[go: up one dir, main page]

BG97493A - Сулфонамидокарбоксамиди - Google Patents

Сулфонамидокарбоксамиди Download PDF

Info

Publication number
BG97493A
BG97493A BG97493A BG9749393A BG97493A BG 97493 A BG97493 A BG 97493A BG 97493 A BG97493 A BG 97493A BG 9749393 A BG9749393 A BG 9749393A BG 97493 A BG97493 A BG 97493A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
hydrogen
group
methyl
acid
piperidin
Prior art date
Application number
BG97493A
Other languages
English (en)
Other versions
BG61506B1 (bg
Inventor
Jean Ackermann
David Banner
Klaus Gubernator
Kurt Hilpert
Gerard Schmid
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of BG97493A publication Critical patent/BG97493A/bg
Publication of BG61506B1 publication Critical patent/BG61506B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Сулфонамидокарбоксамиди с формула в която X означава група с обща формула илиТ означава СН2 или 0; Rl, R2, R11 и R21, независимо един от друг, означават водород или нисш алкил; Y означава водород и ли когато X е група с формула Х2 или X е група с формула XI, в която поне един от заместителите R1 и R2 не е водород, Y може да бъде също СН2СООН или SO2-A', като А и А’ означават арил, хетероарил, а лкил или циклоалкил; Q означава водород, нисш алкил или нисш алкил /ОН, СООН или СОО нисш алкил/; М означава група с формулата XI или когато X представлява група XI и най-малко един от заместителите R 1, R2 и Q не водород и/или когато А представлява алкил или циклоалкил, М може да бъде също група с една от формулите от M2 до M8CH2CH(NHCO)1-2R7)- МЗСН2СН(1ЧНС(0)0-бензил)- M4=CH(CH2)1-2R7 М5=СНСН2С( 0)R8 M6=CHCH2NH(CO)1-2R7 М7=СНСН2МНС(0)0-бензил М8в които R3 означава водород, нисш алкил или нисш алкенил, арил, хетероарил, циклоалкил или (арил, хетероарил или циклоалкил)-нисш алкил; R4 означав а водород,нисш алкил, арил, циклоалкил или (арил или циклоалкил)-нисш алкил; R5 означававодород, нисш алкил или в даден случай е нисш алкиден СООН, СОО-нисш алкил, нисш алканоил, ОН, нисш алканоилокси , арил-нисш алкокси, CONH2, CONHCH2CH2OH,

