول)‏ و ‎H - pro - pab (2)‏ (17ر .جم 4 18ر١‏ مليمول , من خطوه ‎(i)‏ اعلاه) مما يعطي ‎pao)‏ )71( 0 من المركب المذكور بالعنوان . ‎FAB-MS m/z 531 (M+ 1)"‏ ‎Ph(3-OH)-(R S)CH(OH)-C(Q)-Pro-Pab x HCI (ii)‏ يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال ‎(v)‏ اعلاه من ‎Ph (3-OH) - (R, S) CH (OH) - C )0( - pro - pab (Z)‏ )5.0 .جم :16 .ر . مليمول ؛ ‎Ve‏ من خطوه ‎(ii)‏ اعلاه مما يعطي .مجم ‎(AVE)‏ ‎FAB-MS m/z 397 (M + 1)"‏ ‎13C NMR (75.5 MHz; D,0; complicated due to diastereomers/rotamers) amidine and‏ ‎carbonyl carbons: 6 175.36, 175.13, 172.92, 167.13.‏ مثال + : ‎Ph(3.5-diOMe)~(R.S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAC \o‏ ‎Ph(3,5-diOMe)-(R.S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) (i)‏ يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في ‎Co Yl‏ ‎(i)‏ اعلاه من ‎Y= (RLS)‏ *- حامض ثنائي ميشوكسي ماندليك (4.ر.جم ؛ 4؟ر . مليمول ؛ تم تحضيرها وفقاً للطريقه التي تم وصفها في عمليه التركيب ‎NAVE)‏ ‎(vv 1‏ ى ‎pab (Z)‏ - متم - 11 ‎VY)‏ ر .جم ‎HEY.‏ .مليمول « راجع مثال ‎(i) Yo‏ مما يعطي ‎pa)‏ ‎NAL!‏ ‎"HNMR (500 MHz; CDCI): § 7.70-7.80 (t, NH), 7.08-7.50 (m, 9 H), 6.30-6.50 (m, 3 H),‏ ‎H), 5.00-5.10 (m, 1 H), 4.25-4.70 (m, 3 H), 3.60-3.80 (m, 6 H), 3.35-3.55 (m, ١‏ 2 ,3) 5.20 ‎H), 2.95-3.25 (m, 1 H), 1.70-2.25 (m, 4 H).‏
أن ‎Ph(3,5-diOMe)-(R,SYCH(OH)-C(0)-Pro-Pab x HOAc (ii)‏ يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال ‎Vo‏ ‎(iii)‏ أعلاه من ‎diOMe) - (R , S) CH (OH) - C (0) - pro - pab (Z)‏ - 3,5( 215 (71.ر .جم ؛ ‎oD \ .‏ مليمول « من خطوه ‎(i)‏ أعلاه (مما يعطى ‎oY‏ مجم ‎(£vY)‏ . ‎'H NMR (500 MHz; D,0): § 7.23-7.80 (m, 4 H), 6.41-6.65 (m, 3 H), 5.35-5.45 (m, 1 H), °‏ ‎(m, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.10-3.75 (m, 5 H), 1.70-2.35 (m, 4 H).‏ 4.35-4.60 ‎13C NMR (75.5 MHz; D,0; complicated due to diastereomers/rotamers) amidine and‏ ‎carbonyl carbons: 8 175.28, 175.05, 174.03, 173.46, 172.80, 172.73, 167.11, 166.95.‏ ‎١7 |‏ : : ‎Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(Q)-Pro-Pab x HOAc \.‏ ‎Ph(3-OMe)-(R.S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab(z) ~~‏ يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعتوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال ؟ ‎(ii)‏ اعلاه من (5 , 14) -؟- ‎la‏ مض ميشوكسى مائد ليك ‎oY)‏ .جم « 20 \ مليمسول) 9 ‎pab (2)‏ - 11-000 )2,0 جم ‎١٠ ١‏ مليمول ؛ راجع مثال ‎(D) Yo‏ اعلاه) مما يعطي 04١مجم‏ ‎NAD TEAL‏ ‎FAB-MS m/z 545 M + 1)*‏ ‎'H NMR (400 MHz; CDCLy): § 7.77-7.84 (m, 2 H), 7.01-7.48 (m, 8 H), 6.80-6.91 (m, 3 H),‏ - ‎(m, 2 H), 5.06-5.11 (m, 1 H), 4.30-4.72 (m, 3 H), 3.68-3.79 (m, 3 H), 3.38-3.57‏ 3.20-5.24 ‎(m, 1 H),2.91-3.17 (m, 1 H), 1.68-2.31 (m, 4 H),‏ ‎Ph(3-OMe)-(R.S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab x HOAc Gi) y.‏ يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان ‎Lid‏ للطريقه التي تم وصفها في مثال ‎(ii) Vo‏ أعلاه من ‎Ph (3-OMe) - (R , S) CH (OH) - C (O) -.pro - pab (Z)‏ (1.ر .جم ؛ ١ار‏ .مليمول , من ‎IY VS‏ )6 اعلاه مما ‎VAL) PES LW I‏ ‎LC-MS m/z 411 (M+ 1( 409 M - 1)‏ ‎I .‏ ‎HNMR (400 MHz; D,0): 6.81-7.84 (m, 8 H), 5.47 (s, 1 H), 4.35-4.59 (m, 3 H), 3.60- Xo‏ ‎(m, 4 H), 3.07-3.29 (m, 1 H), 1.74-2.37 (m, 4 H).‏ 3.88 ov : : ‏مثال م‎
