JPH01500355A - 日光で損傷されたヒトの皮膚のレチノイドによる治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はレチノイドを用いての皮膚の老化作用を遅らせ及び皮膚、特にヒトの顔 の皮膚の質を全体的に向上させる方法に関する。

発明の背景 コーカサス人は、幼時に多臘の日光ｌｋ露を受けた場合、成人になって次の肉眼 的皮膚変化を示す工しわになる、革のようになる、焼け、たるみ、ざらざらにな る、乾燥状態、斑点形成（過色素沈潜）及び穐々のｍ癌性の（ｐｒ＠ｍａＨｇｎ ａｎｔ）増殖（ｇｒｏｗｔｈ）　（準臨床的であることがよくある）。これらの 変化はすぐに日やけしかつあま夛褐色にならない皮膚が淡色の人に最も顕著であ る。日光の有害な作用は累積し、経時的に増大し、しばしば「光老化」と呼ばれ る。皮膚の解剖学的退化は初老において最も進むが、過度の日光暴露の破壊的作 用は２０代よ）すでに明白である。表皮及び真皮の重大な顕微鏡的変化は、仁れ らが臨床上目に見えるようになる何十年も前に起きる。しわ、焼け、革のように なる、弾力性の損失は非常におそい変化である。

レチノイド（例えば、ビタミンＡ及びその誘導体）は広いスイクトルの生物学的 活性を有することが知られている物質である。よシ詳細には、これらの物質は細 胞の成長、分化及び増殖に影畳な与える。レチノイドは、細胞が外胚葉、内胚葉 百来のものであるか或は中肚葉由来のものであるかどうか；細胞が上皮、線維芽 細胞であるか或は開票であるかどうか；或は細胞が膜性、前新生物であるか或は 非腫璃性であるかどうかの多くのタイプの細胞の分化、維持及び増殖に影響を与 える。現時点で、レチノイドはひどい縛膓性痙涜、乾ツ及びその館の角質形成障 害の治療における臨床上の使用効果がわかっている。レチノイドの可能性ある使 用は癌の予防及び治療において調査されている。レチノイド治療における発達の レビューについては、ボーソン、ビー。ニー、（Ｐａｖａｏｎ）Ｂ、Ａ、）等の 「レチノイズアトザスレッシュオールド；ゼアバイオｐジカルシグエフイカンス アンド七ツピニーチックボテンシアル」、ジカーナルオブメデイシナルケミスト リー２５　：　１２６９−１２７７頁（１９８２年）＃照。

研究及び臨床医学における現在のレチノイドの事情は、ジュネーブで開催された シンポジウムの刊行物ニジエイ。

エッチ、ソーラド（Ｊ、　Ｅ、　５ａｉｉｒａｔ　）、エディター、「レチノイ ズ：ニュートレンズインリサーチアンド七２ピー」カーガーノプリツシングカン Ａニー（１９８５年）に見出すことができる。

本出願人の米国製＃！ｆＬ７２９．５４８号に記載されているように、ある種の レチノイド、特にビタミンＡ謔を痙瘉の治療に局部使用することは知られている 。トーマス、ジエイ。アール、（ｒｈ・！１１．＆ｌ　＋ｙ、　Ｒｅ　）　等、 「ザセラピヱーチックユーシズオブトビカルビタミンエーアシリド」、ジカーナ ルオプアメリカンアカデミーオブダーｉトロジ＋、４　！　５Ｏ５−５１４頁（ １９８１年）がレビューしたビタミンＡ酸のその他の知られた局部使用は、ＭＨ の治療に加えて１老人性面胞１面飽１母斑（ｎ・マｕｍ、ｅゆｍａｄｏｍｉ・■ ）八−次のいぼ状母斑、足底イボ、偽毛嚢炎（ｐｍ＠ｔｉｄｏｆｏｌ　Ｉ翫・− ｅｕｌｊ、ｔｆｉｓ）、角質韓細胞寝、四肢の太陽角化症、線維症、手掌足底角 化症、ダリエー病、魚鱗慟、乾侭、黒色株細胞症、扁平苔鯵、伝染性軟ｊ４膿、 反応性穿孔膠原症、黒皮症、角膜上皮剥脱、地図状舌、フォックス・フォアダイ ス病、皮膚転移性黒腫及びケ田イド又は肥厚性鍛痕の治療を含んでいる。

レチノイドは表面細胞の超微細構造性及び増殖性に影−を与えることが考えられ る。しかし、これら従来技術のビタミンＡ酸の使用は、正常の老化している或は 光老化している皮膚の長期の治療と反対に、特殊な状態の迅速な治療効果、例え ば面ｆｌＢｌの除去を得るために、相対的に高い麺皮のレチン酸（すなわち、か なシの刺激及びし。

ばしは剥離を引き起こす程）を適用する短期間の治療を包むのが普通であった。

本出願人の米国特許４．６０へ１４６号は日光で損傷されたヒＦの皮膚を、本質 的に皮膚に刺激にならないような愈の緩和性ビヒクル中のビタミン人酸で局部的 に治療する方法を開示している。この治療は、皮膚のフラーゲ逆転させることに よって、皮膚、特にヒトの顔の皮膚に実質的に瓢さ、トルゴール、弾性を回復及 び維持させる。

