JPH10513452A - 皮膚刺激を軽減するための製剤及び方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 動物の皮膚刺激を抑制するための、複合的にプロトン化された有機ポリアミン（例えば、アミン含有側鎖を有するアミノ酸）を含む組成物及び製剤、並びにそれらを使用する方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 皮膚刺激を軽減するための製剤及び方法技術分野 本発明は、動物の皮膚刺激を抑制するための組成物及び製剤並びにそれらの使 用方法に関する。背景 ヒト又は動物の外観を変化するため、ヒト又は動物を環境から保護するため、 又は治療、予防若しくは化粧の目的で皮膚又は他の組織に生物学的変化をもたら すために、ヒト又は動物の皮膚又は粘膜（以下、「皮膚」と称する）に、多くの 物質が局所適用される。そのような物質は、通例、「局所用生成物」と称するこ とができ、化粧品、一般市販局所用薬剤、処方局所用薬剤、及び他の種々の生成 物（例えば石鹸及び洗剤）のような物質を包含する。 局所用生成物は種々の形態で存在し、それは、固体、液体、懸濁液、半固体（ 例えば、クリーム、ゲル、ペースト又は「スティック」）、粉末又は微分散液体（ 例えば、スプレー又はミスト）を包含する。局所用生成物の例は、通常、次のよ うに分類される：「化粧品」、例えばスキンケア生成物（例えばクリーム、ローシ ョン、モイスチャライザー）、及び「トリートメント化粧品」、例えばエキスフォ リアント（exfoliant）及び／又は皮膚細胞再生剤; 香料、例えば香水及びコロ ン、並びに脱臭剤; シェービング関連生成物、例えばクリーム、「ブレーサー」及 びアフターシェーブ; 除毛剤及び他の除毛用生成物; 皮膚清浄剤、トニック及び アストリンゼント; 予め湿潤させたワイプ及びウォッシクロス; 日焼け用ローシ ョン及び日焼け止め（サンスクリーン）；浴用生成物、例えばオイル; アイケア 生成物、例えばアイローション及びメークアップリムーバー; フットケア生成物 、例えばパウダー及びスプレー; 皮膚着色剤及びメークアップ生成物、例えばフ ァンデーション、ブラッシュ、口紅、アイシャドー、アイライナー、リップカラ ー及びマスカラ; リップバーム及びスティック; ヘアケア・トーリトメント生成 物、 例えばシャンプー、コンディショナー、染毛剤、ダイ、ブリーチ、ストレイトナ ー、及びパーマネントウェーブ生成物; ベビー用生成物、例えばベビーローショ ン、オイル、シャンプー、パウダー及びウェットワイプ; 女性用衛生生成物、例 えばデオドラント及び洗浄水; 皮膚科医又は美容師によって適用される皮膚又は 顔用ピールなどを包含する。通例、「局所用薬物」と分類される局所用生成物の例 は、多種多様であり、次に例示するような一般市販生成物及び／又は処方生成物 を包含する: 制汗剤、防虫剤、眼用薬剤及びアイケア製品、点眼剤、再湿潤剤、 塩類溶液及びコンタクトレンズ用溶液等を含む処置用及び非処置用薬剤、サンス クリーン及び日焼け処置剤、抗アクネ剤、抗生物質、局所用呼吸剤、処置用レチ ノイド、抗フケ剤、外用鎮痛剤、例えばカプサイシン生成物、局所用避妊剤、局 所的ドラッグデリバリーシステム、胃腸用剤、坐剤及び浣腸剤、痔処置剤、生殖 器系用剤、例えば膣用処置剤、ロゼンジ並びに処置効果又は他の効果を有する皮 膚若しくは眼、鼻、耳、咽喉及び肺の粘膜を含む粘膜用の他の多くの生成物。他 の局所用生成物は、手、顔及びボディ用石鹸及び洗剤、及び他の形態のスキンク リーナー、並びに家庭用洗剤及び他の多くの家庭用生成物、例えば溶媒、プロペ ラント、ポリッシュ、潤滑剤、接着剤、ワックスなどであって、局所適用するか 、又は通常の使用時に身体に局所的に接触するものを包含する。 多くの場合、局所用生成物は、皮膚又は粘膜（「皮膚」）に適用すると「刺激 」（種々の炎症症状を包含する）を起こし得る化合物を含有する。本発明は、そ のような局所用生成物に伴う刺激を抑制するための組成物及び方法に関する。 局所用生成物により誘発される刺激は、その発症、頻度及び性質が、しばしば その生成物の使用者毎に異なる。感受性使用者における刺激の程度は、準臨床的 ないし軽度ないし重度の範囲であり得る。「刺激」の一般的症状は、痒み(そう 痒症)、刺痛感、焼灼感、打診痛、「引張感(tightness)」、紅斑（発赤）又は浮 腫（膨張）を包含する。このような刺激応答は、局所用生成物のある化合物が皮 膚に直接作用することによるものであるか、又は化合物のみ若しくはそれと皮膚 成分の組み合わせ（例えば抗原）に対する直接の免疫系の応答によるものである 。 痒みは、ヒト及び動物における最も一般的な皮膚症状の一種である。痒みとは 、その感覚の生じた部位を掻きたくなる感覚であると定義し得る。皮膚はすべて 、化学的刺激、環境的曝露又は疾患過程に応答する痒み又は他の同様の感覚イン パルスを伝達し得る知覚神経を有する。痒みを起こす神経は正確には特定されて いないが、最も薄い無髄神経（Ｃ型有害受容器ニューロンと称される）が、痒み の発生に最も重要であると考えられる。Itch: Mechanisms and Management of P ruritus．Jeffrey D．Bernhard．McGraw-Hill，Inc.（サンフランシスコ、１９ ９４）、第１〜２２頁。皮膚の掻痒惹起神経は、最終的に痒みと知覚する多くの 刺激条件[化合物曝露、環境的曝露（例えば皮膚を乾燥して痒くするようなもの ）、及び疾患過程（例えばアトピー性皮膚炎）を包含する]に対する「最終的な共 通経路（final common pathway）」であると考えることができる。