Description

• · • · 25/93-ГР RAM 40W70 СУЛФОМ АдМДОК AhWKC АшЩИ изобретението се отнася да нов» султонамидокарбоксамиди собщата формула /I/ ΧΝ I I» (А
I
N /1/„ У 0 -1 2 в κοητοϊΧ означава една от групите X1 или X ,
/X2/ К1—bin
2L Т означава Chr, или 0, 1211 21 R ,R ,R и R означават независимо един от пту/т· вопооол или 000-нисш-алкил, У означава водооод.или в случаи,че X означава групата- 1 или когато λ означава групата ЛА,з които най-малко един от зачести12 телите R и R не означава водород,тогава J може да 6ълр същоGhgCOUH или 50 2» Αζ А и Αζ означават аршьхетероарил^етероциклил^кил илициклоалкил, Q означава вопооод,нисш-атеил или нисш-алкил/ОН^С ООН илиСОО-нисш алкил/, • · · · • ······· · • · · · · · - 2- * ж означава група с Формулата mi1,или когато X означаваο 1 група X ,или когато X означава група X и. най-малко един от замести-телите R1, и Q не означава водород,и/или когато А означава алкилили цикло алкил, тогава м може да бъде съгао група с една от ^огмулите /м1/ - СН-СН9- I гС=-0 г/ /ьЛ/ - СН-СНО-1 гс=о N- Аз -CHgCH/Nn/CO/^^V- Ό/ .7 -ChgCH/NnC/U/ υ-бензил/ - =Gn/ Grl^Z=ChCrt2G/G/£8'-CiiCHgNH/CO/^'=ChCrip±4riC/ 0/ О-бензил /и.3/ /»Л/ /ί«5/ /м6/ /Λ /IV.3/,
Rd означава водород,нисш алкил или - алк енил, арил, хетеоо аоил,циклоалкил или /арил,хетероарил или циклоалкил/-нисш алкил, означава нисш алкил,арил,циклоалкил,или /арил или цикло-алкил/-нисш алкил, R означава водород,нисш алкил или в даден случай свързанапрез нисш алкиден СООН група,СОО-нисш алкил,нисш алканоил,Ом,нисшалканоилокси,нисш алк ок си, арил-нисш алкокси,CONri2,CONriCH2Cri2Gri,CONHOH, СОННОСН^СОМнО-бензил, GGNHSOg-нисш алкил, СОМлСМ^Сп^-арил, СоНн-циклоалкил^иКНСп^хетероарил^^Н^КпСОО-нисш алкил,NtiGGO-нисш аралкил,Нп50зГ1,/НН502 или Ипьоу-нисш алкил,ΝΗ-нисшалк аноил,НпС0С00Н,ННС0С00-нисш. алкил,ΝΗ-цикло алкил,ΝΗ-/ 3,4-диокс( 2-хидоок си- цикло бут-1- енил/ ,ΝΗ-/ 2-нисш-/ алкокси или -а^кенулокси/- 3,4-диоксоциклобут-1-енил/,ННСН2-хетероарил,ННСОСО-/ аоил или нисшалкил/ ,HrlC0CH2CI ,NhCGCH^0-арил,MHCOCHg-арил,NtiGO-/ арил или хете-роарил/ ,ΝηΓ-ΟγΕ^,^ΙΟ/ ,хетероаоил или в даден случай чоез кислоооден • · • · · · • · · · · · ··· ·• · · • · · · или серен атоми прекъснат и а даден случай с до два заместителя отгрупата нисш алкил,CCOri,C00-нисш алкил,GrigOH и Сп^С-бензил заместенСиМ/Wig/ и. означават водород,нисш алкил или сренил, Ν/χ*0/ означава оензиламино или в даден случай чрез кислород или сяра прекъснат и в даден случай с до 2 заместителя отгрупата нисш алкил,СССП,ССС-нисш алкил, Сп^ОгцСп^Р-бечзил заместен 7 8 R и % означават арил,хетерсарил,цикло алкил или хетеро- циклил, или Κθ означава в даден случай с до два заместителя от гоупатаоксо,ССЮ-нисш алкил^СНг/д^ОН,/СН^/д^ССО-нисш алкнл,ΟΟΝπ^,ϋΟΝπ-нисш алкил или CON/нисш алкил/g заместен N/Chg/g^, както и до хидрати или солвати: и физиологично поносими на тези съе-динения. Освен това изобретението се отнася до метод за получаванена горните съединения,фармацевтични, препарати,които съдържат такивасъединения,както и до използване на тези съединения при получаване на дармацивтични препарати. примеси за Физиологично поносими соли на съединенията сформулата I са соли с физиологично поносими минерални киселини,катосолна киселина,сярна киселина,серниста киселина или фосторна киселинили с органични киселини,като метансулфонова кис елина,.таоатолуолсул-(ронова киселина,оцетна кис елина, трисрлуороцетна киселина,лимоненакиселина,орумарова киселина,малеиноза киселинагвинена киселина,янтъс-на киселина или салицилова киселина.Съединенията с формула ί с киселгсупи,кдто карбоксилна група,^огат да обоазуват съшо соли с физиоло-гично поносими бази.иримери за такива соли са соли с алкални,алкало-земни метали, амониеви и алкил амониеви соли,като натриеви, халиеои,калциеви или тетрам етил амониеви соли .съединенията с формула i могат • · · · • · Λ#·1’*. • · · ···· ··· — *2^ — * ** ·· ·· ·· да се срещат и във форма на амфотерни иони. Съединенията с. формула I могат да бъдат солватизирани,по-спе-циално хидратизирани.дидратизирането може да се осъществи в ходана самия процес на получаване или постепенно,като следствие от хигро-скопичните свойства на първоначално безводно съединение с формула I. Съединенията с формула I съдържат най-малко два асиметричнивъглеродни атома и могат следователно да. се соешат като пиастереомер-на смес или като оптично чисто съединение. о рамките на изобретението изразът "нисш" означава групи,които съдържат 1 до 6,за предпочитане 1 до 4 въглеооднш атомаДаканапример изразът"нисш алкил" самостоятелно или в комбинация означаванормални или разклонени,съдържащи. 1 до о,за предпочитане 1 до 4 въглеродни атома групи,като метил,етил,пропил,изопропил,0утил,изооутил,т-бутил,2-бутил и пентил.4ато алкилни групи А се предпочитат нисшитеалкилни групи .Пример за нисш алкенил е алил. Арил означава групи,като пенил и 1- или 2-надтил,в дапенслучаи с един или по-веч е заместители, като халоген, напоим ео хлор,или нисш алкил или ад к ок си, напоим ео CHq,T-6vTHn,Cn,CChrл,тенил,тоишлуом етил, трифлуорм етил окси, циклоп ечтил, CN , СОСп, ССОСгЦ, СиССгдЦ, CON ηили тетразолил· Хетероарилни гоупи са о- до Ιΰ-членни ароматни гоупи,коитосе състоят от един или два пръстена и съдържат един или няколко азот>-иУ или кислородни атоми .примери за такива са 2-, 3- или 4- пи оидил,еъдси като 14-оксиди,тетразолил,охсадиазолил,пиоазинил и хинолилДе могачда бъдат заместени,например чрез нисш алкил,като Оп^ или халоген,като хлор. миклоалкидните групи съдържат 3 до ό въглеродни атома..хрим°тза такива са циклопропил, циклоп ечтил или циклохексил. летероциклил означава 5- до 10-членни неароматни,частично или изцяло наситени групи,като тетоахидрохинолил,които съдържат един • ·· ···· ·· · · · ·• · ·· ··· · • ♦*····· · · · ··· · • · · · · · · ··· £· · ·· ·· ·· ·· — Ο или два пръстена и най-малко един хетеро ат ом, например един азотенатом,и в даден случай са заместени с един или няколко заместителя,като нисш алкил, например метил. Примери за прекъснати в даден случай чрез кислород тетра-до нонаметилениминогрупи М/СН^/^д са хексахидроазепин и моргсолино. Примери за съединения с общата тормула. I са онези,в коитоX означава групата Х\в която гуанидиновата гтоупа не е защитена, У означава водород, А означава арил,хенероарил или хетеропиклил, Q притежава посочените по-горе значения и1 3 to трябва да бъде или група to1·,в която к и· К притежават, ч 5 посоченото по-горе значение,при което когато Щ ,Д и R означават d4- едновременно водород,и X не означава водород,или гпенил, и R означава нисш алкил или в даден случай свързан през нисш алкиден СОом^Сии-нисш алкил,нисш алконоил,Пп,нисш алканоилоксиД^й^,NhGuO-нисш алкил,NhSO^n, /NHSO^ или NriSoy-нисш алкил,πΐπ-чисшалканоил,НйС0С00Н,МйС0С00-нисш алкил или МЙРО^ /Е?,5¾ ,или кегатсU не означава водород,тогава to може да бъде групата ш ,в която H/RD/ означава в даденслучай чрез СООН или СОО-нисш алкил заместен КЕ/СН^/^д. Други примери за съединенията с обща формула I са онези, при които У означава зододод, X означава група X1 и м означава гру- 1 12-1·пата и. когато поне един от отсатъците R и R /в X / не е водотзсчи/или когато Q не означава водород и/или когато А означава алкил илицикло алкил, тогава м може да означава също групата други примери за съединения с общата формула I ся такива, при които J означава водород,X представлява групата Х^ и м означава 1 2група или м , освен тях такива,при които У означава водеоол, X пое^стядл^ • ······· · · · ··* · ··· ···· ··· - Q* — * *’ ’· ·· ·· група λ и. ш означава група иг или м ,при условие„че най-малко един от остатъцита К^· ю ?а /в хУ не е водород и/или,ча Q не означава водород и/или,че А представлява алкил или циклоалкил; освен това такива,при които J означава водород,λ означава1 3 7 група X и ш означава група м' или ш ,при условие,че най-малко един от остатъците к^1 и. к^ /в XV не е водород и/или,че 0 не поелставлява водород и/или,че А означава алкил или циклоалкил; освен това такива,при които У и Q са водород,X представлява1 1 група X и м представлява група м ,и когато най-малка един от остатъ-ците ик^ /в XV не е водород и/или когато А представлява апкил ? или циклоалкил,тогава м може да бъде също група м . предпочитани съединения с обща срормула I са такива,при които У означава водород,0 означава нисш алкил/Ой,Ουυη или СОО-нисш алкил/ , ’1 12X представлява група X и м представлява група и* или ш ; освен тях тези,при които X представлява група X , Т означава12
Ch^,един от заместителите кх и означава водород,а другият водород или ύυϋ-/метил,етил,изобутил или терц.-бутил/; освен тях тези,пои които X представлява rovna X ,'f означава1 2 кислород,един от остатъците X и k представлява водооод,а другият водород или СООС^Н^; . О 1 и освен това,тези при които X представлява гоупа X и k и kпредставляват водород. Освен това предпочитани значения са нафтил,метилхинолил,метилтетрахидрохинолил,метил,пиридил или чрез т-бутил,трифлуорметил,фенил,циклопентил ,кароокси,метоксикарбонил, етсксикароонил ,тридлчоо-метокси,циано,СОНп2 или тетразолил заместен фенил, и 0 е за предпочитане водород,метил,cngCoun^OrigCn^011 или
1 3 логато ах представлява група мх,к е за предпочитане вологод.On-»пропил,изопропил,бутил,лентил,алил,чиклопропил,циклопентил,цикло- • · · · • · • · · · ·
хексил.циклопропилм етил, циклохексилметил,пиридилм етил или в даден „ 4 случаи чрез хлор или метокси заместен бензилоз радикал и х означававодород,изопролил,2-оутил,йзооутил,фенил,оензил или циклохексил.о групата освен това е за предпочитане група/С и означава h,GH, C/Cuy ^Η,ϋΟΰΗ^,ϋΡϋϋΗ^,ϋϋϋ/Η,ϋη^ или Сgrig/ ,МпСи0СН2,МлС0СН2,тетразолил,С01'1п^,метилоксадиазолил,0СН^, бензил-
окси,.,1орфолинокарсонил,С01чпОСг12, СОМйО-бензил^ОННбО^Сп^, СиНпСп^-пиридил, СОКп-циклопропил, CGNnGn^ 'uH2C6ri3/ ип/ 2’
CuilriGHgCrigOri, NriCGCoGn, NnCGCuuCH^NnCGCGGCghg, HriSGgrijNnSGgCH,HnCGO-бензил, NnCGCn<£I, NnCOCHgGCgrigjNhCGCOCgh^jNHCGCGCri^,ISLHCG-пиридил, НпСО-пиридил-N-оксид, NriCO-пиразинил,
HriCGCiigCgriry Gri/ g, HnkG/ GC^n^/ ^,ΝηΡΟ/υϋ^η^/ g^Nti-/3,4-диоксо-2-хидроксициклобут-1-енил/ или Nil-/ 2-алилокси-3,4-диоксоциклобут-1-енил/ . η Когато м представлява група м,тогава N/R°/ означава запредпочитана хексаметиленимино. примери за предпочитани съединения с обща формула I са следните: /5/-Н4-//5/-1-/ амино-имино-метил/ пиперидин-3-ил метил/ -N1-карбоксиметил-N 1-циклоп ентил- 2-/ нафталин-2-сулфонил амино/ сукцинамид. амино-имино-м етил/п ип ери ди н-3-илметилк аоб а-моил/-2-/нафт ален-2-сулфонил амино/пропионил/ -пропил-аминооиетна к-ча H-/N4-//i -5/-1-амидино-З-пиперидинил/ метил/-N2-/ 2-нафтил-сулфонил/-й -аспарагинил/-N-/ о-хлорбензил/глицин, / 2-/7/5/-3-/ /5/-1-/ амино-имино-метил/ пиперидин-3-илм етил -карбамоил/-2-/ нафт ален-2-сулфонил амино/-пропионил/-бутил- амино/ -етил/ оксамова киселина, /5/-Н4-/ /$/ — 1—/ амино-имино-метил/ пип ери пин-3-илм етил/-Н1-бутил-2-/ нафт ален-2-сулфонил ами но/ -Н1-/ 2-сулфоамино-етил/ -сукпинами /76/—3—/ / 5/-1-/ амино-имино-метил/ пипеоипин-З-идметилкаоба- моил/-2-/ 4-терц .-бутилфенилсулдрониламино/-пропионил-циклопропил-амино/-оцетна киселина, 2- / /5/-2-/ /3/ -1-амино-имино-метил/-пиперидин-З-илметил-карбамоил/-1-/ циклопропил-/ 2-етоксикарбонил-етил/ -карбамоил/-етилсул-срамоил/-бензоена киселина, 3— / //5/-3-/ /5/ -1—/ амино-имино-метил/-пип.еридин-3-илкагбамоил 2-/ 4-циано-фенилсулфониламино/-пропиочил/-циклопоопил-амино/-пропио-нова киселина, /^/-N/4/ -/ 4-/ амино-имино-метил/ -морфолин-2-илметил/ -N/1/ -циклопропил-N/1/ -/ 2-/ тетразол-5-ил/-етил/-2-/ нафталин-2-илсулфонил/ -сукцинамид, етилов естер на ///5/-3-/4-/ амино-имино-метил/-морфолин- 2-илметилкарбамоил/-2-/ нафталин-2-ил-сулфонил/-пропионил/-циклопропкгамино/-оцетна киселина, ///<5/—5—/ 4-/ амино-имино-метил/ -морфолин-2-илметилкарбамоил/ - 2-/ нафтален-2-ил-сулфонил/-пропионил/-циклопропил-амино/-оцетна к-на. 2-///5/-3-//5/-1-/ ами но-имино-метил/-пип ерилин-3-илм етил-карбамоил/-2-/нафтален-2-илсулфОнил амино/-пропионил/ -пиклоппопил-амино/-етилсулфаминова киселина, /5/-Н4-//о/ — 1—/ амино-имино-метил/-пиперидин-3-илметил/-N 1-/ 2- хлороац етил амино- етил/ -I'll-циклопропил-2-/ нафтален-2-илсулФонил-амино/-сукцинамид, /5/-М4-/ /5/ — 1—/ амино-имино-метил/ - пип еоидин-З-илм етил/-Η 1·циклопропил-2-/ нафтален-2-илсулфонил амино/ —III—/ 2-теноксиацетил-амино- етил/-сукцинамид, / 5/-М 4^/75/-1-/ амино-имино-метил/-пиперидин-3-илм етил/ -111-циклопоопил-2-/ нафтален-2-илсулфонил амино/-К1-/ 2-/ 2-оксо-2-денил-ац етил амино/-етил/-сукцинамид, /5/-Н 4-/ /5/— 1—/ амино-имино-метил/ -пип еоидин-З-илм етил/ -ill-циклопропил-2-/нафт ален-2-илсулдонил амино/-I'll-/ 2-/ 2-о^со-поо-пионил амино/ - етил/-сукцинамид
If'·— Л/ / ··· ···· ··· /5/-N4-//W -1-/ амиЛб-ийино-^еФйл/-ГТип^оидин-З-илметил/ - Н 1-циклопропил-2-/ нафтален-2-илсулфониламино/-М1.-/ 2-/ пиридин-З-ил-к ар бо нил амино/ -етил/ -сукцинамид, /5/-N4-/ /5/-1-/ амино-имино-метил/-пиперилин-3-илметил/-N1-циклопропил-2-нафт ал ен-2-илсулфонил амино-П1-/2-/1-оксо-ник оти-ноил амино/ -етил/-сукцинамид. Особено предпочитани съединения са: N-/N4-///5/-1-амидино-3-пиперидинил/метил/-М2-/ 2-нафтил-сулсронил/- Ь -аспарагинил/-Н-циклопропилглицин, /0/-/ / 3-//5/— 1—/ амино-имино-метил/ пиперидин-3-илметилкадба-моил/-2-/ нашталин-2-сул(ронил амино/ пропионил/ циклопропиламино/пропио-нова киселина, //5/-3—/ /5/ — 1—/ амино-имино-метил/ пипеоидин-З-илметилкасоа- моил/-2-/ 4-трифлуорметил-фенилсулфонил амино/ -пропионил-циклопропил-амино/ оцетна киселина, 3—///5/—3—//5/-1-/ амино-имино-метил/-пипеоидин-З-илкапба-моил/-2-/ 4-карбамоил-Фенил сулфонил амино/-пропионил/-циклопоопил-амино,пропионова киселина, /5/-Н4-/ /5/ -1-/ амино-имино-метил/-пипесияин-З-итмотил/ -Щ-циклопропил-2-/ нафтален-2-илсулфониламино/ -Н1-/ 2-/ пиоазин-2-ил-к ар бо нил амино/- етил/-сукцинамид, /5/-N4-/ /5/ -1-/ амино-имино-метил/-пиперидин-З-илметил/-Н1-циклопропил-Hl-/ 2-/ 3,4-дихидрокси-тенил/-етилка^бр.моитметил/ - 2-/ нафтален-2-илсулдониламино/ -сукцинамид. съединенията с обща. формула I се получават по познат начин, като
а/киселина с общата рормула II 0. А -fti Όύϋίΐ /II/ 10' взаимодеиствува с амин с обЩфЩа &amp;·ορΛ$ίΛΑ»«£ΙΙ Q-NHCH2-X /ш/ или с негова сол при междинна защита на съдържалите се в гоупите А,У и м /във II/ иQ /в III/ функционални групи,илиб/амин с общата формула I * 4 С L γ3 /Ιν/ сх ’ δ 31
в която Χό представлява една от групите X01 или X ν 32.. М*- \ /хМ
/X32/ взаимодеиствува със средство за амидиниране и. в/при желание съдържаща се в групите м или Ф на съединение с общата формула I реакционноснособна група се преобразува дункцио- нално,и. г/при желание съединение с общата формула I се пгевоъша вФизиологично поносима сол или сол на съединение с обшата югмула Iсе превръща а свободната киселина или база. целесъобразно е киселината II да взаимодеиствува пои стайнатемпература в разтворител,като диметилформамид /ДмФ/ или метиленхлооив присъствие на база,като 4-етилморфолин,триетиламин, етилдиизопоопил-амин или Ι,ό-яиазабицикло/ 5.4.0/ундек-7-ен /Д^У/ със сол на съедине-ние с общата формула III,например с трифлуораиетат,бисул?ит, нитрат,хидрохлорид ИЛИ ХИДООИОДИД, И С беН30Триа30Л-1-ИЛ0КСИ-ТОИс/ Т".<етил-амино/росфониев хексафлуорофосдат /ЬОФ/.оъдъожахиите се в съединеният?II и III междинно защитими функционални групи,като ΰϋυπ,ίΐη^ и. ипмогат да бъдат защитени под формата на нисш алкил-ОСУ-групи,катооензил-ОСО- или азидни групи,респективно като бензилокси гоупи. • · · · ·*· · ······ · · •·li·" · · · · ···· ·· · · • ······· « ·· ·· Разлагането на защитена карб*рксигрутта’,1гато яапример СииСл^ илиCOOCgtig до COOri може да се осъществи с натриева основа в етанол.преминаването на бензил-OCONri- или. N ^-групи в свободната аминогрупеможе да се осъществи чрез каталитично хидриране с Fd/C в етанол. пъв вариант "б" на метода е целесъобразно съединението I * Z*k да ззаимодейстзува при температура до 50 С в разтворител,като диме-тилформамид или метанол,в присъствие на база,като триетиламин,със(рормамидинсулф онова киселина или 3,5-диметил-1-пиразолил-аогмамидино?нитрат. Като функционални преобразувания във вариант "в" на методамогат да се посочат: 1 .осапунването на естерна група,като етоксикароонил, напоим eiв етанол или. метанол, посредством база,като водна натриева основа,илиосапунването на естерна група,като ацетокси, например в тетрахидро-дуран,посредством база,като водна литиева основа; 2. хидрирането на двойната връзка в алкиленовата група,например в етанол и вода в присъствие на катализатор Fd/C; 3. хидрирането на арилна група до съответни циклоалкилнигрупи,например в етанол в присъствие на оцетна киселина и Fd/C; 4. разлагане на етер,като оензилетер,до съответен алкохол,например посредством разтвор, на бортрибромид в метиленхлосид; 5. етерифицирането на алкохол, например с нисш а^килх ало гениякато метилйодид,в присъствие на разтвор от дЬУ в ТХФ; 6. превръщането на карбонова киселина в амид на каооонозатакиселина чрез реакция с амин,като мораюлин,например а дшФ в присъст-вие ва ьОФ и, 4-етилморФОлин; а/ 7. преобразуването на амин в четиривалентно киселинно произ-водно на същия,например чрез реакция с 3,4-бис/2-пропенилокси/-3-циклобутен-1,2-дион в ТХФ при 0° и при желание б/ каталитичното разлагане на 2-пропениловата rovna от »····· · - 12..- . • · · • · · полученото в етап "а" четирйв/ментн©..ки£елиццо· .производно, напримерпосредством паладий/П/-ацетат в ацетонитрил и вода в присъствие натри.етилфоссрит и след това натриев 2-етилкапронат. N-сулфонираните аминокиселини с общата формула II могатда се получат чрез взаимодействие на съответно реакционноспособчопроизводно на сулфонова киселина,като сулфохлорида A-SOgCI,cBc съот-ветно междинно защитено производно на аминокиселина йН/У/-м-СиО-терцбутил,например,както това е описано в РР-А-468 231 .Разлагането натерц. бутилестер до желаната киселина с обща формула II може да сепроведе с трифлуороцетна киселина в CH^CIg или със солна киселина ветилацетат. Освен това аминокиселините с обща формула II,в които м1 представлява групата ш ,могат да се получават съгласно следната реак- ционна схема /1/,/2/,/3/: ^4 ч /1/ R°-NH2 + ХЗГ' НИ к5 1» /2/ V + NCriGHXOO—тЬут у/ 1* ου
I он оок·: / N GHCHrjCOO —тъут I <ь
/3/ VI /тВут=т-бутокси» Ьок=-тЬут-0С0/ ^чи с=о
I N- Ч £Г vll
,R / VI/ II Ο=ιΛ.
NCHCHgCOO-TbyT у/ ’ ! Η - t R*- Геакцията /1/ може да се проведе в разтворител,като толуол,при повишена температура.Реакцията /2/ се провежда целесьобразно,какгописаната по-горе реакция на II с III .Реакцията I —-^*11 се осъще-ствява по такъв начин,че най-напред съдържащата се в Ί ьок-група • · · · се отделя от Н-ат ом, например в’ацетЪнйГрил”илИ диоксан с паратолуол-сулфонова киселина,и полученото съединение ззаимодействува със сулфо-хлорида A-SOgCI в диоксан .Хидролизата на естера »11 до киселината IIможе да стане посредством трифлуороцетна киселина в метиленхлорид. получаването на естера »11,в които F представлява тетра- - р золил,протича през съответен естер,в който X прелставлява цианогрупгпревръщането на цианогрупата в тетразолилова група може да се осъще-стви в дтФ чрез амониев хлорид и натриев азид. изходните гуанидинн с формула III,в която X представлява 1 12 групата X it R ,R ж Q представляват водород,могат да се получат поописания в ХР-А-468 231 начин,като се изхожда например от 3-пиколил-амин респективно от 2-аиинометил-4-бензилморфолин,доколкото в гуани-дина III е желателно респективно Т=0.оа получаването на оптичнс
активен гуанидин с формула III може да се процедира, както е описанов пример 36В.]М-/3-пиридилметил/бензамид се хидрира каталитично сFd/C в етанол и солна киселина до /RS/-N-пиперидин-З-илм етил-бенз-амид.през солеабразуване cD-бадемова киселина в метил енхло рид, следдобавяне на диетилетер може да кристализира /к/-М-пиперидин-3-ил-метил-бензамид-бадем атът.последният може след това да се амидинирав тетрахидрофуран с триетиламин и формамидинсулфонова киселина.чреззагряване на разтвор от получения бадем ат в концентрирана солна, кисе-лина може да се получи /5/-гуанидина с общата формула III,в която X представлява групата X и Q = R = Н ο 11 21 Гуанидинът III с Х=Х и Q иК -Н може ле се получианалогично на този с Х=Х , Т=СН^ и ,R и. R =Н,например по слепнат·реакционна схема /4/ и както е описано в пример 67 а/б/ по-нататък:
19 11 91 R и. R, респективно R1K и R^1 не означават водород,могат да. се полу- чат например през съединенията от вида *111 ,ίΧ,Χ по следната оеакци-онна схема/5/ и както е описано в пример 48а/б/в/: /5/
Hhg Така аминът с формула vIII в хексан и вода взаимодеиствува с тетрабутиламониев бисулфат и 1 нормална натриева основа, а след тов·с бензилхлороформиат .От полученото съединение с формула IX се отделясок-групата с разтвор на солна киселина в етилацетат .продуктът преми-нава в ДшФ с триетиламин и формамидинсулфонова киселина в съединение-то с тормула Х.За защита на амидиновата група в сьединеннето X,после!ната например в метиленхлорид взаимодеиствува с етилов естер на хлоо-мравчена киселина.Чрез хидрокаталитично разлагане на Я -гоупата сеполучава пиперидиново производно с формула III,в която X поедставлязггрупата X ,и един от заместителите R и R означава етоксикагбонил.До аналогичен начин може да се получи съответното моиголиново пооиз- зодно III /Т=0/. За защита на съдържащата се в гуанидина III амидинова група с сок-група,гуанидин с дохмула а взаимодеиствува с ди-т-бутилдикар-оонат / вместо етилов естер на хлормравчена киселина/ в диоисан. Гуанидини с формула III,в която не означава водооод, могат да се получат по следните реакционни схеми /Ь/ и /7/,кактое описано по-нататък в примери За/ до г/:
/ 6/
XI
/7/ XI • · · · - 15:-: • · · · · ·
III" Гуанидини с обща формула ill,в която Q не е водород и Т=0се получават чрез а/взаимодействие на 2-аминометил-4-бензилмор<ролин / виж 7 Med.(л&amp;ъ ,32,1990,1406-1413/ с дит-т-бутилдикарбонат в диоксан, б/взаимодействие на получения защитен с Ьок-група амин инатриев хидрид и бромид Q-br" в ДмФ, в/разлагане на бензилната група от получения продукт чрезхидриране в етанол в присъствие на Pd/C а г/амидиниране на полученото морфолиново производно,кактобе описано подробно по-горе във връзка със съединението Iv и отцеп-ване на ьок-групата. изходните амини с обща формула Iv се получават напримерпо следната реакционна схема /8/,в която Wпредставлява залитна групаподобно на г)ок-групата или £ .
За получаването на съединение I *,в което Q не поапставлсваводооод,първичен амин XII /получаван от 3-хидроксиметилпип°риднн,както е описано в ьР-А-468231 и в поимер 12а/ до ж/ по нататък/ взаи-модействува в разтворител,като метиленхлорид,с база, напоим °о базана и бромид Q-nr до секундерен амин XIII киселината II вза- имодеиствува след това с този амин XIII /както при горното саъ^ванеII + III/.Защитната ьок-грула след това се отцепва посредством тои-флуороцетна киселина в метиленхлорид,р-толуолсулфонова киселина в • · · · ацетонитрил илиразтвор на хлороводород в^етиЛТац^ат .Отцепването назащитната група Z се осъществява чрез хидриране в етанол в присъст-вие HaPd/С.За получаването на съединение I *,при което Q =ri,кисели-ната II взаимодействува с амина XII /вместо XIII/. получаването на изходния амин I*,при който ш представлявагрупата Ьи1 и R означава КНСОСиО-нисш алкил,лоотича през съединениес общата шормула I *,в която представлява азидогрупа.аревръщанетона азидогрупата в ИпСиСиО-нисш алкил може да стане чрез каталитичнохидриране с Pd/C,последвано от преобразуване на получената ачиногрупав .МмСиССО-ниеш алкил чрез взаимодействие с моно-нисш алкилестерхлоридна оксалова киселина в присъствие на пиридин в метиленхлорид.Ако намястото на моно-нисш алкилестерхлорид на оксалова киселина се употребипиразинкарбонова киселина в присъствие на база на Hiinig в метилен-хлорид,то се получава съединение с формула I *,в която и пред- ставлява. NHCO-пиразинил. Някои от следващите примери съдържат подробни данни,отнасяш/ се до получаването на определени съединения с формулите Π,III и I *. Съединенията с формула III,в която X представлява групата X и наи-ма"1 2 един от заместителите Р , R и. не представлява водород или в коятоX представлява групата X2 ,както и съединенията с формула I*,в коятоbi представлява групата или,когато Х° представлява групата X ,иликогато X означава групата Х*^ и едновременно с това Q но означава аодгрод и/или: когато А означава алкил или циклоалкил,тогава м може да
2 Q означава също една от групите ш дс м ,са нови и като такива предста-вляват също така предмет на настоящето изобретение. Съединенията с формула I,техните солвати и техните солиподтискат както предизвиканата, от тромбин агрегация на лсм°лите,така.съшо и предизвиканата от тромбин съсирваме на Фибриногена в кръвнатаплазма.Споменатите съединения оказват влияние върху съсирваното накръвта,причинено както от ламелите,така също и от плазмата.ie подтис- • ······· · ·· кат по-специално възникванетсгна’тромби ’бт сЪ*си$Ъане,а също така и.на тромби с повишено съдържание на ламели и могат да се прилагат залечение,респективно за профилактика на заболявалия,като тромбоза,апопл ек сия, сърдечен инфаркт, въз палени е и артериосклероза.Освен товатези съединения имат егект върху туморни клетки и подтискат образува-нето на метастази.Следователно те биха могли да се използват също такаи като антитуморни средства. Следва да се отбележи различно подтискане на тромбин и надруги серинови протеази. чрез горните съединения,с оглед да се получатсъединения с възможно висока специфичност и с това да се предотвратятвъзможни странични действия .Заедно с.. другите изпитвани серинови поо-теази,като мярка за специфичността на едно съединение се приема съот-ношението на подтискане на трипсина към подтискането на тромбина /обогначена с "" в таблицата по-нататък/,тъи като тригтсина като най-несп(цифична серинова протеаза може лесно да се подтиска от най-оазличниблокатори.За да може диоектно да се сравнява подтискането на тромбини трипсин,въпреки използването на различни субстрати,като мярка заподтискането се намира независимата от концентрацията на субстрата иензима константа на подтискане < За доказване на блокирането на каталитичната активност на горните протеази могат да се използват специфични хромогенни пептиднисубстрати.Ьлокирането на амидолитичната активност на тромбин и трипсшчрез горните съединения се доказва с описаната по-нататък методика. Измерванията, се провеждат върху микротитърни плочи пои стай-на температура.За проникване в дълбочина на плочите се смесват 150 //£бушер ,ЮО-тдм натриев хлорид, 0,1% полиетиленгликол,рН 7,8/ със 50pL разтворено в OklSCи разредено с буфер блокиращо вещество исе добавят 25^ човешки тромбин /0,5 крайна концентрация/.Слединкубиране в продължение на 10 минути,реакцията започва с поибавянетона хромогенен субстрат 5-2238 / H-D-Phe-Pip-Arg-Paranitroanilin " Kabivitrum • · • · · · - .18.— .. -.-. ··· ·· ··· · ···· · · · · · · 10 или 50/uJb крайна концентрация?:’й чидрозшзаРа.Ка субстрата се прос-ледява спектрофотометрично в продължение на 5 минути с помощта напритежаващо микротитърни плочи четящо устройство.След графичното пред-ставяне на кривите на подтискане се определят К£, -стойностите съгласноописаната в Biochem J. 55,1955,170-171 методика.Подтискането с тоипсин се провежда аналогично,но като се използва субстрата 5 -2251/Н-D-Val-Leu-Lys- Paranitroanil in / в и 750/uh крайна концентрация Резултатите се виждат от следната таблица: Продукт от пример К </пМ/ тромбин К^/п-М/ тоипсин· ? 2к. 0,40 7700 19250 4а 0,27 1900 7143 4и 0,82 5000 6098 4к- 0,30 аюо 27000 | 4л 0,56 5000 8929 ) 5 0,22. 4300 19545 15а- 0,85 6100 7176 156 0,99 2100 2121 16 0,81 2100 2593 266 0,25 130 524 29 I 0,44 1800 4091 30 0,75 200 3200 31в 2,.20 7700 3500 S 525 S 52 555 25 S2S252522252552 55 2 2S52SS2S25S25S2 Съединенията с формула I притежават незначителна токсичност.Така например продуктите от посочените в таблицата примери при интра-зенозно прилагане мърху мишки притежават от порядъка на 125 до500 мг/кг. Както бе посочено по-горе,лекарствени средства,които съдърж.ссъединение с формула I,негов солват или сол,се отнасят също така допредмета на настоящето изобретение,освен това също и методът за полу- • · · · — 4 Μ · «л- 4 17 · · · • ······· · ·· ··· · *· · ···· ··· чаване на лекарствени средсУва от този’вид,‘който се характеризирас това,че едно или няколко други терапевтично ценни: вещества севъвеждат в галенова форма за приеман е.дражетата, твърди и меки жела-тинови капсули,разтвори,емулсии или суспензии,или ректално,напримервъв вид на супозитории. или като спрей осигуряват активното вещество.Даването на лекарствените средства може да се осъществи също ипарентерално, например във вид на инжекционни разтвори. За получаването на таблети,покрити с лаков слой таблети,дражета и твърди желатинови капсули,активното вещество може да сесмесва с фармацевтично инертни,неорганични или органични пълнители.Аато такива инертни пълнители за производството на таблети,покритис лаково покритие таолети,дражета и твърди желатинови капсули сеизползват например лактоза,царевично нишесте или техни производни,талк,стеаринова киселина или нейни соли.оа производството на мекижелатинови капсули,като инертни пълнители са подходящи напримеррастителни маел а, восъци, мазнини, пол утвърди и течни полиоли;в зависи-мост от качествата на активното вещество за меките желатинови калеугне са необходими никакви инертни пълнители .са получаването на раз-твори и сиропи,като инертни пълнители са подходящи например вода,полиоли,захароза,инзертна захар и гликоза,за инжекционните разтвооиса подходящи например вода, алкохоли,полиоли,глицерин л растителнимасла,а за супозитории са подходящи природни или втвърдени масла,восъци,мазнини,полутечни или течни полиоли .парещ с това фармацевтич-ните препарати могат да съдържат още средство за консеовиране,посредници за разтваряне,стабилизатори,умокрители,емулгатори,подсла-ждащи средства,оцветители,ароматизатори,соли за промяна на осмотич-ното налягане,буфери,средства за получаване на покрития или анти-оксиданти. За лечението,респективно за предотвратяването на описанитеподробно по-гоое заболявалия,дозировката на активното вещество може • ΥΛ ·· · ·· ···· ·· ···· " r·'·* · · ··· · • * * * ♦·· · · · • ···«··· · ·· ··· · да варира в широки граници’’й’трябва·да·се ^егазкда във всеки о^пелечслучаи кв4 индивидуалните дадености .аай-общо при орално или парен-терално, например интравенозно или субкутантно приемане дневнатадоза за възрастни вьзлиза на около 0,1 до 20 мг/кг,за предпочитанеот около 0,5 до 4 мг/кг,при което така посочените рорна и долна гра-ници могат па бъдат надвишавани в по-вече или по-м^ко, аио това сеокаже препоръчително. Пример 1: Разтвор от 0,85 г т-бутил-/5/-К-циклохексил-М-//етокси-карбонил/-метил/-3-/ 2-нафтилсулфонамидо/сукцинамзт в 21 мл метилен-хлорид се смесват при 0°С с 2,4 мл трифлуороцетна киселина и серазбъркват при стайна температура.Олед концентриране на разтворачрез изпаряване се получава пяна,която се разтваря в 13 мл диметшт-формамид,след което се смесва с 0,98 мл етилморфолинг 0,68 г оечзо-триазол-1-илокси-трис/ диметиламино/фосфониев хексафлуорофосФат и0,46 г /6/-1-амидино-3-/аминометил/пиперилин-дихигрохлприд и серазбъркват при стайна температура.геакцнонната смес след това с°концентрира чрез изпарение и остатъкът с етилацетат се хоом^тогса-шиоа след това на силикагел с етилацетат-ацетон-оцет на κ-·ο елина-вотв съотношение 16:2:1:1 .^золнгат се 0,о5 г N-/N4-///6/-1-акгод^чо-8-пиперидинил/ метил/ -N 2-/ 2-нафтилсулфонил/ - L -аспар:тинт,л/ -N- циклохексилглицин- етилестер-диацетат,