Ph(3.4-(-0-CH,-0-))-(R.S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HOAc
Ph(3.4-(-0-CH,-0-)-(R:S)CH(QOH)-C(Q)-Aze-Pab(Z) (i) ‏يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تموصفها في مثال ؟‎ «pe oY . ) ‏ليك‎ sala ‏حا مض مثيلين ثنائى | كس‎ —-£.Y-(R, 5) ‏من‎ del (ii) ° (VAVE) ‏مليمول) « تم تحضيرها وَفقاً للطريقه التي تم وصفها في عمليه التركيب‎ ١٠ . )/54( ‏مما يعطى ؟؟ر .جم‎ (VE 'H NMR (400 MHz; acetone-dy): 8 6.68-8.12 (m, 12 H), 5.94-6.05 (m, 2 H), 5.18 (s, 2 H), 3.81-5.12 (m, 6 H), 2.30-2.54 (m, 2 H). : :
Ph(3.4-(-0-CH,-O-)-(R.SICH(OH)-C(Q)-Aze-Pab x ‏يروو‎ ~~ (I) ٠ (ii) ٠١ ‏يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال‎ ‏متك - ©0) - 3,4) 75 (٠ار .جم ؛‎ -0-)) - (R, S) CH (OH) - C (0) Aze - pab )2( , ‏اعلاه من‎ . (7) pa VY ‏ا علاه) مما يعطي‎ i) s glad ‏مليمول + من‎ 0 oY . 'H NMR (500 MHz; D,0): 5 6.64-7.80 (mm, 7 H), 5.91-6.01 (m, 2 H), 4.80-5.24 (m, 2 H), 3.88-4.57 (m, 4 H), 2.11-2.84 (m. 2 H). Vo
C NMR (75.5 MHz; D,0; complicated due to diastereomers/rotamers) amidine and carbonyl carbons: 6 176.03, 175.70, 175.07, 174.82, 168.86. : + ‏مثال‎ ‎Ph(3-OMe.4-QH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
Ph(3-OMe4-OH)-(R S)ICH(OH)}-C(Q)-Pro-Pab(Z) ~~ (i) ٠ ‏يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال ؟‎ ‏حامض ميشوكسي ماندليك (20ر.جم ؛‎ -٠7- ‏اعلاه من (5 , 18 -2- هيدر وكسيل‎ (id) ‏مما يعطي‎ (i) Yo ‏جع مثال‎ I, ¢ ‏جم مر "مليمول‎ VY) H - pro - pab (7) ‏و‎ )لوميلم١ر‎ ٠ . )/1( ‏"مجم‎
? oA ~ FAB-MS m/z 561 (M + 1)* "HNMR (400 MHz; CDCL): 5 6.62-7.84 (m, 12H), 5.20-5.25 (m, 2 H), 4.15-5.08 (m, 3
H),3.42-3.84 (m, 4 H), 2.91-3.25 (m, 1 H), 1.66-2.37 (m, 4 H),
Ph(3-OMe,4-OH)-(R,SYCH(OH)-C(O )-Pro-Pab x HOA¢ (ii) (iif) Vo ‏يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال‎ ‏.ر .جم ؛‎ tA) Ph (3-OMe , 4-OH) - (R , S) CH (OH) - © )0( - pro - pab (Z) ‏اعلاه من‎ (0, 0) pa YY ‏علاه) مما يعطي‎ | (i) ‏مليمول ‘ من خطوه‎ se a
FAB-MS m/z427 (M + 1)* 'H NMR (400 MHz; D0): § 6.72-7.83 (m, 7 H), 5.42 (s, 1 H), 4.38-4.68 (m, 3 H), 3.55- 4.10 (m, 4 H). 3.09-3.29 (m, 1 H), 1.72-2.37 (m, 4 H). '. *C NMR (75.5 MHz; D,0) amidine and carbonly carbons: § 175.12, 173.25, 167.09. : 6. ‏مثال‎ ‎Ph-(R.S)C(Et)(OH)-C(Q)-Pro-Pab x HOAc
Ph-(R.S)C(EtYOH)-C(O)-Pro-Pab(Z) ‏بن‎ ‏يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال ؟‎ ١ ‏-؟- هيدر وكسيل -؟- حامض بوتانويك فيتيل (1؟ر.جم ؛‎ (RS) ‏اعلاه من‎ (ii) i ‏اعلاه مما‎ (1) Yo ‏راجع مثال‎ لوميلم١ر.‎ «pa ‏(1/ار‎ 11 - pro - pab (Z) ‏.ر؟"مليمول)‎ ‎| (70) ‏يعطي مجم‎
FAB-MS m/z 543 (M + 1)" 'H NMR (400 MHz; CDCLy): § 7.24-7.88 (m, 14 H), 5.23 (5, 2 H), 4.44-4.81 (m, 3H), v. 2.98-3.25 (m, 2 H), 1.49-2.32 (m, 6 H), 0.85-0.95 (m, 3 H).