多くの化学物 質は、皮膚への局所適用により、痒みを生じ得る。最終的な痒みの原因が何であ れ、経験される痒みは同じであり、掻きたい気持を起こさせる。 局所用生成物中に用いられる多くの成分が、既知の刺激剤であるか、又は刺激 を起こす可能性を有する（特に「敏感な皮膚」を有する人にとって）。そのような 刺激性成分は、香料、防腐剤、溶媒、プロペラント及び他の多くの成分（生成物 の不活性成分と考え得るもの）を包含する。また、多くの局所用生成物の活性成 分（薬物として分類し得る化合物を包含する）も、皮膚又は粘膜への適用により 刺激を起こす。そのような成分は、次のようなものを包含するが、それに限定さ れない：エキスフォリアント及び皮膚細胞再生剤、抗アクネ薬物、制汗化合物、 抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、皮膚保護剤、防虫剤、サンスクリーン、ミスト若し くはスプレー形態の鼻及び呼吸器用薬剤などの多くの成分。１種類を越える化学 刺激剤が存在すると、刺激作用は大きくなり得る。更に、化学成分が他の化学成 分と、又は皮膚環境中で反応して新しい化合物を生成し得、それが刺激性であり 得る。活性薬物成分を配合した賦形剤も、感受性の人に刺激を起こし得る（特に 局所用コルチコステロイドのような薬物の場合）。 皮膚刺激を直接に引き起こす化合物に加えて、化合物のなかには、通常は刺激 を起こさない他の化合物又は環境条件に対する皮膚の感受性を高めるものもある 。「 エキスフォリアント」として作用する多くの化合物、例えばレチノイド（例えば トレチノイン、レチノール及びレチナール）、カルボン酸、例えばα−ヒドロキ シ酸、（例えば乳酸、グリコール酸）、β−ヒドロキシ酸（例えばサリチル酸） 、α−ケト酸、酢酸及びトリクロロ酢酸、１−ピロリドン−５−カルボン酸、カ プリロイルサリチル酸、α−ヒドロキシデカン酸、α−ヒドロキシオクタン酸、 グルコノラクトン、メトキシプロピルグルコンアミド、シュウ酸、リンゴ酸、酒 石酸、マンデル酸、ベンジル酸、グルコン酸、ベンゾイルパーオキシド及びフェ ノールなどは、他の局所適用化合物、例えばモイスチャライザー、サンスクリー ン、香料、防腐剤、界面活性剤（例えば石鹸、シェービングクリーム）及び他の 局所用生成物による刺激に対し、皮膚をより感受性とし得る。エキスフォリアン ト及び他の成分はまた、環境条件（例えば日光、風、低温及び乾燥空気）、又は 化合物（例えば抗原）に対する皮膚の感受性をも高め得るか、又は既存の皮膚疾 患による刺激を高め得る。 一方、環境条件も、表皮の「バリア機能」を低下することによって、局所用生成 物中の化合物に対する皮膚の感受性を高め得る。バリア機能とは、刺激を起こす 可能性のある化合物が表皮の「死滅」細胞層から生存皮膚組織中に吸収され、又は 侵入するのを最少限にする機能である。例えば極端な湿度は、局所適用した生成 物による刺激を大きく高め得る。低湿度による非常に一般的な症状は「冬期そう 痒」と言われるもので、多くの寒冷気候の非常に低い湿度（特に室内暖房を伴う もの）、又は夏期にエアコンディショナーの冷却空気に長時間曝されることによ って、特に高齢者に生じる皮膚の痒みであり、これは局所用生成物の刺激作用を 高め得る。更に、石鹸、洗剤、清浄生成物、シェービングクリーム、アルコール 及び他の生成物（皮膚の保護作用を有する脂質及び／又は分泌物を幾分取り去る もの）は、通常は刺激を起こさない局所適用化合物の皮膚透過性及び感受性を高 め得る。発汗のような正常な状態も、刺激性物質、例えば制汗剤、デオドラント 又はサンスクリーンが孔又は腺から皮膚に侵入するのを促進して、刺激性を高め 得る。高湿環境又は液体に皮膚が暴露されると、潜在的な刺激成分が皮膚へ浸透 する能力が増す。同様に、感染、シェービング時の摩擦、洗浄若しくは入浴の反 復 若しくは過剰、日光又は他の機械的摩擦若しくは外傷によっても、皮膚が感受性 となるか、又は炎症を起こし得、その結果、その後、腋下デオドラント、アフタ ーシェーブ又は他の局所用生成物を適用すると、刺激知覚応答が起こり得る。 皮膚刺激の化学的及び環境的原因に加えて、多くの人々が皮膚刺激剤に対し固 有の感受性又は遺伝的体質を有する。例えば、呼吸アレルギーを持つ人は、刺激 性化合物の吸収を高める過度に乾燥した皮膚を有する傾向にある。例えばアトピ ー性皮膚炎に伴い皮膚が過度に乾燥した患者は、多くの局所適用生成物の刺激を 受け易い。他の皮膚疾患及び症状、例えばアレルギー性若しくは非アレルギー性 接触皮膚炎、喘息（低温又は乾燥空気の吸入によって起こり得る運動誘発性喘息 を包含する）、枯草熱、アレルギー性鼻炎、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹、カンジ ダ症、疱疹後神経痛、感染性疾患（例えば咽喉炎又はスキンローションによって 悪化するもの）、虫さされなども、それ自体刺激を起こし、この刺激は、局所用 生成物の適用によって、又は化学的若しくは環境的影響（例えばアレルゲン、冷 気、低湿度など）への曝露によって悪化し得る。他の多くの人は、明らかな皮膚 疾患とは無関係の症状として、皮膚感受性を示す。 刺激の正確な原因が何であれ、刺激を起こす傾向のある化合物を特定し、生成 物中のその濃度を低下するか、又はそれを生成物から排除することによって、局 所用生成物の起こし得る刺激を軽減するための試みが数多くなされてきた。