Fab-MS:629,3 /М + Н/+. Получаване на изходния материал: а/лъм оазтвор на 2,89 г N-cok-L -аспарагичова киселина-β-т-бутилестер в 50 мл 4«® се прибавят 3,78 мл 4-етилмо^голин, 4,42 гбензотриазол-1-илокси-трис/диметиламино/ ^ос^ениев хе^саглиорото^Ф^т/ ЬОФ/ и разтвор на 2,25 г Н-циклохексилглицин-етил естер / J· Hetero-cycl. Chem. 23,1986,929-933/ в 8 мл Дм®.Реакционната смес сапри стайна температура,след това се концентрира чрез изпаг«ааче и • · • · · · • · · · • е»·»··· · ·· · · · · ·« · ···· · · · остатъкът се разпределя межДу ^тилаце^йт и *ЬоД&amp;.органичната чеза сесуши,концентрира чрез изпарение и остатъкът се хроматоггафира сетилацетат-хексан в съотношение 1:1 на силикател.йзолиоат се 4,5 гт-бутил-/3/-3—/ 1-т-бутоксиформамидо/ -К-циклохексил-N-//етоксикао-бонил/ метил/ сукцинаиат,
Fab-MS :457/М + Н/+. б/газтвор от 2,1 г на продукт а, получен в а/,в 22 мл ацето-нитрил се смесва при. разоъркване с 2,2 г р-толуолсулфоноза киселина-монохидрат.олед това разтворът се концентрира чрез изпаряване исе суши. 2,4 г от остатъка се разтварят в 45 мл диоксан и се смесватс оазтвор от 1,5о г /3 -нафтилсулфохлошд в 15 мл диоксан д^ъм тяхсе добавят 1,9 г натсиев бикарбонат в 19 мл вода.След оазбъгкване,реакционната смес се излива върху лед и се екстрахира с етилацетат.Органичната Фаза се поомива с вода,след това се суши и се ко^ц^нтоигчоез изпаоязане. Остатъкът се хроматографира с х ек сан-етилацетат всъотношение 4:1 на силикагел .получават се 0,85 г t-cvtwi-/57-N-циклохексил-N-//етоксикагбонил/метил/-3-/ 2-нафтилсулдонамидо/cvk-цинапат.
Fab-MS: 574 /М + Н /+.пример 2: 2.А Аналогично на пример i се получават слецнит° съединения:а/ Ν-/ΙΊ4-///5/-1-симидино-3-пипериди.чил/метил/-N2-/ 2-чагтилсулФо-нил/ - L-асп ар аги нил/ -N-циклопропилглицин- етилестр-ац^тат,мас-спекттметричен анализ /йонен поток/’:587,3 /м + п/+, б/ / //5/—3—//5/— 1—/ амино-имино-метил/ пиперидин-о-ил^етилкагоамоил/ - 2-/нафталин-2-сулфониламино/пропионил/бензиламино/оцетна киселина-етилестер-ацетат,масспектрометричеч анализ /йонен логок/:о37,3/и1+п/в/ bi-/N4-///5/-1-амидино-3-пиперидинил/метил/ -ISL2-/ 2-нагтилсулфо-нил/ - L - асп арагий/ -N - цикл охекс/л гл ицин-м етил ест ер- ац ет ат, м ас - сп ev т:метричен анализ /йонен поток/ :ь29,4 /ш + х!/"1", г/ bi-/N4-///51 -1-амидино-3-липеридинил/метил/ -N2-/ 2-нартилсули>о- 22 • » · · · · • · · ·
рален анализ / йонен поток/ :561,5 /1н + п/+, д/ N-ZМ4-///5/-1-амидино-3-пипехзидинил/метил/-N2-/ 2-наттилсулфО-нил/ - L-аспарагинил/ -N-изопропилглидин- етилестер-хидрохлооид, мас- спектрален анализ/йонен поток/:59о,0 /м е/ /5/-/N-алил-/ 3-//о/-i-амино-имино-метил/ циперидин-о-илметилкарбамоил/-2-/нафталин-2-сулшонил амино/пропионил/ амино/ оцетна киселина-
2-/ нафталин-2-сулфониламино/пропионил/ бутил амино/оцетна киселина-етилестер-хидрохлорид,мас-спектрометричен анализ/йонен по^ок/:603,2/м + п/ + , з/ N-/N4-///5/-1-амидино-3-пиперидинил/метил/-N 2-/ 2-нафтилсул-(ронил/-L -аспарагинил/-N-/ циклопропилметил/глицин-етилестео-хидоо-хлорид,мас-спектрален анализ/йонен поток/ :о01,2 /м + п/+,и/ / 5/-N 4-//-/-1-/ амино-имино-метил/ пиперилин-5-илметил/-171-етоиоикаро'онилметил-Н1-циклопентил-2-/ нарталин-2-сулпюниламино/ сукиинамитхидрохлорид,мас-спектрометричен анализ/йонен поток/:615,2 + п/+, й/ 1ч-/М4-/7/5/-1-апидино-0-пиперидинил/метил/-N 2-/ 2-наттилсулФо-нил/ - L-аспарагинил/-Ь-левцин-етилестер-хидрохлооид,мас-спектоаленанализ /йонен поток/:603,0 /ш + п/+,. к/ N-/N4-///67-1 -амидино-3-пиперияинил/ метил/ -N 2-/ З-^а^илсулто-нил/-L -аспарагинил/-N-циклепропил- З-аланин-етилестер-хипрохлооип,мас-спектрален анализ/йонен поток/:601,3/ш + п/+, л/ /5/—3—/ алил-/ 3—/ ГИ - Ϊ-2 амино-имино-метил/ пнперилин-3-и"метил-каобамоил/ -2-/ нарталин-2-суллониламино/ пропионил/ амино/ поопионоаакиселина-етилестер-хидоохлооид,мас-спектрален анализ/ хон^-· поток/ : 601,2 / ш + п/ , м/ /5/-Ν4-//3/-1-/амино-имино-метил/пипеоия.ин-3-ил.«етил/-χί 1-сптил-N1-/ 2-етоксикарбонилетил/-2-/ нартален-2-илс.улфониламинп/ -сукиин- • · · · · · • · · · · · — «άό · — • · * · · • · » · · · · амид-хидрохлорид,мас-спектралеч*£нндй5к.?йоа^?.сД)ток/:617,5 /ш + η/\н/ /-5/-3-//5/-1-/ амино-имино-метил/пипеоидкн-З-илметилкаобамоил/-2- /нафтален-2-илсулфониламино/-N-пентил-пропиониламинооцетна киселина-етил естер-хидрохлорид /1:1/ мас-спектрален анализ /йонен поток/:617,./ м + Н/ +, 2.Ь/ Получаване на изходните материали: 2.Ь/а/ лъм разтвор на 15,4 мл циклопропиламин в 100 мл толуол седобавят 14,0 мл етилов естер на. 3-бромпропионова киселина и о°акци-онната смес се загрява в продължение на 3 часа пои 90°0.Слел товаотделената сол се рилтруза и гаилтратът се дестилира.получават се9,5 г N-циклопропил- ^-аланин-етил естер, Fab-MS: 157 /М + Н /+. 2.ь/б/ Аналогично на метода от 2.Ь/а/ пои използване на алиламинреспективно бутиламин на мястото на циклопропиламин,се получаватследните съединения: 1. Н-алил-Λ-аланин-етил естер, Fab-MS: 157 /М+/. 2. З-бутиламинопропионова киселина-етилестер^Ь"^'·173 /м+/· 2.Б/в/ Аналогично на. пример 1а/,но като се използва М-заместенглицинестер на мястото на N-циклохексилглицин-етилестео се получа-ват следните триестери: 2.Ь/в/1/ т-бутил-/5/-2-/2-т-бутоксиформамидо/-14-циклопоопил-1М-/ / етоксикарбонил/ метил/сикцинамат, 2.д/в/2/ /5/-К-бекзил-3-т-бутоксикарбониламино-М-етокгика^бонил- метил-сукцинамоза киселина-т-оутилестер,мас-спектрометоичеч анализ/йонен поток/ :465,2 /m + п/+, 2.ь/в/3/ /5/-З-т-ОутоксикарОониламино-М-циклохексилметил-М-метоипкарбонилметил-сукцинамова киселина-т-бутилестер,мас-спектоометрич^нанализ/йонен поток/ :457,3 / м + П/+, 2.б/г/ Аналогично на поимер 1б/ се получават следните съед^нен^я: 2.Ь/г/1/ /5/-Н-циклопоопил-Н-етоксикарбонилметил-3-/че-тялеч-З-сулфониламино/сукцинамоаа киселина-т-бутилестер,РаЬ-М5:505 /м+н/+, • · · · 2 .д/ г/ 2/ /5/ -Н-бензил-N - етс кейк а^бонилм етил- 3-/ на яф яд рн- 2- ил сул<Ьо-ниламино/-сукцинамова киселина-т-бутилестео,мас-спектрометрич°нанализ /йонен поток/:555,2 /м + ri/+, 2.д.г/ 8/ i Si -Н-циклохексилметил-Н-метоксикаобонилметил-З-на^та-л ен- 2-илсул.рониламино-сукцинамова киселина-т-бутилест еп,мас-еп ектро-метричен анализ /йонен поток/:547,2 + п/\ 2.о.д/ към разтвор на 5,78 π Ν-οοκ-L-аслаоагиноза киселина-β-т-бутилестер в 100 мл метиленхлорид се добавят последователно Ю,о у4-етилморролин, 4,о г М-/пиметилаь/1инопропил/-Н-етилка1"бодиимид-хидрохлорид, 24** мг 4-диметиламинопиридин и 3,1 г заркозичетилестер-хидрсхлорид .След разбъркване, реакционната смес с° нализа в ледено-студен 5%-ен калиев хилрогенсулфат-10%-ен калиев счлРат-оазтвор исе екстрахира с етилацетат .органичната фаза. се промива с вол»,следтова. се суши,концентрира се чрез изпаряване и остатъкът се χό^μ°το-градира с хексан-етилацетат в съотношение 3:1 на с’лттикагел—лял/иа-ват се 8,8 г /бУ-З-т-оутоксика^бониламино-М-етоксиналсбни^м^тил-N-метпл сукцинамова киселина-т-бутилестер^час-спектьоме^ричен анали;/йонен поток/:589,а /м + п/+, 2.Ь/е/ Аналогично на 2.ь/л/ но при използването на М-я-у^тениглицинестери на местото на заркозинетилестер се п^д-хтоват следниттриестери: 2.8/ е/1/ /5/-З-т-бутокоикарбониламино-М-етоксике^опнлдмРтил- N-изопоопил-сукцинамова кис елина-т-бутил ест ер,мас-опря-тТОМРФ-С7и<=нанализ /йонен поток/:417,1 /м + Н/+, 2.8/е/2/ т-бутил-/5/-К-алил-Н-// етоксикагбонил/мр^ид/-н-/ 1-ф-бутоксиформамидо/сукцичамат,мас-спектрометричеч анализ //лчен ποτήκ. 415,2 /i»i + rt/+, 2.ь/е/ 3/ H-/N ,3-бис-т-б.утоксикарбонил/-L -алйнил/ -> i-fVv-тил^ли- цин-етилестер,мас-спектролетричен анализ / йонен поток/ :чц, 2/ . 2.д/е/4/ 1Ί-/Ν , З-бис/т-бутоксикаобонил/-Ь -аланил/ -ί 1 -/ н/глс^ли • · · · • · ··· · · · · ··· пилметил/глицин-етил естер,мас-спскг?ромг,тоич°н’*анализ/ йонен поток/ : 425,2 хи+, 2.x/ е/5/ / 3/-3-т-бутоксикарбониламино-К-циклопентил-М-етокси- каобонилметил-сукцинамова киселина-т-бутилестер,мас-спектрометоич°нанализ/йонен поток/ :443,3 + г1/ + , 2.x/ е/b/ /Ь/-3-т-бутоксикагбониламино-К1.ч-цинлобутил-1Ч4-етокси-кароонилметил-сукцинамова киселина-т-оутилеотео,мас-спектсОшртоиченанализ/:429,2 + ή /+, 2.x/ е/7/ /5/->т-^ч?оксйларбониламкно-Ь[-т-бутил-Ь1-етоксикагос-нилметил-сукцинамова. кис°лина-т-бутил естео, мас-спектоомоггоичрн ана-лиз /йонен поток/ :481,2 + п /+,. 2 .хз/ е/8/ /5/-3-т-бутоксикаоОониламичо-М-етокеина~бочилметил-Н- пентилсукцинамова киселина-т-бутилестер,мас-спектрометоичан анализ/йонен поток/: 445,8 /ш + ri/+, 2.х/ж/ Аналогично на 2.x/е/ ,чо пои използването на -лечл^н- етилестер на мястото на заркозинетилестер се получава N-/N ,3-бис-/т-бутоксикарбонил/-L -алв.чил/-L -левцин-етилестер, Fab-MS:43l ,2 /м+н/+, 2.х/з/ аналогично на г.х/е/,но като се използва получения съг- ласно поимер 2.x/а/ и б/ естео ср получават олелиите ^оиестеои: 2.x/з/1/ /5/-3-т-бутонсика' бониламино-М-цчклонпснчп-К-/ Р-ето^·к ас 6 о нил- ет ил/ - сук а и н ам о з а ки е ел и ч а- т - б ут и л ес т ео, м ас - е п ет' т ο о ч «ф о и ч р «·анализ/йонен поток/:429 А« + п/+, 2.х/з/2/ /5/-3-т-0'/токсикасоониламино-Ь[-алил-1ч-/ 2-е^р'-сикярбо-нилетил/сукцинамоза киоалина-т-Оутилестео.чао-спе^тоом^^ч^н анали:429 /м + Н/+, 2.x/з/8/ /5/-3-т-бУТОКСИкаобониламино-Н-бутил-М-/ 2-ето’*сикяобо-н ил ет ил/ - сук ци н амо в а к и с ел и н а- т - б ут ил ес т ео, м а е - с о ек т π о .·,; р m о и ч °н а ч я-лиз/йонен поток/:445,6 /м + п/+, 2.x/и/ газтвоо на ь,7 г /2>/-3-т-оутоксикаоиониламичр-±п.-ето’-'-е/-каобонилметил-М-метилсукцинамоза киселина-т-бутилестео в ил диоксан се смесва с 6,2 г р-толуолсулфонова’кйселина-монохидрат. След разбъркване се добавят 43,1 мл 1-нормална натриева основа,4,34 ]натриев бикарбонат и разтвор на 7,8 г 2-нафтилсулсрохлорид в 37 млдиоксан .След разбъркване реакционната смес се излива в леденостуден5# калиев хидрогенсулфат-10% калиев сулфат-разтвор и се екстрахирас етил ацет ат .Органичната фаза се промива с разреден оазтвор от гот-варска сол,след това се суши и се концентрира чрез изпаряване.Следхроматография на силикагел с х ек сан-етил ацет ат в съотношение 3:1се изолират 2,0 Г’Т-бутил-/-5/-Г£-//етоксикарбонил/-метил/-Н-метил- 3-/2-нафтилсулфонамидо/сукцинамат,MS/йонен поток/:479,9 /м + ri /+. 2.Ь/й/ Аналогично на 2.Ь/и/,но като се използва триестерът от пример 2.ь/ е/ ,г/ из/ на мястото на триестер от пример 2.ь/д/ сеполучават следните диестери: 2.Ь/й/1/ N-/ 3—/ т-бутоксикарбонил/ -Н-/ 2-нафтилсулфонил/ -L- аланил/-Н-изопропилглицин- етил естер, Fab-MS ;433 /м-т-бутокси/,2.хз/й/2/ М-алил-N-/ 3-/ т-бутоксикарбонил/ -N2-/ 2-нафтилсулфонил/ L-аланил/ глицин- етил естер, MS/йонен поток/:505,0 /М + Н/+, 2.Ь/й/3/ /^/-К-бутил-М-етоксикарбонилметил-З-/ нафтален-2-сулфо- ниламино/-сукцинамова киселина-т-бутилестер, MS /йонен поток/:54,3/м + Н/+, 2.Б/й/4/ N-/ цик лопропилм етил/ -Н-/ 4-т-бутоксикарбонил/ -Н-/ 2- нафтилсулфонил/-L -аланил/ глицин-етил естер, Fab-MS; 445 / «ι-т-бутокси/, 2.Ь/й/5/ /5/-К-циклопентил-М-етоксикарбонилметил-3-/ нафтален- 2-сулфОниламино/-сукцинамова киселина-т-бутилестер, wiS/йонен поток/533,0 /i«i + Н/+, Z.z/vdb/ /5/-Н-циклобутил-М-етоксикарбонилметил-3-/ нафтален-2-сулфониламино/-сукцинамова киселина-т-бутилестер, MS /йонен поток/: 519,1 /м + Н/+, 2.ь/й/7/ /6/-Н-т-бутил-М-етоксикарбонилметил-3-/ нафтален-2-сулфониламино/-сукцинамова киселина-т-бутилестер, miS /йонен поток/: -'27:- • · • · · · / г/*4> · * * ···· ··· 521,1 /to + riZ , ........... 2.Б/Й/8/ /5/-2-//5/ -З-т-бутоксикарбонил-2-/ нафтален-2-сулфонил- амино/-пропиониламино/ -4-метилпентанова киселина- етил естер,&amp;5/ йоненпоток/ :521,0 /to + Н/+, 2.Ь/й/9/ К-/3-/т-бутоксикарбонил/-N-/ 2-нафтилсулфонил/-L - ал анил/ -N - циклопропил- /3 - ал анин- етил ест ер > 5 / йонен пот ок/: 517,1 /to - НГ, 2.Б/й/10/ N-алил-К-/0-т-бутил-Н-/нафтален-2-ил-сулфонил/-L - аспартил/-/3 -ал анин- етил естер, М5/йонен поток/:519,4 /to + Н/+, 2.Б/й/11/ /5/ -Н-бутил-N-/ 2-етоксикарбонилетил/-3-/ нафтален-2- илсулфониламино/-сукцинамова киселина-т-бутилестер, Fab-MS :479 /ш-изсбутилестер/, 2.Ь/й/12/ /5/ -N-етоксикарбонилметил-З-/ нафтален-2-илсулфонил- амино/-К-пентилсукцинамова киселина-т-бутилестер, Fab-MS :479/^-изобутилестер/, lipiaiep 3: Разтвор на 0,85 г Н-/Н4-///^-2-амидино-3-пиперидинил/-метил/ -N2-/ 2-нафтилсулфонил/-L -аспарагинил/ -N-циклохексилглицин-етилестер-диацетат /пример 1/ вбмл етанол се смесва с 6,0 мл 1-нормална натриева основа.След разбъркване се добавят 6,0 мл 1-нор·мална солна киселина,разтворът се концентрира чрез изпаряване иостатъкът се хроматографира с ацетонитрил-вода в колона с КР-18.Получават се 0,25 г Б4-/Н4-///.5/-1-амидино-3-пиперидинил/метил/-N2-/ 2-нафтилсулфонил/ -L -аспарагинил/ -N-циклох ек сил глицин,^ 5/ йонен поток/ :601,3 Ito + h/+, Пример 4: Аналогично на пример 3,но като се изхожда от естерите съг-ласно пример 2.А/ се получават следните киселини:а/ М-/ N4-/ / /5/ - 1-амидино-З-пиперидинил/ метил/ -N 2-/ 2-нафтил- сулфонил/-Ь-аспарагинил/-Н-циклопропилглицин,Ь^/йонен поток/: • · · · • · 559,0 /м + HZ , ........... б/ / /-5/—3—/ /^/-1-/ амино-имино-метил/ пиперидин-3-илметилкарба- моил/-2-/ нафталин-2-сулфониламино/-пропионил/-бензиламино-оцетнак ис елина,М5/йонен поток/:609,1 /м + Н/+, в/ Н -/ N4-/ /5/-1-амидино-З-пиперидинил/метил/ -N 2-/ 2-нафтил-сулфонил/- Ь -аспарагинил/-Н-циклохексилглицин,Ь5 /йонен поток/: 615,4 /М + Н/+, г/ М-/Н4-/ //5/-1-амидино-З-пиперидинил/ метил/-N 2-/ 2-нафтил-сулфонил/- L -аспарагинил/-Н-метил глицин /йонен поток/ :523,9 /к + Н/\ д/ N-/N4-/ / /5/-1-амидино-З-пиперидинил/ метил/ -N 2-/ 2-нафтил- сулфонил/-Ь-аспарагинил/-М-изопропилглицин,М5 /йонен поток/ :561*2/hi + Н/+„ е/ ///5/-3-/ /-5/-1—/ амино-имино-метил/ питтеридин-З-илметилк арба- моил/-2-/ нафталин-2-сулфониламино/пропионил/ алиламино/ оцетна кисе-лина,к5/йонен поток/:557,2 /М - Н/7 ж/ / /151-3-/ /5/ — 1—/ амино-имино-метил/ пиперидин-3-илметилкарбамо- ил/-2-/нафталин-2-сулфониламино/пропионил/ бутиламино/оцетна киселингhiS/йонен поток/:575,3/М + Н/+„ з/ N-/N4-///5/- 1-амидино-З-пиперидинил/ метил/ -N2-Z 2-нафтил-сулфонил/- L-аспарагинил/ -N-/ циклопропилметил/ глицин >5 / йонен потс 573,3 /М + Н/+, и/ /-5/-N4-/ /5/-1-/ амино-имино-метил/ пиперидин-3-илметил/ -N1-карбоксиметил-Н 1-циклопентил-2-/ нафталин-2-сулфониламино/ сукцин-амид,м£/йонен поток/:587,2 /fti + ri/+, й/ Н-/Н4-//5/-1- амидино-3-пиперидинил/ метил/ -N 2-/ 2-наттилсул- фонил/-L-аспарагинил/-L-левцинД5/йонен поток/:575,1 /Ь» + Н/+,к/ /5/-//3—/ /5/-1-/ амино-имино-метил/ пиперидин-3-илметилкарбамои. 2-/нафталин-2-сулфониламино/пропионил/циклопропилемино/пропионовакиселина,К5/йонен поток/ :573,2 /М + Н/+, • · · · 29 л/ /5/- 3-/ алил-/ 3—/ / 5/-1-Z амино-ймино-м етил/ пип еридин- 3- ил- метилкарбамоил/-2-/ нафталин- 2-сулфониламино/ пропионил/ амино/ пропио-нова киселина,Ьч5 / йонен поток/:573,3 /м + Н/+, м/ 3—/ /5/ -3-//5/ -/1—/ амино-имино-метил/ пип еридин-3-илметилкар- бамоил/-К-бутил-2-/ нафт ален-2-илсулфонил амино/ пропионил амино/-про-пионова киселина,ι*ι5/йонен поток/:589,4 /м + Н/+, н/ //5/ -/ 3-/ /5/ — 1—/ амино-имино-м етил/ пиперидин-3-илметилкарба- моил/-2-/ нафтален-2-илсулсронил амино/-пропионил/-пентил- аминооцетнакиселина,i»i5/йонен поток/:589,5 /ш + м/+. Пример 5: Разтвор от 50 мг / /75/-3-//5/-1-/амино-имино-м етил/ пип еридиь 3-илметилкарбамоил/-2-/ нафталин-2-сулфониламино/-пропионил/ алил-амино/-оцетна киселина /пример 4.е/ в 4 мл етанол и 1 мл вода сесмесва с 10 мг Р^/С и се хидрира при нормални условия.След 4 часакатализаторът се срилтрува и филтратът се концентрира чрез изпарявашПолучават се 50 мг· //5/-3-//5/-2-/ амино-имино-метил/пиперилин-3-ил-метилкарбамоил/-2-/ нафтален-2-сулфонил амино/ пропионил/-пропил-амино-оцетна киселина,м5/йонен поток/:561,3 /м + п/+. Пример 6.: Аналогично на пример 5 от /5/-3-/алил-/3-//5/-1-/ амино-имино-метил/ пип еридин-3-илметилкарбамоил/ -2-/ нафталин-2-сулфонил-амино/пропионил/ амино/ пропионова киселина/пример 4.л/ се получава 3-//5/-3-//5/-1-/ амино-имино-метил/ пиперидин-3-илметилкар-бамоил/-2-/ нафт ален-2-сулсрониламина/ -пропионил/-пропил-амино/ про-пионова киселина,*^ /йонен поток/ :575,2 /м + п/ + . Пример 7: А/ Аналогично на пример 1 се получават от диестерите з примеои2.5/и/ и й/ от една страна и на мястото на /5/-1-амидино-3-/амино-метил/пиперидин-дихидрохлорид от рацемичен 2-аминометил-4-моофолин-карбоксамидинтрифлуорацетат от друга страна следните естери: • · · ·
илметил карбамоил/-2-/ нафтален-2-сулфонил амино/ -пропионил/ -циклопропиламино/пропионова кисилина-етилестер-трифлуорацетат /1:1/,M3/йонен поток/: 603,4 /к + Н/+, -алил-/ /5/—3—/ К, 5/-4-/ амино-иминометил/ -морфолин-2- илметилкарбамоил/-2-/ нафт ален-2-сулфонил амино/-пропионил/-амино· пропионова киселина-етилестер-трифлуорацетат /1:1/ ,м5/йонен поток/: 603,5 /iVi + ri/+. Ь/ Изходният трифлуорацетат се получава по следния начин:а/ Разтвор на 23,3 г рацемичен 2-/аминометил/-4-бензилморфолин в 250 мл диоксан се смесва с 27,1 г ди-т-бутилдикарбонат в 250 млдиоксан .След разбъркване разтворителят се отстранява чрез изпарявати остатъкът се хроматографира с метиленхлорид-етилацетат в съотноше-HH.et3:l върху силикагел.Продуктът се подлага на прекристализацияиз метиленхлорид-хексан .Получават се 25,5 г т-бутил-рацемичен-//4-бензил-2-морфолинил/ метил/ -карбамат. б/ Разтвор на продукта от а/ в 500 мл етилацетат и 50 мл опетткиселина се смесва с 2,6 г Ш/С w се хидрира в продължение·, на 5 час;при нормални условия.След филтруване и концентриране чрез изпаряван!остатъкът се разтваря в 230 мл Πί^Φ, смесва се с 46 мл три етил амин и 10,8 г формамидинсулфонова киселина.След разбъркване,реакционнатасмес се концентрира чрез изпаряване и остатъкът се разпределя междуетилацетат ж вода.След сушене на органичната дзаза и концнентриранечрез изпаряване се получава бутил-рацемичен-//4-амидино-2-морфоли-нил/метил/ карбамат-хемисулфит. в/ 6,5 г от получения в б/ материал се суспендират в 50 млметиленхлорид и се смесват при 0°С с 20 мл ТФА.След това реакционна·та смес се сгъстява чрез изпаряване и се подлага на ацеотропна цестладия с етиленхлорид и толуол.Изолира.рацемичен 2-/ами ном етил/-4-морфолинкарбоксамидин-трифлуорацетат. - 3ί *: - • «······ · · · ··» · ·« · ···· ··· {-» ··· ···· ···· Пример 8: Аналогично на пример 3 от естерите в пример 7 се получаватследните киселини: а/ 3—//6/—3—//К,5/ -4~амино-имино-метилморфолин-3-илметилкарба- моил/-2-/ нафт ален-2-сулсрон амино/ -N-циклопропил-пропиониламино/-про-лиояова киселина,м5/йонен поток/:575,5 /&amp; + п/+, б/ 3-/И-алил-//5/-3-//1<,6/-4-/ амино-имино-метил/морфолин-2-илметилкарбамоил/-2-/ н афт ален-2-сулфо нил амино/ - пропи о нил/'-амино-/-пропионова киселина,^5/йонен поток/:575,4/м + П/+. Пример 9: Разтвор на 1,4 г М-/3-/т-бутоксикарбонил/-М-/ 2-нафтилсулфо-нил/-Ь -алаяил/ -N-циклопропил- β-аланин- етил естер / получен съгласнопример 2.Ь/й/9// в 23 мл метиленхлорид се смесват при 2°С с 4,1 млтрифлуороцетна киселина.След разбъркване в продължение на 5 часапри стайна температура,разтворът се концентрира чрез изпаряване,остатъкът се разтваря в 23 мл ,1>Ф,и се смесва с 1,7 мл 4-етилморфо-лин, 1,2 г БОФ и 0,Н г рацемичен 3-/7/2-хидроксиетил/амино/метил/- 1-пиперидинкарбоксамидин-дихидрохлорид.След разбъркване,реакционнатасмес се сгъстява чрез изпаряване и остатъкът се хроматографира свода-ацетонитрил в колона с kF-18 .Получават се 0,7 г 3-//5/-3-/А,5/N -/1- амино- имино-м ет ил-пип ери дин- 3- илм етил/ - 2- хидрок с и- ет ил к ар б а-моил/-2-/ нафтален-2-султонил амино/ -N-циклопропил-пропиониламино/ -пропионова киселина-етилестер-хидрохлорид /1:1/ ,iw£/йонен поток/: 645,5 /М + Н/+. Получаване на изходния пиперидинкарбоксамидин:а/ Към разтвор на 20 г N-/ 2-хидроксиетил/-3-пиколиламин в250 мл диоксан се прибавя разтвор на 31,6 г ди-т-бутил-ликарбонат в100 мл диоксан.След разбъркване,реакционната смес се сгъстява чрезизпаряване и остатъкът се хроматографира с етилацетат върху силика-гел .Получават се 29,8 г т-бутил-/2-хидроксиетил//3-пиридилметил/кар- • · · · · · • · • · · · бамат,Е1-м5:253 /м + Н/+. б/ Полученият съгласно а/ материал се разтваря в 150 мл етанол,смесва се с 3 г рутений върху алуминиев оксид и се хидрира в продъл-жение на 24- часа при 60°С и налягане 100 бара.След филтруване сеполучава количествено т-бутил-рацемичен-/ 2-хидроксиетил/-/3-пипери-динилметил/-карбамат,М-м5 :259 /fti + И/+. в/ Разтвор на продукта от б/ в 500 мл. ΪΨ&amp; се смесва с 51 млтриетиламин и 12,1 г формамидинсулфонова киселина.След разбъркване,утаеният материал се отстранява чрез филтруване,разтваря се в смесетанол-вода 1:1,срилтрува се и филтратът се концентрира чрез изпаря-ван е. Остатъкът се разбърква и утаява и се филтрува с нутчфилтър.Получават се 24,1 т т-бутил-рацемичен-//1-амидино-3-пиперидинил/-м етил//2-хидроксиетил/карбамат-хемисулфит Jab-MS : /М + Н /.г/ 10,0 р от получения съгласно в/ материал се разтварят в 90 mjметиленхлорид и 10 мл метанол,и се смесват при 0° със 100 мл от 4-моларен разтвор на солна киселина в етилацетат .След разбъркване,реакционната смес се концентрира чрез изпаряване-,получава се кодине?ствен добив от рацемичен 3-///2-хидроксиетил/-амино/метил/-1-лип ери-динкарбоксамидин-дихидрохлорид,Fab-MS :/М + Н/+. Пример 10: Аналогично на пример 3 с естера ат пример 9 се получава/5/-Н4-/К,5/-1-амино-имино-метил-пиперидин-3-илметил/-N1-/ 2-кар-боксиетил/ -N 1-циклопропил-Н4-/ 2-хидроксиетил/-2-/ нафтален-2-ил-сулсрониламино/-сукцинамид,ш5/йонен поток/:617,5 /ш -и П/+. Пример 11: Разтвор на 0,45· г т-бутил-/5/-хексахидро-^-/2-нафтилсулфонамидо/-^-оксо-1й-азепин-1-бутират в 3 мл метиленхлорид се смесвапри 0° с 1,5 мл трифлуороцетна киселина.След разбъркване, разтвооътсе сгъстява чрез изпаряване,подлага се на азеотропна дестилация столуол и се суши .Остатъкът се разтваря в 8 мл ДиФ„и се смесва с • · · · · · • · · · · · * QO J—f · · · · · · • ·«····· · · » ··· · 0,3&amp;мл 4г-етилморфолин, Ο,’49’ г:£θΦ·ΰ’Θ\3 г^рацемичен 3-///2-хидрок-сиетил/амино/метил/-1-пиперидинкарбоксамидин-дихидрохлорид /полученсъгласно пример 9г/ .След разбъркване,реакционната смес се концентригра чрез изпаряване и се хроматографира с етилацетат-ацетон-оцетнакиселина-вода в съотношение 6:.2:1:1 върху силикагел,остатъкът сефилтрува с метанол-вода в съотношение 9:1 през Dowex /ацетатнаформа/.Получават се 0,4 г /5/-Н-///&amp;!7-1-амидино-3-пиперидинил/-метил/ -N-/ 2-хидроксиетил/хексахидро-р-2-нафтилсулфонамидо-1Н-1-азепинбутирамид-диацетат,в5/йонен поток/:587,2 Aw + Н/+. Получаване на изходния материал: а/ Към разтвор на 2,89 г N-boit-L-аспарагинова киселина-т-бутилестер в 50 мл метиленхлорид се добавят 1,37 мл хек сам етил еними! 2,3 г N-/дим етил аминопропил/-К-етилкарбодиимид-хидрохлорид и 122 ιдим етил аминопиридин .След разбъркване,реакционната смес се изливав леденостуден разтвор,съдържащ 5% калиев кисел сулфат и 10% калиевсулфат и сместа се екстрахира с метил енхлорид .Органичната раза сепромива с вода,след това се суши; и се концентрира чрез изпаряване.Остатъкът се хроматографира с хексан-етилацетат върху силикагел.Получават се 2,9 г т-бутил-Л5/-/3-/1-т-бутоксиформамидо/хексахидро-7"-оксо-1Н-азепин-1-бутират, Fab-MS:37l,2 /М+'Н/+. б/ Разтвор- на 1,02 г от продукта,получен съгласно а/ в 10 млдиоксан се смесва с 1,31 г р-толуолсулфонова киселина-монохидоат.След разбъркване при охлаждане с лед се добавят последователно 6,9 1-нормална натриева основа,разтвор на 0,93 г 2-нафтилсулфохлорид в5 мл диоксан и. 0,7 г натриев бикарбонат .След бъркане, реакционнатасмес се излива в леденостуден разтвор,съдържащ 5% калиев кисел сул-фат и 10% калиев сулфат и се екстрахира с етилацетат .органичнатафаза се промива с вода,след това се суши исе концентрира, чрез изпа-ряване .След хроматография с хексан-етилацетат в съотношение 2:1 въеху силикагел се получават 0,55 г т-бутил-/5/-хексахидро-/3-/2-нафти • · • · · · сулфонамидо/- -оксо-Ш-азбпин-Х-б^ират,»!·.^*/йонен поток/ :483,1 /to + ri/+. Пример 12: Към разтвор на 1,9 р/8/-3-/М-//5/-4-/азепан-1-ил/-3-/ нафталин-2-сулфониламино/-4-оксобутирил/ -N-етоксикарбонилметил-аминометил/-пиперидин-1-карбонова кис елин а-т-бутил естер в 20 млацетонитрил се прибавят 1,3 г р-толуолсулфонова киселина-монохидратСлед разбъркване,разтворът се сгъстява чрез изпарение,остатъкът сесуши.,разтваря се в 25 мл и се смесва с 1Г9 мл триетиламин и: 450 мг формамидинсулфонова киселина.След разбъркване реакционнатасмес се концентрира чрез изпаряване и остатъкът се хроматограрирас вода-ацетонитрил в колона с £Р-18..Получават се 0,7 r ///R/-1-/ амино-имино-метил/-пип.еридин-3-илметил/ -/ /5/-4-/ азепан-1-ил/-3-/нафтил-2-сулфониламино/-4-оксо-бутирил/ амино/оцетна киселина-етил-естер-хемисул(рат,м5/ионен поток/ :629,2 /to-wi/+. Получаване на изходния материал: а/ Към разтвор на 92,9 г рацемичен 3-хидроксиметилпиперидин в1500 мл диоксан се добавя разтвор на 211,2 г ди-т-бутил-дикарбонатв 500 мл диоксан,така че температурата да не надвишава 25°С .Реакци-онната смес се разбърква и след това се концентрира чрез изпаряванеОстатъкът се разбърква и утаява в 800 мл хексан,след което се Филт-рува.Получават се 120,7 г рацемичен Н-т-бутилоксикарбонил-З-хидроксиметилпиперидин,точка на топене 78°С. б/ Казтвор на 100 г от продукта,получен съгласно а/ в 4000 млметиленхлорид се смесва с 56,2 мл пиридин и се охлажда до 0°С.лакалки се добавят 58,3 мл хлорид на маслената киселина,така че температурата да не надвишава 10°С.0лед разбъркване суспензията се отде.гчрез филтруване,филтратът се концентрира чрез изпаряване, а остатъ-кът се поема в етил ацет ат .Органичната фаза се промива с 10%-енводен разтвор на меден сулфат,суши се и се концентрира чоез изпаоя- в ан е. Остатъкът се филтрува през* силйке^ел й*сд*елуира с хексан-етил-ацетат в съотношение 3:2.получават се 119,7 г рацемичен 3-/бутироксиметил/-1-пиперидинкарбонова киселина-т-бутилестер. в/ 116,6 г от получения в б/ продукт се емулгират в 2. л 0,1- моларен разтвор на натриев хлорид и 30 мл 0,1-моларен буфер отнатриев фосфат с рй 7,0 .pH на сместа се регулира с 1-нормална нат-риева основа на 7,0 и взаимодействието започва с прибавяне на 1,00 гполучена от Pseudomonas fluorescens липопротеинлипаза /Липаза й-30,Ашапо / в 10 мл 0,1 моларен разтвор на натриев хлорид .При бърканеи прибавяне на 2,0-нормална натриева основа рй на системата се под-държа при 7,0 .След 14 часа взаимодействието приключва чрез добавянена 500 мл метиленхлорид,реакционната смес се екстрахира с метилен-хлорид,органичната фаза се суши и се концентрира чрез изпаряване.Хроматография на остатъка през силикател с хексан-етилацетат водидо 36',6 р /5/-3-хидроксиметил-1-пиперидинкарбонова киселина-т-бутил-естер,точка на топене:39-90°С, l<*l=+53,6° /οΙ,Ο,Ο^Οπ/ .г/ 65,7 г естерна фракция от в/ се емулгират в 1,15 л 0,1-мола-рен разтвор на натриев хлорид и. 45 мл 0,1-моларен буфер от натриевфосфат /рН=7,0/ и се смесват с 0,50 г Липаза Р-30 в 5 мл 0,1-моларе1разтвор от натриев хлорид .при бъркане и добавяне на 2,0-норматнанатриева основа рй на сместа се поддържа при 7,0.След 40 часа взаи-модействието приключва чрез добавяне на 400 мл метиленхлорид,реакци-онната смес се екстрахира с метиленхлорид,органичната фаза се сушии концентрира чрез изпаряване .Хроматография на остатъка върху сили-кагел с хексан-етилацетат води до 49,5 г /К/-3-/бутирилоксиметил/-1пиперидинкарбонова киселина-т-бутилестер.Той се разтваря в 250 млетанол,смесва се с 38 мл 2-нормална натриева основа,разоъгква сепрез нощта и след това се концентрира чрез изпаряване.остатъкът се поема в 200 мл метиленхлорид и се промива с вода,водната лаза сеекстрахира с метиленхлооид,органичната фаза се суши и се кониентоиоа • · · · чрез изпаряване .Хроматография на остатъка върху’ силикагел с хексан и етилацетат води до 33,7 г /й/-3-хидроксиметил-1-пиперидинк арбонова25 киселина-т-бутилестер,/^/^ =-60,7° /о=1,0, С^ОН/. д/ Разтвор на 5,0 г продукт от г/ в 100 мл пиридин се смесвас 5,4 г р-хлорсулфонилхлорид .Реакционната смес се разбърква,следтова се концентрира чрез изпаряван е, поема се в 200 мл етилацетат исе промива с вода и 1О/°-ен воден разтвор на меден сулфат.органичнатафаза се суши и се концентрира чрез изпаряване.Остатъкът се филтрувапрез силикагел и се алуира с хексан-етилацетат в съотношение 8:2.получават се 6,5 г /Р/-3-/р-хлорфенилсулфонилоксиметил/-1-пиперидин-к арбонова к-иселина-т-бутилестер. е/ Разтвор на продукта от д/ в 50 мл ДмФ се смесва с 3,25 гнатриев азид.Реакционната смес се разбърква в продължение на 15 час?при· 50 °C vl се концентрира чрез изпаряване.Остатъкът се поема въввода и етер и се промива с вода.Зтерната фаза се суши и се сгъстявачрез изпаряване .Получават се 4,0 г / ^/-3-азид ом етил-1-пипери дин-карбонова кис елин а-т-бутил естер. ж/ Разтвор на продукта от е/ в 100 мл етанол се хидрира в при- съствие на 0,6 г платиноксид при налягане 1 бар водород .Реакционнат;смес се филтрува след това през силикагел и се елуира с метанол. Получават се 3,4 г /5/-3-алинометил-1-липеридинкарбонова киселина-25 т-бутилестер,А*/р =-±7,7° / с=0,6, О^Оп/ . з/ Аналогично на д/, е/ и ж/ се получава от / /-с-хид^окси- метил- 1-пиперидинкарбонова киселина-т-бутилестер /Р/-8-аминометчл- 1-пип.еоидинк арбонова киселина-т-бутилестер,//Ар = +23,0а/с=0,4,CghgOtl/ . и/ Разтзоо на 4,0 г поодчкт от з/ в 300 мл метиленхлопид сесмесва под атмосфера от аргон с 9,6 мл база на HLinig и 2,08 млбромоцетна кис елина-етилов естер. След разбъркване разтвоцът се сгъ-стява чрез изпаряване,остатъкът се разбърква и утаява з етилацетат, • · · ·