Ph-(R.S)C(Et)(OH)-C(0)-Pro-Pab x HOAc 0 (iii) Vo ‏يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال‎ ‏.جم ١٠ر .مليمول ؛ من‎ 5.00) Ph- (R, S) CEL) (OH) - © )0( - pro - pab )2( ‏اعلاه من‎ . )/177( مجم١؛ ‏خطوه (ث) اعلاه مما يعطى‎ Yo
04
FAB-MS m/z 409 (M + 1)" 'H NMR (400 MHz; D,0): 87.33-7.82 (m, 9 H), 4.38-4.60 (m, 3 H), 3.19-3.71 (m, 2 H), 1.54-2.34 (m, 6 H), 0.73-0.90 (m, 3 H).
Bc NMR (75.5 MHz; D,0; complicated due to diastereomers/rotamers) amidine and carbonyl carbons: 8 182.05, 176.42, 175.73, 175.59, 174.70, 1 74.47, 167.18. ° . : 2 \ ‏مثال‎ ‏ووجد ان جميعها‎ del A ‏فى اختبار‎ ٠١ ‏لى‎ ! ١ ‏يتم اختيار مركبات الامثله من‎ . ‏يعكس قيمه 105011 بما يقل عن آر. ميكرومتر‎
"
اختصارات : : ‎a‏ - مائي ‎Ace‏ - حامض كربوكسيليك ‎Copal Y=‏ ‎Boc‏ - ثلاثي - بيوتيل كربونيل
‎Bn oo‏ = بتزيل ا ‎Bu‏ = بيوتيل ‎Ch‏ = هكسيل ‎Sila‏ ‎DCC |‏ = ثنائي هكسيل كاربوديميد حلقي
‎=DIPEA‏ ثنائي ايسو بروبيل اثيل امين
‎N,N -< 0206 ٠‏ بيزدين اميني ثنائي مثيل ‎DMF‏ = ثنائي مثيل فورماميد ‎ALS YY = EDC‏ مثيل اميني بروبيل) ‎Y=‏ هيدر وكلوريد اثيل كار بوديميد ‎Et‏ - اثيل 3 = ايثانول
‎h Vo‏ = ساعه ‎HC‏ = حامض هيدروكلوريك ‎HOAC‏ = حامض اسيتيك
‎H-Dig‏ - ١-اميديتو‏ -؟- ازنيدين امينو اثيل
‎sil Y= H-Dig(Z)‏ اثيل ‎-N) -١٠-‏ بتزيل هيدر وكسيل كاربونيل اميدينو) ازبيدين
‏.| ج1113 = ‎--١‏ اميدينو -؟- بيروليدين اميتو اثيل ّ ‎-١ = H-Hig(Z)‏ امينو اثيل ‎-N) -١-‏ بنزيلوكسي كربونيل اميدينو) بيروليدين ‎-١ - H-Pig‏ اميدينو -؟- بيريدين امينو مثيل ببريدين ‎sal -١ = H-Pig(Z)‏ اثيل ‎-N) -١-‏ بنزيلوكسي كربوتيل اميدينو) ببريدين ‎-١ - H-Pab‏ اميدينو -)- بنزين امينو اثيل
‎ial —£ = H-Pab(Z) Yo‏ اثيل ‎-١-‏ (11- بنزيلوكسي كربوتنيل اميديتو) بنزين ‎HPLC‏ = فصل كرو ماتوجرافي للسائل بدرجة آداء عاليه ‎Me‏ = مثيل ‎Ph‏ = بنزيل ‎RPLC‏ = فصل كروماتوجرافي للسائل بدرجة آداء عاليه وطور انعكاس
‏ثلاثي - بيوتيل ثنائي مثيل سليل‎ TBDMS ‏يل) رباعي‎ -١- ‏(بنزو ثلاثي آزول‎ - © - Juba ‏رباعي‎ -N',N',N,N] = TBTu ِ ‏فلوروبورات اليورونيوم‎ ‏رباعي هيدروفوران‎ = THF ‏رباعي هيدروبيرانيل‎ = THP oo
0 ‏ثلاثي مثيل سليل‎ = TMS
‎WSCI‏ = كاربوديميد قابل للذوبان في الماء
‏= كار بونيل بنزيلوكسي
‏وتحتوي البدايات 5,8 , أو ) على معانيها العاديه : عادي , ايسووثانوي وثلاشي . وتكون ‎٠‏ الكيمياء الملجسمه للأحماض الامينيه بالاهمال (5) مالم يتم ذكر غير ذلك .