その ような生成物の多くは、感受性の皮膚を有する消費者に刺激を起こす傾向を低下 したことを示すように、「低アレルギー発現性」などと消費者に宣伝されている。 しかし、多くの皮膚（粘膜を包含する）刺激応答は、本来アレルギー性ではない 。いずれにせよ、刺激性化合物が生成物の活性成分であるか、又は製剤化、防腐 若しくは他の目的で必要であるような場合には特に、刺激性化合物をすべて特定 し又は排除することは、しばしば実際的でない。 一例として、エキスフォリアント及び関連のスキンケア生成物の分野において は、そのような生成物によって起こる刺激を軽減又は防止し得る組成物又は方法 が、実際的及び工業的に実質的に必要とされている。通例のエキスフォリアント は、α−及びβ−ヒドロキシカルボン酸、例えば乳酸、グリコール酸サリチル酸 など、α−ケト酸、例えばピルビン酸、並びに組み合わせ化合物、例えば酢酸及 びトリクロロ酢酸、１−ピロリドン−５−カルボン酸、カプリロイルサリチル酸 、α−ヒドロキシデカン酸、α−ヒドロキシオクタン酸、グルコノラクトン、メ トキシプロピルグルコンアミド、シュウ酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、ベ ンジル酸、グルコン酸、パーオキシド、フェノール、並びに皮膚細胞再生剤、例 えばレチノイドを包含する。そのような生成物は、エキスフォリアント及び／又 は細胞再生剤として、皮膚のしわ（特に顔のしわ）の発生又は程度の軽減のため に、あるいは抗アクネ、抗「乾燥皮膚」又は皮膚白色化剤として用いられる。Ｕ. Ｓ.Ｐ. Ｎos．４,１０５,７８２、４,１０５,７８３、４,２４６,２６１及び５, ０９１,１７１（Ｙuら）及び５,２６２,１５３（Ｍishimaら）；Ｗ．Ｐ．Ｓmith ,”Ｈydroxy Ａcids and Ｓkin Ａging,”Ｓoap／Ｃosmetics Ｓpecialties、１ ９９３年９月、第５４頁（１９９３）。皮膚剥離に充分高濃度のヒドロキシ酸は 、しばしば皮膚の刺激及び皮疹を起こすことがよく知られている。この刺激の危 険性は、敏感な皮膚を有する人にとっては一層大きい。 局所用生成物中のヒドロキシ−及びケト−酸によって起こる刺激を軽減するた めの、Ｙuらによって報告された現在行われている方法は、強アルカリ金属塩基 （例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）を加えて製剤のｐＨを上昇し、 ヒドロキシ酸の酸性を低下するということを含んで成る。このような方法は、報 告されているように、生成するヒドロキシ酸塩の皮膚浸透能を低下することによ りヒドロキシ酸の有益な効果（特に抗アクネ又は抗「乾燥皮膚」効果）を損なうと いう欠点を有する。Ｙuらはまた、非アルカリ金属塩基、例えば水酸化アンモニ ウム、又は有機塩基、例えば第一級、第二級若しくは第三級有機アミンとヒドロ キシ酸とを反応させることによって、活性成分ヒドロキシ（又はケト）酸のアミ ン又はアンモニウム塩を生成する方法をも提案している。Ｕ.Ｓ.Ｐ．Ｎos．４, １０５,７８２及び４,１０５,７８３（Ｙuら）。このような製剤化の効果もまた 、製剤ｐＨを非刺激レベルまで上昇することである。しかし、得られる製剤は、 上昇したｐＨ（低下した酸性）の故に、皮膚剥離又は抗しわ剤としての効果が低 くなる（そのような剤は、好ましくはｐＨ１〜６、より好ましくはｐＨ２〜４で あ る）。Ｓmithの前掲書、表１参照。エキスフォリアント生成物に伴う刺激を軽減 する他の方法は、徐放性局所製剤、例えばポリマー含有賦形剤（例えば、Ｃhess ら、Ｕ.Ｓ.Ｐ．Ｎo．４,９７１,８００）又はマイクロスポンジ、及び例えば植 物性抗刺激剤成分の配合（例えば、Ｓmithら、Ｕ.Ｓ.Ｐ．Ｎo．５,０２８,４２ ８）である。 従って、低ｐＨ（高酸度）の有機又は無機酸生成物による皮膚刺激は防止又は 軽減するが、そのような酸のエキスフォリアント／細胞再生剤としての作用は低 下しない組成物又は方法が必要であることが明らかである。より一般的には、通 常は安全で有効な広範な局所用生成物によって起こる刺激を軽減し得る抗刺激活 性を有する化合物を特定すること、又は種々の皮膚疾患及び症状、例えばアトピ ー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、喘息（運動誘発性喘息を包含する）、枯草熱 、アレルギー性鼻炎、又は他の呼吸性炎症若しくは他の呼吸器系アレルギー、結 膜炎、炎症性腸疾患、湿疹若しくは乾癬に伴うか、又は刺激性化合物又は環境条 件（例えばアレルゲン、日光、冷気又は極端な湿度）に曝露することによる刺激 を低減することが、非常に望まれている。 後述の「詳細な説明」中でより詳しく説明するように、本発明は、局所用に適用 する皮膚刺激剤による刺激の発生及び程度の軽減において、複合的にプロトン化 された有機ポリアミン（即ち、２又はそれ以上のプロトン化アミノ官能性基を有 する有機分子）が有効であるという、驚くべき発見に関する。これらのポリアミ ン抗刺激剤化合物において、複数（２又はそれ以上）のアミノ基部分（第１級、 第２級、第３級又は第４級アミノ官能性のいずれのものであってもよい）は、局 所適用組成物又は生成物の特定のｐＨにてプロトン化されている。本発明の複合 的にプロトン化されたポリアミンは、正電荷を帯びた窒素含有側鎖を有するアミ ノ酸及びそれらのアミノ酸の誘導体であることが特に好ましい。 アミノ酸は、タンパク質を構成する化学単位である。