発明の要約 本発明は皮膚の露出された（日光損傷された）面、特に顔の老化変化を抑えかつ 予防する際に本明細書中以降に規定する通〕の他のレチノイドを用いることに関 する。

特に、本発明の方法は、中でも表皮の薄化及び異常分化による皮膚の元老化作用 を遅延させる。本発明は、総括的には、維持治療のプロクラムにおいて、緩和性 ビヒクル中に有効態のレチノイドを含む組成物を皮膚の表面に局部的に適用し、 それで皮膚が治療中に実質的に怒さ、トルゴール及び弾性を回復し及び維持し、 中のレチノイドの組成及び量は適用について刺激性以下（ｔｕｂ−Ｉｒｒｉｔａ ｔｉｎｇ）の投与量を付与するように選ぶことを含む日光損傷を受けたヒトの皮 膚におけるフラーゲン繊維の損失、弾性繊維の異常な変化、小血管の劣化及び異 常な上皮増殖の形成を遅延させ及び逆にさせる方法に関する。

よシ詳細には、発明は維持治療のプログラムにおいて皮膚の表面に有効量のレチ ノイドを局部適用し、それで上皮新生物（基底及び−状細胞励）及びプレニニー プラスチック（ｐｒ＊ｎ＠ｔｘｐｌａｓｔｌｅ）増殖（光線性角化症）を実質的 に防止する。また、皮膚は治療中に璽さ、トルゴール及び弾性を有意に回復し及 び維持する・微細なしわを消滅させることはｆｌ灸な臨床効果である◎通常、維 持治療は、上皮の増殖及びその他の老化変化が臨床的に現われ始める成人におい て開始する。色素のしみ及び斑点形成もまた軽減させる。

レチノイドは任意の非毒性の皮膚科学的にｇｌ＆し得るビヒクル、好ましくは、 非伸発性の緩和性或は潤滑性ビヒクル中、皮膚の刺激をむ１き起こす程でない虚 及び頻度で皮膚に適用するのがよい。濃度は通常低いが、適用するレチノイドの 相対的強さに応じて適当に変えるのがよい。

好ましい笑ｆｉ［ｌｉｍ様の詳細な説明不発明の目的は、老化度化（日光虫傷） が臨床的に初めに明らかとなる若い成人において開始してレチノイドを局Ｓ適用 することによって皮膚の老化変化を緩和し及び遅延させることである。所定の解 剖学的変化を直しかつ少くとも部分的に逆転させ、皮膚の外観の同上を伴うこと ができる。

発明は２つのゴールを達成する。第１は、時の経過によシ損傷が進行しかつ起死 するのを防ぐ予防効果。第２に、珈々の異常を皮膚の偽造及び機能がより若い（ 未損傷の）皮膚の特性を得る程度にまで直しかつ変える。

老化に伴う構造変化 ヒトの皮膚の老化作用の内の多くは何年もの期ｒＩｌｉｊにわたって集結し及び 若い成人以前には組織学的に検出し得るだけの下層構造変化の結果であるが、こ れらの変化及び作用は若い成人、すなわち約２０〜３０歳の者に臨床的に現われ 始め、通常およそ中年、すなわち約３５〜４５歳で明らかであシ、その後、特に 日光に過度に筒用される者において増★明白になシかっ著しくなる。一層明白な 老化作用についてはすでに上述し、各々は皮膚の１つ又はそれ以上の下層構造変 化に関連している。例えば、しみ（ｂｌｏｔｅｈｌｎ・■）又は斑点形成（過色 素沈着）は、表皮の基底細胞中にメラニンが蓄積することによる。このことは、 ＃ｌ胞の再生産が年齢と共に極めておそくなシ、周辺の色素生成メラノサイトか らメラニンを受け入れるのにすっと長い時間をかからせる。基底ｉ胞の増殖を刺 激することによって、顔料保持を防止する。

明らかな皮膚の美容上の改良に加えて、それ程明白ではないが、その他の一層重 安な変化が多数あ）、これらは感覚力の損失、低下した創傷ｆｆ３ｍ、低下した 血液流証及び皮膚の厚みの減小を含む。一層年配の人達の痛みに対する感度は低 下し、かつ応答時間は長くなる。こうして、刺激又は負傷による痛みが若い人達 と同じ程早く或は同じ程度には感ぜられず、その結果、外面的には小さいがひど くなるおそれのある負傷に耐えることができ、個人が負傷に気がつかないうちに ひどい損傷が起きていたということになる。

年配の人達の皮膚の表面温度は若い人達の皮膚温度よシも低く、そのため年配の 人達は寒く感することがよくある。これが、初老の人達がサンベルト（唱ｕｎｂ ・Ｉｔ）に引っ込む１つの理由である。解剖学上、小血管の大きな損失があシ、 そのため生理学上、皮膚を通る血液の流れは極めて減少される。皮膚は血の気が うせかつ冷たくなる。