Claims (1)

  1. +
    عتاصر الحمايه
    ِ :1 ‏مركب الصيفه‎ -١ ١ 0 3 A Sh Y Y (CH), (CHy), fr des
    "7 حيثان ‎qu pf‏ تمثل بطريقة مستقله صفر ‎YN‏ ؟ أو 6 . د تمثل 11 ‎VY‏ = ايبوكسي بروبيل أو 01-6 الكيل والذي تكون مجموعته الاخيره 7 مستبدله بواسطة هيدروكسيل . ‎V‏ “8و ‎R3‏ بطريقه مستقله تمثل 11 ‎Si(me)s‏ ؛ نافيل ١اتدوليل ‎Cig 51 CHRZIR2Z‏ ‎A‏ الكيل والذي تكون مجموعته الاخيره مستبدله بواسطة واحد أو أكثر من القفلور او 8 الهيدروكسيل ؛ أو 8 - و© الكيل حلقي أو فينيل ؛ والذي تكون مجموعتيه الاخيرتين ‎٠‏ مستبدله بواسطة واحد أو أكثر من ‎Crag‏ الكيل ؛ 01-4 الكوكسيل . هالوجين ؛ ‎١‏ هيدرو كسيل , سيانو , نترو ؛ ثلاشي فلورى مثيل ‎NH) R23‏ أو ‎C0) OR?‏ . ‎ay‏ روا و 18 بطريقه مستقله تمثل هكسيل حلقي أو فينيل . ‎Cp 4 H Jas 23 ay‏ الكيل أ تثع رم . ‎١4‏ 824 و 1825 بطريقه مستقله تمثل ‎H‏ أو ‎Clg‏ الكيل . ’ ‎Cy 4. Haas RY Vo‏ الكيل ‎Ji‏ أ وى( ‎(CHy‏ ‏لا تمثل و. :© الكيلين مستبدل اختيارياً بواسطة ‎Cg‏ الكيل , هيدر وكسيل مثيلين ‎١١‏ أو اكسو. مد ‎RA‏ مثل لا أبن الكيل . 4 5 تمثل صفر ‎YOY‏ ‏< تمثل صفر ‎EY 7,٠١‏ : ‎YY‏ 3 تمثل جزيئي هيكلي للصيفه ‎IVb « IVa‏ أو 178 .
    aly 0 0 ٍ HN NH, Po HN NH, a Vb ve Of Gas YY . ‏الكيل‎ grasa 11 ‏تمثل‎ RS ve CH ‏تمثل بطريقه مستقله رابط فردي + أو‎ X2 ‏وأا و‎ Yo 2 ‏و‎ (CHp)p ‏تمثل‎ Yo ‏تمثل صفر‎ 17 , H ‏جميعها‎ RY ‏و‎ 182 , R! ‏بشرط ان عندما تمثل‎ YR : ١ ‏تمثل‎ YY . ‏و(83)1 تمثل فينيل غير مستبدل‎ YA ‏ثم 2 لا تمثل صفر أو‎ His 18 ‏و‎ IVa ‏و( 13 تمثل جزيئي هيكلي للصيغه‎ YA ‏عندئذ فان‎ CH , ‏و أ36 و 362 كل منهما تمثل‎ IVD ‏تمثل جزيء هيكلي للصيفه‎ B Gi) Y.
    ٍ . ‏ي لا تمثل صفر‎ YY RY ‏و‎ IVa ‏تمثل جزيء هيكلي للصيفه‎ Bo ‏غير مستبدل‎ ila ‏هكسيل‎ Jia RY ‏و(ب)‎ YY . ‏صفر‎ Jia ‏عندئذ فان 8 لا‎ oH Jia YY . ‏أو ملح مقبول صيدلياً مشتق من ذلك المصدر‎ J : ‏حيث تمثل 183 إما‎ ١ ‏مركب وفقاً لعنصر الحمايه‎ ١ ole ‏فينيل مستبدل‎ )( " ‏فينيل غير مستبدل ؛‎ (HES ‏لا‎ RY ‏(ب) شرط أن‎ YF (CH ‏تمثل‎ Y ‏عندما تكون‎ ؛‎ ‏عندما تكون 13 تمثل جزيئي هيكلي من‎ ١ ‏حيث « تمثل‎ ١ ‏*-مركب وفقاً لعنصر الحمايه‎ ١ . 032 ‏تمثل‎ XP ‏من أ و‎ 3S ‏حيث في الجزيئي الاخير‎ IVD ‏أو‎ IVC, IVa ‏الصيغ‎ Y
    + Oe ‏حيث « تمثل ؟ عندما تمثل 13 جزيئي هيكلي‎ ١ ‏لعنصر الحمايه‎ Tay ‏مركب‎ -+ ١ ‏حيث فى هذا الجزيئى ل تمثل رابط فردي و “© تمثل إما رابط فردي أو‎ IVD ‏الصيفه‎ ٠" ‏كين.‎ |» IVa ‏جزيئى هيكلى للصيغه‎ B ‏عندما تمثل‎ 11 JAGR ‏حيث‎ ١ ‏مركب وفقاً لعنصر‎ -* ١
    .11 ‏تمثل‎ RY ‏إلى 0 حيث‎ ١ ‏من عناصر الحمايه من‎ oY ‏مركب وفقاً‎ + ١
    . ‏صفر‎ JAP ‏حيث‎ VU ‏إلى‎ ١ ‏مركب وفقاً لأى من عناصر الحمايه من‎ -# ١ ,CH)3,CHp)p « 032 ‏تمثل‎ Y ‏حيث‎ V ‏إلى‎ ١ ‏مركب وفقاً لأى من عناصر الحمايه من‎ + ١ 12 ‏(و0111)01‎ CHy i
    . ‏حيث أ18 تمثل 11 أو مثيل‎ A ‏إلى‎ ١ ‏من عناصر الحمايه من‎ oF ‏مركب وفقاً‎ -4 ١
    . 11 ‏مركب وفقاً لعنصر الحمايه 8 حيث أ18 تمثل‎ -٠١ ١
    . ‏أو ؟‎ ٠١ ‏حيث » تمثل صفر‎ ٠١ ‏إلى‎ ١ ‏وفقاً لي من عناصر الحمايه من‎ بكرم-١١‎ ١
    . ‏حيث 8 تمثل صفر‎ ١١ ‏مركب وفقاً لعنصر‎ -١١ ١ ‎AF ١‏ مركب وفقاً ‎(oF‏ من عناصر الحمايه من ‎١‏ إلى ‎١١‏ حيث 18 تمثل ‎H‏ 4- © الكيل أو " فينيل مستبدل اختيارياً . ‎VE ١‏ مركب وفقاً لعنصر ‎\Y‏ حيث 8 تمثل ‎H‏ , مثيل ؛ اثيل أو فينيل مستبدل ‏| اختيارياً . ‎—Vo ١‏ مركب وفقاً ‎oY‏ من عناصر الحمايه من ‎١‏ إلى ‎VE‏ حيث 83 تمثل 01-4 الكيل ؛ ‏"| تافثيل , اتدوليل , هكسيل حلقى مستبدل اختيارياً .