分類としての「アミノ酸 」は、化学的には、自然界に見出されているいわゆる２０種の「天然」アミノ酸 に基づくものである。これらはすべて第１級アミノ官能性（-ＮＨ₂）及びカルボ ン酸官能性（-ＣＯＯＨ）が、同じ炭素原子（α−アミノ酸）又は隣接する炭素 原 子（例えば、β−アミノ酸）に結合している。この種の同様の構造にはα−イミ ノ酸（例えば、プロリン）が含まれる。更に、天然アミノ酸の類似体及び同族体 （共に「非天然」アミノ酸と称される異性体及びエナンチオマー）も合成し得る 。アミノ酸及びそれらの類似体及び同族体は、化学的に修飾して独特のアミノ酸 構造を形成し得る。これらの修飾には、化学的修飾、又はアミノ基、カルボキシ 基若しくは側鎖構造（誘導体）における置換によってアミノ酸を変性させること 等が含まれる。 そのようなポリアミンの活性の正確な機構は知られていないし、本発明はいず れか特定の機構に限定されるものではない。しかしながら、特に、化合物が複数 のプロトン化部位を有する場合、本発明の化合物に正電荷が存在することがこれ らのポリアミンの抗刺激特性に寄与すると今日では考えられている。驚くべきこ とに、発明者らは、ポリアミン化合物が複数のプロトン化中心に加えて、負電荷 官能性基を有する場合（例えば、ＨＥＰＥＳ、Ｎ-［２-ヒドロキシエチル］ピペ ラジン-Ｎ'-［２-エタンスルホン酸］、約１〜７の範囲ｐＨにおいて、２つのプ ロトン化されたアミノ基部分及び１つの負電荷を帯びたスルホネート官能性基を 有する一般的な生物学的緩衝剤）でさえも、本発明の化合物の抗刺激活性は保た れるということを見出した。関連する状況において、出願人は、種々の金属カチ オンが皮膚刺激剤の局所適用によって引き起こされる痒みを低減させるために有 効であるということを見出している。この点に関しては、１９９４年１２月２１ 日付けで本出願人が出願した「皮膚刺激を低減するための製剤及び方法（Formul ations and Methods for Reducing Skin Irritation）」と題する米国特許出願 第０８／３６２,１００、０８／３６２,１０１、０８／３６２,０９７、０８／ ３６２,０５５、及び０８／３６２,０５８に開示されている抗刺激剤を参照する ことができ、その内容は参照することによって本明細書に含まれる。 出願人はいずれかの特定の機構に拘束されることを望むものはないが、現在の ところ、抗刺激剤化合物における正電荷（例えば、本発明のアミノ酸は、局所生 成物に一般的に用いられる特定のｐＨに応じて、１又は２つのプロトン化され（ 及び正電荷を帯びた）部位を有する）は、表皮又は粘膜神経細胞と相互作用して 刺 激感を防止又は軽減し、及び／又は皮膚刺激剤の適用により活性化される皮膚細 胞の刺激誘導成分を妨害することによって、刺激を軽減し得ると考えられている 。即ち、この正電荷は、例えば、イオンチャンネル若しくはポンプの作用を遮断 もしくは妨害すること、又は経膜作用能を変化させることなどによって、皮膚神 経細胞の脱分極または再分極能を変化させることができ、又は正電荷は神経伝達 物質の放出抑制によって神経インパルスの神経細胞間の伝達を妨害することがで きる。プロトン化されたポリアミンにおける正電荷は、細胞膜に非特異的に結合 して電荷遮蔽効果に寄与し、従って、細胞のイオン調節活性を変化させることが できる。 アミン、特にアミノ酸は、種々の市販の局所用生成物、特に化粧品、例えば皮 膚用クリーム又は軟化剤及びヘアケア製品に広く見出される。アミノ酸はその湿 潤化特性のために水及び他の成分の経皮吸収性を向上させると考えられているた め、これらの製品には少量のアミノ酸が添加されている（A Consumer's Diction ary of Cosmetic Ingredients; 第３版，Ruth A．Winter編(Crown Publishers， New York，1989)，p33; U.S.P.No.4,732,892(Sarpotdar等))。更に、ある種の アミノ酸の特定の形態のものは種々の用途の局所用皮膚製剤に用いられている。 例えば、負電荷を帯びた酸性側鎖を有するアミノ酸であるグルタミン酸の塩は、 虫さされに伴う不快感を緩和する局所用製剤に有用であることが見出されている （U.S.P.NO.4,062,937（Rea）参照）。ジヒドロキシエチルグリシンナトリウム は清浄化及び消毒用溶液の製剤に使用されており、これも傷み及び痒みを軽減す ると称されている（U.S.P.NO.4,868,213（Farrish）参照）。更に、酪酸により 形成されるアミノ酸のＮ−アシレート及びそれらの塩は、ヒトの皮膚のしわの処 理に用いられている(U.S.P.NO.4,859,653(Morelle等))。 ヒトの皮膚は複雑な感覚及び構造的環境を有する。例えば、皮膚は、高温、低 温、圧力、痛み、痒みなどの異なる知覚を導く刺激を分類するように特異化及び 配置された神経及び高特異的知覚器官を有する。皮膚の神経は、通常の知覚刺激 に加えて、内在又は異種化合物、例えばプロテアーゼ、プロスタグランジン、補 体系分子、アレルゲン、マイトジェンなどの、組織傷害又は環境曝露によって生 じ得る化合物にも応答する。一つの知覚刺激源に有効に対抗する剤（例えば皮膚 炎症を処置するステロイド剤）も、他の知覚刺激（例えば圧力、高温、又は適用 したスキンケア生成物によって起こる一時的刺痛感若しくは痒み）には有効でな い。一方、処置部分のすべての知覚又は運動活性を抑制するのに有効な局所麻酔 剤は、一つの知覚（例えば一時的刺痛感又は痒み）のみを排除したい場合には望 ましくない。