その上、血液供給の減少は、刺激剤や毒素を皮膚組織から除く速度を低下させる 。毒性薬剤の危険な蓄積が生じ得る。

なお更に、年配の人達の皮膚は、表皮及び真皮の両方が年齢と共に薄くなシ及び 繊維質！トリックスが栴進上劣るようになるので、着い人達の皮膚よ）も袋けや すい。

その結果、下層の器官を保護するかさが少くな夛、従ってひどい負傷の危険性が 高くなる。その上、傷又は負傷を受けた場合、傷の治癒は年配の人達ではずっと おそい。

上記の肉眼的皮膚作用の根本的な原因については、以下の老化が進むにつれての 表皮及び真皮の特異的変化についての検討力・ら容易に理解することができる。

１　表皮 年齢及び人の日光（元老）及びその他の環境傷害へのａｍが増大すると、細胞の 分裂速度はおそくなる（再生能力が低下する）。細胞は寸法、形及び染色性にお ける著しい不規則を示し、下から上への規則正しさく性性（ｐｏｌａｒｉｔｙ） ）を失う。表皮の厚みが減少する（萎縮）。

水の損失及び化学薬品の侵入に対して遮断層となる角質層は、細胞が個々の細胞 としての代シに大きな詳又は集シで剥離（剥皮）することによって異常になシ、 結果としてざらざら、ばろ埋ろ及び乾燥状態に至る。生上皮細胞が角化した死細 胞になって表面で剥皮されるという規則正しい変換な失り、すなわち、分化を損 じる。異常な分化は異常な上皮の増殖又は腟蕩の敵多くの病巣とな夛、これらの 内の最もよくあるものは光線性角化症である。

何年もの後に、これらは基底細胞と呼ばれる真性皮膚癌及び扁平細胞癌に変化し 得る。また、色素生成細胞（メラノサイト）も変質されて、扁平な、色の黒い増 殖（黒色噛黒子）を形成し、これは進行して悪性黒色鵬になシ得る。これらのａ Ｓ性増殖を作ル上げる細胞はレチノイドを局部適用することによって排除される 。

２　真皮 真皮の縁組を作る細胞は、通常、日光損傷された顔の皮屑では、年齢の増加と共 に小さくかつ少くなる。コラーゲン線維が大きく失われて、皮膚のゆるみ及び伸 長容易性に至る。弾力性線維が異常にな夛、そのため皮膚は伸長された後に迅速 に回復することがない。線維質成分は９５％がコラーゲンである皮膚の体ｆｉｌ （メルク）の？Ｏ１よシ多くを橋成しているので、これらの線維、特にコラーゲ ンの退下は、主にしわ、弛緩及び弾力性の損失の原因となる。

小血管は薄壁になシ、削られ、しばしば破裂されるようになる。それによシ、血 管の供給は危くされるようになる。

本発明によるレチノイドの有益な作用 これは表皮を肥厚させることにな夛、萎縮を直す。細胞の再生を速め、そのため 細胞はよル若い皮膚を象徴する速度で分裂する。発明に従ってレチノイドで治療 することによシ、表皮の皮膚の厚みを倍加することができる。

また、１ＩＩｉＷ＆の増殖を刺激することは、傷の治癒を一層早めることになる ・種々の年齢の人の皮膚について庖疹（ｂｌｉｍｔ曇ｒ）を生じさせかつルーフ を削除した実験を行った。治癒は若い人達の場合には２〜Ｓ週間で行われるが、 年配の人達ではすっと長くかかる。庖疹を生じさせる前にレチノイドトレチノイ ン、ビタミンＡＩ！或は全一トランスレチン酸を適用することによシ、治癒時間 を牛滅さレチノイドは上皮組織の生理的な挙動をｌｌ４ｔＪシかつ制御してその 安定性及び統合性を礒実にする。レチノイドは分化の異常を直しかつ正常にする 。日光損傷な受けた皮膚では、数多くの異常増殖の病巣や不規則で異常な表皮の 節を直し、逆転させ又は排除する。現われる増殖は少くなシ、かつ癌への遂行を 停止させる。表皮を正常にすることによシ一層清らかで、乾燥及びざらざらの少 い皮膚を生ずる、というのは細胞を一層迅速に生成するだけでなく剥皮が集団又 は薄片よシもむしろ個々のａ胞によって起き、こうして皮膚の局所状Ｍ　（ｔｏ ｐｏｇｒａｐｈｙ）　を改善するからである。その上、レチノイドは過色素沈看 のしみや斑点を減少させ、日光損傷された皮膚の斑点形成された外観を除く。

（ｅ）　細維芽細胞の代謝を増大させる線維芽細胞は真皮の線維を合成し、新し いコラーゲンが下に置かれて皮膚の物理学的基礎を強化する。紐維芽細胞はまた 、線維の間に存在する間質物質を作ってこれらが互いにすれちがいにすべるよう にさせる。酸性ムコ多糖類として知られている間質物質は、また、皮膚のトルゴ ールや弾力の原因にもなる。レチノイドは新しい酸性ムコ多糖類の生成を刺激す る。