    qo ‏حيث 13 تمثل فينيل مستبدل اختيارياً أو هكسيل حلقي‎ Vo ‏مركب وفقاً لعنصر‎ -1+ ١ . ‏مستبدل اختيارياً‎ Y 12 , ‏و كل منها تمثل‎ 5p ‏حيث ان‎ ١١ ‏إلى‎ ١ ‏مركب وفقاً لأي من عناصر الحمايه من‎ vy ‏مثيل أو اشثيل , 3 تمثل فنيل مستبدل اختيارياً أو هكسيل حلقي مستبدل‎ H ‏تمثل‎ |" SRY RD ‏تمثل جزيئي هيكلي من الصيفه 178و‎ 3 , ١ Jian, CHy ‏اختيارياً , 7 تمثل‎ |" JH ‏جميعها تمثل‎ 87 8 ‏حيث 1 تكون مستبدله بواسطه واحد‎ ١١ ‏إلى‎ ١ ‏من العناصر من‎ oY ‏مركب وفقاً‎ -18 ١ ‏يشوكسي‎ fe ‏أو أكثر من فلوروى ¢ ثلاثي فلورو مثيل ¢ مثيلين ثنا بي | كسي‎ Y ‏بروبوكسي ؛ هيدروكسي , مثيل أو ميثوكسي عندما يمثل فنيل مستبدل اختيارياً‎ " . ‏؛ أو هكسيل حلقى مستبدل اختيارياً‎ ‏حيث 183 تكون مستبدله بواسطه واحد أو اكثر من‎ VA ‏مركب وفقاً لعتصر الحمايه‎ -14 0 ١ . ‏هيدروكسيل ؛ مثيل وميثوكسي‎ Y ‏حيث يكون الجزيئي‎ ١9 ‏إلى‎ ١ ‏.؟- مركب وفقاً لأي من العناصر من‎ ١ RY A + Y .8- ‏شكل حرف‎ de ¥ : ‏حيث يكون الجزيئى‎ Yo ‏إلى‎ ١ ‏مركب وفقاً لأى من العناصر من‎ -؟١‎ ١ 0 ava HY (chy), Y 8:
    R . ‏منها 11 و 7 تمثل صفر‎ JSR? GR! ‏شكل حرف - # وعندما تمثل‎ Je ¥
    ‎١‏ ؟؟- مركب وفقاً لعنصر ‎١‏ والذي يكون عباره عن : ‎Ch-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab; Y‏ ‎Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab; 1‏ 0 ‎Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab; 31‏ ‎Ph(3-Me)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab; 0‏ ‎Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab; 1‏ ‎Ph(3,5-diOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)- Aze-Pab; v‏ ‎Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(0O)-Aze-Pab; A‏ ‎Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(0)-Aze-Pab; q‏ ‎Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Pro-Pab; \.‏ ‎(Ph),C(OH)-C(0)-Aze-Pab; | ١١‏ ‎Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab; \Y‏ د : ‎Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;‏ ‎Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pic(cis-4-Me)-Pab; Ve‏ ‎Ph(3,4-(-0-CH,-0-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab; Vo‏ ‎Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab; \‏ ل ‎Ph(3,5-diOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab; or‏ ‎Ph-(R,S)C(Me)(OH)-C(0)-Aze-Pab. ‘A‏ ‎١‏ ؟؟- ‎Gla‏ صيدليه تشتمل على مركب كما هو محدد في أي من عناصر الحمايه من ‎١‏ . ‎Y‏ إلى ‎YY‏ :أو ملح مقبسول صيدلياً من ذلك المصدر ؛ في خليط مع مساعد مقبول ¥ صيدلياً أو مخفف أو ماده حامله كذلك . ‎VE ١‏ مركب كما هو محدد في أي من عناصر الحمايه من ‎١‏ إلى ‎YY‏ ؛ أو ملح مقبول " صيدلياً من ذلك المصدر , بغرض الاستخدام كدواء . ‎١‏ 9؟- مركب كما هو محدد في أي من العناصر من ‎١‏ إلى ‎YY‏ أو ملح مقبول صيدلياً من "| ذلك المصدر , للأستخدام في معالجه الحالات التي يتطلب فيها كبح الثرومبين . ‎-7١ ١‏ مركب وفقاً لاي من العناصر من ‎١‏ إلى ‎YY‏ ؛ أو ملح مقبول صيدلياً من ذلك " المصدر , بغرض الاستخدام في معالجة التخثر .