филтрува се и филтратът се разклаща’с’вода’.Ьрганичната Фаза сесуши,сгъстява се чрез изпаряване и остатъкът се хроматографира схексан-етилацетат /1:1/ върху силикател .получават се 2,3 г N-///5/- 1-т-бутоксикарбонил/-3-пиперидинил/метил/ глицин- етил естер,д1-ш5 : 243 /m-т-бутил/ . к/ Разтвор на 1,65 г т-бутил-/5/-хексахидро-/3-/2-нафтилсултон-амидо/- ^-оксо-1Н-азепин-1-бутират /пример 11б/ в 50 мл метилен-хлорид се смесва при 0°С с 5,5 мл трифлуороцетна киселина.След раз-бъркване сместа се сгъстява чрез изпаряване.Остатъкът се разтваряв 31 мл ΑμΦ,η се смесва с 2,3 мл 4-етилморфолин, 1,60 г dOq и. раз-твор на 1,3 г от продукта в и/ в 2 мл ДМФ.След разбъркване реакци-онната смес се сгъстява чрез изпаряване,остатъкът се лоема в етил-ацетат и се разклаща срещу вода.След сушене на органичната фаза,сгъстяване чрез изпаряване и хроматография на остатъка с хексан иетилацетат върху силикагел се получават 2,0 г/-5/-3-/Н-//5/-4-/ азепан-1-ил/-3-/ нафталин-2-сулфсниламино/-4-оксобутирил/-Ь1-етокси·карбонилм етил амином етил/-пиперидин-1-карбонова киселина-бутилестер,MS/йонен поток/ :ьа7,3 /м + о/ +. Пример 13: Разтвор на 1 г от естерния продукт в пример 12 в 10 млметанол се смесва с 9,0 мл 1-нормална натриева основа.Слея разбърк-ване се добавят 9,0 мл 1-нормална солна киселина,разтворът се изпарва,остатъкът се хроматографира с вода-ацетонитрил в колона с FP-18и така се получават 0,5 г ///Р/-1-/амино-имино-метил/пип°оипин-3-илметил/ -//5/-4-/ азепан-1-ил/-3-/ нафтил-2-сулфониламино/-4-оксо-бутирил/оцетна киселина,м5 /йонен поток/:601,2 /м + Н/ + . поимео 14:
X X А/ Аналогично на пример 1 се получават: а/ от /5/-Ъ1-циклопропил-Н-етоксикарбонилметил-3-/4-трийлуор- метил-фенилсулфониламино/-сукцинамова киселина-т-бутил естер, • · · · · · · · · · · ··· ί /5/ - 3-/ /5/-1-/ ам и Ff0—и^ино-й ет^йл/ пЯП ерИдин- 3- илм ет илк ар б а-моил/-2-/ 4-трифлуарм етил-ώ енилсулфонил амин о/ пропионил-циклопропил-амино/-оцетна киселина-етил естер-ад ет ат /1:1/ >5 / йонен поток/ :605,4/bi + ri/+, б/ от /5/-3-/4-т-бутил-фенилсулфониламино/-М-циклопропил-М- етоксикарбонилметил-сукцинамова киселина-т-бутилестер / /5/-3-/ /5/-1-/ амино-имино-метил/ пиперидин-З-илметилкарба-моил/ -2-/ 4-т-бутилфенилсулфониламино/ -пропионил-циклопропил-амино/ -оцетна киселина-етил естер-ад ет ат /1:1/ ,м5 /йонен поток/ :593 ,5/м+Н/+,в/ от /5/-3-/бифенил-4-илсулфониламино/-М-циклопропил-М-етокср’карбонилметил-сукцинамова киселина-т-бутил естер /5/—3—/ /5/-1-/ амино-имино-метил/ пиперидин-3-илметилкарбамоил/ 2-/ би(ренил-4-илсулфОниламино/ -N-циклопропил-пропиониламинооцетнакиселина-етилестер-хидрохлорид /1:2/,м$/йонен поток/:613,,4 /м + п/+,г/ от /3/-М-циклопропил-Н-етоксикарбонилметил-3-/ З-метилхино-лин-3-ил-султониламино/-сукцинамова киселина-т-бутилестер /5/—3—/ /5/-1-/ амино-имино-метил/ пиперидин-З-илметилкарба-моил/-М-циклопропил-2-/ З-метилхинолин-8-илсулфониламино/-пропионил-аминооцетна киселина-етилестер-адетат /1:1/ ,^5/йонен поток/:602,2/М + п/+. Ь/ Изходните диестери се получават от т-бутил-/5/-2-/1-т-буток·формамидо/-М-циклопропил-N// етоксикарбонил/метил/ сукдинамат / при-мер 2 .Ь/в/1//, аналогично на пример 16,но при използването на съот-ветните арилсулфохлориди на мястото на уЗ-нафтилсулфохлооид:а/ /5/-К-циклопропил-М-етоксикарбонилметил-3-/4-трифлуорметилфенилсулфониламино/-сукцинамова киселина-т-бутилестер>5/ лочен пото523,0 /м + п/+„ б/ /5/—3—/ 4-т-бутил-фенилсулфониламино/-М-циклопропил-М-етокс карбонилметил-сукцинамова киселина-бутилестер>5/йонен поток/ :5Ц,/й + η /+, • x<j · · · ·· ···· ·· ···· " ** * * ·· · · · · • » - · · · · ··· • ·····»· · » · ··· « в/ /S/-*&amp;-/ бифенил-4-илсулфонил’айино7 -Н*-’циклопропил-М-етокси-карбонилметил-сукцинамова киселина-т-бутилестер,м-5 /йонен поток/: 531,4 /to + ri /+, г/ /5/-М-циклопропил-М-етоксикарбонилметил-3-/ 3-метилхинолин-8-илсулфониламино/-сукцинамова киселина-т-бчтилестер,кб /йонен поток 530,2 /м + п/+. Пример 15: Аналогично на пример 3 от естерите в пример 14а/ ое полу-чават следните киселини.: а/ / /5/—3—/ /5/-1-/ амино-имино-метил/ пиперидин-З-илметилкарбамоил 2-Z 4гтрифлуорметил-шенилсулфониламино/-пропионил-диклопропил-амино-оцетна киселина,to5 /йонен поток/:577,4 /i«i + п/+, б/ / /5/—3—/ /5/—1—/ амино-имино-метил/ пиперидин-З-илметилкарбамоил/ 2-/ 4-г- бутилфенилсулфснил амичо/ -пропионил- диклопропил- аминс/ - оц етн акиселина,/йонен поток/ :565,2 /м + н/+„ в/ /5/-3-/ /5/-1-Z амино-имино-метил/ пипеоилин-З-илметилкаобамоил/ 2-/ бифенил-4-илсулфониламино/ -N-циклопропил-пропи ониламино-оцетнакиселина,toS/йонен поток/:595,4 /to + Н/+, г/ /5/-3-//5/-1-/ амино-имино-метил/ пиперилин-3-илметт*лкаобамоил> N-циклопропил-2-/ 3-метилхинолин-0-илсулфониламино/-пропионил амино-оцетна киселина,toS/йонен поток/:574,4 /ш + п/ + . Пример 16: Разтвор на 0„34 г продукт от пример 15 .А/п/ в г5 мл етанолсе смесва с 1 мл оцетна киселина и 0,1 г Fd/C и се хтлприоа при нос-мални условия .След филтруване и сгъстяване чоез изпасявяне на рилт-рата се получават 0,12 г М-/ /5/-3-/7 5/ -1-/ амино-имино-метил/ пипегилнн-3-илметил- к арб амоил/ - 2-/ З-м етил-1,2,3,4-т етр ахилрохинолин-3- ил сул^онил амичо/ -пропионил/-И-циклопропил-гаминооцетна киселина-ацетат /1:1/, /йонен поток/:578,4 /to + Н /+. • · • · • * · · иример 17: : ::,, Аналогично на. пример 1 υτ /5/-^-циклЬпропил-3-/нафтален-2- илсулфониламино/-Ν-/3-оксо-бутил/-сукцинамова киселина-т-бутилестерсе получава /8/-Ν4-/ /-5/ -1-/ амино-имино-метил/ пиперидин-З-илметил/-Ν1-циклопропил-2-/ нафтален-2-илсултониламино/-Н 1-/ 3-оксобутил/-сукцин-амид-хидрохлорид /1:1/>5/йонен поток/:571,2 + ά/ + . получаване на изходния материал: а/ Към разтвор на 10 г N-циклопропил- /3-аланин-етил естер в100 мл диоксан се прибавя на калки при охлаждане разтвор на 13,9 г / ди-т-бутил-дикарбонат в 140 мл диоксан .След разбъркване реакционната смес се сгъстява чрез изпаряване.След сушене на остатъка се получа-ват 16 г 3-/т-бутоксикарбонил-циклопропил-амино/пропионова киселина-етилестер, Fab-MS :201 /m-изобутилен/ . б/ Към разтвор на 15,7 г продукт от а/ в 160 мл ТХФ се прибавятна капки при 0-3°С 42 мл 1,6-моларен разтвор на метиллитий в етер.След разбъркване при обикновена температура сместа се охлажда до 0°Си се добавят на капки други 34,5 мл 1,6 моларен разтвор на метиллит?в етер.След разбъркване реакционната смес се излива в леденостуденразтвор,съдържащ 5> калиев хидрогенсулфат-ΙΟ калиев сулфат и сеекстрахира с етилацетат .органичната фаза се промива с разтвор наготварска сол,след това се суши и се сгъстява чрез изларяване,а ост;тъкът се хроматографира с хексан-етилацетат в съотношение 4:1 въгхусиликагел.В първа фракция се получават 8,3 г циклопропил-/3-хидрокст З-метилбутил/карбамидна киселина-т-бутилестер, Fab-MS :167 /м-изо-бутилен/. в/ От хроматограмата на б/ се изолира втора фракция 1,7 гциклопропил-3-оксобутил-карбамидна киселина-т-бутилестео,Fab-MS : 171/м-изобутилен/. г/ Разтвор на 18,2 г продукт от б/ в 80 мл етилацетат се смесзс 40 мл 4-моларен разтвор на солна киселина в етилацетат .^лед раз- • · • · · · • ·
бъркване на реакционната с/леб отдаденият материал се отстранява чоезфилтруване и се промива с етилацетат .След изсушаване се получават 3,6 г 4-циклопропиламино-2-метилбутан-2-ол-хидоохлорид, Fab-MS ;143 мд/ Разтвор на 3,1 г от продукта от в/ в 30 мл етилацетат сесмесва с 30 мл 4-моларен разтвор на солна киселина в етилацетат. След разбъркване сместа се изпарява и се суши .Получават се 2,3 г 4-циклопропил амино-бутан-2-он. е/ Разтвор на 3,9 г N-pok-L-аспарагинова киселина-/S-т-бутил-естер в 40 мл метилекхлорид се смесва с 5,5 мл 4-етилморфслин, 3,1 г1Ч-/диметиламинопропил/-Н-етилкарбодиимид-хидрохлорид и. 0,17 г 4-диметиламинопиридин.Пъм този разтвор се прибавя получения в д/материал,разтворен в 20 мл метиленхлорид.След разбъркване реакцион-ната смес се излива върху леденостуден разтвор,съдържащ 57° калиевхидрогенсулфат-10% калиев сулфат и се екстрахира с метил енхлорид.Органичната фаза се промива с разтвор на готварска сол,след това сесуши и се концентрира чрез изпаряване,остатъкът се хроматографирас х ек сан-м етилацетат в съотношение 2:1 върху силикагел .потучаватсе 3,7 г /5/-N-/2-адетилетил/-3-т-бутоксикарбониламино-Н-ииклопро-пил-сукцинамова киселина-т-бутилестер,^/йонен поток/:399,3 /а.+Н/ + Ч--' ж/ От получения съгласно е/ продукт пс аналогия с пример 2.ь/и/ се получава /5/-М-циклопропил-3-/нафтален-2-илсулфОниламино/-Н-/3-оксо-0утил/-сукцинамова киселина-т-бутилестер, Fab-MS 1433 /т-изо-бутилен/ . Пример 18:
X X Аналогично на пример 17 от 4-циклопропиламино-2-метилбутан- 2- ол-хидрохлорид /пример 17г/ се получава през а/ /-3/-3-т-бутоксикарбониламино-М-циклопропил-Н-/<3-хилрокси- 3- метилбутил/-сукцинамова киселина-т-бутилестер,/ йонен поток/ : 415,4 /м + Н/+ it б/ /8/-Н-циклопропил-N-/ З-хидрокси-З-метил-бчтил/ - 2-няАт ален - 42т: • · • · · · • · • · · · • ······« · ·· ··· , 2-сулфониламино/-сукцинамова* кйсеЯи^-^-буайЛаетер^З / йонен поток/: 505,3 /к + Н /+, /5/ -N 4-/ /5/-1-/ змино-имино-метил/-пиперидин-3-илм етил-М 1-циклопропил-N 1-/ З-хидрокси-З-метил-бутил/-2-/ нафтален-2-илсулфонил-амино/-сукцинамид-хидрохлорид /1:1/ /йонен поток/ :587,4 /ш+п/ + . Пример 19: Аналогично на пример 7 А/,обаче като се изхожда от диестерит*от примери 14.-о/а/, б/, респективно д/ се получават следните естери:а/ //5/—3—//к ,5/-4-/ амино-имино-метил/морфолин-2-илметилкарба- V. моил/-2-/4-трифлуорметил-сренилсулфониламино/-пропионил-циклопропил-амино/-оцетна киселина-етилестер^ацетат /1:1/ ,fo5 /йонен поток/ :6О7,/м + п/+, б/ //5/-3-//К,$/-4-амино -имино-метил/ морсролин-2-илметилкарбамо- ил/-2-/ 4-т-бутил-фенилсулфониламино/ пропионил-циклопропил-амино/ -оцетна киселина-етилестер-трифлуорацетат /1:1/ /йонен поток/ : η 595.3 /м + h /,респективно в/ / /3/—3—/ / R ,5/-4-/ амино-имино-метил/ морфолин-2-илметилкарба- моил/-2-/ бифенил-4-илсулфониламино/ -Н-циклопропил-пропиониламино/ -оцетна киселина-етил естер-трифлуорацет ат /1:1/ ,«ι5 /йонен поток/: 615.3 /ita + Н/+. Пример 23: Аналогично на пример 3 като изхода от естерите в пример 19се получават следните киселини: а/ //5/-3-//R,3’/-4-/ а?лино-имино-метил/морфолин-2-иттметт,лкаг6а-моил/ -2-/ 4-трифлуорметил-фенилсулфониламино/ -пропионил-циклопропил-амино/-оцетна киселина,/йонен поток/:579,1 /м + п/+, б/ //-5/—3—//R,S7 -4-/ амино-имино-метил/ морфолин-2-иттметилка^ба- моил/-2-/т-бчтил-ФенилсУЛ'Тюниламино/ -Н-циклоптоопил-поолиониламичо/ ty Z4 ' - оцетна киселина,ь5/йонен поток/:567,4 /м + п/+„ в/ //-5/—3—//R,-5/-4-/ амино-имино-метил/ -морфолин-2-итм°тилкарба- • · • · · · • · · · - 43”·.: • * * • · · моил/ -2-/ бифенил-4-илсулфонилакмно7’лМ«циклопропил-пропиониламино/ -оцетна киселина,iw5 /йонен поток/ :587,3 /м + ti/+. Пример 21: Аналогично на пример 9,но като се изхожда от N-метил-З-пиколиламин на мястото на N-/2-хидроксиетил/-З-пиколиламин,сеполучава през т-бутилметил/ 3-пиридинилметил/карбамат,т-бутил-рацемичен-метил/ 3-пиперидинилметил/ карбзмат,т-бутил-рацемичен-/ / 1-амицино-З-пиперидинил/ метил/ метилкар- бамат-бисулфит и рацемичен 3-//метиламино/метил/-1-пиперидинкарбоксамидин-дихидрохлорид, Fab-MS :171 /м+й/+,а/при използването на /5/-К-бутил-Н-/ 2-етоксикарбонилетил-З-/ нафт ален-2-илсулро-ниламин-сукцинамова киселина-т-бутилестер /пример 2.ь/й/11// 3—/ /5/-3-//R, 5/ -/1-/ амино-имино-метил/ пиперидин-З-итметил/ -N-метилкарбамоил/-И-бутил-2-/ нафт ален-2-ил сулфонил амино/-пропионигамино/-пропионова киселина-етил естер-хилрохлорид /1:1/ ,mS / йоненпоток/:631,5 /М + Н /+, б/ при използването на N-/3-/т-бутоксикарбонил/-N-/ 2-нафтилсулфочил/-L -аланил/-Н-циклопропил-/Ь-аланин /пример 2.п/й/9// 3-///5/-3-///R,S/ — 1—/ амино-имино-метил/ пиперилин-3-илметил/ /метилкарбамоил/-2-/ нафт ален-2-сулфонил амино/-пропионил/-никлопропил-амино/-пропионова киселина-етилестер-хидрохлорид /1:1/ , iwS / йоненпоток/:615,4 /йи + Н/ + . х!ример 22: Аналогично на пример 3 от естерите съгласно пример 21 сеполучават следните киселини: а/ 3-//5/ -3-/ /R,5/ -/1—/ амино-имино-метил/ пиперидин-З-итдетил/ -Ь - н4 • * * · ·· · ·· · • ······· · ·· ··· · метил-к арбамоил/ -14-бутил-24/ нафтатен*’2-илт?ул70ниламино/ -пропионил-амино/-пропионова киселина,«iS/йонен поток/ :603,5 + п/+в б/ 3-///5/-3-/ //R,5/-2-амино-имино-метил/ пиперидин-З-илметил/ -метилк арбамоил/-2-/ нафтален-2-сулфониламино/-пропионил/-циклоиропил-амино/-пропионова киселина>5 / йонен поток/ :537,4 /м + п/ + . Пример 23: Разтвор на /5/-3-//5/-3-//4-хлорбензил/-метоксикасбонилметшкарбамоил/-3-/ нафтален-2-сулфониламино/-пропиониламинометилпиперидш· 1-карбонова киселина-т-бутилестер в 20 мл метилечхлорид се смесвас 4 мл трифлуороцетна киселина.След разбъркване сместа се изпарява,остатъкът се разтваря в 2,7 мл метанол и се смесва с 0,33 мл триетшамин и 330 мг формамидинсулфонова киселина.След това се добавят ощеедин път 165 мг формамидинсулфонова киселина и 0,19 мл триетиламин,След разбъркване реакционната смес се концентрира и остатъкът сехроматоградира върху силикагел с етилацетат-ацетон-оцетна киселина-вода в съотношение 6 : 2. : L : Ьполучават се. 516 мг N-/114-//ISI- 1-амидино-З-пиперидинил/ метил/-К2-/2-нафтилсулфонил/-L -аспаоаги-нил/-N-/р-хлорбензил/глицинметилестер-ацетат /1:1/ /йонен поток/ 657 /м + Н/+. Получаване на изходния материал: а/ Към суспензия от 10 г L-аспарагинова киселина-/5 -т-бутил-естер и 11,98 г нафталин-2-сулфохлсрид в 100 мл диоксян се прибавятна капки при 6-10°С 52,85 мл 2-норматна натриева основа.«лед ояз-бъркване се добавят на капки 53 мл 1-нормална солна киселина .Реак-ционната смес ое поема в 800 мл етер и фазата етер/ пиоксан се проми:с вода.След сушене и концентриране чрез изпацяване на органичнатафаза остатъкът кристаризира в етер.След отделяне на кристалите чрезфилтруване се получават 13,7 г К-/2-наттилсулфонил/-Ь-аспяо°гиновкиселина-4-т-0утилестер,точка на топене 141°С. б/ Към 20 г глицинметилестер-хидрохлсоил и 34,8 г пи-т-бутил- • · • · · · • · • · · ·
дикарбонат в 300 мл метил енхлорид и 10’мл вода се прибавят на капки 22,2 мл триетиламин .След разбъркване реакционната смес се сгъстява.Остатъкът се поема в етер и етерната фаза след добавяне на 5 мл 1-нормална солна киселина се промива с вода до неутрална реакция.След сушене и сгъстяване чрез изпаряване на етерната фаза се получа-ват 30,2 г N-рок-глицинм етил естер .Ry =0,33 / етер-хексан в съотноше-ние 1:1/. в/ Към 1,0 г суров продукт от б/ и 937 мг 4-хлор-бензилхлоридв 10 мл се прибавят при охлаждане с лед 242 мг натриев хидоид/55$ в масло/ .След разбъркване реакционната смес се поема в 100 млетер и се промива с вода.След сушене и: концентриране на етернатафаза чрез изпаряване остатъкът се хроматогратира въоху силикагел сетер/хексан в съотношение 1:2.получават се 1,27 г М-Ьок-Н-/4-хлοο-ο ензил/-глицинм етил естер =0,33 /етер-хексан в съотношение 1:2/. г/ 1,275 г продукт от в/ се смесва с 5 мл 10-нормапна солна киселина в метанол^етанолът се отстранява чрез изпаряване и оста-тъкът се разбърква и утаява в 20 мл етер,след което се филтоува.След промиване на остатъка с етер се получават 0,93 г М-/4-хлор-бензил/-глицинм етил естер-хидрохлорид,^ =0,59 /етилацетат-ацетон-вода-ледена оцетна киселина в съотношение 6:2:1:1 / . д/ Разтварят се 567 мг продукт от а/, 394 мг продукт от г/, 636 mf БОФ и 0,5 мл база на Hu-ruQ в 8 мл метил енхлорид.След оазбърн ване реакционната смес се поема в 100 мл етер и етерната газа сепромива със солна киселина и вода.След сушене и концентоиоане наетерната фаза чрез изпаряване,остатъкът се хроматогратира върху силт
/ 4-хлорбензил/-П-метоксикарбонилметил-3-/ нафтзлен-2-сулфпчиламино/-
лина в диоксан.След разбъркване реакционната смес се поема в 100 мл • · * * * · · ·· · • · ·«·· · · · · · ··· · етер и етерната фаза се промива с ’вюдят/Олед^сушене и изпаояване сеполучават 677 мг /5/-М-/4-хлорбензил/-М-метоксикарбонилметил-8-/нафтален-2-сулфониламино/-сукцинамова киселина,^ =0,7 /етилацетати ледена оцетна киселина 99:1/ . ж/ 877 мг продукт от е/, 435 мг /£/-3-аминометил-1-пипеоидин- карбонсва киселина-т-бутил естер, 785 мг оОФ и. 0,58 мл база на fernyсе разбъркват в 12 мл м етил енхлорид .Реакционната смес се поема в100 мл етер и етерната раза се промива с 1-ноомална солна киселинаи вода.След сушене и сгъстяване на етерната фаза чоез изпаряване,остатъкът се хроматографира върху силикагел с етилацетат/хей сан всъотношение 4:1 .получават се 951 мг /5/-3-//.5/-3-//4-хлорбензил/-метоксикарбонилметилкарбамоил/-3-/ нафтален-2-сулфсниламино/-поопио-ниламинометил/ пиперидин-1-карбонова киселина-т-бутил естер,/йоненпоток/':715 /+ П/+. Пример 24: Разтвор на 800 мг от естерния продукт в промер 28 в 3 млтетрахидрофуран се смесва с 1,25 мл 1-нормална литиева основа.Следразбъркване и добавкя на 2 мл оцетна киселина сместа се изпарява иостатъкът се хроматограрира върху силикагел с етилацетат-ацетон-оцетна киселина-вода в съотношение 8:2:1:1.Получават се 15н,5 мгN-/N4-/ / /5/-1-амидино-8-пиперидинил/ метил/ -N 2-/ 2-нафтилсултонил/L - аспарагинил/-N-/р-хлорбензил/ глицин,ш5 /йонен поток/ : 541 / т-п/" , Пример 25: Аналогично на пример 23 се получават следните естеои:а/ N-/N4-//ISI-1-амидино-З-пиперидинил/метил/-N 2-/ 2-нафтил- сулоонил/- L-аспарагинил/ -N-/м-хлорбензил/ глицин-м етилестер-ацет ат/1:1/ ,ш5 / йонен поток/ :о57 /м + п/+, б/ N-/N4-/// /-1-амидино-3-пиперидинил/'метил/-М2-/ 2-нар^ил-сулфонил/ - L-аспарагинил/ -N-/ о-хлорбензил/ глицин-мети/тестео-ан^тат/1:1/ ,№ 5 / йонен поток/ :Ь57 /м + п/+, • · • · · · • · · · - 4-7.1 ·· ’ » *
I нафтален-2-сулфониламино/-пропионил/ -N-/ 4-метоксибензил/- амино/-оцетна киселина-метилестер.ацетат /1:1//йонен поток/:653 /М + Н/‘е/ /N-/ /5/—3—/ /.5/-1-амидино-пиперидин-3-ил-метилкарбамоил/-2- / нафт ален-2-сулфонил амино/-пропионил/ -М-/ пиридин-2-илметил/-амино/ -
2-/ нафт ален-2-сулфонил амино/-пропионил/ -/ 3-метокси-бензил/ - амино/-оцетна киселина-метилестер-ацетат /1:1/, toS/йонен поток/:653 /+ ri/' Пример 26: Аналогично на пример 24 от естерите в пример 25 се получаватследните киселини: а/ N-/N4-/ / /5/ -1-амидино-З-пиперидинил/ метил/ -N 2-/ 2-нафтил- сулфонил/ - L -аспарагинил/-N-/м-хлорбензил/ глицин,&amp;-5 /йонен поток/:641 /to - Н/~, б/ N-/N4-/ //5/-1-амидино-З-пиперидинил/ метил/ -N 2-/ 2-чафтил- сулфонил/- Ь-аспарагинил/-Н-/о-хлорбензил/глицин,ώχ5 /йонен поток/:641 /М - Н/“, в/ /Ν-/ /5/—3—/ /5/-1-амидино-пиперидин-З-юг-метилкарбамоил/-2- / нафт ален-2-сулфонил амино/-пропионил/ -Ν-/ 4-метоксибензил/-амино/ -оцетна кис елина,hi-S/йонен поток/:639 /М + Н/+, г/ /Н-/ /5/-3-/ /6>/-1-амидино-пиперидин-3-ил-метилкарбамоил/-2-/ нафт ален-2-сулфонил амино/-пропионил/ -N-/ пиридин-2-илметил/-амино-оцетна киселина,to 5/йонен поток/:610 /to + ri/4’, д/ ///5/-3-//5/-1-/ амино-имино-метил/ пиперидин-3-илметилкарба-моил/-2-/нафтален-2-сулфСниламино/-пропионил/ -/ 3-метоксибечзил/ -амино/оцетна киселина,toS'/йонен поток/:639 /to + Н/+. Пример 27: Аналогично на пример 23,но като се използват съответнитеестери на аминокарбонови киселини: на мястото на М-/4-хлорбензил/- • · • · · · • · · · · · глицинметилестер-хидрохлорид /пример 23 г/,се получават следнитеестери: а/ L-N-/N4-//5/-1-амидино-З-пиперидинил/ метил/ -N2-/ 2-нафтил- сулфонил/- L -аспарагинил/-1-фенилглицин-метилестер-ацетат /1:1/,м 5/йонен поток/:609 /м + Н /+, б/ N-/N4-/ / /3/ -1-амидино-З-пиперидинил/ метил/-N 2-/ 2-нафтил- сулфонил/- L-аспарагинил/-L -изолевцин-метилестер-ацетат /1:1/,ш5/йонен поток/:589 /к + ri /+, V' в/ Ν-/Ν 4-///5/-1-амидино-З-пиперидинил/метил/-М2-/ 2-нафтил- сулфонил/-L-аспарагинил/-L-валин-метилестер-ацетат /1:1/, *· ΛιS/йонен поток/: 575 /М + Н /+„ г/ ΙΊ-/Ν4-/ / /5/-1-амидино-З-пиперидинил/ метил/ -Ν2-/ 2-нафтил- сулфонил/-Ь-аспарагинил/-D -левцин-метилестер-ацетат /1:1/,ift S/йонен поток/:589 /м + Н /+, д/ N-/N4-/ / /5/-1-амидино-З-пиперидинил/ метил/ -N2-/ 2-нафтил- сулфонил/-L-аспарагинил/-N-метил-Ь-валин-метилестер-ацетат /1:1/ ,Ь 5/йонен поток/:589 /м + Н /+, е/ N-/Ν4-///3/-1-амидино-З-пиперидинил/метил/-N 2-/ 2-нафтил- сулфонил/ -L-аспарагинил/ -Н-метил-Ь-изолевцинметил естер- ацет ат/1:1/, ih5/йонен поток/:603 /м + л/+„ ж/ /5?/-2-/ /-5/—3—/ /3/-1-/ амино-имино-метил/ пиперидин-3-илметил-карбамоил/-2-/ нафтален-2-сулфониламино/-пропиониламино/-3-ренил-пропионова киселина-м етил естер-ацет ат /1:1/, MS/йонен поток/: 623/м + Н /+, Пример 28: Аналогично на пример 24,като се изхожда от естерите отпример 27 се получават следните киселини: а/ L-N-/N 4-///3/-1-амидино-З-пиперидинил/метил/-N2-/ 2-нафтил· сулфонил/-1_»- аспарагинил/-2-фенилглицин-ацетат,/1:1/ ,^3 / йонен пото·595/М + η /+, • · · ·