よって、レチノイドは一層正常な真皮の生成を促進する。この活性の故に、危く なった組織（その例は老化真皮である）における傷の治癒を助長しかつ促進する ことがわかった。更に、新しいコラーゲン層の生成は損傷された皮膚を回復する だけでなく、微細なしわや鞄を消滅しかつ予防することになる。

（田血管質を増大する レチノイドは血液の流れを刺激し、かつ新しい血管の生成を促進する。老化し、 日光損傷された皮膚における血液の流れは大きく減少される。血液供給が活発に なれば皮膚の生理学的機能を向上させ、かつ一層生き生きどした輝かしい外観が 出る。患者が自分達の皮膚な０一層る従来技術の治療の内のいくつかでは、皮膚 にかいて血液流量が増大することをめていた。しかＬｌこのような短期間の治療 による血液流量の増大は、単に高濃度の酸の刺激作用によって引き起こされる血 管拡張から生じ得るであろう。対照的に、不発明による刺激以下の（ｓ＋ａｂｉ ｒｒＩｔａｔｌｎｆ）低い濃度のレチノイドは有意の血管拡張を引き起こさない 、長期間にわたって数多くの新しい小血管の形成が行なわれ、皮膚への機能的血 液供給を著しく増大させる。その結果、皮膚は外部損傷源に対し一層有効に反応 することができ及び次いで感染と１ａ５一層正常の炎症性応答を装備することが できる。増大した血液の供給によシ、皮膚は刺激剤や毒物を皮膚から一層迅速に 取り除くことが可能になる。

なお更に、本発明に従うレチノイドによる治療は、血℃上昇させる。血液流量の 増加によシ、また、痛みや刺激に対する明Ｗ、度が増しかつ皮膚は薬品の攻撃に 対し一層反応性になる。例えば、乾燥性及び刺激性の高い化粧品、石鹸、香料等 による実験では、若い人達が３又は４日以内で激しい刺激を経験するのに反し、 年配の人が同じ刺激に気付くのに２〜３週間がかシ得φことを示した。

レチノイドで治療した皮膚の感覚が高められることは年配者に早めの警告糸を与 え、そのためあま、りに大きな損傷を受けてやっと痛み又は刺激を感するという ことがないＯ レチノイドは単にビタミンＡ（レチノール）及びその誘導体、例えばビタミン人 アルデヒド（レチナール）、ビタンンムＩＩ（レチンＷ１）を含み、いわゆる天 然のレチノイドを含むものと挾く定義されてきた。しかし、後の研究でずつと大 きな化学化合物群を、それらがビタミンＡ及びその誘導体に生物学的に類似する ことにより、レチノイドと呼ぶようになった。本発明におりて有用な化合物は皮 膚においてビタミンＡの生物学的活性、例えばとシわ妙表皮におけるケラチノサ イトの上皮細胞分化の調節及び／又は線維増殖の刺激或は真皮にお叶る新しいコ ラーゲン合成を保持する全ての天然及び／又は合成のビタミンＡの類似体或はレ チノール様化合物を含む。よって、本明細書中、本発明のために用いる通シの「 レチノイド」なる用語は前述の化合物のすべてを含むことが理解されよう。本発 明において用いるのに適したレチノイＶの例を表１に挙げるが、発明がそれらに 限定されないことは理解されよう。