    Celli ‏أو ملح مقبول صيدلياً من‎ YY ‏إلى‎ ١ ‏مركب وفقاً لاي من العناصر من‎ vy ١ . ‏المصدر ؛ للاستخدام كعامل تجلط مضاد‎ |" ‏أو ملح مقبول‎ « YY ‏م - استخدام مركب كما شنى محدد فى اي من ا لعناصر من \ إلى‎ \ ‏صيدلياً من ذلك المصدر في صوره مقوم نشط في تصتيع دواء لمعالجة الحالات التي‎ ¥ . ‏يتطلب فيها كبح الثرومبين‎ " . ‏؛ حيث تكون الحاله عباره عن التخثر‎ YA ‏4؟- الاستخدام وفقاً لعنصر‎ ١ ‏أو ملح مقبول صيدلياً من ذلك‎ YY ‏إلى‎ ١ ‏مركب وفقاً لاي من العناصر من‎ -7.0 ١ . ‏المصدر , في شكل مقوم نشط في تصنيع عامل تجلط مضاد‎ Y ‏طريقه لمعالجه الحاله التى يتطلب فيها كبح الترومبين والتى تشتمل على تعاطى‎ -©١ ١ SEXY ‏إلى‎ ١ ‏مقدار فعال صيدلياً من مركب كما هو محدد في أي من العناصر من‎ Y . ‏ملح مقبول صيدلياً من ذلك المصدر , لشخص يعانى من ؛ أو عرضه لمثل هذه الحالات‎ |" . ‏حيث تكون الحاله عباره عن التخثر‎ YY ‏طريقه وفقاً لعنصر‎ YY ١ ‏حيث تكون الحاله عباره عن ارتفاع معدل التجلط فى‎ , YY ‏طريقه وفقاً لعنصر‎ © ١ ‏الدم والانسجه.‎ " : ‏؟- عمليه لتحضير مركب كما هو محدد فى عنصر \ و | لتى تشتمل على ما يلى‎ \ : 7 Gall ‏تقارن مركب‎ (i Y 0 Rt v (CH,), (CH), LL R R : 71 ‏كما تم تحديدها من قبل مع مركب الصيفه‎ RP and RZ RY , 6, ‏حيث تكون م‎ €
    A Rr! - A vi 0 (CH), —B J ‏تحديدها من قبل ؛ أو‎ piles Bandn,Y , 4 ‏حيث تكون‎ 1 : VII Gal | ‏رن مركب‎ Es ‏و" (ب)‎ 0 3 ‏الل"‎ ‎ْ N Y vil A ‏ب‎ on 1 RR 4 OH : 77117 ‏كما تم تحديدها من قبل مع مركب الصيفه‎ Yand R3, RZ RY , ‏حيث تكون م, و‎ 4 N,N - (CHp)p, - B VII ٠ A ‏محددةه فى عنصر‎ Pe ‏كما‎ 3 sn ‏حيث تكون‎ A : Ia ‏مركب | لصيفه‎ —Yo \ 0 8 ‏اليد‎ A NT y ta Y he cw 1 2 3 CH, ‏ا‎ ‎R rR ‏و‎ a Ha) : IVE ‏تمثل جزيئي هيكلي للصيغه 170 .178 أو‎ BY plea ¥
    حأ إ ع ‎x} x?‏ . ‎NT‏ ~ ‎D'N NHD? WN NHD? 018 NHD?‏ ‎ivd Ve Ivf‏ 1 2 - ب سا ‎cet‏ . -
    ‎4D °‏ 17 بطريقه ‎JH Soe Lit.‏ ينزيلوكسي كريوتيل وتكون ‎XZ and XR 0, Y RY RP RZ RY gp 0‏ كما تم تحديدها من قبل , بشرط ان ‎Dl ov‏ 1 لاتمثل ي1.