в/ КЕ-/Н4-/ / /-5/-1-амидино-З-пиперидинил/ метил/ -N 2-/ 2-нафтил- сулфонил/-к-аспарагинил/-Ь-валин>5/йонен поток/:561 /to+H/+, г/ KL-/N4-/ / /5/- 1-амидино-З-пиперидинил/ метил/ -Н 2-/ 2-нафтил-сулфонил/- L-аспарагинил/-J) -левцин,м5 / йонен поток/: 575 /И+п/+, д/ ΙΊ-/ Н4-/ / /5/ - 1-амидино-З-пиперидинил/ метил/ -Γϊ 2-/ 2-на5тил- сулфонил/-Ь-аспарагинил/-Γϊ-метил-Ь-изолевцин,м5/йонен поток/:569 + h/+, е/ H-/N4-/ //5/ -1-амидино-З-пиперидинил/ метил/ -ΓΙ 2-/ 2-нафтил- сулфонил/- Ь-аспарагинил/-Γϊ-метил- Ь-валин,ии5 /йонен поток/ :575/м+а ж/ /К/-2-//5/-3-/М/- 1—/ амино-имино-метил/ пиперидин-3-илметил- карбамоил/-2-/ нафтален-2-сулфониламино/-пропиониламино/-3-фенилпро-пионова киселина,ώό/йонен поток/:609 /to + Н /+. Пример 29: Разтвор на 1,09 г /0/-3-//-5/-3-/ бутил-/ 2-етоксалиламино-етил/ /-карбамоил/-3-/ нафтален-2-сулфониламино/-пропиониламино етил/ -пиперидин-1-карбонова кис елин а-т-бутил естер в 20 мл метиленхлоридсе смесва с 4 мл трифлуороцетна киселина.След разбъркване сместа сесгъстява,остатъкът се разбърква и утаява в етер и след това етерът с декантираПСъм остатъкът се добавят 3 мл метанол, 1,06 мл три етил амини 377 мг формамидинсулфонова киселина.След разбъркване се добавяоще един еквивалент формамидинсулфонова киселина и три етил амин .Смес-та се концентрира и остатъкът се хроматограгсира върху силикагел сетил ацет ат-ацетон-оцети а киселина-вода з съотношение 6:2:1:1 .Получа-ват се 962 мг /2-///57-3-//S/-1-/ амино-имино-метил/ пиперипин-3-ил-метилкарбамоил/-2-/ нафтален-2-сулфониламино/-пропионил/-бу^иламино/ -етокси/оксамова киселина-метилестер-ацетат /1:1/ ,м5 /йо«ен поток/ :646 / + Н /+. Получаване на изходния материал: • ·*···«· · · · ··· · ··· ···· ··· а/ 7,0 г 2-бутиламино-*е*тилхлорид-хидр0хлбрид / Org. Synth. IV1963,333/ се разбъркват заедно с 7,9 г натриев азид в 50 мл ДМФпри 50°.След охлаждане се добавят на капки 82 мл 1-нормална натриев;основа.Сместа се поема в 700 мл етер,промива се с вода и. след сушен;на етерната шаза се смесва с 25 мл солна киселина /5-моларна в диок-сан/ .След изпаряване на етерната фаза остатъкът се разбъоква и утая-ва в етер,кристалите се отделят чрез филтруване и се промиват сетер .Получават се 5 г 2-бутиламино-етилазид-хидрохлорид,Я^ =0,14.б/ Към 8,85 г М-/2-нафтилсулфонил/-Ь-аспарагинова киселина-4-т-бутилестер /пример 23д/ в 120 мл метиленхлорид се прибавят 5,0 г 2-бутиламино-етилазид-хидрохлорид, 10,8 г БОФ и 11,98 мл база наЦйлл-д .След разбъркване сместа се поема в 600 мл етер,етерната фазсе промива с 1-нормална солна киселина и с вода.След сушене и кон-центриране на етерната фаза чрез изпаряване,остатъкът се хромато-грасоира върху силикагел с метиленхлорид/етер в съотношение 19:1 исе получават 6,18 г /5/-/3-//2-азидоетил/-бутил-карбамоил/-3-нафта-лен-2-сулфониламино/-пропионова киселина-т-бутилестерДу =0,42/метиленхлорид-етер в съотношение 9:1/ . в/ 6,18 г продукт от б/ се смесват с 60 мл 5-норматна солнакиселина в диоксан.След разбъркване сместа се поема в 400 мл етер,и етерната фаза се промива с вода.След сушене и изпаряване се полу-чават 5,58 г/5/-/3-//2-азидоетил/-бутил-карбамоил/-3-нафтален-2-сулфониламино/-пропионова киселина,=0,21 /етилацетат/ .г/ 5,57 г продукт от в/, 3,3 г /5/-3-аминометил-1-пиперидин-карбонова киселина-т-бутилестер, 5,97 г БОФ и. 4,4 мл база на HLinigсе разбъркват в 80 мл метиленхлорид .След това сместа се поема ветер и етерната фаза се промива с 1-нормална солна киселина и с вода.След сушене и изпаряване,продуктът се хроматографиря върхусиликагел с етилацетат/хексан в съотношение 4:1 и се патгтхават0,43 г /5/-3-//5/-3-//2-азидоетил/-бутилкарбамоил/-3-/ настолен-2- ·· · ·· ·· ·· ·· сулфониламино/-пропиониламинометил/ пиперидин-1-карбонова киселина-т-бутилестер / етилацетат-хексан в съотношение 4:1/.д/ 6,43 г· продукт от г/ се смесват в 60 мл метанол с 650 мг5$-ен PdJС и се хидрират при нормални условия .Катализаторът се от-странява чрез филтруване и филтратът се концентрира.Получават се5,86 г 131 -3//3/—3—// 2гаминоетил:-бутил-карбамоил/-3-/нафталеч-2-сулфониламино/-пропиониламинометил/пиперидин-1-карбонова киоелина-т-бутилестер,Rj =0,33 /етилацетат-аиетон-вода-оцетна киселина в съотношение 6:2:1:1/ . е/ Към 1,2 г· от продукта съгласно д/ и 0,32 мл пиридин се при-бавя на калк» при 0-5°С разтвор на 0г23 мл оксалова киселина-моно-етилестерхлорид в 6 мл метил енхлорид .След разоъркване реакционнатасмес се поема в 100 мл етер и етерната фаза се промива с 1-нормалнасолна киселина и с вода.След сушена и изпаряване продуктът се пое-чиства върху силикагел с етилацетат .Получават се 1,09 г/5/-3-//5/- 3—/ бутил-/ 2-/ етсксиалиламино-етил/ / карбамоил/-3-/ чафт2лен-2-сулфониламино/-пропиониламино-етил/-пипеоидин-1-карбонова киселина-т-бутил-естер,м5/йонен поток/ :718 /м + л/+. Пример 30: 672 мг от крайния продукт в пример 29 в 6,7 мл ТХФ се оаз-бъркват с разтвор на 2,6 мл i-нормален литием хидроксид.Слел товакъм сместа се добавят 4 лот оцетна киселина и се концентрира.Остатъ-кът се пречиства върху силикагел с етил ацет ат-ацетон-оцетна кисели-на-вода в съотношение 6:2:1:1,получават се 4о1 мг /2-///5/-3-//5/- 1—/ амино-имино-метил/липеридин-3-илметилкарбамоил/ -2-/ чафт елен-2-сулфониламино/-пропионил/-бутил-амино/ етилоксамова киселина, /йонен поток/ :632 /м + н/+. Пример 31: Аналогично на пример 29, но като се използват а/ ацет анхидридб/метачсулфохлорид, в/ЗО^-М/СИд^-комплекс респективно г/метилов • · · · • ««····· · ·· ··· · • · · ···· · · · •« · ·· ·· ·· ·· естер на хлормравчена киселина,на мястото на използвания в пример29д/ оксалова киселина-моно-етилестерхлорид се получават следнитепродукти: а/ /5/-N1—/ 2-ацетиламиноетил/ -N4-/ /5/-1-/ амино-имино-метил/ - пиперидин-3-илметил/ -N 1-бутил-1-/ нафтален-2-сулфониламино/-сукцин-амид-ацетат /1:1/,йх5 / йонен поток/: 60 2 /м + П/+, б/ /5/-М4-//5/-1-/ амино-имино-метил/ пиперидин-3-илметил/ -N1- бутил-Nl-/ 2-метансулфониламино-етил/-2-/ нафтален-2-сулфониламино/ -сукцинамид-ацетат /1:1/ >5 /йонен поток/ :638 /м + Н/+, в/ / /-N4-// /-1-/амино-имино-метил/пиперидин-3-илметил/-N1-бутил-2-/ нафтален-2-сулсрониламино/ -N1-/ 2-сулфоамино-етил/-сукцин-амид, /йонен поток/:640 /м + Н/+, г/ Z-tilSI-Z-llSI- 1—/ амино-имино-метил/ пиперидин-3-илметилкарба- моил-2-/ нафтален-2-сулфониламино/-пропионил/-бутил-амино/-етил/ -карбамова киселина-м етил естер-ацет ат /1:1/ ,№5 / йонен поток/: 618/м + Н /+. Пример 32 : А/ Аналогично на пример 29 респективно 30 се получават следнитепродукти: а/ Оцетна кис елина-3-//5/-3-//5/-1-амино-имино-метил/ пиперидин- 3-илметилкарбамоил/-2-/ нафтален-2-сулфониламино/ -пропионил-цикло-пропиламиноУ-пропилестер-ацетат /1:1/ ,iuS/йонен поток/ :601,3/п + п/‘респективно б/ /5/-N4-/ /2$/ -/1-амино-имино-метил/ пиперидин-3-илметил/ -N1- циклопропил-Н 1-/3-хидроксипропил/-2-/ нафтален-2-сулгаониламино/ -сукцинамид-ацетат Λ 5/йонен поток/:559 /М + НУ+. Б/ Получаване на използвания на мястото на 2-бутиламино-етилази.хидрохлорид /пример 29а/ изходен амин: а/ Към разтвор на 6,86 г N-ьок-циклопропиламин и 13,27 г 3-/т-бутил- дим етил силилокси/пропилбромид в 70 мл ДмФ се добавят при 0-5° • · · · •« · · · ·· · · ·· 2*0 р натриев хидрид /55^ в масло/.След разбъркване сместа се поемав етер и етерната фаза се промива с вода.След сушене и изпаряване·на етерната фаза и хроматография върху силикагел с етер/хексан всъотношение 1:9 се получават 11,73 г /3-/т-бутил- дим етил- силанил-оксо/пропил/-циклопропилкарбамидна киселина-т-бутилестею,^ =0,38/ етер-хексан в съотношение 1:4/ . б/ Разтварят се 11,73 г продукт от а/ в 42,7 мл 1-моларен раз-твор на тетрабутил амониев срлуорид в ТХФ.След разбъркване сместа сепоема в етер и етерната сраза се промива с вода.След сушене и. изпаря-ване се получават 7,02 г N-Бок-З-циклопропиламино-пропанолЛ^ =0,4^/метил енхлорид-етер в съотношение 1:1/ . в/ Смесват се разтвор на 1,92 г продукт от б/ в 19 мл метил ен-хлорид с 1,44 мл пиридин и 0,89 мл ацет анхидрид. След разбъркванесместа се поема в етер и етерната фаза се промива с 1-нормална солн;киселина и с вода.След сушене и изпаряване на етерната раза и хро-матография върху силикагел с етер/хексан в съотношение 1:2 се полу-чават 2*3 г Н-Бок.-циклопропиламино-пропилацетат,Бу =0,18 /етер-хек-сан в съотношение 1:2/ . г/ 2,3 г продукт от в/ се смесват с 23 мл 4,3-моларна солнакиселина в диоксан.След отстраняване на разтворителя чрез изпаряван*остатъкът се разбърква и утаява в етер,след което етерът се деканти-ра.След сушенето се получават 1,61 г· 3-циклопропиламино-пропионовакиселина-м етилов естер-хидрохлорид /1:1/=0,17, / етил ацет ат, аце-тон,оцетна киселина,вода в съотношение 6:2:1:1/ . Пример 33: Аналогично на пример 12 от /R/—3—///$/-3-бензил-метилкарбя-моил/—3—/ нафгален-2-сулфониламино/-пропионил/-етоксикатлбонилметил-аминометил/-пиперидин-1-карбонова киселина-т-бутилестер се получава ///R/-1-/ амино-имино-метил/ пиперидин-3-илметил/ -//S7-.7-/ б^ч-зилметил-к ат бамоил/-3-/ нафтален-2-сулфониламино/ пропие чил/-амино/- • · · · • · · · · · _.··· ...... И>/Ь · · · · · · ·· · a/*т» ······· · ·· ··· · ··· ···· ··· ·· · ·· · · ·· ·· 3-оцетна киселина-етил естер-сулфит / 2:1/ ,i'nS /йонен поток/ :651,3/м + Н/+. Получаване на изходния материал: а/ Към разтвор на 7,6 г Н-/2-нафтилсулфонил/-1_1-аспарагиновакиселина-4-т-бутилестер /пример 23а / в 30 мл метиленхлорид се при-бавят 6,1 мл 4-етилморролин, 4,6 г Н-/дим етил аминоиропил/-N-етил-карбодиимид-хидрохлорид, 0,24 г 4-диметиламинопиридин и 2,6 млN-бензилметиламин.След разбъркване реакционната смес се изливавърху реденостуден разтвор,съдържащ 5% калиев хидрогенсулфат-10>калиев сулфат и се екстрахира с метиленхлорид.Органичната раза сепромива с разтвор от готварска сол,суши се и се изпарява.Остатъкътсе хроматографира с хексан/етилацетат в съотношение 3:1 върху сили-кагел .Изолират се 3,4 г /5/-М-бензил-Н-метил-3-/чафтален-2-илсул-фониламино/сукцинамидна киселина-1-т-бутилестер,м^> /йонен поток/: 483,4 /М + Н/+. б/ От продукта от а/ се получава аналогично на пример 12 и//R/-3-/ / /5/-3-бензил-метил-карбамоил/-3-/ нафтален-2-сулфониламино/ -пропионил/-ет ок сикарбонилм етил-амином етил/ -пиперидин- 1-карбоновакиселина-т-бутилестер,м5/йонен поток/:709,5 /iw + η / + . Пример 34: Разтвор на 0,2 г естер от пример 33 в 10 мл метанол сесмесва с 1,4 мл 1-нормална натриева основа.След разбъркване реакци-онният разтвор се смесва с 6 мл 1-норматна солна киселина и се кон-центрира чрез изпаряване.Остатъкът се хроматографира с воца-ацето-нитрил градиенти върху РР-18 .Изолират се 0,1 г ///1^/-1-/амино-иминометил/ пиперидин-3-илметил/ -/ /5/-3-/ бензилметил-карбамоил/-3-/ нафталлен-2-сулфониламино/-пропионил/-амино^З-оцетна киселина-хилрохлооид/1:1/, м5/йонен поток/:623,3 /м + П/+. Пример 35: Аналогично на пример 9,но като се използва Л5’/-Н-бензкл-М • · · · • · · · · · - 55-.4 . ·'····· · · · ·· ··· · ··· «··« ··· . ··· ···· ···· метил-3-/нафтален-2-илсулфониламино/сукцинамидна кис елина-1-т-бутил-естер /пример 33а/ се получава /5/-Н4-//R ,5/-1-/ амино-имино-метил/ пиперидин-З-илметил/-N1-бензил-Н4-/ 2-хидроксиетил/ -N 1_-метил-2-/ нзфтален-2-сулфониламино/ -сукцинамид-хидрохлорид /1:1/ ,м 5 /йонен поток/: 609,3 /ж+Н/+. Пример 36: Аналогично на пример 1 от /5/-К-циклопропил-К-/2-тетразол« 5-ил-етил/-З-нафталин-2-илсулфониламино-сукцинамова киселина-терц.-бутилестер и от /5/-1-амидино-3-/аминометил/пиперидин-дихидрохлоридсе получава /5/ -N4-/ /5/— 1—/ амино-имино-метил/ пиперидин-З-илметил/ -N1-циклопропил-N 1-/ 2-тетразол-5-ил-етил/-2-/ нафтил-2-илсулфониламино/ сукцинамид,йх5/15Р/:597,4 /ш+П/+. Получаване на изходните материали: Аа/ Аналогично на пример 2.Ь/д/гобаче като се използва 3-цикло-пропиламино-пропионитрил на мястото на заркозинетилестер се пслучав/ /-3-терц.-бутоксикарбониламино-М-циклопропил-Н-2-/ циано-етил/-сукцинамова киселина-терц.-бугил естер,ьо /ISP/:382,2 /м+л/+. Аб/ Аналогично на пример 2.^/и/,обаче като се използва естера ота/ на мястото на /5/-3-т-бутоксикарбониламино-М-етоксикарбонил-метил-Н-метилсукцинамова киселина-т-бутилестер се получава/5/-N-циклопропил-Н-/ 2-циано- етил/-З-нафталин-2-сулфониламиносукцинамовакиселина?-терц.-бутилестер,ΰί-S /FAp/ :414 /м-изобутилен/ . Ав/ Към разтвор на 2,3 г от получения в б/ материал в 25 мл ДмФсе прибавят последователно 0,7 г амониев хлорид и 0,86 г натриевазид.Реакционната смес се разбърква в продължение на 24 ^аса при80°C,след това се охлажда,рилтрува и филтратът се концентрира чрезизпаряване.След хроматография на остатъка върху силикагел с етштадетат + 0,5$ оцетна киселина се получават 0,3 г /5'/-И-иикло^ропил-Н/ 2-тетразол-5-ил-етил/-*3-нафталин-2-илсулфонила<1Ннос1/кцикамова • · • · · · • · · · ,_·>·«· ·· · · · · — *.···· · · · · · ··· · • ' · · · ·· · ·· ·a· a · · · · »· · · киселина-терц-бутилестер,м5 /Б5Р/:515,4 /iw + H/+. Ба/ Разтвор на 42,5 г Н-/3-пиридинилметил/-бензамид в 220 млетанол и 220 мл 1-нормална солна киселина се смесзат с 4,2 г паладийвърху въглен и се хидрират в продължение на 24 часа над 100 бараводород при стайна температура. След това катализаторът се отделячрез филтруване и, филтратът се изпарява.Остатъкът се поема в метилечхлорид и се разклаща с 1-нормална натриева основа.Органичната тазасе промива с вода,суши се и се изпарява.получават се 36,1 г /R5/-Kпиперидин-3-илметил-бензамид,Ьх5 /РАь/:218 кЛ. Ьб/ 36,1 г получен съгласно Ба/ материал се разтварят в 800 млметиленхлорид и се смесват с 25,2 pD -бадемова киселинаЛъм получе-ния разтвор се прибавят на капки при разбъркване 380 мл етер.Следпоставяне на зародиши кристализарат 32,5 г сол .Повторна прекристали-зация из 420 мл метил енхлорид, 10 мл м етанол и 140 мл етер дават19 г5 г /R/-N -пиперидин-3-илм етил- бензамид-/R/ -хидрок си-ф енил- апет ат/1:1/,точка на топене над 75°С с разлагане. Ьв/ 19„3 г продукт от пб/ се суспендират в 193 мл ДшФ и се смес-ват с 21,7 мл триетиламин и. 7,75 г формамидинсулфонова киселина,следкоето се разбъркват при стайна температура.Реакционната смес се из-парява и остатъкът се хроматограоира на RP-18 силикагел с градиентот вода-ацетонитрил .Пзолнрат се 13,4 г Z5/-N-/1-/ амичо-имино-метил/пиперидин-3-илметил/-бензамид-/р/ -хидроксифенил-ацетат /1:1/ ,м$ /ГАг218 ^-/Н^КЕ-СН/. Бг/ 13,4 г получена съгласно Бв/ сол на бадемова киселина серазтварят в 267 мл концентрирана солна киселина и се заг^зат довеене под обоатен хладник.След охлаждане разтворът се е?-стоахира сетер,след това водната таза се концентрира чрез изпарване и сеподлага на азеотропна дестилация с етанол .Остатъкът с° оа^ъ^ваи утаява в 50 мл етанол, охлажда се в ледена оаня и се силтоуза снутчерилтър .Получават се* 4,6 г /5/-1-Амидино-3-/ аминсметил/ пиперидин- 4*99999 · · · · · · · · · ··· ···· ··· • · · ·· · · 9 9 9 9 дихидрохлорид,/о//3) -16,3° /0,вода/ . Пример 37: Аналогично на пример 1,но като се използва нитрила от при-мер 36..А/б/ на мястото на т-бутил-/5/-М-циклохессил-М-//етокси-карбонил/-метил/-3-/2-нафтилсулфонамидо/сукцинамат се получава /5/-Н4-/ /5/ — 1—/ амино-имино-метил/-пипеоидин-З-илметил/-Η 1·/ 2-к арб амоил-етил/-Н1-циклопропил-2-/ нафтил-2-сулфониламино/ -сукцинамид-хидрохлорид,м5 /15Р/:572,3 /to + Н /+. Пример 38: 38А/ Аналогично на пример 1 се получават следните съединения:38Аа/ от /5/-3-/4-циклопентил-бензолсулфониламино/-Н-циклопропил-N-/2-етоксикарбонил-етил/-сукцинамова киселина-терц.-бутилестер 3—/циклопропил-/ /5/-3-/ /Si-1-/амино-имино-метил/-пипериднч-илметил/-2-/4-циклоп ентил-гоенилсулсрониламино/-пропионил/ -амино/ -пропионова киселина-етилестер-хидрохлорид,ш5 /РАй/:619,2 /ш + п/+,38А6/ от /5/-2-/2-терц.-бутоксикарбонил-1-/циклопропил-/' 2-етокси-к арб онил-етил/ -карбамоил/-етилсулД амоил/-бензсена кис°лина-метилест 2- / /5/-2-/ /5/ — 1—/ амино-имино-метил/-пиперидин-3-илметил- к арб амоил/-1-/ циклопропил-/ 2-етсксикарбонил- етил/ -карбамоил/ -е^ил-сулфамоил/-бензоена киселина-метил естер-хидрохлооид,«.5 / 15,-Р/:609,4/м + Н/+, 38Ав/ от /5/-К-циклопропил-Н-етоксикарбонилметил-3-ча^тал^н-1-илсулфониламино-сукцинамова киселина-терц.-бутилестер / / /5/—3—/ /5/-/1-амино-имино-метил/-пиперипин-З-илметилкар-бамоил/-2-/ нафтален-1-илсулдониламино/-пропионил/-чикл^оопил-амино/-оцетна киселина-етилестер-хидрохлорид,м5 /РАо/: 6о7^4 /ш +л/т 38.Аг/ от /.5/-г1-циклопропил-М-/2-етоксикарбонил-етмл/-.—/Ч-^ои-длуорм етокси-бензолсулоонил амино/-сукцинамова киселина-теоц.-оутил-естер 3— / / /5/-3-//5/-1-/ амино-имино-метил/-пипегид”н-3-и’тмет,>'л- • · · · • · · · · · • · *··· · · · · · ··· · • · · ···· ··· к.арбамоил-Зг/ 4-трифлуорметоУси-бензслсулфснил§мино/-пропионил/ -циклопропиламино/-пропионова киселина-етилестер-хидрохлорид, /I5P/i635,5 /iw + н/+, 38Ад/ от /5/-3-/4-циано-бензолсулфониламино/-Н-циклопропил-Н-/ 2-етоксикарбонил-етил/-сукцинамова киселина-терц.-бутилестер 3-///5/-3-//5/- 1—/ амино-имино-метил/ - пипери дин-3-илметил-карбамоил/-2-/4-циано-фенил сулфонил амино/-пропионил/-циклопропил-амино/ -пропионова киселина-етилестер-хидрохлорид,м5 /15 Р/:576/7/ш + Н/+, I 38Ае/ от /5/-Н-циклопропил-М-/2-етонсикарбонил-етил/-3-метансул- фониламино-сукцинамова киселина-терц.-бутилестер 3—/ / /5/—3—/ /5/-1-/ амино-имино-метил/-пиперидин-3-илметил-карбамоил/-2-м етил сулфонил амино- пропионил/-циклопропил-амино/-про-пионова киселина-етилестер-хидрохлорид,м5 /13р/ :489,,4 /ь + Н/+, 38Аж/ от /5/-И-циклопропил-N-/ 2-етоксикарбонил-етил/-3-/пиридин-3-ил сулфонил амино/-сукцинамова кис елина-т ерц .-бутил естер 3-///5/-3-//5/— 1—/ амино-имино-метил/-пиперидин-3-илметил-карОамоил/ - 2-пиридин-3-ил сулфонил амино-пропионил/ -циклопропил-амино/пропионова киселина-етил естер-трифлуорацет ат 5/15Р/ :552,6/+ Н/+, ч\ ** 38 .Ъ/ Получаване на изходния материал! Изходните диестери се получават аналогично на метода отпример 2Ь/и/ от /5/-3-т-бутоксикарбониламино-Н-циклопропил-М-/2-етоксикарбонил-етил/-сукцинамова киселина-т-бутилестер /пример2.Ь/з/1/ чрез използване на съответните арилсулфохлориди на местотона 2-нафтилсулфохлорид: 38оа/ /5/—3—/ 4-циклопентил-бензолсулфониламино/ -Н-циклопропил-И· /2-етоксикарбонил-етил/-сукцинамова киселина-терц.-бутилестер, /4Ао/:481 /ш-изобутилен/ . 38Ьб/ /5/-2-/ 2-терц .-бутоксик арбочил-1-/ циклопропил-/ 2- етсксик аг- бонил-етил/-карбамоил/тетилсулфамоил/-бензоена киселина-метил естео, • · · · • · · · · · -. · ·· • · * · « ф « /ΓΑΐ7:471 Ам-изобутилен/·/ : ’··’’··' ЗвЬв/ /5/ -К-циклопропил-М-етоксикарбонилметил-3-нафталин-1-илсулфониламино-сукцинамова киселина-терц.-бутил естера5/15Р/: 505,3 /м + П/+. ЗЗпп/ /3/-N-циклопропил-М-/ 2-етоксикарбонил-етил/-3-/4-трифлуоо·м ет ок с и- б еяз ол сулфо нил амино/ - с ух цин ам о в а к и с ел ин а- т ерц. - бут ил ест ео,kS /-FAb/ :497 /fti-изобутилен/ . 38пд/ /5/—3—/ 4-циано-бензолсулфониламино/ -Н-циклопропил-Н-/2-етоксикарбонил-етил/-сукцинамова киселина-терц.-бутил естер,ш5/15Р/:494,2 /м + П/+. 38Ье/ /5/ -N-циклопропил-Н-/ 2-етоксикарбонил-етил/ - З-м етан сулфо- ниламино-сукцинамова киселина-терц.-бутилестер,ш5 /-PAb/:36L/ wi+-Q£t/ . 38Ьж/ 151 -N-циклопропил-Н-/ 2-етоксикарбонил-етил/-3-/ пиридин-3- илсулфонил амино/-сукцинамова киселина-терц.-бутилестер,м5 /15 Р/:470,.2/м + Н/+. Пример 39: Аналогично на пример 3,обаче като се изхожда от естеритеот пример 38А/ се получават следните киселини:а/ 3-/циклопропил-//5/-3-// / -1-/ амино-имино-метил/-пиперипич-3-илметил/ -2-/ 4-циклопентил-фенилсулфонил амичо/-пропионил/ -амичо/ -пропионова кис елина,ώό/РАв/: 591,3 /Ь + Н/+, б/ 2-//0/-2-/Z5/-1-/ амино-имино-метил/-пиперидин-3-илметилкапба-моил/-1-/ циклопропил-/ 2-етохсикарбонил-етил/ -карбамоил/-етилсулфа-моил/-бензоена киселина,ш 5 /15Р/: 567 „2 hi + h/+, в/ /7 /5/—3—/ /5/амино-имино-метил/-пяперидин-З-илметилкарба-моил/-2-чартален- 1-илсулсрониламино-пропионил/-циклопропил- ямино/ -оцетна киселина,/РАц/:559,4 /м + h/+, г/ 3—/И-циклопропил-М-//5/-3-/ /5/-\-/ амино-имино-метил/-пипери^-/ 3-илметилкарб?моил/-2-/ 4-трифлуорометокси-фенилсулфочиламичо/ - • · · · · · • · · · · · -.2)0 — ··* ·· ··· · • · · · ··· ··· пропионил/-аминс/-пропионова:к:;селкаа*,1и57?*4я/.;^07,2 /ш+п/+,д/1/ 3—///-5/-3-//5/-1-/ амино-имино-метил/-пиперидкн-3-илмети.лкарба моил/-2-/4-циано-фенилсулронил амино/-пропионил/-циклопропил- амино/ -пролионова киселина,1и5 /13Р/: 548,5 /м+Н/+, е/ 2/ 3—/ /75/-3-/ /5/—1—/ амино-имино-метил/-пипеоидин-З-илкатбамоил/ - 2-/ 4-карбамоил-Фенилсултонил амино/-пропионил/-ииклопропил-амино/ -пролионова киселина,м5 /ISP/:566,6 /й+Н/+,. ж/ -3-/ / /5/—3—/ /5/-1-/ амино-имино-метил/-пипеоипин-З-илметилкаоба моил/-2-метилсулФсчиламино-поопионил/-ииклопоопил-амино/-поопионовакиселина,м5 /ISP/: 461,3 /м+н/+, з/ 3—/ / /5/-3—/ /8/-1-/ амино-имино-метил/-пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-пиридин-3-илсул<рониламино-пропионил/-циклопропил-амино/-пропионова киселина,iw 5/LSP/:524,3 /м+П/+, Пример 40; Аналогично на поимео 1 се получава 3-//5/-3-//5/-1-/амино-имино-метил/-пиперидин-3-илметилкарб5моил/-Ь[-циклопропил-2-/ 4-те?рзол-5-ил-фенилсулФсниламино/-поопиониламино/-поопионова киселина-етил ест ер- ацет ат ,ώι S / LSP/; 619,4 /iu+Н/ +. Получаване на изходния материал; 1,4 гот получения з пример 388/д/ диестер се оазтваоят в14 мл ДЬиФ и. се смесват с 410 мг амониев хлорид и 500 мг натриевазид,след което сместа се разоърква в продължение на 24 часа при80°С.След охлаждане на обикновена температура реакционната смес сеФилтрува и филтратът се концентрира чрез изпаряване.изолират се 1,8 г 75/-Н-циклопропил-Н-/2-етоксикарбочил-етил/-3-/4-тетразол- б-ил-денилсулдонил амино/-сукцинамова кис елин а-терц.-бутил естер,iuS/ISP/; 537,4 /м+Н/+. Пример 41; Аналогично на пример 3 от естера в пример 40 се получзвз 3-//5/ —3—/ /5/-1-/ аминодимино-метил/-пиперидин-З-илметилкя-бомоил/ - - 61 - Н-циклопропил-2-/ 4-/ тетразол-5-ил/ -фенилсул^ониламино/-пропионил-аминопропионова киселина,м£ /ISP/ :591,4 /м + П/+. Пример 42: - Аналогично на пример 1,но като се използват следните енантио·мера се получават следните съединения: а/ от Н-Ьок.-3> -аспарагинова киселина-β -т-бутилестер на мястотона Н-Ьок-L -аспарагинова киселина- f> -т-бутилестер: / //Р/-3-/ /5/-1-/ амино-имино-метил/-пиперидин-3-илметилкарба-моил/-2-/ нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил/-циклопропиламино/ -оцетна киселина-етил естер-хидрохлорид,К5 /I5N/:585,4 /М - п/",б/ от /£/-1-амидино-3-/аминометил/-пиперидин-дихидрохлорид на мястото на /5/-1-амидино-3-/ аминометил/ -пиперидин-дихидрохлорид: / / /5/-3-//Р/-1-/ амино-имино-метил/-пиперидин~3-илметилкарба-моил/-2-/ нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил/-цинлопропил-амино/ -оцетна киселина-етил естер-хидрохлорид,М5/ISN/:5oo,7 / ш - хУ",а/ от N-lok-D -аспарагинова кис елина-β-т-бутил естер на мястото наN-Bok-L-аспарагинова киселина-β-т-бутил естер и /к/-1-амидино-3-/ аминометил/-пиперидин-дихидрохлорид на мястото на /5/-1-амидино-3-/аминометил/-пиперидин-дихидрохлорид ///R/-3-//P/-1-/ амино-имино-метил/-пиперипин-З-илметилкарба-моил/-2-/ нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил/-циклопропил-амино/ -оцетна-даюелина-етилестер-хидрохлорид,м5/15Р/:567,6 /м + н/+. Получаване на изходния гуанидин от пример 42б/: По аналогичен на пример 36Ь/ метод,обаче като се използваL-бадемова киселина на мястото на!) -бадемова киселина се получавапрез а/ /5/-М-пиперидин-3-илметил-бензамид-/5/-хидоокси-рен/л-ацетат/ 1.:ш5 /FAh/:21&amp; iw+ и б/ /</-N-/1-/ амино-имино-метил/-пиперидин-/ 3/-илметил/-бензамиц-/5/-хидрокси-фенил-ацетат /1:1/,iw5/15Р/:261,4 /in + п/+ /К/-1-амидино-3-/ а«кнсметил/-пиперидин-дихидрохлорид,/с>г^у' =+17,6.° /α*1,0, вода/ . Пример 43: Аналогично на пример 3 от естерите в пример 42 се получавследните киселини: а/ ///R/-3-/ /5/-1-/ амидино-имино-метил/-пиперидин-3-илметилка моил/ -2-/ нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил/-циклопропил-аминаоцетна киселина,м5/1ЬР/:559,5 /м + Н/+, б/ ///5/ —3—/ /К/ -1-/ амидино-имино-метил/-пиперидин-3-илметил- карбамоил/-2-/ нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил/-циклопропил-амино/-оцетна киселина,/15Р/:559,5 /М + Н/+, в/ ///Р/-3-//Р/-1-/ амидино-имино-метил/-пиперидин-3-илметил- карбамоил/-2-/нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил/-циклопропил-амино/-оцетна киселина,/15Р/:559,5 /м+й/+. Пример 44: Аналогично на пример 1 от съответните т-бутилестери и прризползването на рацемичен 2-/аминометил/-4-морфолинкарбоксамидин-трифлуорацетат /пример ?.Ь.в/ на мястото на /5/-амидино-3-/амино-метил/-пиперидин-дихидрохлорид се получават следните продукти:а/ от /5/-Ν-циклопропил-N-/ 2-тетразол-5-ил-етил/-З-нафталин-2·илсулфониламино-сукцинамова киселина-т-бутилестер /пример Зб.АвА /-S/-N/4/ -/ 4-/ амино-имино-метил/ -морфолин-2-илметил/ -Ν/циклопропил-N/1/ -/ 2-/ тетразол-5-ил/-етил/-2-/ нафталин-2-илсулфосукцинамид //1:1/-епимерна смес,йи5 /15Р/: 599„5 /м+п/+,б/ ат /5/-М-циклопропил-М-/2-/5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил/-етил/-3—/нафтален-2-илсулфониламино/-сукцинамова киселина-т-бутиестер /пример 47 д//: /5/-bU aJ -/ 4-/ амино-имино-метил/ -морфолин-2-илм°тил/-N/циклопропил-N/1/-/ 2-/ 5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил/-ети’т/-2-/ н?лен-2-илсулфониламино/-сукцинамид-хидрохлорид /1:1/, / 1:1/ - епим - O.i - смес,м5 /1$Р/ :613,7 /ш+л/+. Пример 45: Аналогично на пример 1 от съответните естери при използва-нето на рацемичен 2-/аминометил/-4-морфолинкарбоксиамидин-трифлуор-ацетат на мястото на /5/-1-амидино-3-/аминометил/пиперидин-дихидро-хлорид се получават следните продукти: а/ от /5/-Н-циклопропил-М-етоксикарбонилметил-3-/нафтален-2-сулорониламино/-сукцинамова киселина-т-бутил естер /пример 2.^/г/1//: ///5/ -3-/ 4-/ амино-имино-метил/ -морфолин-2-илметилк арбамоил/ -2-/нафталин-2-ил-сулфонил/-пропионил/-циклопропил-амино/-оцетнакиселина-етил естер-хидрохлорид /1:1/, /1:1/-епимерна смес,^5/15Р/: 589,5 /йМ1/+ и. б/ от естера в пример 38 .Бб/: 2-//5/ -2-/ 4-/ амино-имино-метил/ -морфолин-2-илметилк арбамоил/ 1- //2-етоксикарбонил-етил/-цинлопропил-карбамоил/-етилсулфамоил/ -бензоена киселина-метилестер-трифлуорацетат /1:1/,/1:1/-епимернасмес, м5 /15Р/:611,6 /№+Н/+. Пример 46: Аналогично на пример 3,обаче като се изхожда от естерите впример 45 се получават следните киселини: а/ ///5/—3—/ 4-/ амино-имино-метил/ -морфолин-2-илметилк арбамоил/ - 2- /нафтален-2-ил-сулфонил/-пропионил/-циклопропил-амино/ -оцетнакиселина, /1:1/-епимерна см ес,й6/15Р/:561,4 /м+Н/+ Й/1/ 2-//5/-2-/ 4-/ амино-имино-метил/ -морфолин-2-илметилк арбамоил/· 1—/ циклопропил-/ 2-етокси-карбонил-етил/-карбамоил/ -етиламиносулфо-нил/-бензоена киселина,/!: 1/-епимерна смес,м5/15Р/:597,5 /м+п/+б/ 2/ 2-//5/ - 2-/ 4-/ амино-имино-метил/-морфолин-2-илметилк арбамоил/ 1—/ / 2-карбокси-етил/-циклопропил-к арбамоил/-етиламиносулфочил/-'=!ен-зоена киселина,/!: 1/-епимерна смес,м5 /ISP/:569,4 /м+П/+. - 64 - Пример 47: Аналогично на пример 1 се получава /5/-Н4-//5/-1-/амино-имино-метил/-пиперидин-3-ил метил/ -М/1/ -циклопропил-N/1/ -/ 2-/ δ-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил/-етил/-2-/ нафтил-2-илсулфониламино/ -сукцинамид-хидрохлорид ,iwS/ISP/:597,4 Iiw+й/+. Получаване на изходния материал:а/ Към разтвор на 29,5 г 3-циклопропиламино-пропионитрил в300 мл диоксан се прибавя на капки при стайна температура разтворна 57,В г ди-т-бутилдикарбонат в 300 мл диоксан .Разтворът се разбъррв а през нощта при стайна температура и след това се изпарява.Получа-ват се 58,1 г суров /2-циано-»етил/-циклопропил-карбаминова киселина-терц.-бутилестер,М5/РАВ/:154 /М-изобутияен/ . б/ Към разтвор на 20,0 г продукт от а/ в 58 мл етанол и 23 млвода се добавят 6,6 г хидроксиламин-хидрохлорид и 13,6 г натриевкарбонат-декахидрат.Реакционната смес се загрява при кипене подобратен хладник,изпарява се,остатъкът се .суспендира в горещ етаноли се филтрува.Филтратът се концентрира чрез изпаряване и остатъкътсе прекристализира из изопропанол-хексан.Получените- кристали се раз-тварят в 10 мл ацетанхидрид и се разбъркват при 80°С.0лед това реак-ционната смес се концентрира чрез изпаряване,остатъкът се смесва снаситен разтвор от натриев карбонат и се екстрахира с етилацетат.Органичните фази се концентрират чрез изпаряване и остатъкът сехроматограф!фа с хексан-етил естер в съотношение 3:1 върху силикагелПолучават се 5,4 г циклопропил-2-/5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил/-етил-карбаминова киселина-терц.-бутилестер,mS /РАЙ/:211 /М-изобути-лен/. в/ 5,2 г от получения в б/ материал се разтварят в 30 мл етил-ацетат, смесват се с 4-моларен разтвор на солна киселина а етилацетаи се разбъркват при стайна температура.Разтворът се изпарява,остатъкът се разбърква и утаява в етилацетат и се филтруваи1золират се - - 3,7 г циклопропил- 2-/ 5-метил-1 ,.2,4-ок cадиазол-3-ил/ - етил- амин-хидрохлорид ,to 5 /FАь/: 167 /м+/ . г/ Аналогично на метода от пример 2.Ь/д/гобаче като се използваполучения в в/ амин-хидрохлорид на мястото на заркозинетилестер-хид-рохлооид се получава /5/-3-терц.-бутоксикарбониламино-М-циклопро-пил-ΙΊ-Ζ2-/5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил/-етил/-сукцинамова киселинатерц.-бутилестер,toS /15Р/ :439,6 /м+Н/+. д/ Аналогично на метода от пример 2.Ь/и/,обаче като се използваполучения съгласно г/ диестер на мястото на /5/-3-т-бутоксикаобочил-амино-Н-етоксиг-карбонилметил-Н-метилсукцинамова киселина-т-бутил-естер се получава/5/-Ν-циклопропил-Н-/2-/5-метил-1,2,4-оксадиа-зол-3-ил/-етил/-3-/нафтален-2-илсулфониламино/-сукцинамова киселина-терц.-бутилестер,^5 /FAB/ :473 /to-изобутилен/ . Пример 48: Аналогично на пример 1 от /5/-Н-Циклопропил-£1-етсхсикарбо-нилметил-3-/нафтален-2-сулфониламино/-сукцинамова киселина-т-бутил-естер /пример 2.Ь/г/1//,като се използва ISI-/3-аминсметил-пипери-дин-1-ил/-имино-метилкарбаминова киселина-етилестер-хидрохлорид намястото на /5/-1-амидино-З-/ аминометил/пиперидин-дихидрохлорид сеполучава / цикл опропил-//5/-3-//5/-1-/ етоксикарбонил-амичо-имино-метил/-пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/ нафтален-2-илсулфониламичо/·пропианил/-амино/-оцетна киселина- етил естер,Ь5/16Р/ :659,6 /м+к/+. Получаване на изходния материал: а/ Към разтвор на 10,0 г /5/-3-аминометил-1-пиперипинкарбонова киселина-т-бу тил естер в 400 мл хексан и 100 мл вода се прибавят 3,7 г тетрабутиламониев хидрогенсулфат и 100 мл 1-норма”иа натриеваоснова.Към тази смес се прибавят на капки 9,3 мл бензилхлороформиати се разбърква в продължение на 3 часа при стайна темпеостура.Слецтова органичната фаза се отделя и се промива с вода, 10“Л-ча тимоненякиселина,вода и насиТен разтвор от натривв бикарбонат Re - 06 - и се изпарявашолучава се.т-бутил-/5/-3-// 1-бензилокси/формамидс/-метил/-1-пиперидинкарбокеилат. б/ 11„3 г от получения съгласно а/ продукт се разтварят в 120 млетишацетат^при 4°С се смесват със 120 мл 4-моларен разтвор на солнакиселина в етилацетат и се разбъркват в псодътжение на 5 часа пристайна температура.След. това реакционната смес се сгъстява, остатъкътсе- разтваря в 265 мл Ж&amp;»смесва се с 18 мл триетиламин и 4,3 г фопм-амидинсулфонова киселина и се разбъркват в продължение на 17 часапри стайна температура.Разтворителят се изпарява,остатъкът се смес-ва с 1-нормална солна киселина,сместа отново се концентрира и сехроматографира с вода-ацетонитрил в колона с РР-18.По този начин сеизолират 5,4 г бензил-///5/-1-амидино.-3-пиперидинил/метил/карбамат-хидрохлорид. в/ Към разтвор на 2,0 г б ензил-///5/-1-амидино-З-пип ери динил/-метилкарбамат-хидрохлорид в 200 мл метиленхлорид се прибавят накапки· 0,55 мл етилов естер на хлормравчена киселина.Реакниончатасмес се охлажда до 0°.при разбъркване се добавят на капки 113 мл0,1-нормална натриева основа.След това сместа се разбъннва в леденабаня,фазите се разделят,органичната фаза се промива с впда,суши сеи се изпарява.Получават се 1,5 г /5/-1-/етоксикарбснилямино-имино-метил/-пиперидин-3-илметилкарб2минова киселина-бензил ест ep,iuS/РАЗ/: 363,2 /М-»й/+. г/ 1,5 Р* от получения съгласно в/ продукт се разтварят в 30 млетанол и 30 мл 1-нормална солна киселинагсмесват се с 0,2 г паладийвърху въглен и се хидрират .получават се 1,4 г /5/-/3-ами нометил-пиперидин- 1-ил/ -имино-метилкарбаминова киселина- етилестер-хидрохлори«15 / 15Р/ · 229, 4/ ш+ц/+· пример 49: Аналогично на пример 48,но като се използва изобутилов естетна хлормравчена киселина на мястото на етилов естер на хлормоазчеча о? - киселина/в пример 48в/ се получава през /5/-/3-бензилоксикарбснил-аминометил-пиперидин-1-ил/-имино-метилкарбаминова киселина-изобутил-естер,^5/РАБ/:390 и през //5/-3-аминометил-пиперидин-1-ил/-иминометилкарбаминова киселина-изобутилестер-хидрохлорид /1:1/ ,wi /термо-спрей/:257 /м+п/+, /циклопропил-//5/—3—// / — 1—/изобутоксикарбониламичо-имино-метил/ -пиперидин-3-илметилкарбамоил/ -2-/ нафтален-2-илсулфониламино/ -пропионил/-амино/-оцетна киселина-етил естер или тавтомер на амидино-зата групa,kS/ISP/:687,7 /Wi/+. Пример 50: Аналогично на пример 48,но като се използва /К5/-/2-амино-метил-морфолин-4-ил/-имино-метилкарбаминова киселина-етил естер-хидрсхлорид на мястото на /5/-/3-аминометил-пиперидин-1-ил/-имино-метил-карбаминсва киселина-етил естер-хидрохлорид се получава / циклопропил-//5/-3-/ 4-етоксикарбониламино-имино-метил/ -мор$олин-2-илметилкарбамоил/-2-/ нафтален-2-илсулфониламино/-пропионкамино/-оцетна киселина-етил естер,/1:1/-епимерна смес, ш5/ LSP/: 661 „5/ M+h/+. Получаване на изходния материал: а/ Към суспензия на 10,3 г терц.