イツトレチノイン １ｓ−シス−レチン酸 ムＣＣＵＴ蔚化 エトレチネート ＴＥＧＩ８ＯＮ （オール（ａｌｌ）　−Ｒ）　−９−（４−メトキシ−２，１６−ドリメチルフ エニル）−４７−シメチルー２．４４８−７ナテト２エン酸エチルエステル エストレチン （オール−Ｅ）−９−（４−メトキシ−２，４６−ドリメチルフエニル）−！ｙ ７−Ｅ；メチルー２４４８−ノナテトラエン酸（ｎｏｎａｔ＠ｒａ＠ｎｏｉｅ　 ａｃｉｄ）モトレチニド Ｎ−エチル−ｐ−（＜−メトキシ−λへ６−ドリメチルフエニル）−４７−シメ チルー２．４へ８−７ナテトラエンアＺド （Ｅ、Ｅ）−９−（２，６−ジクロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）− へ７−シメチルー２．４４８−７ナテト２エン酸エチルエステル １８−ジデヒドロレチン酸 （Ｅ、Ｅ）−４−（２−メチル−４−（２，４４−）ジメチル−１−シクロヘキ セン−１−イル）−嶌５−ブタジェニル〕安息香酸 ＣＥ）−４−（４−メチル−６−（ｚへ６−ドリメチルー１−シクロヘキセン− １−イル）−１４５−へキサトリエ＝ル〕安息香酸 （オール−Ｅ）−４７−シメチルー９−（ｓ−チェニル）−２，４４８−ノナテ トラエン厳 （ＥＪ、Ｅ　）−５−メチル−７−（５，４λ８−テトラヒドロ−５，５，＆　 ８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−２、４，６−オクタトリエン酸（ｏｅ ｔａｔｒｌ＠ｎｏｉｅ　ａｃｉｄ）＠−６−（２−（２，へ６−）ジメチシン− −シクロヘキ七ンー１−イル）エチニルツー２−ナフタレンカルボン惰 （Ｅ、Ｅ、Ｅ　）　−７−（２，３−ジヒド＊−１１＼３−テトラメチル−１Ｈ −インデン−５−イル）−３−メチル−２，１４，６−オクタトリエン酸 ＠−４−＜２．５−ジヒドロ−１，ｔ＆３−テトラメチル−１Ｈ−インデン−５ −イル）−１−プロペニル）Ｌｌ香酔 ＴＮＰＢ （ト）−４−（２−（瓜６．λ８−テトラヒドロ−５，５，ａ、８−テトラメチ Ａ／−２−ナフタレニル）−１−プＩ：ｙはニル〕安息香酸 （１−４−（ｚ−（５，４ｚ８−テトラヒドロ−３−メチル−翫５．ａ８−テト ラメチル−２−す７タレニル）−１−プロペニル〕安息香酸 （２）−１２４４−テトラヒドロ−ｔ　＄４．４−テトラメチル−６−（１−メ チル−２−フェニルエテル）す７タレン４−　（ｔ　２．　＆　４−テトラヒド ロ−１ｉｔ、４−テトラメチル−６−す７チル）−２−ナフタレンカルボン酸（ ト）−４−（２−（４−（エチルスルホニル）フェニル−１−メチルエチニル） −１２４４−テトラヒト田−ｔｔ４１４−テトラメチルナフクレン ４−（（５，４４８−テトラヒドロ−へ５．ＩＪ　ｇ−テトラメチル−２−ナフ タレニル）エチニル〕安息香酸＠−２−（鬼１４４−テトラメチルー冒４４−テ トラヒト四す７サーｚ−ｙ−１−（４−テトラゾルー・５−イル）フェニル〕− １−プロイン （Ｅ）−４−（２−（５，ｔｙ、ａ−テトラヒト０−７−にニド田キシー５．５ ．ａ８−テトラメチル−２−ナフタレニル−１−プルイニル〕安息香酸 Ｍ−８０ ２−（４−カルボキシ（ンズアミド）−へヘス８−・テトラヒドロ−へ５．へ８ −テトラメチルナフタレンＭ−５８０ ２−（Ｎ−（４−カルボキシフェニル）カルバモイル〕−５，へｚ８−テトラヒ ドロ−５，５，ξ８−テトラメチルナフタレン Ｄ−５５ １−（ｔｓ−（ジーｔ＠ｒｔ−ブチル）ベンゾイル−２−（４−カルボキシフェ ニル）エデン ＴＮＴ ２−　（５，６，ス８−テトラヒドロ−へ氏へ８−テトラメチル−２−す７チル ）−６−ベンゾ（ｂ）チオフエカルボン酸ＴＮＦ ２−　（５，４７，８−？トラヒ）”’−５．５．＆８−＋）ラメ？ルー２−ナ フチル）−６−ベンゾ（ｂ）フランカルボン酸ＴＮＩ ２−　（５，４７，８−テトラヒドロ−５，へａ８−テトラメチル−２−ナフチ ル）−６−インドールカルボン酬ＴＴＮＮ ２−　（ａ　４７．８−テトラヒト四−瓢ａ＆８−テトラメチル−２−す７チル ）−６−ナフタレンカルボン酸ｐ−（５，４ｚ８−テトラヒトマーへａａａ−テ トラメチル−２−アントラ七ニル）安息香酸 １５−トランスレチン醇或は１３−シスレチン酸のエステル或はアミド （ココテ、カルボ＞　酸（−ＣＯＯＩＩＩ）　ａ　ｆ）−ＯＨ基は−ＯＲ’或は ＮＲｌＲ”で１換される（ここでＲ１、Ｒ１及びＲ１はこれらのエステル或はア ミドを加水分解、代翻、開裂等によ、）１３−）ランスレチン′＃ｐ或は１３− シスレチン酸に転化できるようなものである）〕。

レチノイドの幾何及び立体異性体もまた全て「レチノイド」なる用語の中に含ま れる。例えば、ビタミンＡｍを活性成分として用いた本出願人の米国特許４４０ １４４号で、具体例はトレチノイン（オール−トランスレチン酸）を使用した。