SA96170106A 1995-07-06 1996-06-22 مشتقات حامض أميني جديدة SA96170106A (ar)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9502487A SE9502487D0 (sv) 1995-07-06 1995-07-06 New amino acid derivatives
SE9502504A SE9502504D0 (sv) 1995-07-07 1995-07-07 New amino acid derivatives
SE9502505A SE9502505D0 (sv) 1995-07-07 1995-07-07 New amino acid derivatives
SE9503923A SE9503923D0 (sv) 1995-11-07 1995-11-07 New amino acid derivatives
SE9504349A SE9504349D0 (sv) 1995-12-05 1995-12-05 New amino acid derivatives
GBGB9526411.5A GB9526411D0 (en) 1995-12-22 1995-12-22 Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA96170106A true SA96170106A (ar) 2005-12-03

Family

ID=27547251

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA96170106A SA96170106A (ar) 1995-07-06 1996-06-22 مشتقات حامض أميني جديدة

Country Status (31)

Country Link
US (4) US6051568A (ar)
EP (1) EP0836615B1 (ar)
JP (1) JP4107682B2 (ar)
KR (1) KR100435008B1 (ar)
CN (1) CN1147504C (ar)
AR (1) AR003440A1 (ar)
AT (1) ATE238342T1 (ar)
AU (1) AU709710B2 (ar)
BR (1) BR9609447A (ar)
CA (1) CA2226256C (ar)
CZ (1) CZ298487B6 (ar)
DE (1) DE69627659T2 (ar)
DK (1) DK0836615T3 (ar)
EE (1) EE04500B1 (ar)
ES (1) ES2197240T3 (ar)
HK (1) HK1008995A1 (ar)
HU (1) HUP9802315A3 (ar)
IL (1) IL122813A0 (ar)
IS (1) IS2081B (ar)
MX (1) MX9800146A (ar)
MY (1) MY116539A (ar)
NO (1) NO324092B1 (ar)
NZ (2) NZ509474A (ar)
PL (1) PL185606B1 (ar)
PT (1) PT836615E (ar)
RU (1) RU2176645C2 (ar)
SA (1) SA96170106A (ar)
SI (1) SI0836615T1 (ar)
SK (1) SK284695B6 (ar)
TR (1) TR199800009T1 (ar)
WO (1) WO1997002284A1 (ar)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SA96170106A (ar) * 1995-07-06 2005-12-03 أسترا أكتيبولاج مشتقات حامض أميني جديدة
SE9602263D0 (sv) 1996-06-07 1996-06-07 Astra Ab New amino acid derivatives
WO1997049404A1 (en) * 1996-06-25 1997-12-31 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
US6200967B1 (en) 1996-06-25 2001-03-13 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
SE9602646D0 (sv) 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
AR013084A1 (es) 1997-06-19 2000-12-13 Astrazeneca Ab Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados
SE9704543D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Ab New compounds
NZ508005A (en) 1998-04-24 2003-05-30 Dimensional Pharm Inc Amino acid amidinohydrazones, alkoxyguanidines and aminoguanidines useful as serine protease inhibitors
SE9802938D0 (sv) 1998-09-01 1998-09-01 Astra Ab Improved stability for injection solutions
WO2000031078A1 (fr) * 1998-11-20 2000-06-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 1-acetylazetidine
SE9804313D0 (sv) 1998-12-14 1998-12-14 Astra Ab New compounds
EE200100371A (et) * 1999-01-13 2002-02-15 Astrazeneca Ab Amidinobensüülamiini derivaadid ja nende kasutamine trombiini inhibiitoritena
AR023510A1 (es) 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina.
SE0001803D0 (sv) 2000-05-16 2000-05-16 Astrazeneca Ab New compounds i
IL154077A0 (en) * 2000-08-16 2003-07-31 Astrazeneca Ab New amidino derivatives and their use as thrombin inhibitors
US6433186B1 (en) * 2000-08-16 2002-08-13 Astrazeneca Ab Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors
US7129233B2 (en) 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
AR035216A1 (es) * 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
SE0102921D0 (sv) * 2001-08-30 2001-08-30 Astrazeneca Ab Pharmaceutically useful compounds
US6528503B2 (en) * 2000-12-18 2003-03-04 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
CA2436176A1 (en) * 2001-02-09 2002-08-22 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
SE0101762D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab New use
AR034517A1 (es) * 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
UA78195C2 (uk) * 2001-08-30 2007-03-15 Astrazeneca Ab Похідні мигдалевої кислоти та їх застосування як інгібіторів тромбіну, фармацевтична композиція на їх основі
SE0201661D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
SE0201659D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
SE0201658D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Immediate release pharmaceutical formulation
US7781424B2 (en) * 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
US7524354B2 (en) * 2005-07-07 2009-04-28 Research Foundation Of State University Of New York Controlled synthesis of highly monodispersed gold nanoparticles
TW200827336A (en) * 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
US20090061000A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation use 030

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU178398B (en) * 1979-06-12 1982-04-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination
HU192646B (en) * 1984-12-21 1987-06-29 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing new n-alkyl-peptide aldehydes
AU600226B2 (en) * 1985-02-04 1990-08-09 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel peptidase inhibitors
US5187157A (en) * 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
EP0362002B1 (en) * 1988-09-01 1995-07-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. HIV protease inhibitors
ZA897515B (en) * 1988-10-07 1990-06-27 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
TW201303B (ar) * 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
CA2075154A1 (en) * 1991-08-06 1993-02-07 Neelakantan Balasubramanian Peptide aldehydes as antithrombotic agents
SE9102462D0 (sv) * 1991-08-28 1991-08-28 Astra Ab New isosteric peptides
ZA928581B (en) * 1991-11-12 1994-05-06 Lilly Co Eli Antithrombotic agents
SE9103612D0 (sv) * 1991-12-04 1991-12-04 Astra Ab New peptide derivatives
EP0629212B1 (en) * 1992-03-04 1997-10-08 Gyogyszerkutato Intezet Kft. New anticoagulant peptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same as well as a process for the preparation thereof
TW223629B (ar) 1992-03-06 1994-05-11 Hoffmann La Roche
US5519193A (en) 1992-10-27 1996-05-21 International Business Machines Corporation Method and apparatus for stressing, burning in and reducing leakage current of electronic devices using microwave radiation
US5583146A (en) * 1992-12-02 1996-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic thrombin inhibitors
AU675981B2 (en) * 1992-12-02 1997-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors
US5783563A (en) * 1993-06-03 1998-07-21 Astra Aktiebolag Method for treatment or prophylaxis of venous thrombosis
SE9301916D0 (sv) * 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
DE4321444A1 (de) * 1993-06-28 1995-01-05 Bernd Prof Dr Clement Pharmazeutische Zubereitung
EP0648780A1 (en) * 1993-08-26 1995-04-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic thrombin inhibitors
TW394760B (en) * 1993-09-07 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same
AU1025795A (en) * 1994-01-27 1995-08-03 Mitsubishi Chemical Corporation Prolineamide derivatives
ZA951617B (en) * 1994-03-04 1997-02-27 Lilly Co Eli Antithrombotic agents.