-бутил-рацемичен-//4-змидино- 2-морфолинил/метил/карбамат-хемисулфит /пример 7.Ь/б// в 1030 млметиленхлорид се добавят 3,15 мл етилов естер на хлормравчена кисе-лина.Реакционната смес се охлажда до 4° и се прибавят на капки 637,ίмл 0,1-нормална натриева основа.След това сместа се разбърква при5°,органичната фаза се отделя,промива се с вода,суши се и се изпаря?изолират се 10,5 г /к5/-/2-/терц.-бутоксикарбониламиномртил/-морро-лин-4-ил/-имино-метилкарбаминова киселина-етилестерЛ5/£5г*/: 331,4-/ i'a+fi/ +. б/ 8,9 г от получения съгласно а/ материал се разтварят з 50 млетилацетат,смесват се с 50 мл 4-моларен разтвор на солна киселина в - οό - етилацетат и се разбъркват при стайна температура.След изпаряванена получената суспензия се получават 7„3 г /R-S/-/2- аминсметил-морто-лин-4-ил/-имино-метилкарбаминова киселина-етилестер-хидрохлориц,bi S /15Р/: 231 „4 /№ + Н/+. Лример 51: Аналогично на пример 50 от съответните естери се получаватследните съединения: а/ от /5/-К-циклопропил-Н-/2!-тетразол-5-ил-атил/-3-чафт?лин-2-илсулфониламино-сукцинамова киселина-терц.-бутилестер /пример 36.Ав/ / 2-//5/-3-/ циклопропил-2-/тетразол-5-ил/-етил-к арбамоил/-3-/ нафтален-2-илсулфониламино/-пропиониламинометил/ -морфолин-4-ил/ -имино-метилкарбаминова киселина-етил естер,/1:1/-епимерна смес,ш /15Р/:671,6. /№+Л/+,и б/ от N-/3-/т-бутоксикарбонил/-К-/2-нафтилсулфонил/-1_.-аланил/-N - цик л опропил- β-аланин- етил естер / пример 2.Ь/ й/9// 3-///5/—3—/ 4-/ етоксикарбониламино-имино-метил/ -морфолин-2-илметилк арбамоил/-2-/ нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил/-цикло-пропил-амино/-пропионсва киселина-етил естер или тавтомер на амидино-вата група,/1:1/-епимерна см ec,to 5/1514/:673,,5 /1« - Н/~. Лример 52: Аналогично на пример 43 от /5/-Н-циклопропил-14-/2-тетразот 5-ил-атил/-З-нафталин-2-илсулфониламино-сукцинамова киселина-терц.-бутилестер /пример 36.Ав/ и от следните производни на аминометил-пиперидин се получават съответните продукти: а/ от /5/-/3-аминометил-пиперидин-1-ил/-имино-метилкарбаминовакиселина-етил естер-хидрохлорид /пример 48г/ / /5/—3—/ /5/—3—/ циклопропил-2-/ тетразол-5-ил/-етил-к арбамоил/ 3-/нафтален-2-илсулфонамино/-пропиониламинометил/-пиперилин-1-ил/ -имино-метилкарбаминова ккселина-етилестер,М5 /15Р/:669,6 /wi+H/+ б/ от //5/-3-аминометил-пиперидин-1-ил/-имино-метилкарбаминова кисе·лина-изобутилестер-хидрохлорид /1:1//пример 49/ /57-М/1/-циклопропил-N/4/ -/ /3/-1-изобутоксикарбониламино-имино-метил/-пиперидин-3-илметил/-2-/ нафтален- 2-илсулфониламино/ -N/1/-/2-/тетразол-5-ил/-етил/-сукцинамид,^5/15Р/:697,5 /к+Н/+. Пример 53: Аналогично на пример 48 като се използват съответните арил-сулфонилови естери на мястото на /5/-М-циклопропил-И-етоксикарбо-нилметил-3-/нафтален-2-сулфониламино/-сукцинамова кис елина-т-бутил-естер се получават следните продукти: а/ от N-/3-/т-бутоксикарбонил/-N-/ 2-нафтилсулфонил/-L -аланил/-Nцикл опропил- £ - ал анин- ет ил ест ер / прим ер 2 .Ь/ й/ 9/ / 3-/ / /5/ —3—/ /3!-1-/ етоксикарбониламино-имино-метил/ -пиперидин3-илметилкарбамоил/-2-/нафтален-Згилсулфониламино/-пропионил/-цикло-пропил-амино/-пропионова киселина-етил естер или тавтомера с амидино-ва група, М5/15Р/:673,5 /М + Н/+,и б/ от /5/-2-/2-терц.-бутоксикарбонил -1-/циклопропил-/2-етоксикар-бонил-етил/-карбамоил/ -етилсулфамоил/-бензоена кис елина-м етил естер, /пример 38 .Б/б// 3-///5/-3-//5/-1-/ етоксикарбониламино-имино-метил/-пиперидиь 3-илметилкарбамоил/ -2-/ 2-метоксикарбонил-фенилсулфониламино/-пропио-нил/-циклопропил-амино/-пропионова кис елина-етил естер или тавтомерас амидинова група,/1ЬР/:681,5 /м + Н/+. Пример 54: Аналогично на пример 3,но като се използват съответнитеестери,се получават: 54а/ от естера в пример 51б/ 3—///5/—3—/ 4-/ етоксикарбониламино-имино-метил/ -морфолин-2-илметилкарбамоил/-2-/ нафтален-2-илсулфониламино/ -пропионил/-цик ло-пропил-амино/-пропионова киселина или тавтомерната Форма с амидинод - 7Q - rpyrial/1:1/-епимерна смес,м5/15Н/:645,2. /iw-rt/”f 546/ от естера в пример 53б/ 54.6/1. 2-/ /0/ —1-/ / 2-карбокси- етил/-циклопропил-к арбамоил/ - 2-//5/- 1- / етокси-карбониламино-имино-метил/-пиперидин-3-илметилкарбамоил/ -етил-сулсрамоил/-бензоена киселина или тавтсмера с амидинова гоупа ,MS/LSP/:&amp;39„5 /м + Н/+ и 546/ 2. 2-//5/-1-//2-етоксикарбонил-етил/-циклопропил-к арбамоил/ - 2- //5/-1-/ етоксикарбониламино-имино-метил/ - пипери дин-3-илмет илкар-бамоил/-етилсулфамоил/-бензоена киселина или тавтомера с амидиновагруп a,toS/lSP/:667,6 /м + Н/+. Пример 55: Аналогично на пример 29 през а/циклопролиламид на бензилоксокарбониламино-оцетна киселина,м5/л1/:246 /м/, б/ 2-циклопропиламино»етилкарбаминова киселина-бензилестер-хидрохлорид /1:1/ ,М 5 / КЕ/: 234 /м/ в/ /5/-3-//5/-3-//2-амино-етил/-циклопропил-карбамоил/-3-/нафтален- 2-илсулфониламино/-пропиониламинометил/-пиперидин-1-карбонова кисе-лина-терц.-бутилестер-хидрохлорид /1:1/ и г/ /5/—3—//5/—3—/циклопропил-/ 2-пиразин-2-илкарбониламино-етил/-карбамоил/-3-/ нафтален-2-илсулфонил амино/-пропионил амин ом етил/ -пиперидин-1-карбонова киселина-терц-бутилестер,м5/15Р/:703,6/^ + п/се получава /5/-N4-//5/-1-/ амино-имино-м етил/-пиперидин-3-илметил/-М 1циклопропилг 2-/нафт ален- 2-илсулсронил амино/ -N1-/ 2-/ пиразнн-2-илкар-бониламино/-етил/-сукцинамид-ацетат /1:3/,м5/1£>Р/:650,7 /ш + Н/. Получаване на изходния материал: а/ Към 24 г N-бензилоксикарбснил-глицин и 8 мл никлопропил-амин в 240 мл метиленхлорид се добавят при разбъркване 2-\1 гN-/ 3-дим етил аминопропил/-Н-етилкарбодиимид-хидрохлорид и сместя - 7 .t - се разбърква в продължение на 4 часа при стайна температура«Следтова тя ое поема в етер,и се промива с 1-нормална солна киселина,с бижарбонатен разтвор и с вода.След изсушаване и изпаряване наетерната фаза се получават 23 г циклопропиламид на бензилоксикарбо-чиламино-оцетна киселина. б/ Кин 23 г продукт от а/ в 250 мл ТХФ се прибавят на капкипри 10-23а 17,6 мл б оран-дим етил сулфид .Сместа се нагрява под обратеяхладник,след това се охлажда до -10°.При охлаждане с лед се прибавятна капки 75 мл 2-нормална солна киселина и сместа се поема при стай-на температура в етер.Етерната фаза се промива с вода.подната фазасе алкализира отново с 90 мл 2-нормална натриева основа и се екстра-хира с етер ..Етерната фаза се промива с вода, след това се подкислявас 2-нормална солна киселина /в диоксан/ дс pH 2 и се концентрира.Остатъкът се разбърква и утаява в етер и се филтрув а.Получават се11 г 2-циклопропиламина-етилкарбаминова киселина-бензилестер-хидро-хлорид. в/ Аналогично на пример 29.б/в/г/д/ се получава Λ5/-3-//-6/-3-/ / 2-амино-етил/-циклопропил-карбамоил/-3-/ нафтален-2-илсулфонилами-но/-пропиониламинометил/-пиперидин-1-к арбонова киселича-терц.-бутил·естер-хидрохлорид. г/ Към 400 мг амин-хидрохлорид от в/ и 0,11 мл база нав 4 мл метиленхлорид сс добавят 94 мг пиразннкарбочова киселина и127 мг N-/ 3-диметиламичопропил/-N-етилкарбодиимид-хидрохлсрид.Сместа се разбърква в продължение на 20 часа при стайна ,ре:.:поратураи се поема в етилацетат.лтилацетатната фаза се промива вола,Следсушене и изпаряване се хроматоградрира суровия прслукт поез силикагес етил ацет ат/м етан ол в съотношение 9:1 .получават се мг /,5/-3-//5/-3-/ циклопропил-/ 2-пиразин-2-илкарбониламино-етил/-^арбзмоил/ - 3-/ нафтален-2-илсулфонийамино/-пропиониламинометил/-пипег,идин-1-к арбонова кис елин а-т ерц.- бутил ест ер. - 72 - пример 56: Аналогично на пример 55,обаче като се използват съответнитекиселини или киселинни производни на мястото на използваната впример 55г/ пиразинкарбонова киселина, а именно като се използвата/монометилестерхлорид на оксалова киселинауб/ЗОд^Н/СНуд-комплекс,в/бензилхлороформиат,г/хлороцетна киселина, д/хлорид на феноксиоцетнакиселина,.е/фенилглиоксилова киселина,»/пирогроздена киселина,.з/нико-тинова киселина,и/никотинова кис елин a-N-оксид,респективно й/3,4-ди-хидроксифенилоцетна киселина,се получават следните съединения:а/ N-/ 2-///5/-3-//5/- 1—/ амино-имино-метил/ -пиперидин-3-илм етилкарбамоил/-2-/ нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил/-циклопропил-амино/ -етил/-оксамова киселина-метилестер-ацетат /1:1/ ,iw5 /15Р/:630^5 /т + Н/, б/ 2-///5/-3-//5/- 1—/ амино-имино-метил/-пиперидин-3-илметилк ар- бамоил/ -2-/ нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил/ -циклопропиламино^етил/-сулфаминова киселина,/15 Р/:624,,5 /ivi +Н/, в/ 2-///5/-3-//5/-1-/ амино-имино-метил/ - пип еридин- 3- илм етил- карбамоил/-2-/ нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил/-циклопропил-амино/ -етил/-карбаминова киселина-бензилестер-ацетат /IX1/ ,&amp;5 /15Р/: 678,,5 /to + Н/, г/ /5/-N4-/1'51 -1-/ амино-имино-метил/-пиперидин-3-илметил/-N1- / 2-хлороацетиламино-етил/ -М1-циклопропил-2-/ нафтален-2-илсулфонил-амино/-сукцинамид-ацетат /1:1/ ,w5 /15'Р/:620,4 /М + ri/, д/ /5/-N4-/ /5/-1-/ амино-имино-метил/-пиперидин-3-илметил/ - N1-циклопропил-2-/ нафтален-2-илсулфониламино/ -N1-/ 2-феноксиацетил-амино-етил/-сукцинамид-ацетат /1:1/,м5/ISP/:678,6 /М + Н/,е/ /5/-N4-/ /5/-1-/ амино-имино-метил/-пип еридин-3-и лм етил/ - N1-циклопропил-2-/ нафтален-2-илсулфониламино/ -N1-/ 2-/ 2-ок co-2-фенил —ацетиламино/-етил/-сукцинамид-ацетат /1:2/зь5/15р/:676,6/w+n/ж/ /5/-N 4-//5/-1-/ амино-имино-метил/-пиперидин-3-илм етил/ -N 1- циклопролил-2-/ нафтален-2-илсултониламино/ -Nl-/ 2-/ 2-оксо-пропионил-амино/-етил/-сукцинамид-ацетат /1:1/ ,Jw5 /15Р/ :614,.6 /м+П/,з/ /5/ -N4-//-5/—1—/ амино-имино-метил/-пиперидин-3-илметил/ -N1- циклопролил-2-/ нафтален-2-илсулфониламино/-Н1-/ 2-/ пиридин-3-илкар-бониламино/-етил/-сукцинамид-ацетат /1:2В/^3 /15Р/:649,1 /&amp; + Н/,и/ /5/-N4-/ /5/-1-/ амино-имино-метил/-пиперидин-г-шшетил/ -N 1- циклопропил-2-нафтален-2-илсулфониламино-Ь11-/ 2-/ 1-окси-никотинил-амино/-етил/-сукцинамид-ацетат /1:1/ 5 /15Р/:666,.5 /м + П/ г
Vd iSl-N4-/ /5/ -1-/ амино-имино-метил/ - пил еридин-3-илм етил/ -Η 1- циклопропил-N 1-/ 2-/ 3,4-дихидрокси-фенилацетиламино/-етил/ -2-/ нафта-лен-2-илсулфониламино/-сукцинамид-ацетат /1:1/ ,iw5 /ISP/:694,6 /k+Н/, Пример 57: Аналогично на пример 3 от естера в пример 56а/ се- получаваследната киселина: N-/ 2-/ //5/ -3-/ /-5/-1-/ амино-имино-метил/-пиперидин-З-илметшкарбамоил/-2-/ нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил/-циклопропил-амино/-етил/-оксамова киселина,йи5 /ISP/:616,5 /м + «/. Пример 58: Аналогично на примери. 29 и 55,обаче като се използва /151-Ъ-*· амино-метил-пиперидин-1-ил/-имино-метилкарбаминова киселина-метил- естер-хидрохлорид /1:2/ на мястото на /5/-3- аминометил-1-пиперидин-карбонова кис елин а-т-бутил естер /пример 29 г/ се получава //-5/-3-//5/-3-//2-хлорацетиламино-етил/-циклопропил-карба-моил/-2-/ нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил амином етил/-пиперидин 1-ил/-имино-метилкарбаминова киселина-метилов естерДпЗ/1$Р/:648,4/М + Н/ . Получаване на изходния материал: Аналогично на пример 48,обаче като се използва метиловестер на хлормравчена киселина на мястото на етилов естер на хлор-мравчена киселина /пример 48в/ се получава / /5/-3-амином етил-пипери - 74 - дин-1-ил/-имино-метилкарб аминов а киселина-м етил ест ер-хидрохлорид/1:2/ „ bi S/термоспрей/:215 /fin + Н/. Пример 59: Аналогично на пример 58 се получават следните съединения:а/ N-/ 2-/ циклопропил-/ /5/-3-/ /5/-1-/ имино-метоксикарбониламино· метил/-пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/ нафт ален-2-ил сулфониламино/ -пропионил/-амино/-етил/-ок самов а киселина-метил ест ер,М 5 /15Р/ :702,6/iw + Н/, б/ 2-/ циклопропил-/ //5/-3-//5/-1-/ метоксикарбониламино-имино- метил/-пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/ нафт ален-2-ил сулфониламино/ -пропионил/-амино/-етилкарбаминова киселина-бензилестер,№5/15Р/: 736,,7 /к + Н/, в/ / /5/—3—/ /5/—3—/ циклопропил-/ 2-м етил сулфониламино-етил/-кар- бзмоил/-3-/нафт ален-2-ил сулфониламино/-пропиониламинометил/-пипери-дин-1-ил/-имино-метилк арбаминова киселина-метил естер, iw 5/ISP/ :680,5/iw + П/ . Пример 60: Аналогично на пример 29,обаче като се използва Н-циклопро-пилглицинетилестер на мястото на 2-бутил-аминоетилазид-хидрохлорид/в пример 296/ през // /5/-3-/ /5/-1-терц.-бутоксикарбонил-пиперидин-3-илметилкар-бамоил/-2-/ нафтален-2-сулфонил амино/-пропионил/- циклопропил-амино/-оцетна киселина и /5/-3-//5/-3-/ циклопропил-метоксикарбзмоилметил-карбамоил/- 3-/нафт ален-2-ил сулфониламино/-пропиониламинометил/-пиперидин-1-карбонова киселина-терц.-бутилестер,се получава /$/-Н 4-//5/-1-/ амино-имино-метил/ -пиперидин-3-илметил/-К 1-циклопропил-Н 1-метоксикарбамоилметил-2-/ нафт ален-2-ил сулфонил-амино/-сукцинамид-ацет ат /1:1/ ,fi/i5 /15Р/ :588,6 /iw + П/ . Получаване на изходния материал: 75 - 500 мг/// /-3-// /-1-терц.-бутоксикарбонил-пипегидин-3-илметилкарбамоил/ -2-/ нафтален-2-сулфонил амино/-пропионил/-циклопро-пил-амино/-оцетна киселина се бъркат заедно с 71 мг О-метилхидроксиламин-хидрохлорид, 0,28 мл П-метилморфолин и 376 мг ЬОФ в 10 млметиленхлорид в продължение на 20 часа при стайна те»лпература.Смес-та се поема в етилацетат,промива се с 1-нормална солна киселина и:след това с вода.След сушене и изпаряване,продуктът се пречиствапрез силикагел с етилацетат/метанол в съотношение 9:1 .Получават се282 мг /8/-3-//8/-3-//циклопропил-метоксикарбамоилметил-кагбемоил//-3-/ нафтален-2-илсулфонил амино/ - пропионил амином етил/-пиперидин-1-карбонова киселина-терц.-бутилестер,№5 /15Р/:646,6 /М + ь/. Пример 61; Аналогично на примери 29 и 60 се получават следните съеди-нения; а/ /8/ -Ν 4-/ /'5/амино- имино-м етил/ - пип еридин- 3- илм ет ил/ -Ν1 - бензилоксокарбамоилметил-N 1-циклопропил-2-/ нафтален-2-илсулфонил-амино/-сукцинамид-ацет ат /1:1//15Р/:664,5 /М + Н/, б/ /8/-N4-/ /8/-1-/ амино-имино-метил/-пиперидин-3-ил-метил/ -N1- циклопропил-N 1-метилсулфонилкарбамоилметил-2-/ нафтзлен-2-илсулфо-ниламино/-сукцинамид-ацетат /1:1/,М8 /15Р/:636>5 /м + И/,в/ /8/-N4-//8/ -1—/ амино-имино-метил/-пип еридин-3-и.лм етил/ -N1- циклопропил-ΙΊ 1-циклопропилкарбамоилметил-2-/ нафтален-2-илсулфонил-амино/-сукцинамид-ацетат /1:1/,м8 /ПР/:598,6 /м + Н/г г/ /8/-N4-/ / 8/-1-/ амино-имино-метил/-пиперидин-3-илметил/-П 1- циклопропил-2-/ нафтален-2-илсулфонил амино/ -N1-/ пири,ппн-3-и лм етил-карбамоилм етил/-сукцинамид- ацет ат /1: 2/,k5/I5P/:649r5 /м + с/,д/ /8/-N 4-//5/- 1—/ амино-имино-метил/-пиперидин-З-илметил/'-N 1- циклопропил-N 1—/ 2-/ 3,4-дихидрокси-фенил/-етилкарбамоилмеП1ил/ -2-/нафтален-2-илсулрониламино/-сукцинамид-ацетат /1:2/ /ISР/ :694,5 /м + п/, - 76 - е/ /6/-М4-//6/-1 -/ амино-имино-м етил/-пип еридин-3-ил/-М 1- циклопропил-N 1-/ 2-хидрокси-етилкарбамоилметил/-2-/ нафтален-2-илсул-фониламино/-сукцинамид-ацетат /1:1/Д5 /15Р/:602,2 /м + м/. Пример 62: 2,0 г /5/-N-/3-бензилокси-пропил/-N-циклопропил-З-нафтален 2- илсулфониламино-сукдинаминова киселина и 1,35 г //5/-3-амичометил-пиперидин- 1-ил/-имино-метилкарбаминова киселина-метилестер-хидро-хлорид /1:2/ /пример 58/ се разбърква при стайна температура заеднос 1,91 г БОФ и 2,34 мл 1^8-диазабицикло/б .4.0/учдек-7-ен в 20 млметил енхлорид .След изпаряване и хроматография върху силикагел сетил ацет ат/метанол в съотношение 19:1 се получават 2„35 г /5/-3-//5/ 3- // 3-бензилокси-пропил/-циклопропилкарбамоил/-3-/ нафтален-2-илсул-фониламино/-пропиониламинометил/ - пип ери дин-1-ил/-имино-метилк арба-минова кис елина-метил естер. Получаване на изходния материал: а/ 8,5&amp; г N-Ьок-циклопропиламин и 15 г 0-бензил-3-бром-1-про- панол в 90 мл ЛшФ се смесват при 0°-5° с 2Г5 г натриев хидрид /55^ fмасло/ .Сместа се разбърква з продължение на 1 час при 0-5° и следтова в продължение на 3 часа при стайна температура,след което сесмесва при, 0-5° с воден разтвор на амониев хлорид .Сместа оо пазпред?ля в етер/вода,етерните рази с° промиват с вода,след тов·'. се сушати концентрират .След хроматография върху силикагел с етер/хексан всъотношение 1:4,11,5 г от продукта се разбъркват със 120 мл 4,8-мо.д;на солна киселина в диоксан.След сгъстяване,остатъкът кгис^ализнпав етер,филтруват се кристалите и се промиват с етер.Пол1Г^°взт се9,0 г /3-бензилокси-пропил/-циклолропил-амин-хидрохлорип,ш5/ь1/:206/ й + Н/ . б/ 9,0 F’ продукт от а/ и 11,77 г N-/2-нафтилсул;^нил/-L-аспатоагинова киселино-т-бчтилестею/птоимето 23 а/ co - т.ззт J. v X X. - заедно с 14,4 г ЬОФ и 15,9 мл база на в 200 мл енхлорид - 77 - Сместа се поема з етер,етерната фаза се промива с 1-нормална сепнакиселина и след това с веда.След сушене и изпаряване на етернатафаза,остатъкът се хроматографира върху силикагел с етилацетат/хексачв съотношение 1:2.Получават се 14,85 г /5/-N-/3-бензилокси-пропил/-N-циклопропил-3-нафт ал ен-2-ил сулфонил амино-сук цинамов а кнселин а-терц.-бутилестер,ж5/18Н/:565,8 /м - Н/. в/ 14,85 г продукт от б/ се разтваря в 60 мл диоксан и тозиразтвор се смесва с 120 мл 4,8-моларен разтвор на солна киселина вдиоксан.Сместа се разбърква при стайна температура,поема се в етери се промива с вода.След сушене и изпаряване на етерната фаза сеполучават 12,87 г /-5/-Н-/3-бензилоксим1ропил/-Н-циклопропил-3“нафтален-2-илсулфониламино-сукцинаминова киселина,MS/ISN/:509,2/ iw-Н/. Пример 63: 970 мг /5/-3—//5/-3-//3-бензилокси-пропил/-циклопропил-кар-бамоил/-3—/ нафтален-2-ил сулфонил амино/-пропиониламинометил/-пипери-дин- 1-ил/ -имино-м етилк арбаминова киселина-етилестер се разтварят в5 мл метиленхлорид и разтворът се смесва с 5 мл от 0,5-мапарен раз-твор на бортрибромид в метиленхлорид .След разбъркване в продължениена час и половина при стайна температура,реакционният разтвор сесмесва с 20 мл наситен оазтвор на натриев бикарбонат .Сместа се раз-пределя между етилацетат и вода.След сушене и изпаряване,суровиятпродукт се пречиства върху силикагел с етилацетат/метанол в съотно-шение 9:1 .Получават се 465 мг чист //5/-3-/ZS/-3-/циклопропил-/ 3—хидрокси-пропил/-карбамоил/-2-/ нает ален-2-ил сулфонил амино/-пропиони.аминометил/-пиперидин-1-ил/-имино-метилк арбаминова кнс еяина-мети л-естер,ш5/1-£Р/:617,7 /м+П/. Пример 64: 274 мг //_5/-3-//-5/-3-/циклопропил-/ З-хидрокси-пгопил/-кзрб?моил/-2-/ нартален-2-илсулронил амино/ -пропиониламинометил/ -пиперидин 78 - 1-ил/-имино-метилкарбаминова кпселина-метилестер /пример 63/, 1 мл 1-нормален метилйодид в ТХФ,. 2мл 1-моларен разтвор от ДБУ в ТХФ и2 мл метиленхлорид се разбъркват заедно при стайна температура.Сместа се концентрира и остатъкът се хроматографира върху силикагелс етил ацет ат/м етан ол в съотношение 9:1 .Получават се 120 мг /0/-К1-циклопропил-1Т4-/ /5/-1-/ имино-метоксикарбониламичо-метил/-пиперидин-3-илметил/ -N1-/ З-м ет ок си-пропил/-2-/ нафтален-2-илсул'?сниламино/ -сукцинамид ,^3/150/:631,6 /м+п/. Пример 65: Аналогично на пример 29,обаче като се използват а/дифенил-естерхлорид на фосфорна киселина,респективно б/ диетилестерхлоридна фосфорна киселина на мястото на моноетилестерхлорида на оксаловакиселина/пример 29е/ се получават а/ 2-/ / /5/—3—/ /-5/-1-/ амин о-имино-м етил/-пиперидин-3-илметил- карбамоил/-2-/ нафтален-2-сулфониламино/-пропионил/-бутиламино/-етил-амидофосфорна кис елин а-дифенил естер-ацет ат /1:1/ ,15/15Р/ :792,4/ м+й/,б/ /5/-N4-/ /-5/ -1-/ амино-иминометил/ -пиперидин-3-ил/ -Μ 1- бутил-N 1—/ 2-диетоксифосфориламино-етил/-2-/ нафтален-2-сулфониламино-сукцинамид-ацетат /1:1/ ,wx.5/lSP/ :696,,2 /м + Н/ . Пример 65: Аналогично на пример 48,обаче като се използва ди-т-бутил-дикарбонат на мястото на етилов естер на хлормравчена киселина /впример 48в/ се получава през Z5Z—/3-бензилоксикарбониламинометил-пиперидин-1-ил/-иминс-метилкарбаминова киселина-терц.-бутилестер,М /термоспрей/:39Д/^+Н/,и през /£/-/ 3-аминометил-пиперидин-1-ил/-имино-метилкарбзминовакиселина-терц.-бутилестер,к5/16Р/:257,2 /м + м/+ /7/5/-3-/ /-5/-1-/ терц.-бутоксикарбониламино-имино-метил/-пип еридин- 3-илметилкарбамоил/ - 2-/ нафт ал ен- 2-ил суптюнил амино/ - пропие- нил/-циклопропил-амино/-оцетна кис елин а-етил естер,1ь5/1ЪР/ :687,5/№+Н/+. Пример 67: Аналогично на пример 1,обаче като се използва //4-амино-метил-пиперидин- 1-ил/-имино-м етил/ амин- дихидрохлорид на мястото на/-5/-1-амидино-3-/амином етил/пиперидин-дихидрохлорид се получава/ 5/-3-//3-/1—/ амино-имино-метил/-пиперидин-4-илметилк арбамоил/-2-/ нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил/-циклохексил-амино/-оцетнакиселина- етил естер-хидрохлорид,^/15 Р/ :629,.6 /М+Н/+. Получаване на изходния материал: а/ Разтвор на 130 г /4-пиперидинилметил/-карбаминова киселина-lrL-дим етил естер в 1300 млЖ$ се смесва с 138 мл триетиламин и61 „8 г формамидинсулфинова киселина и се разбърква през нощта пристайна температура.Отделеният материал се отстранява чрез филтруванеразбърква се и се утаява в 500 мл етанол,отново се филтрува и сесуши.Получават се 65,6 г 1-/амино-имино-метил/-пиперидин-4-илметил-карбаминова киселина-терц.-бутилестер-хемисулфит,^/16Р/:257,,4/ wi + Н/+. б/ 65,6 г от получения съгласно а/ материал се разтварят в 656м.г 1-нормална солна киселина и се разбъркват в продължение на 5 часапри 50°C .Разтворителят се изпарява,остатъкът се разбърква в 500 млетанол и се утаява,филтрува се с нутчфилтър и се суши .Получават се 48,5 г //4-аминометил-пиперидин-1-ил/-имино-метил/-амин-дихидрохло-рид, М5/15Р/:573,5 /М + Н/+. Пример 68: Аналогично на пример 67 от съответните терц.-бутилестери сеполучават следните продукти: 68а////5/-3-/1- амино-имино-метил/-пиперидин-4-илметилкарбамоил/-2-/нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил/циклопропил-амино/-оцетна,кис елин а-етил естер-трифлуорацет ат ,Ь.5/1бР/:587,8 /ivi + П/+, - 80 - 686/ амино-имино-метил/-пиперидин-4-илметилкарбамоил/ 2-/нафт ален-2-илсулфонил амино/-пропионил/-бензил-амино/-оцетна кисе-лина-етил естер-хидрохлорид / 1:1/,м6/15Р/:637,.4 /м+й/+, 68в/ ///5/—3—/1-/амино-имино-метил/-пиперидин-4-илметилк арбамоил/ 2-/ нартален-2-илсулфонил амино/-пропионил/-циклохексилметил-амино/ -оцетна киселина.-етилестер-хидрохлорид,1и5/15Р/:643,6 /м+п/+,б8г/ ///5/-3-/1—/ амино-имино-метил/-пиперидин-4-илметилкагбамоил/ 2-/нафт ален-2-илсулфонил амино/-пропионил/-бутил-амино/-оцетна кисе-лина-етилестер-хидрохлорид /1:1/ ,^5/15Р/:603,,4 /м+Н/+, 68д/ /5/-3-//3—/1-/ амино-имино-метил/-пиперидич-4-илметилк арба- моил/-2-/ нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил/-цихлопропил- амино/-пропионова кисилина-етилестер-хидрохлорид,М5/1$Р/:6OL,6/M+H/+r68е/ /5/ -3-/ / 3—/1—/ амино-имино-метил/-пиперидин-4-илметилк арба- моил/-2-/ нафтален-2-илсулфонил амино/-пропионил/ -бензил- амнно/ -пропи-онова киселина-етилестер-хенсаЬлуорофосфат /1:1/ ,м5/15Р/:б51,6/м+н/468ж/ /5/-3-/ / 3-/1-/ амино-имино-метил/-пиперидин-4-илметилкарбамоит 2-/ нафтален-2-илсулфонил амино/-пропионил/-циклохексилметил- амино/ -пропионова киселина-етилестер-хексафлуорофссфат /1:1/ ,>5/lSP/ :65^„5/м + Н/+, 68з/ / 5/ -N4-/1-/ амино- имино-м етил/ - пип еридин-4- илм етил/ -N1- циклопропил-2-/нафтален-2-илсулфонил амино/-N1-/ 3-оксо-бутил/-оукциьамид.-хидрохлорид >5/15 Р/: 571,6 /м+Н/+. Пример 69: Аналогично на пример 3 от естерите в примери 67 и 68 сеполучават следните киселини: а/ /5/—3—/ / 3—/1-/ амино-имино-метил/ -пиперидин-4-илметилк арба- моил/-2-/ нарт ален- 2- илсулфонил амино/-пропионил/-циклох ек пмл-амино/-оцетна киселина-хидрохлорид,ш5/15Р/:601,6 /м+и/+, б/ /5/-// 3—/1—/ амино-имино-метил/-пиперидин-4-илметилк арбамоил/ - 2-/ нашт ален-2-илсул'ронил амино/-пропионил/-циклопропил-амичо/ -он°тча - 31 - к ис елина,№5/1SP/:559,6 /№ +Н/+, в/ ///5/—3—/1—/ амино-имино-метил/-пиперидин-4-илметилкарбамоил/ - 2-/нафтален-2-илсулфониламино/-пропионил/-бензил-амино/-оцетна кисе-лина,ia5/I5P/:609,5 /м +П/+, г/ /5/-//3-/1-/ амино-имино-метил/ -пип еридин-4-илметилкар б амоил/- 2-/ нафт ален-2-илсулронил амино/-пропионил/ - циклех ек силм етил- амино/-оцетна киселина^5/15Р/:615,5 /м+н/+,. д/ / //3/-3-/1—/ амино-имино-м етил/-пиперилин-4-илметилкарб?моил/- 2-/ нафт ален-2-илсулфонил амино/-пропионил/ - бутил- амино/-оиетна кисел?на,№5/15Р/:575,5 /№+Н/+, е/ /3/ -5-/ / 3-/1-/ амино-имино-м етил/-пиперидин-4-илметилкарбамо- ил/-2-/ нафт ален-2-илсулфонил амино/-пропионил/-циклопропил-амино/ -пропионова киселина-хидрохлорид,№5/15Р/:573,5 /№+Н/+г ж/ /3/—5—//3—/1—/амино-имино-метил/-пиперидин-4-илметипкарбамо- ил/-2-/ нафт ален-2-илсулфонил амино/-пропионил/-бензил-амино/-пропио-нова киселина,М5/15Р/:623,.6 /т+о/+, з/ /3/-3-/ / 3-/1-/ амино-имино-метил/ - пип ери ди η-ή-ил метили ар бамою 2-/ нафт ален-2-ил сул^онил амино/-пропионил/ - циклех ек силм ^ил-амино/ -пропионова кис елина, М5/ IS Р/ :t>29,5. Пример 70: 1Д) г Ν-/ΙΊ4-///5/ -1- амидино- 3-пип егидинил/ м етил/ -Н 2-/ 2-нафтилсулфонил/-Ь“аспарагиннл/-М-циклопропилглицнн /нгимер 4а/ серазтваря в 10 мл ДмФ,смесва се с 0,2 мл морфелин, 0,3 п кСОФ и 1У1 м. 4-етилморфолин и се разбърква през нощта пои стайна танп^с^тура.Реакционната смес се смесва с 20 мл 1-нормалча солна к из- парява се и остатъкът се хроматографира с градиент от вода/' апетонитрил в колона с RP-13.получават се 0,5 г /5/-114-//5/-1-/нмннс-иминсметил/ -пиперидин-3-илметил/-Н 1-циклопропил-М1-морфолин-4-илкарбо-нилметил-2-/нафтален-2-илсултониламино/-сукцичамид-х^гр^^срил /1:1№5/15 Р/:623,5 /m-hi/+. _ Η ·> — Пример 71: Разтвор на 0,3 г 2-/7/5/-3-//^/-1-/змино-имино-метил/-пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/ нафт ален-2-илсулфонил амино/-пропионил/ -циклопропил-амино/-етилкарбаминова киселина-бензин естер /пример 56в/в 20 млметанол се хидриоа след добавяне на 0,2 г паладий върху въг-лен в продължение на 24 часа при стайна темп ар атура .Катализаторът сеотстранява чоез рил труван е, филтратът се концентрира и остатъкът сесуши .0,57 г от така получения материал в 30 мл ТХФ се смесват с пои-базян на капки разтвор на 0,57 г 3,4-бис/2-пропечилокси/-3-циклобу-тен-1,.2-дион в 20 мл ТХФ и реакционната смес се разбърква в процължение на 5 часа при стайна температура.Разтворителят се изпарява иостатъкът се хроматографира върху силикагел с етил ацет ат-ацетон-оцетна киселина-вода в съотношение 6:2:1:1 .Фракциите с продукта се изпа-ряват и след сушене на остатъка се получават 0,6 г /6/-N1-/2-/2-алилокси-3,4-диоксо-циклобут-1-ениламино/-етил/-N4-/ /5/-1-/ амино-имино-метил/-пиперидин-3-илметил/ -N1-циклопропил-2-/ нартален-2-ил-сулъонил амино/-сукцинамид-ацетат /1:1/ ,w6/ISP/:680,6 /i»i+ri/ + . Пример 72: 0,1 г от получения в поимео 71 матеоиал се пазтвяоят в 10 млацетонитрил при добавяне на 1 капка вода и този разтвор се смесвас 0»03 г паладий/П/-ацетат и 0,08 мл триетилфосфит .Сл*д това седобавят 0,13 мл 2-нормален разтвор на натриев-2-етилкарбоч ат във воти реакционната смес се оазбърква в продължение на час и половина пгшстайна темп ар атура. От дек ечи ят материал се филтрув а, промива се сетер/хексан и филтруваният остатък се суши .Изолират се 0,090 г/ 5/ -N 4-/ /5/ -1-/ амино- имино-м етил/ -пип еридин- 3- илм етил/ -Ml- пик л о-пропил-Nl-/ 2-/3,4-циоксо-2-хидрокси-циклобут-1-ениляминп/-ртк„л/-2-/нарт ален-2-илсулфонил амино/-сукцинамид-ацетат /1:1/ ,л5/ ΐ5?/:ο4ΰ, 5/ ΰι+fi/+. пример 73: Аналогично на пример 3 от съответните естери се получаватследните киселини: а/ от естера в пример 49 цикл олропил-//^/-3-/75/-1-/из обут ок сикарбз-ниламино-имино-мети л/ -пиперидин-З-илметилкасбамоил/-2-/ нафтален-2—илсулфониламино/-пропионил/-амино-опетна киселина или 'пязтомера самидинова група,kS/IS Р/:659,5 Λι+Η/+, б/ от естера в пример 66 ///5/-3-//5/-1-/имино-терц.-бутоксикарбониламино-метил/-пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-/ нафтален-2-илсул^очнл-амино/-пропионил/-циклопропил-амино/-оцетна киселина или тавтомерас амидинова rpyna^S/ISP/:659,,7 /М+Н/+. Съединение с формула I,негов солват или негова сол може дасе използва по познат начин като активно вещество за получаване нафармацевтични препарати,например таблетки,капсули и др. със следниясъстав: Пример А: за таблетка: Активно вещество 200 мр микрокристалинна целулоза 155 мг царевично нишесте 25 мг талк: 25 мг хидрок сипропилм етилцелуло з а 20 мг Общо: 425 мг Пример Б: за капсула: Активно вещество 100,0 мг Царевично нишесте 20,0 мг млечна захар 95 ,Ό мг Талк 4,5 мг Магнезиев стеаоат 0г5 мг Общо: 220,0 мг