しかし、本発明に従えば、イツトレチノイン（１３−シス−レチン＠）もまた、 同等の結果を得るのに幾分高い濃度を必要とするが、使用し得ることがわかった 。

レチノイドはクリーム又は軟膏等の無刺激の給温性基剤中に通常低い濃度で配合 することができるが、色の一層黒い皮膚にはよシ高い濃度を用いることができる 。例えば、イツトレチノインは基剤の約０．０１〜ａ３重量襲、好ましくは約α ０４〜α１重叙％の濃度で用いることができる＠ レチノイドが安定であるその他の非毒性の皮膚科学的に容認し得るビヒクル又は キャリヤーは当業者に明白であると思う。通常、皮膚を水和させる油性物質等の 緩和性又は潤滑ビヒクルが好ましい。本明細嘗中で用いる通シの「緩和性」なる 用語は、全体としての組成物の非刺激特性を言うことが理解されよう。すなわち 、ビヒクルの性質及びその中のレチノイドの皺は、局部適用について刺激以下の 投与量を与えるように選ぶべきである。アルコールやア七トンのように皮膚を乾 燥させるかさもなくば害する揮発性ビヒクルは避けるべきである。

冬場及び非常に乾燥した皮膚を有する患者には軟膏基剤（水の無い）が好ましい 。適した軟膏基剤の例はワセリン、ワセリン十揮発性シリコーン、ラノリン、油 中水工マルジ目ン、例えばニー七リン（Ｅｔ＋ｃ＠ｒ１ｍ）　（バイエルズドル ク）でおる。

温皺な気候で及びしばしば若い人達については、水中油工！ルシ１ン（クリーム ）基剤が好ましい。適したクリーム基剤の例はニベアクリーム（バイエルスドル フ）、コールドクリーム（ＵＳＦ）、パーパスクリーム（Ｐｕｒｐ＠ＩＩ・（’ ｒｏａｍ）（ジ胃ンソシアンドジョンソン）、親水性軟膏（ＵＳＦ）、ループリ デルム（Ｌｕｂｒｌｄｅｒｍ）　（ワーナーーーランパート）でおる。

いくつかのレチノイドは軽度の刺激剤でありかつ発赤及びはげ落ちを引き起こし 得、ある程度の柔軟や引き締めを伴い得る。これらの反応は一時的であシ、適用 を止めればすぐ消える。しかし、皮膚は迅速に順応し、レチノイドを過度に適用 して目に見える炎症を生じる場合でさえ、反応はゆつく夛消えて永久的後遺症を 残さない。

全身系の副反応については未知であ）、本発明に従うこのように低い濃度からは 予想で色ない。適当な緩和性ビヒクルの選択によシ、極めて有効で、刺激以下の 投与量のレチノイドを一層容易に使用するとと馨可詑にする。

本発明による治療の長さは、決まっていないと説明するのが最もよい。すなわち 、症状が明らかになるとすぐに治療を停止したレチノイドによる粒々の丘状の従 来治療が短期間であるのに比べて、老化ゾνセスは無期限に続くので、本発明は 治療を無縞限に続けることを必要とする。また、治療の利点は、治療を停止した 後にゆっくり消滅する。本発明の治療は老化プ四七スを減速させる介在治療であ ると考えることができる。介在を止めるならば、元の状態に後退する。よって、 維持養生を必要とする。

通常、本発明の治療を、老化作用が現われ始める若い成人になるまで、或は一層 典撤的には中年に開始する利益はほとんど無い。本発明に上る維持治療の特別の プログラムは治療する個人及び症状によって変わる。通常、治療が始まる年齢及 び皮膚の状態によシ、すでに起きた老化作用を低減させかつ制御するのにレチノ イドを６〜８力月までの間１日１回逼用することが必要であることがわかった。

−・・旦安定化した皮膚制御を得たら、人の人生の残）の間、レチノイドの適用 頻度を減らして例えば週２又は３回、いくつかの場合には週たった１回にするこ とができる。すなわち、一旦老化プロセスが制御されたならば、その状態を保つ のに通常週当４す２回の適用程度の維持投与量で十分である。

発明を以下の特定例を挙げてよシ詳細に説明するが、発明は以下の例に制限され ない。

実験例１ 化学縁により損傷された皮膚な壱する３５〜５５歳の２６人の中年の婦人が、１ 全体に７５−・シスクリ・・−ム中α０５％の１３−シスレチン酸の適用を１日 １回４〜６カ月間受けた。全員がしわ、斑点及び弾力線維症を有していた。治療 は皮膚の発赤や乾燥を引き起こさなかった。

治療はまた、不出願人の同時係属中の出願に開示する通）のクリーム基剤中α０ ５％の全一トランスレチン酸による同様の治療よルも一層耐性があった。１５− シス−レチン酸の適用は皮膚を一層滑らかにし、微細なしわを適度に消滅させた 。

実ｋＱ省２ Ａ−Ａスフリーム中１２５％の１５−シス−レチン酸による適用を光損傷された 皮膚を有する８人の婦人の顔に例１と同じ方法で行な・つた。治療は、同一・出 願人の同時係属出願に開示する通うのクリーム基剤中１０５％のトレチノインの 同様の治療よシも一層良好に耐性があつた（刺激性が一層低いことがわかった） 。治療は微細なしわを明らかに排除するに至った。加えて、皮膚はに診する指に とシ一層大きいトルゴールを有することがわかった。研究の被験者は治療の結果 によシ満足を表わした。