表皮構造マトリックスは「バリア機能」を有し、異種材料（一時的処 置剤を包含する）の侵入を防止又は抑制する傾向にあるので、問題は更に複雑に なる。 従って、皮膚において、ある特定の知覚応答（例えば痛み又は痒み）を抑制す るには有効であるが、同組織における他の神経応答（例えば触覚）には悪影響を 及ぼさない剤を特定することが望まれる。 本発明は、例えば麻酔剤の使用によって引き起こされるような悪影響を伴うこ となく、種々のソースからの特定の刺激作用を軽減する組成物及び方法を提供す るものである。 本明細書において引用する刊行物、特許及び他の参照物はすべて、参照するこ とにより本明細書に包含する。発明の概要 本発明は、速効で有効かつ安全な局所皮膚抗刺激剤作用を提供する成分として 、複合的にプロトン化された有機ポリアミン（２又はそれ以上でプロトン化され たアミノ官能性基を有する有機分子）、好ましくは正電荷を帯びた窒素含有側鎖 を有するアミノ酸及びそれらの誘導体を使用すること、並びにそのような化合物 を含有する製剤に関する。本発明の一目的は、化学的又は環境的曝露によるか、 又は組織の炎症、傷害若しくは他の皮膚病による皮膚刺激を抑制し得る成分、製 剤及び使用方法を提供することである。本発明は、他の刺激性成分を含有する生 成物、例えば、化粧品、例えば特にヒドロキシ酸若しくは他のエキスフォリアン トを含有する生成物、フェイシャルピール、シェービング生成物、サンスクリー ン生成物、デオドラント及び前記のような他の化粧品、並びに刺激性活性成分又 は賦形剤を含有する局所薬物生成物、及び他の生成物、例えば石鹸、洗剤、溶媒 な どであって、使用時に身体に局所適用するか、又は局所曝露する生成物を局所適 用することによって起こり得る刺激を防止、軽減又は除去するのに特に有用であ る。即ち、本発明は、局所用生成物によって起こり得る皮膚刺激を防止又は軽減 し得る製剤及び成分の明らかな必要性を満足するものである。本発明は、皮膚疾 患又は他の条件、例えば刺激性化合物曝露若しくは風、高温、低温及び極端な湿 度の影響によって起こる皮膚刺激（そのような条件に付随する本質的刺激、及び 局所用生成物の適用によって悪化し得るそのような刺激を包含する）によって起 こる皮膚刺激の防止、軽減又は除去にも有用である。 好ましい態様において、本発明のポリアミン抗刺激剤は、適当な局所用賦形剤 中に約１０〜約３０００ｍＭ、より好ましくは約５０〜約２０００ｍＭ、最も好 ましくは約１００〜約１０００ｍＭの濃度で含まれる。 他の好ましい態様においては、本発明のポリアミンを、刺激を起こす可能性の ある成分を更に含有する局所用生成物製剤中に組み合わせる。この場合、ポリア ミンは、刺激剤成分による刺激を軽減又は除去するのに有効な総量で存在する。 そのような特に好ましい一態様において、本発明のポリアミン抗刺激剤成分をヒ ドロキシ酸又は他のエキスフォリアント製剤中において、ヒドロキシ酸製剤のｐ Ｈが１〜６、より好ましくは２〜４に保たれるように組み合わせる。製剤が無水 担体を用いたものである場合は、製剤の酸性は通常のｐＨでは表せないことがあ るが、そのような酸性は細胞内及び細胞外に水が存在する皮膚に製剤を適用する 際に表われ得ると理解し得る。 他の態様においては、他の抗刺激剤、例えばステロイド若しくは非ステロイド 抗炎症剤又は他の材料、例えばアロエベラ、カモミール、α−ビスアボロール、 コラ・ニチダ抽出物、緑茶抽出物、茶木油、甘草抽出物、アラントイン、尿素、 カフェイン若しくは他のキサンチン、グリシルリチン酸及びその誘導体、あるい は他の抗刺激剤種、例えば本発明者により１９９４年１２月２１日に出願された 同時係属米国特許出願番号０８／３６２１００、０８／３６２１０１、０８／３ ６２０９７、０８／３６２０５８及び０８／３６２０５５（"Formulations and Methods for Roducing Skin Irritation"と題する）に記載の剤と共に、本発明 の化合物を製剤中に組み合わせて、多重に抗刺激剤作用を達成し得る。 更に、総混合濃度が上記の範囲内となるように別の種類のポリアミンの分画成 分を組み合わせる場合には、本発明のポリアミン抗刺激剤の抗刺激特性は加成的 なものであると現在では考えられている。従って、本発明のアミノ酸抗刺激剤の 混合物又は組合せは、いずれかの抗刺激剤成分の濃度とは無関係に、刺激特性を 軽減するのに効果的な適当な総濃度にて使用することができると考えられる。 本発明は更に、１種又はそれ以上の本発明のポリアミンを抗刺激剤有効量で含 有する製剤を局所適用することを含んで成る、皮膚刺激の処置、軽減又は除去方 法をも提供する。この製剤は更に、１種又はそれ以上の、刺激を起こし得る成分 をも含有し得る。また、この製剤は、刺激を起こし得る成分を含有する他の生成 物とは別に、その適用前に適用してもよく、製剤は、皮膚疾患、化学的刺激剤曝 露若しくは環境曝露のような条件による刺激の発生を防止するか、既存の刺激を 処置するために、単独で適用してもよい。詳細な説明 本発明に関しヒト臨床試験を行ったところ、正電荷を帯びた窒素含有側鎖を有 するアミノ酸（又はそれらの誘導体）を含む複合的にプロトン化された水溶性ポ リアミンは、適当な賦形剤中の濃度で皮膚に局所適用すると、ヒドロキシル酸皮 膚刺激剤の乳酸の局所適用によって誘発する比較的重度の刺痛感、焼灼感、打痛 感、痒み及び／又は紅斑を抑制するのに有効であることがわかった。