Claims (2)

  1. — ·*!*·-£ ·*·, ··"• ^ · · · · · · • ······· · · ii АТхшТги? lipjf ωιίιώ ’ · · ’
    1.Ьаетод за получаване на сулфонамидокарбоксамиди о общата Формула
    /I/, в която: X означава група с общата формула Х^ или Х^:
    N-R' RL-NH 2
    21 Т означава CHg или 0, R^,, R^· и R^ независимо един от друг означават водород,или нисш аткил, е ¥ означава водород,или в случай че X представлява групата Х‘ И или в случай,че X представлява група Х\в които най-малко1 2 един от заместителите Rx и R не означава водооод,тогава¥ може да означава Спщо CHgCOOH wntSOg-A', А и А' означават арил,хетероарил,хетероциклил, алкил или цикло-алкил, 0. означава водород,нисш алкил или нисш алкил/Ori,CUGH илиСОО-нисш. алкил/, И to означава група с формулата to1·,.или когато X по^лотявлява π 1 група X ,или когато. X представлява група Х и чяй-малкоедин от заместителите и Q не представлсаа зодооод, и/или когато А представлява аткил или циклоалкил,тогава 2 to може да бъде също група с една от формулите цо ш ,
    2.’- • ······· ·
    • · · · · C/R-’&amp;L·- i г oo N/R6/ -CiiQCri/Nii/CuA ,R7/- /*?/ -СН^СН/ ННС/ 0/ 0- бензил/ - / И/ ^H/CHg/^gR7 /to5/ =CHCHaC/O/R8 / wi6/ «CHCHgKH/CO/ >2e7 /to7/ =СНСН2ННС/0/0-бензил /to8/ 3 R означава водород,нисш алкил или нисш алкенил, арил, хетеро арил,циклоалкил или /арил^хетероарил или циклоалкил/-нисш алкил, R^ означава водород,ниспг'алкил, арил,циклоалкил,или / арил илицаклиалкил/-нисш алкил, с R3 означава водород,нисш алкил или в даден случаи свързана презниси алкиден СиОН,СОО-нисш алкил,нисш алканоил, On, нисш алкано- илокси^нисш алкокси,арил-нисш алк ок си rC0N Н grCOTi пСп ~См gOH г CONriOH, CON nCCHg, CON ηΰ-бензил, CONriSOg-Hncm алкил, CON HCH^JHg- арил, CON H- цикло алк ил„ CON НСН g-хетеро арил, NHg, МНСОО-нисш алкил,, МНСОО-нисш аралкил, NHS0^rir /NhS09 или К» МН50д/-нисш алкил, Nri-нисш алканоил, МНСОСОиН,МпСОСОО-нисгалкил, NH-цикло алкил, 1\ЕН-/3,4-диоксо-2-хидгскси-пиклобут- 1-енил/, NH-/2-нисш-/алкокси или -алкенилокси/-3,4-диоксоцик- лобут-1-енил/jNriCrtg-xeTepoaowijNHCOCO-/арил или нисш алкил/.NhCOChgCI r N НСО CrigO-арил, NHCOCHg-арил, NriCo-/арил илихетероарил/ ,NriP0g/R^,R·^/ ,хетероарил или в дален слччай чрезкислород или сяра прекъснат и в даден случай чрез пва заме-стителя от групата нисш алкил,СООо,СОО-нисш алкил,Сп?Оп иCrigO-бензил пръстеннозаместен СОМ/СНг/ h rIQ означават водород,нисш алкил или тенил, • · • · · · ·π···ο··ο· ·ρ> · · · · при. което в случай,че Q, ?··,’ S?· , os* ‘едновременно водород, не мо же да бъде водород, N/R6/ означава бензиламино или в даден случай чрез кислород или сяра прекъснат и в даден случай чрез до два замест! теля от групата нисш алкил,С00н,С00-нисш алкил ,Οη^υη, СН^О-бензил пръстеннозаместен Н/СНУ7ft К и R означават арил,хетероарил,циклоалкил или хетероцик- лил ^или ft R представлява в даден случай чрез до два заместителя отгрупата оксо,С00-нисш алкил^СНуд^ОН^СН^/^^ОСО-нис·алк ил, СОМ Hg, СОК Н-нисш алкил или СОМ/нисш алкил/gпръстенно заместен К/СН както и на хидрати или солвати: и физиологично поносими соли. от тях,характеризиращ се с това,че а/киселина с общата формула II 'ЙЬ соон /II/ взаимодействува с амин с общата формула III Q _ HHCHg- X /III/ или с негова сол при междинна зашита на съдържащите се в групите АУ ик /в II/ и £</в III/ функционални групи,или б/ амин собщата формула IV ч Ч zM у 0 /I V/ о-ι OQ в която Χό представлява една от групите ири Х° :Τ-
    Η. /X?1/
    /Х?2/ - · · · ·· ···· — ΖΙ· ··· · · ··. · L· · · · ·· · · · · • ······· « · · · ·· · ·· · · · « V · · · взаимодействува със средство за амйдиниране и” в/и при желание една от съдържащите се в групите, ш или 0, ва съединение с общата Формула I реактивоспособни групи; се преобра-зува функционално, и г/при желание съединение с общата формула I се поевръща във физиологично поносима сол или сол на съединение с общата формула I преминава във свободната киселина или база. 2жетод съгласно претенция 1,къдетои X представлява група X ,в която гуанидиновата гоупа е неза-щитена, У означава водород, А означава арил,хетероарил или хетероциклил, Q, притежава посочените в претенция 1 значения, и to означава или група м1,в коятоR° и R имат същото значени както в претенция 1^при което в случай,когато Q, R^ и R^ означават4 едновременно водород, R не трябва да бъде водород или фенил, ит-5 R означава водород,нисш алкил или в даден случай свързанпрез нисш алкилен СООН,СОО-нисш алкил,нисш алканоилгОН,нисш алкано-илоксо,ЛН2, NHCOO-нисш алкил ^NHSO^HyNHoOg или NHSO^-нисш алкиNH-нисш алканоил,ННС0С00й, NnCOCQO-нисш ойкил или NHPOg/R^,R^/,или когата GI не означава водород,тогава to означава също група to^,B която N/R6/ представлява в даденслучай чрез СООН или СОО-нисш алкил пръстеннозаместен N/CH^Z Зиьетод съгласно претенция 1,при който У означава водород, X представлява група Х^ и to представлява група иД и,когато най-малкгедин от заместителите R·^ и. R^ /в XV не означава водород и/или когал Q. не означава водород и/или когато А означава алкил или пинлоалкил,р тогава to може да бъде също и група to . 4.^етод съгласно претенция 1,при който У означ^в» водород, 2 12X представлява група X и to означава група ш или to . • · · · • · · · 5 .метод съгласно претенция·!,при κσπτο·7 означава водород, 1 5 6 X означава група X и to оцначава група ώι или to ,при условие,ченай-малко един от заместителите Е^ и Е2/в X1/ не означава водороди/или,че Q не означава водород и/или,че А означава алкил или цикло-алкил. 6. метод съгласно претенция 1,при който У означава водород, X представлява група X и м означава група м или м ,при условие,ченай-малко един от заместителите Е^ и Е^ /в XV не е водород и/или,че не е водород и/или,че А означава алкил или циклоалкил. 7. метод съгласно претенция 3,лри който У и Q означават водо·род,Х представлява група X и to представлява група кх,и когато понеедин от заместителите Е^ и Е2/в XV не е водород и/или,когато А представлява алкил или циклоалкил,тогава to може да означава също 2 група м . &amp;.метод съгласно претенция 3,при който У означава водород, 0. означава нисш алкил/ОН,СООН или СОО-нисш алкил/, X означава група 1 12X и м означава група мх или to . 9.метод съгласно претенция 1,при който А означава наЬтил,метилхинолил,метилтетрахидрохинолил,метил,пиридил или чрез т-бутил,трифлуорм етил,ф енил,цик л оп е нтил,к арбок си,мет ок сикар б о нил, ет ок сик ар-бонил,трифлуорметокси,циано,СОМН2 или тетразолил заместен дениловрадикал. Юййетод съгласно претенция 1,при който X представлява групаX1, Т означава СН^един от Е и Е означава водород,а пругия во.цореили СОО-/метил,етил,изобутил или т-бутил/. 11. метод съгласно претенция 1,при който Q представлява водоред·,метил ,tH^OOH^Cri^ri2OH или ChgCOOC^. 12. метод съгласно претенция 1,при който X представлява тупа 1 19 X , т означава кислород,един от заместителите Е1 и Е^ означаварод,а другия водород или СООСрНс. • · · · ,'· · · · · ···· ·"·» · · · • ‘ · · · · · · • ······· · · · ··· · ·· » ···· ···-,.. 13. жетод съгласно п№тейция”1,ГЛ)и к*ойт*о λ представлява групаχ2 й rLL и ^21 ознаЧават водород. 14. жетод съгласно претенция 1,при който· ж представлява гтоупаж1,. R означава водород,метил,пропил,изопропил,бутил,пентил,алил,циклопропил ,-циклопентил, циклохексил, циклопропилметил, циклохексилмети;пирицилметил или в даден случай чоез хлор или метод си зам ротен бечзи.1и Ry означава водород,изопропил,2-бутил,изобутил,фечил,бепзил или циклохексил. 15.жетод съгласно претенция 1 или 14,.при който R'*' означавагрупа /СНг/и R^O представлява водород,ОН, С/СНуUC0CH3„C00-/H,Cri3 или С^1^/г ННСООСН^НпСОСН^тетразоли/ьСОНН^,м етил ок с ади аз слил,ОСН^,б ензилок си, морфолинск ар б о ни л, CON пОСН^,.CONriO-бензил,ΟΟΝΗίΟ^ϋΗβ,. CONnChp—пиридил, CONh-циклопропил,CONiiCHgCrigC^rig/OH/g, CONnCHgCHgOh^ NHCOCOOH, NnCOOOOCrig^NHCOCOOC^^ NHSGgti, Нп50^СН3,КНС00-бензил, NHCOCH?C1, N HCUCHgOC^H^ r N HCOCOCgHg r N HCOCOCHg, ISt НСО- пиридил ,N НСО-пиеилил-N-оксид, NHCQ-пиразинил, NHCOCH^C^HyOH/g, NHPO/OC^ri^/NHPO/OCgti^/g, Мй-/3,4-диоксо-2-хидроксициклобут-1-енил/ или NH-/2·алилокси-3,4-диоксоциклобут-1-енил/ . 16. жетод съгласно претенция 1,при който ж препставлстза гоупаж^ и N/R^Z представлява хейсаметиленимино. 17. жетод съгласно претенция 1 или 2 з а пснучааане на съеди- нения от групата на следните: N-/N4-/// /-'1-алиднно-З-пиперидинил/метил/-N2-/2-чафтил-сулфонил/ - L-аспарагинил/ -N-циклопропилглицин, ISI-! / 3-//5/-1-/ амино-имино-метил/ пипериднч-3-ид-'~т-<лкарба-·моил/ - 2-/ навталин- 2-сулфониламино/ пропионил/ циклопгопид амичо/ пРПпио-чова киселина, //5/—3—/ /5/-1-/ амино-имино-метил/ пип еридич-3-или «т^лкя^ба-моил/-2-/ 4-трифлуорм етил-Ф енилеулфониламино/-пропионит-^---ппп^опил- • · · · • · • · · · -.·% t-....... • ······· · ·· ··· · ······· ··· амино/оцетна киселина. ........... 18. хйетод съгласно претенция 1 или 2 за получаване на съеди-нения от групата на следните: /^/.^4-//5/-1-/ аминс-имино-метил/ пипзрилин-З-илметил/-N1-к арбок симетил-N 1- циклоп ентил- 2-/ нефт алин- 2-сулфонил амино/ с1гкцинамил //5/-3-//5/-2-/ аминс-имино-метил/пипегигин-З-илметилкарба-моил/-2-/ нафтален-2-сулфснил амино/ пропионил/-птопил-аминоопетчакиселина, N-/N4-/ / /5/-1-амилино-3-пиперидинил/ метил/-N 2-/ 2-чафтил-суллонил/-Ь -аспарагинил/-N-/ о-хлорбензил/глицин, / 2-///-5/-3-//5/— 1—/ аминс-имино-метил/ пипеоидич-З-илм етили ао-бамоил/-2-/нафтален-2-сул$онил амино/-пропионил/ -бутил-амино/ етил/ -оксамова киселина, /5/ -N4-//3/ — 1—/ амино-имино-метил/ пиперидич-З-илметил/ -N1-бутил-2-/ нафтален-2-сулфснил амино/ -N1-/ 2-сулфоамино-етил/-сукпин-амид, //5/—3—/ /5/-1-/ амино-имино-метил/ пиперицин-3-и.лметилкарба-моил/-2-/4-т-бутилФенилсулфониламино/-пропионил-циклопомнил-амичс/-оцетна киселина.
  2. 19. Ьетод съгласно поетенция 1 за получаване но ^"епнчечияот групата на следните: 3—///5/-3-//5/—1-/ амино-имино-метил/ пипериппн-З-илкаобамоил/ 2-/4-карбамоил-фенилсулфониламино/-пропионил/-циклопропил-амино/-поопионова киселина, /5/-N4-Z /5/ -1—/ аминс-имино-метил/-пнперидин-3-и"мотил/-N 1-циклопропил-2-/ нафт ален-2-илсулфонил амино/-Н 1-/ 2-пиоязич-2-илкярбо-нил амино/-етил/ -сукцинамид, /5/-И4-/ /5/ — 1—/ амино-имино-метил/-пипеоип^н-З-и-м^Фчл/ -N1·цикл опропил-N 1-/ 2-/ 3,4-дихидрокси-фенил/ -етилкарбямо^ ^:гл/ - 2-/ нафтален-2-илсулфониламино/-сукцинамид. -ζ ct ζ ; ,· j j ,· • ··«···· · ·· · ·« · ··· ···· · · · 20 .метод съгласно претенция 1* за получаване на съединенияот групата на следните: 2- //5/-2-//5/-1 -амино-имино-метил/-пиперидин-3-илметил-карбамоил/ -1-/ циклопропил-/ 2- етсксик ар бонил- етил/ -карбамоил/ -етил-сулфамоил/-бензоена киселина, 3- / / /5/ —3—/ /5/— 1—/ амино-имино-метил/-пиперицин-З-илкарба-моил/-2-/ 4-циано-фечилсултонил амино/-пропионил/-циклопропил-амино/ -пропионова киселина, /5/-II/4/ -/ 4-/ амино-имино-метил/-морфелин-2-илметил/ -N1-циклопролил-И/1/-/ 2-/тетразол-5-ил/-етил/-2-/нафталин-2-илоулфонил/сулщинамид, / / /5/—3—/ 4-амино-имино-метил/ -м орф олин-2-илм етил карбамоил/ -2-/ нафталин- 2-ил-сулфснил/ -пропионил/-циклопропил- амино/-оцетнакиселина?·етилов естер, / / /5/—3—/ 4-/ амино-имино-метил/ -морфолин-2-илметилкарбамоил/2-/нафтален-2-ил-сулфонил/-пропионил/-циклопропил-амино/-оцетнакиселина, 2-/ / /$7-3-/ /3/-1-/ амино-имино-метил/-пипериднн-3-итметил-карбамоил/-2-/ нафтален-2-илсулфониламинс/-пропионил/-пиклопропил-амино/-етилсулфаминова киселина, /5/-Ν4-//Φ/-1-/ амино-имино-метил/-пиперицин-З-илчетил/ -N1-/ 2-хлораац етил амино-етил/ -Н1-циклопропил-2-/нафтален-2-илсул-фонил амино/-сукцинамид, /57 -N4-//3/-1-/ амино-имино-метил/-пипериди- 3-илм етил/ -N1-циклопропил-2-/ нафтален-2-илсулфонил амино/-Н1-/ 2-?ечсхсиацетитамино- етил/ -сукцинамид, /5/-N 4-//3/-1-/ амино-имино-метил/-пипериди-3-и "метил/ -II1-циклопропил-2-/нафт ален-2-илсулфонил амино/ -Н1-/ 2-/ 2-оисо-2-тенил-ац етил амино/ -етил/-сукцинамид, • · • · • · · ·
    циклопропил-2-/ нафтален-2-илсулфониламино/ -N1-/ 2-/ 2-оксо-пропионил-амино/ -етил/ -сукцинамид, /5/-N4-/ / 5/—1—/ амино-имино-метил/-пиперидин-З-илметил/-Η 1-циклопропил- 2-/ нафт ален- 2-илсулсонил аминс/ -Н1-/ 2-/ пирииин-3-илк ар-бониламино/-етил/ -сукцинамид,
    ϊΐ 1-циклопропил-2-нафтален-2-илсулрониламино-Н 1-/ 2-/ 1-окси-никоти<ноиламино/-етил/-сукцинамид. 21 .метод за получаване на фармацевтични препарати,по-специ- ално за използване като лекарствени средства като блокатори наинициираната чрез тромбин агрегация на ламелите и съсирване наФибриноген в кръвната плазма;,характеризиращ се с това,че сулфонамидокарбоксамид съгласно една от претенции 1-20 или сол на съшия севъвеждат в галенова форма за приемане. 22.приложение на съединение, съгласно една от претенции 1-20 за получаване на лекарствено сиедство за лечение или профилактикана заболявалия,които са причинени от индуцирана чрез тромбин агрега-ция на ламели или съсирване на фибриноген в кръвната плазма.
BG97493A 1992-03-06 1993-03-04 Сулфонамидокарбоксамиди BG61506B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH72892 1992-03-06
CH18093 1993-01-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG97493A true BG97493A (bg) 1994-03-24
BG61506B1 BG61506B1 (bg) 1997-10-31