＊ａの結果は、パーパスクリーム中１２５％の１３−シス−レチン酸を適用する ことがクリーム基剤中１０５％のトレテノインとほぼ同じ効力であることを示す 。すなわち、１ｓ−シス−レチン酸は先考化した皮膚に関してレチン酸と同じ有 利な効果をもたらす能力を有する。

１３−シス−レチン酸が等しい濃度で効力に劣ることは明らかであるので、生物 学的等価は１３−シス−レチン酸の濃度を４〜５倍増大させることによって得る ことができる。

実験例３ ２つのレチノイド、す々わち、パーパスクリーム中１０５％の１３−シス−レチ ン酸及びクリーム基剤中１０５％のトレチノインを比較するために、過度の日光 暴露の経歴及び光損傷された皮膚の臨床的証拠を有する４５〜６０歳の男性及び 女性の被験者に組線学的研究を行なった。７人の被験者の各々は一方の背面の前 腕にバーハスクリーム中１０５％の１．３−シス−レチン酸及び多方の背面の前 腕にクリーム中［１０５％のトレチノインクリームの適用を１日１回３カ月間受 けた。３力月の治療期間の後に、各々の被験者の前腕から４ミリメートルのパン チ生検材料を得た。得られた試験片をホルマリン中に固定させ及びパラフィン及 びメタクリレート包埋による両方で光顕微鎗検査用にｌｌ製した。

前腕の試験片を下記の組織学的特１１に関して比較した。

（１）上皮の濃厚化。

（２）表皮異型性及び細胞学的異常の矯正。

（３）新しい血管〇 （４）　メラニン色素の分散。

（５）　角質細胞数の減少。

（６）新しいコラーゲン生成を反訣する表皮下のグレンズ（Ｇｒ会ｍｓ）域の拡 大。

組織学上の研究の結果を下記の通りに要約する。７人の被験者の内の５人におい て、１０５％レチン酸を特徴とする組織学上の変化がトレチノインクリームで処 理した前腕について明らかであった。同様の変化はα０５％の１５−シス−レチ ン酸治療した前腕の内の５つのみで観察されかつ各々の場合に、実質的に小さい 規模であった。１３−シス−レチン酸治療の表皮変化は、特に細胞学的不規則の 向上においてレチン酸よりも顕著であう九〇対照的に、真皮は１３−シス−レチ ン酸治療によってほとんど変化されなかった。研究の結果は、α０５％の１３− シス−レチン酸は光損傷な蒙すのにＣ１０５％レチン酸よりも劣ることを示す。

実験例４ 過度の日光露出の経歴及び光損傷された皮膚の臨床上の証拠を有する４５〜６０ 歳の男性及び女性の被験者に対して組織学的研究を行なって、２つのレチノイド 、すナワチハーハスクリーム中（Ｌ２５％の１３−シス−レチン酸及びクリーム 基剤中α０５％のトレチノインを比較した。６人の被験者の各々は、反対の前腕 に、２つのレチノイド、すなわち１３−シスーレチン散及び全一トランスレチン 酸の適用を１日１回５カ月間受けた。この研究で用いた手順及び分析したパラメ ータは例３に記載するものと同じである。

組織学上の研究結果は、６人の個人全てがＱ、０５％の全一トランスレチン酸に 適当に応答し、表皮及びグレンズ域の両方を著しく濃厚化し九ことを示す。同等 の組織学上の変化がα２５％の１３−シス−レチン酸治療した試験片で観察され た。すなわち、２つの治療は組線学的に区別し得なかった。よって、２つのレチ ノイドの間の差異は、１３−シス−レチン酸が全一）う／スレチン酸より効力が 劣るという単ＫｆｉＫ関゛するものＫすぎない。

２つのレチノイドの間の差異は、１１Ｓ−シス−レチン酸の濃度を増大して両方 の化合物を、ｉｉｔ纏学的に同等にさせることによって克服することができる。

前述した実施態様及び本明細書中に援用する本出願人の同時係属出願の開示内容 から、発明は中でも下記の利点を有することがわかるであろう； Ａ、臨床、上 微細なしわの消滅 表面が一層滑らかになる 色素沈着の斑点の色を明るくする 皮膚は一トルゴールを有する 目立った大きい細孔が少なくなる 皮膚は一層生き生きした感じがする Ｂ１組織学上 表皮が濃厚になる 典型性及び前悪性の変化を標準にする 萎縮及び形Ｍ、興異常直す 血液の流れを刺激する１新しい血管を形成する新しい：ｆ５Ｐ−ゲン生成により 線維芽細胞を刺激するグラウンド物質を増大させる ケラチノサイト内のメラニンを減少させる当業者ならば、発明の上述した実施態 様に発明の広い発明的概念から逸脱しないで変更を行ない得ることを認めよう。

よって、本発明は開示した特定の実ｊＩ！Ｉｓ様に限定されず、精求の範囲によ り規定する通りの発明の範囲及び精神内の全ての変更態様を含むつもりであるこ とが理解される。