そのような 抗刺激剤成分を含む製剤は、エキスフォリアント、サンスクリーン、レチノイド 、制汗剤、デオドラント、抗アクネ剤及び他の生成物（知覚刺激を起こし得る成 分を含有する）による、広範な局所用生成物誘発刺激応答を抑制するのに有用で ある。例えば、本発明の化合物は、α−又はβ−ヒドロキシ酸、α−ケト酸及び 他のカルボン酸、並びにレチノイド、フェノール、パーオキシド、及び家庭及び 美容師用の一般市販局所用生成物中の同様の刺激剤（例えば、１−ピロリドン− ５−カルボン酸、カプリロイルサリチル酸、α−ヒドロキシデカン酸、α−ヒド ロキシオクタン酸、グルコノラクトン、メトキシプロピルグルコンアミ ド、シュウ酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、ベンジル酸及びグルコン酸）、 及びそのような刺激剤を高用量（例えば１２％w／w又はそれ以上）で含有するあ る種の処方局所薬剤中の同様の刺激剤によって起こる皮膚刺激を防止又は軽減す るのに有用である。そのような刺激性成分の組み合わせ（例えば乳酸／サリチル 酸組み合わせ、及びヒドロキシ酸／レチノイド組み合わせ）による刺激、及びそ のような成分の純粋な異性体による刺激も、本発明の製剤によって抑制すること ができる。更に、そのような化合物を含有する製剤は、局所用生成物に対し本質 的に過敏な皮膚（例えば、乾燥皮膚、「冬期そう痒」、及び他の炎症又は傷害状 態）における刺激の軽減、並びにそのような状態で局所用生成物を別に適用して いない際の刺激の軽減にも有用である。本発明の製剤は、ヒト以外の動物の皮膚 刺激、例えば、ノミ又は他の皮膚疾患若しくは症状によるイヌ又はネコの刺激及 びそれによる掻傷を処置するのにも有用である。 本発明の抗刺激剤化合物及び製剤の他の利点は、リドカイン及び他の同様の皮 膚局所麻酔剤が示す望ましくない麻酔副作用を持たない、ということである。本 明細書記載の臨床試験に使用した化合物の溶液を適用すると、被験者は通例、賦 形剤のみによって起こる感覚以外には何の感覚も訴えず、正常な知覚は損なわれ なかった。 本発明のプロトン化ポリアミンには、直鎖及び分枝ポリアミン並びに複素環状 アミンが含まれる。これらのポリアミン分子のプロトン化されたアミノ基部分は 、第１級、第２級、第３級又は第４級アミノ官能性であってよい。本明細書に記 載するアミノ酸化合物に加えて、ポリアミン抗刺激剤化合物は、スペルミン、ス ペルミジン、プトレッシン、プロタミン、ＨＥＰＥＳ、イミダゾール、及びピペ ラジンからなる群から選ばれるものが好ましい。その理由は、これらのポリアミ ンは、酸性条件（低ｐＨ）において２又はそれ以上のプロトン化されたアミノ基 を有するからである。 本発明のポリアミンがアミノ酸である場合、それらは、アルギニン、リシン、 ヒスチジン及びオルニチンからなる群から選ばれることが好ましい。その理由は 、これらのアミノ酸は、生理学的ｐＨ範囲およびそれ以下のｐＨ範囲において、 正 電荷を帯びたＮ−α−アミノ基の他に、正電荷を帯びた側鎖アミノ官能性基を有 するためである。アルギニン、リシン、ヒスチジンおよびオルニチンは、低ｐＨ （ｐＨ＜５）では、主として２つの正電荷部分を有し、１つの正電荷部分は側鎖 アミン基であり、もう１つの正電荷部分はアミノ酸主鎖のＮ−α−アミノ末端で ある。 前述のアミノ酸に加えて、それらのアミノ酸の置換又は誘導体化されたものも 本発明の範囲に含む。誘導体化されたアミノ酸には、アミノ酸の類似体形態のも のも含まれる。好ましい置換体には、アミノ酸のＮ−α−アミノ末端におけるＲ ＣＯ-又はＲ-形態の置換体、-ＮＨ₂、-ＮＨＮＨ₂及び-ＮＨＲ形態のカルボキシ （Ｃ）-末端置換体が含まれ、アミノ酸のＮ−α−アミノ末端及びＣ−末端のい ずれか又は両方における置換体であってよい［ここで、Ｒは独立して、未置換又 は置換アルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基（分枝又は未分枝のいず れであってもよく、好ましくは炭素数１〜約１０である）、若しくはアリール基 、アルキルアリール基、アラアルキル基若しくはシクロアルキル基(好ましくは 炭素数約３〜２０である)、又は-ＮＲ₂形態の場合に、Ｒ-基は、場合により環の 複素原子として酸素又は窒素を含む５〜８員複素環の（窒素原子に結合する）環 状基を共に形成する］。 アミノ末端アセチル置換基は、誘導体化アミノ酸化合物として特に好ましい置 換基である。未置換若しくは低級アルキル置換アミノ基、又は低級アルコキシ若 しくは単環アリールオキシ基から形成されるカルボキシ末端置換基のアミド化又 はエステル化が好ましく、-ＮＨ₂、-ＯＣＨ₃、-ＯＣＨ₂ＣＨ₃形態の基は特に好 ましい。アミド化置換体は特に好ましい。-ＮＲ₂構造のアミド化基が環状形態で ある場合、Ｎ-モルホリノ複素環状構造が好ましい。 他の適当な置換基は、市販のものが容易に入手でき、又は当業者が調製でき、 通常の試験により抗刺激活性を評価することができる。 更に、本発明のアミノ酸抗刺激剤化合物はＤ体及びＬ体のいずれも刺激軽減活 性を有することが見出されている。アルギニンのトリアミン側鎖部分であるグア ニジニウムも刺激の軽減に有効で有り得ると期待されている。同様に、他の異性 体形態のもの、同族体及びアミノ酸化合物の適当な塩も活性を有すると予測され る。本発明の製剤 本発明の抗刺激剤局所製剤は、動物（特にヒト）の皮膚に投与するのに適当な 局所用賦形剤、及び既発又は未発生の皮膚刺激又は炎症を軽減、抑制又は除去す るのに有効な量で、１種又はそれ以上の本発明のポリアミン抗刺激剤化合物を含 有する。