Family

ID=25683792

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG97493A BG61506B1 (bg) 1992-03-06 1993-03-04 Сулфонамидокарбоксамиди

Country Status (24)

Country Link
US (4) US5405854A (bg)
EP (1) EP0559046B1 (bg)
JP (1) JPH0780848B2 (bg)
CN (1) CN1076690A (bg)
AT (1) ATE203013T1 (bg)
AU (1) AU665230B2 (bg)
BG (1) BG61506B1 (bg)
CA (1) CA2089972C (bg)
CZ (1) CZ286926B6 (bg)
DE (1) DE59310186D1 (bg)
DK (1) DK0559046T3 (bg)
ES (1) ES2161217T3 (bg)
FI (1) FI103880B1 (bg)
GR (1) GR3036870T3 (bg)
HU (2) HUT70156A (bg)
IL (3) IL104893A0 (bg)
IS (1) IS3983A (bg)
MY (1) MY131303A (bg)
NO (1) NO302818B1 (bg)
NZ (1) NZ247014A (bg)
PT (1) PT559046E (bg)
RO (1) RO112863B1 (bg)
RU (1) RU2133739C1 (bg)
TW (1) TW223629B (bg)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201303B (bg) * 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
TW223629B (bg) * 1992-03-06 1994-05-11 Hoffmann La Roche
US6534536B1 (en) * 1994-03-16 2003-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Alkylsulfonamido heterocyclic thrombin inhibitors
JPH06340619A (ja) * 1993-05-03 1994-12-13 Bristol Myers Squibb Co グアニジニルまたはアミジニル置換メチルアミノ複素環トロンビン抑制剤
US6984627B1 (en) 1993-06-03 2006-01-10 Astrazeneca Ab Peptide derivatives
TW394760B (en) * 1993-09-07 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same
US5536867A (en) * 1994-04-27 1996-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of dicarboxamides
EP0684238A3 (en) * 1994-04-27 1997-01-15 Hoffmann La Roche Process for the preparation of dicarboxamides.
US5731439A (en) * 1995-03-24 1998-03-24 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Piperidine containing aminobornic acids
US5610308A (en) * 1995-05-18 1997-03-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing intermediates for thrombin inhibitors
CA2224437A1 (en) * 1995-06-27 1997-01-16 Merck & Co., Inc. Pyridinone-thrombin inhibitors
SA96170106A (ar) 1995-07-06 2005-12-03 أسترا أكتيبولاج مشتقات حامض أميني جديدة
EA000966B1 (ru) 1995-07-26 2000-08-28 Мицубиси Кемикал Корпорейшн Производные пеницилламинамида
US5792769A (en) * 1995-09-29 1998-08-11 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Guanidino protease inhibitors
WO1997021690A1 (en) * 1995-11-28 1997-06-19 Cephalon, Inc. D-amino acid derived inhibitors of cysteine and serine proteases
AR005245A1 (es) 1995-12-21 1999-04-28 Astrazeneca Ab Prodrogas de inhibidores de trombina, una formulación farmaceutica que las comprende, el uso de dichas prodrogas para la manufactura de un medicamento y un procedimiento para su preparacion
PT883405E (pt) * 1995-12-29 2004-06-30 Dimensional Pharm Inc Inibidores de amidino-protease
ZA9756B (en) * 1996-01-16 1997-07-17 Warner Lambert Co Process for preparing 4,6-disubstituted pyrido[3,4-d]-pyrimidines
US5780480A (en) * 1996-02-28 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
SE9602263D0 (sv) 1996-06-07 1996-06-07 Astra Ab New amino acid derivatives
US5668289A (en) * 1996-06-24 1997-09-16 Merck & Co., Inc. Pyridinone thrombin inhibitors
US5840733A (en) * 1996-07-01 1998-11-24 Redcell, Canada, Inc. Methods and compositions for producing novel conjugates of thrombin inhibitors and endogenous carriers resulting in anti-thrombins with extended lifetimes
SE9602646D0 (sv) 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
US6756389B2 (en) * 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
JP2000516230A (ja) * 1996-08-15 2000-12-05 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Ｉｉｂ／ｉｉｉａ拮抗薬としての環状カルバメート類およびイソオキサゾリジン類
US5872138A (en) * 1996-09-13 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US5869487A (en) * 1996-10-24 1999-02-09 Merck & Co., Inc. Pyrido 3,4-B!pyrazines for use as thrombin inhibitors
US6017934A (en) * 1997-01-22 2000-01-25 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US5792779A (en) * 1997-02-19 1998-08-11 Merck & Co., Inc. Pyridinone thrombin inhibitors
US5932606A (en) * 1997-03-24 1999-08-03 Merck & Co., Inc. Pyrazinone, pyridinone, piperidine and pyrrolidine thrombin inhibitors
US6291511B1 (en) 1997-05-29 2001-09-18 Merck & Co., Inc. Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
AU726585B2 (en) * 1997-05-29 2000-11-09 Merck & Co., Inc. Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
AR013084A1 (es) 1997-06-19 2000-12-13 Astrazeneca Ab Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados
US6011038A (en) * 1997-09-05 2000-01-04 Merck & Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitors
US6087373A (en) * 1997-09-23 2000-07-11 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US6133297A (en) * 1997-09-30 2000-10-17 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
SE9704543D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Ab New compounds
US6623981B2 (en) * 1998-01-27 2003-09-23 Bristol-Myers Squibb Company Detection of patients at risk for developing integrin antagonist/agonist mediated disease states
US6147078A (en) * 1998-05-19 2000-11-14 Merck & Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitors
EP1082324A4 (en) * 1998-05-26 2002-01-02 Merck & Co Inc IMIDAZOPYRIDINE COMPOUNDS AS THROMBINE INHIBITORS
WO2000018762A1 (en) * 1998-09-28 2000-04-06 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
CA2348734A1 (en) 1998-10-30 2000-05-11 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
JP2002528542A (ja) 1998-10-30 2002-09-03 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド トロンビン阻害剤
SE9804313D0 (sv) 1998-12-14 1998-12-14 Astra Ab New compounds
ES2295004T3 (es) 1999-01-13 2008-04-16 Astrazeneca Ab Nuevos derivados amidinobencilaminicos y su uso como inhibidores de trombina.
US6239132B1 (en) 1999-04-23 2001-05-29 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
UA58636C2 (uk) 1999-06-04 2003-08-15 Мерк Енд Ко., Інк. Піразинонові інгібітори тромбіну, фармацевтична композиція, спосіб інгібування утворення тромбів у крові, спосіб лікування станів, пов'язаних із тромбоутворенням
AU5451400A (en) 1999-06-04 2000-12-28 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
WO2001038323A1 (en) 1999-11-23 2001-05-31 Merck & Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitors
SE0000382D0 (sv) 2000-02-07 2000-02-07 Astrazeneca Ab New process
AU2001245856A1 (en) 2000-03-23 2001-10-03 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
SE0001803D0 (sv) 2000-05-16 2000-05-16 Astrazeneca Ab New compounds i
US6433186B1 (en) 2000-08-16 2002-08-13 Astrazeneca Ab Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors
US7129233B2 (en) 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
AR035216A1 (es) 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
AR034517A1 (es) 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
GB0207449D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Glaxo Group Ltd Novel compounds
SE0201659D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
SE0201661D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
US7781424B2 (en) 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
US7250415B2 (en) * 2003-06-04 2007-07-31 Bristol-Myers Squibb Company 1,1-Disubstitutedcycloalkyl-, glycinamidyl-, sulfonyl-amidino-, and tetrahydropyrimidinyl-containing diaminoalkyl, β-aminoacids, α-aminoacids and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
US7795205B2 (en) 2004-04-12 2010-09-14 Canyon Pharmaceuticals, Inc. Methods for effecting regression of tumor mass and size in a metastasized pancreatic tumor
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
JP2006298785A (ja) * 2005-04-18 2006-11-02 Mitsui Chemicals Inc ジアミン誘導体、その製造方法およびそれらを有効成分とする殺菌剤
TW200827336A (en) 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
TWI648001B (zh) 2013-08-16 2019-01-21 洛斯阿拉莫斯國家安全有限責任公司 用於改良植物性能之化合物及方法
KR102116107B1 (ko) 2013-12-30 2020-05-28 삼성디스플레이 주식회사 표시 장치
WO2015106200A2 (en) 2014-01-10 2015-07-16 Cornell University Dipeptides as inhibitors of human immunoproteasomes
EP3193904A4 (en) * 2014-08-18 2018-04-11 Cornell University Dipeptidomimetics as inhibitors of human immunoproteasomes
ES2905008T3 (es) 2015-10-15 2022-04-06 Univ Cornell Inhibidores de proteasomas y usos de los mismos
EP3694605A4 (en) 2017-10-11 2021-10-27 Cornell University PEPTIDOMIMETIC INHIBITORS OF PROTEASOME

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE420919B (sv) * 1973-08-13 1981-11-09 Mitsubishi Chem Ind Forfarande for framstellning av n?722-dansyl-l-argininderivat och farmaceutiskt godtagbara syradditionssalter derav
US4258192A (en) * 1977-12-16 1981-03-24 Mitsubishi Chemical Industries Limited N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4433152A (en) * 1981-05-25 1984-02-21 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Amidinopiperidine derivatives
SE8203887D0 (sv) * 1982-06-23 1982-06-23 Kabivitrum Ab Nya trombininhiberande foreningar
US5053393A (en) * 1988-07-20 1991-10-01 Monsanto Company Novel platelet-aggregation inhibitor
US5037808A (en) * 1988-07-20 1991-08-06 Monsanto Co. Indolyl platelet-aggregation inhibitors
US4879313A (en) * 1988-07-20 1989-11-07 Mosanto Company Novel platelet-aggregation inhibitors
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
TW201303B (bg) * 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
DK0574545T3 (da) * 1991-03-06 1995-01-30 Searle & Co Phenylamidinderivater som blodpladeaggregationsinhibitorer
TW223629B (bg) * 1992-03-06 1994-05-11 Hoffmann La Roche

Also Published As

Publication number Publication date
HU9300572D0 (en) 1993-05-28
FI930990A (fi) 1993-09-07
HUT70156A (en) 1995-09-28
RO112863B1 (ro) 1998-01-30
FI103880B (fi) 1999-10-15
AU665230B2 (en) 1995-12-21
RU2133739C1 (ru) 1999-07-27
FI930990A0 (fi) 1993-03-05
IS3983A (is) 1993-09-07
DE59310186D1 (de) 2001-08-16
CZ286926B6 (en) 2000-08-16
NZ247014A (en) 1995-11-27
TW223629B (bg) 1994-05-11
ES2161217T3 (es) 2001-12-01
CA2089972A1 (en) 1993-09-07
DK0559046T3 (da) 2001-11-05
IL120727A0 (en) 1997-08-14
US5763604A (en) 1998-06-09
US5578594A (en) 1996-11-26
US5405854A (en) 1995-04-11
FI103880B1 (fi) 1999-10-15
AU3391693A (en) 1993-09-09
BG61506B1 (bg) 1997-10-31
CZ34693A3 (en) 1993-12-15
PT559046E (pt) 2002-01-30
IL120727A (en) 1998-08-16
NO930819D0 (no) 1993-03-05
NO930819L (no) 1993-09-07
US5677448A (en) 1997-10-14
MY131303A (en) 2007-08-30
JPH0625195A (ja) 1994-02-01
JPH0780848B2 (ja) 1995-08-30
ATE203013T1 (de) 2001-07-15
HU211252A9 (en) 1995-11-28
CN1076690A (zh) 1993-09-29
GR3036870T3 (en) 2002-01-31
CA2089972C (en) 1999-06-08
EP0559046B1 (de) 2001-07-11
EP0559046A1 (de) 1993-09-08
IL104893A0 (en) 1993-07-08
NO302818B1 (no) 1998-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG97493A (bg) Сулфонамидокарбоксамиди
US5559232A (en) Carboxamides
US5595999A (en) Guanidine derivatives
RU2151768C1 (ru) Производные уксусной кислоты
JPH08301857A (ja) 接着性レセプター拮抗化合物
KR20070047338A (ko) 4-아미노메틸 벤즈아미딘 유도체 및 그의 ⅶａ 인자억제제로서의 용도
JP2011500782A (ja) ブラジキニンｂ１拮抗剤としての新規非ペプチド誘導体
KR100274422B1 (ko) 설폰아미도카복스아미드
HRP930501A2 (en) Guanidins