国際調査報告 ＰＣτ／ＵＳ８７１０！６９８ λセｔａｃｉ＝ｅｎｔ　＝ＣＦｏｒ＝　ＰＣＴ／：ＳＡ／２二〇、ｐｓ；ｚ　： 。

：ＰＣ（−り：　Ａ６ｉＫ　３１／１６５．　Ａ３１Ｋ　２：１０７．　Ａ６１ Ｋ　３１．’０５ＵＳ　Ｃ−ミ　５１４／７２５，５１４／７３２

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．維持治療のプログラムにおいて、緩和性ビヒクル中に有効量のレチノイドを 含む組成物を皮層の表面に局部適帰し、それで皮層は該治療中に実賃的に■さ、 トルゴール及び弾性を回復し及び維持し、中のレチノイドの該組成及び量は逆用 について刺激以下の投与量を与えるように選ぶことを含む日光損傷されたヒトの 皮膚におけるコラーゲン繊維の損失、弾性繊維の異常な変化、小血管の劣化、異 常な上皮増殖の生成を遅延させ及び逆転させる方法。
2. ２．前記レチノイドをレチン酸、レチン酸誘導体及びそれらの立体異性体から成 る群より選ぶ請求の範囲第１項記載の方法。
3. ３．前記レチン酸、レチン酸誘導体を１３−シス−レチン酸、１３−シス−レチ ン酸誘導体及びそれらの立体異性体から成る群より選ぶ請求の範囲第２項記載の 方法。
4. ４．前記レチ／イドを（Ｋ）−４−〔４−メチル−６−（２６，６−トリメチル −１−シクロヘキセン−１−イル）−１，３，５−ヘキサトリエニル〕安息香酸 １４−〔（５，６，７，８−テトラヒドロ−５５８・８−テトラメチル−２−ナ ７タレ４ル）エチルエル〕−安倉番戯及び（１０）−４−〔２（５，６，７，８ −ラトラドロ−７−ヒドロキシ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレ ニル−１−プロベニル〕ペンジルアルコールから成る群より選ぶ請求の範囲第１ 項記載の方法。
5. ５．前記レチノイドを１３−シス−レチン酸１（オール−Ｅ）−９−（４−メト キシ−２．３，６−トリメチルフエニル）−３，７−ジメチル−２，４，６，８ −ノナテトエン酸エチルニステル１（オール−Ｅ）−９−（４−メトキシ−２， ３，６，−トリメチルフエニル）−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテ トラエン酸１Ｎ−エチル−９−（４−メトキシー２，３，６−トリメチルフエニ ル）−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエンアミド；（Ｅ，Ｅ） −９−（２，６−ジクロロ−４−メトキシ−３−メチルフエニル）−３，７−ジ メチル−２，４，６，８−ノナテトラエン酸エチルエステル；７，８−ジデヒド ロレチン酸１（Ｅ，Ｅ）−４−〔２−メチル−４−（２，６，６−トリメチル− １−シクロヘキセン−１−イル）−１，３−ブタジエニル〕安息香酸１（オール ーＥ）−３，７−ジメチル−（３−チエニル）−２，４，６，８−ノナテトラエ ン酸１（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−３−メチル−７−（５，６，７，８−テトテヒドロ−５ ，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−２，４，６−オクタトリエ ン酸１（Ｅ）−６−〔２−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１ −イル）エテニル〕−２−ナフタレンカルボン酸１（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−（２， ３−ジヒドロ−１，１，３，３−テトラメチル−１Ｈ−インチン−５−イル）− ３−メチル−２，４，６−オクタトリエン酸１（Ｅ）−４−〔２−（２，３−ジ ヒドロ−１，１，３，３−テトラ−メチル−１Ｈ−インデン−５−イル）−１− プロペニル〕安息香酸１ＴＴＮＰＢ（Ｅ）−４−〔２−（５，６，７，８−テト ラヒドロ−５５，８，８−ｆトラメチル−２−ナフタレニル−１−プロペニル〕 安息香酸１（Ｅ）−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３−メチル− ５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕安息香 酸１（Ｅ）−１，２，３，４−テトラヒドロ１，１，４，４−テトラメチル−６ −（１−メチル−２−フェニルエテニル）ナフタレン１６−（１，２，３，４− テトラヒドロ−１，１，４，４，−テトラ−メチル−６−ナフチチル）−２−ナ フタレン−カルボン酸１（Ｅ）−６−〔２−〔４−（エチルスルホニル）フェニ ル〕−１−メチルエテエル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４ −テトラメチルナフタレン；及び（Ｅ）−２−（１，１，４，４−テトラメチル −１，２，３，−４−テトラヒドロナフサ−７−イル）−１−〔４−テトラゾル −５−イル）フェニル〕−１−プロベンから成る群より選ぶ請求の範囲第１項記 載の方法。
6. ６．前記皮層がヒトの顔の皮層である請求の範囲第１項記載の方法。
7. ７．前記皮層がヒトの顔の皮膚である請求の範囲第２項記載の方法。
8. ８．前記皮層がヒトの顔の皮層である請求の範囲第３項記載の方法。
9. ９．前記緩和性ビヒクルがクリーム軟膏である請求の範囲第１項記載の方法。