一態様において、抗刺激剤局所用製剤は、皮膚刺激（例えば炎症を伴う 症状）を誘発し得る刺激剤成分、例えば化粧品若しくはスキンケア生成物成分、 又は薬剤活性成分若しくは薬物成分をも含有する。 本発明の抗刺激製剤において使用するポリアミン抗刺激剤化合物は、なくする ことが求められる皮膚刺激及び／又は炎症症状（例えば炎症）を防止又は軽減（ 以下、「抑制」）するのに有効な濃度にて局所用製剤に含まれる。製剤は、好ま しくは、選ばれた化合物を、適当な局所用賦形剤中に約１０〜約３０００ｍＭ、 より好ましくは約５０〜約２０００ｍＭ、最も好ましくは約１００〜約１０００ ｍＭの濃度で含有する。適当な濃度は、本発明の１種のポリアミン抗刺激剤化合 物を使用しても、又は所望の総濃度が得られるように複数の異なる化合物を組み 合わせても達成することができる。他の抗刺激剤化合物を製剤中に含む場合、本 発明の化合物をより低い濃度で使用することもできる。 好ましい濃度は、％w／v又は％w／wとしても表され、製剤中の賦形剤及び他の 成分の密度に応じて変化し得る。即ち、例えば、賦形剤が０．９３g／mlの密度 を有し（例えば９５％エチルアルコールと水との体積比５０：５０の混合物中） 、窒素化合物をヒスチジン（式量１５５）の形態で導入する場合、モル濃度値は およそ次のように対応する： １００ｍＭ： ０.７８％（w／v） ０.８３％（w／w） ５００ｍＭ： ３.８８％（w／v） ４.１７％（w／w） １０００ｍＭ： ７.７５％（w／v） ８.３３％（w／w） 前記の好ましい濃度範囲は、通常の局所用量が、皮膚面積５cm×５cm(２５cm² ) 当たりで、製剤約０.５gであり得ることを想定したものである。臨床試験による と、そのような好ましい濃度範囲は通例皮膚刺激の抑制に有効である。通常の局 所用賦形剤中において化合物は容易に製剤化でき、皮膚適用の際、明らかに目に 見える残渣を残さないことがわかった。より高濃度の製剤（例えば飽和ペースト 又は他の形態）も、特に見目を問わない場合（例えば医薬用途）には、有効に使 用し得る。 更に、本発明のポリアミン抗刺激剤化合物の濃度を最適化するため、及び特定 の製剤又は刺激処置に対してより低いか若しくは高い濃度が適当であるかを確か めるために、下記のような臨床的評価法を容易に採用し得る。例えば、使用者が 一定の皮膚面積に通例適用する製剤量（例えばローションと液体スプレー賦形剤 とが異なるように、局所用賦形剤の物理的性質によって異なり得る）を考慮して 、濃度を調節し得る。同様に、皮膚浸透性向上成分、又は角質層から抗刺激剤活 性を示す部位への化合物浸透を向上する他の剤を製剤が含有する場合は、化合物 の必要量を低下し得る。好ましくは、本発明の製剤は、感受性個体において刺激 を少なくとも約２０％又はそれ以上抑制することのできる量で、１種又はそれ以 上のポリアミン抗刺激剤化合物を含有する。（これは、下記臨床プロトコルに例 示するように、感受性被験者群を通じての平均累積刺激低下として測定される。 ）また、本発明の製剤は、感受性のヒトの少なくとも約１０％において、刺激を 少なくとも約４０％又はそれ以上抑制することのできる量で、抗刺激剤化合物を 含有する。（これは、被験者毎の累積刺激低下（処置面、対、対照面）として測 定される。）後者の測定値は、本発明の製剤が（多くの処置生成物と同様に）、 感受性のヒトの全部ではなく一部に顕著な効果をもたらす場合があり得るという 事実を反映するものである。 本発明の化合物の最適濃度は、本発明のポリアミン抗刺激剤化合物と共に他の 抗刺激剤成分が製剤に含まれる場合に、前記の好ましい範囲よりも（又は範囲内 で）低下し得る。特に、例えばカルシウムチャンネル遮断若しくは調節剤、又は 他の抗刺激剤（例えばステロイド又は非ステロイド抗炎症剤）を同程度の濃度で 使用することによって、同程度の抗刺激剤活性レベルを維持しながら、抗刺激物 質の量を低下（例えば半減）し得る。適当な更なる抗刺激剤成分の例は、本出願 人による１９９４年１２月２１日出願の同時係属米国特許出願番号０８／３６２ １００、０８／３６２１０１、０８／３６２０９７、０８／３６２０５８及び０ ８／３６２０５５（"Formulations and Methods for Reducing Skin Irritation "と題する）に記載されており、それらを引用により本発明の一部とする。他の 抗刺激剤成分、例えばアロエベラ、カモミール、α−ビスアボロール、コラ・ニ チダ抽出物、緑茶抽出物、茶木油、甘草抽出物、アラントイン、尿素、カフェイ ン若しくは他のキサンチン、及びグリシルリチン酸及びその誘導体を、刺激作用 又は症状の更なる抑制のために、本発明の製剤に有利に組み合わせてもよい。 本発明の化合物は通例、十分な可溶性を有する形態の選ばれた化合物を、例え ば（例えば、アミノ酸化合物の側鎖が正電荷を帯びて）ポリアミンが複合的にプ ロトン化されているような適当なｐＨにて、記載するような他のスキンケア成分 と共に、選択した製剤賦形剤中に混合することによって、本発明の製剤中に配合 する。製剤化の観点から、選択する化合物は、所望の物理的性質及び局所適用性 質を有する一貫した製剤が得られるように、製剤賦形剤中に充分可溶であること が好ましい。また、選択する化合物は、皮膚適用時に化合物成分が皮膚の水含有 環境中に取り込まれるように、充分水溶性であることが非常に好ましい。更に選 択する抗刺激剤が局所的に許容し得るものでなければならず、好ましくはそれ自 体刺激性、毒性又は他の有害作用を使用者に及ぼさないものであることは明らか である。 