US5726159A (en) * 1994-03-04 1998-03-10 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5705487A (en) * 1994-03-04 1998-01-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5707966A (en) * 1994-03-04 1998-01-13 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5561146A (en) * 1994-06-10 1996-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Modified guanidino and amidino thrombin inhibitors
DE4421052A1 (de) * 1994-06-17 1995-12-21 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung
US5510369A (en) * 1994-07-22 1996-04-23 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine thrombin inhibitors
US5744484A (en) * 1994-11-24 1998-04-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. Lubeluzole intravenous solutions
CZ245797A3 (cs) * 1995-02-17 1998-06-17 Basf Aktiengesellschaft Derivát amidinu dipeptidu jako inhibitor thrombinu
US5710130A (en) * 1995-02-27 1998-01-20 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5629324A (en) * 1995-04-10 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
SA96170106A (ar) * 1995-07-06 2005-12-03 أسترا أكتيبولاج مشتقات حامض أميني جديدة
SE9602263D0 (sv) * 1996-06-07 1996-06-07 Astra Ab New amino acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US20040087647A1 (en) 2004-05-06
US6337343B1 (en) 2002-01-08
CA2226256C (en) 2008-12-30
AR003440A1 (es) 1998-08-05
HUP9802315A3 (en) 1999-03-01
CN1147504C (zh) 2004-04-28
RU2176645C2 (ru) 2001-12-10
NO324092B1 (no) 2007-08-13
DE69627659T2 (de) 2004-03-04
PL324483A1 (en) 1998-05-25
US6921758B2 (en) 2005-07-26
JPH11508591A (ja) 1999-07-27
IS2081B (is) 2006-02-15
CZ421297A3 (cs) 1998-06-17
DE69627659D1 (de) 2003-05-28
SI0836615T1 (en) 2003-10-31
NZ311854A (en) 2000-06-23
EE9700354A (et) 1998-06-15
NZ509474A (en) 2005-08-26
ES2197240T3 (es) 2004-01-01
PL185606B1 (pl) 2003-06-30
EP0836615B1 (en) 2003-04-23
IL122813A0 (en) 1998-08-16
IS4639A (is) 1997-12-22
ATE238342T1 (de) 2003-05-15
HK1008995A1 (en) 1999-05-21
WO1997002284A1 (en) 1997-01-23
MY116539A (en) 2004-02-28
EP0836615A1 (en) 1998-04-22
TR199800009T1 (xx) 1998-05-21
EE04500B1 (et) 2005-06-15
JP4107682B2 (ja) 2008-06-25
SK284695B6 (sk) 2005-09-08
SK180497A3 (en) 1998-11-04
CA2226256A1 (en) 1997-01-23
KR19990028755A (ko) 1999-04-15
NO980015D0 (no) 1998-01-02
AU709710B2 (en) 1999-09-02
BR9609447A (pt) 1999-03-02
NO980015L (no) 1998-02-25
CZ298487B6 (cs) 2007-10-17
DK0836615T3 (da) 2003-08-11
AU6325396A (en) 1997-02-05
US6051568A (en) 2000-04-18
US6617320B2 (en) 2003-09-09
US20020042396A1 (en) 2002-04-11
MX9800146A (es) 1998-03-31
HUP9802315A2 (hu) 1999-01-28
KR100435008B1 (ko) 2004-07-16
CN1195354A (zh) 1998-10-07
PT836615E (pt) 2003-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA96170106A (ar) مشتقات حامض أميني جديدة
FI119812B (fi) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten peptidijohdannaisten valmistamiseksi
JP3453357B2 (ja) トロンビンの阻害剤および基質
JP4237824B2 (ja) 新規なアミノ酸誘導体およびトロンビン阻害剤としてのその使用
US5780631A (en) Starting materials in the synthesis of thrombin and kininogenase inhibitors
TW585853B (en) Novel tripeptide compounds as inhibitors of trypsin-like serine proteases, process for preparation and pharmaceutical composition thereof
RU2262508C2 (ru) Новые ингибиторы тромбина, их получение и применение
KR100483869B1 (ko) 신규한 아미노산 유도체 및 트롬빈 억제제로서의 그의 용도
JPS6345252A (ja) プロリン誘導体
UA61057C2 (en) Thrombin inhibitors, a method for preparation , a pharmaceutical composition based thereon and a method for treatment