本発明の製剤に使用する適当な局所用賦形剤は、化粧品及び薬剤の分野でよく 知られており、次のような賦形剤（又は賦形剤成分）を包含する：水；有機溶媒 、例えばアルコール（特に皮膚から容易に蒸発し得る低級アルコール、例えばエ タノール）、グリコール（例えばグリセリン）、脂肪族アルコール（例えばラノ リン）；水と有機溶媒の混合物（例えば水とアルコール）、有機溶媒、例えばア ルコールと、グリセリン（及び場合により水）の混合物；脂質系材料、例えば脂 肪酸、アシルグリセロール（油、例えば鉱油、及び天然若しくは合成物由来の脂 肪を包含する）、ホスホグリセリド、スフィンゴ脂質及びワックス；タンパク質 系 材料、例えばコラーゲン及びゼラチン；シリコーン系材料（不揮発性及び揮発性 ）、例えばシクロメチコン、ジメチコノール及びジメチコンコポリオール(Dow C orning)；炭化水素系材料、例えばワセリン及びスクアレン；アニオン性、カチ オン性及び両性界面活性剤並びに石鹸；徐放性賦形剤、例えばマイクロスポンジ 及びポリマーマトリックス；安定化及び懸濁剤；乳化剤；並びに皮膚への投与に 適当な他の賦形剤及び賦形剤成分、及び上記の、又は当分野で既知の局所用賦形 剤成分の混合物。賦形剤は更に、適用製剤の安定性又は有効性を改善するのに適 した成分、例えば防腐剤、抗酸化剤、皮膚浸透促進剤、徐放性材料などをも包含 し得る。そのような賦形剤及び賦形剤成分の例は当分野でよく知られており、例 えば、Martindale-The Extra Pharmacopoeia(Pharmaceutical Press，London 19 93)及びMartin（編）,Remington's Pharmaceutical Sciences.に記載されている 。 適当な賦形剤の選択は、製剤が達成すべき物理的形態の投与方法によって変化 し得る。適当な形態の例は、液体（本発明の化合物が溶解した形態、懸濁液、エ マルジョンなどを包含する）；固体及び半固体、例えばゲル、フォーム、ペース ト、クリーム、軟膏、「スティック」（例えばリップスティック又は腋下デオドラ ントスティックの形態）、パウダーなど；リポソーム又は他のデリバリー賦形剤 を含有する製剤；直腸又は膣坐剤、クリーム、フォーム、ゲル、軟膏、浣腸剤、 灌注浴などを包含する。通常の投与方法は、指による適用；布、ティシュ、綿棒 、スティック又はブラシのような物理的アプリケーターを用いる適用（例えばア プリケーターを適用直前に製剤に浸すか、又は既に製剤を含んだ調製アプリケー ター（例えば処理又は予め湿潤した包帯、ワイプ、ウォッシュクロス又はスティ ック）を皮膚に適用又は付着することによって行う）；噴霧（ミスト、エーロゾ ル又はフォーム噴霧、例えば鼻用噴霧剤を包含する）；ドロッパー適用（例えば 点耳又は点眼剤の場合）；散布（例えば粉末状製剤の場合）；浸漬；及び注射（ 特に皮内又は皮下注射）を包含する。例えば真皮へのデリバリーを向上するため に、イオン電気導入法又は他の電磁的に促進したデリバリー系を有利に使用して もよい。 種々の形態の製剤を調製するための方法及び材料は、Anthony L．L．Hunting （編）,"A Formulary of Cosmetic Preparations(Vol.2)-Creams,Lotions and M ilks,"Micelle Press(England,N.J.1993).例えばChapter 7,pp.5-14(油及びゲル )；Chapter 8，pp.15−98（塩基及びエマルジョン）；Chapter 9，pp.101−120 （"多目的生成物"）；Chapter 10，pp.121−184（クレンジングマスク、クリー ム、ローション）；Chapter 11，pp.185−208（ファンデーション、バニシング 及びデイクリーム）；Chapter 12，pp.209−254（エモリエント）；Chapter 13 ，pp．297−324（フェイシャルトリートメント生成物）；Chapter 14，pp．325 −380（ハンド生成物）；Chapter 15，pp．381−460（ボディ及びスキンクリー ム及びローション）；及びChapter 16，pp．461−484（ベビー用生成物）に記載 されており、これらを引用により本発明の一部とする。 本発明の製剤は最も好ましくは、製剤が（共存する成分を伴って）皮膚への適 用時に実質的に目に見えないように調製する。このことは、顔又は他の身体露出 部分に適用する多くの化粧品製剤の場合に特に当てはまるが、身体の非露出部分 に適用しても製剤が目に見えないことが通例望ましい。場合によっては（特に着 色した顔用スキンケア生成物、例えば紅、あざ被覆剤、リップスティックなどの 場合は）、製剤が皮膚上で目に見えるように設計することができ、そのような場 合にはポリアミン抗刺激剤化合物自体は「目に見えない」こと（即ち、皮膚に適 用した製剤全体としての外観を損なわないこと）が望ましいと理解される。 本発明の他の態様においては、本発明の抗刺激剤種は、咽喉炎、口角びらん、 歯肉刺激又は炎症など（例えば潰瘍又は胸やけの場合は、香辛料又は酸性食品に より悪化し得る刺激を包含する）によるような、口腔、咽喉又は他の上部胃腸系 部分の痛み又は刺激を処置するために、局所用経口投与形態に調製し得る。その ような経口投与に適当な形態は、液体（例えばマウスウォッシュ又は含嗽剤溶液 、ロゼンジ、錠剤、丸薬及びカプセル剤を包含する。本明細書中に記載の他の局 所用形態を同様に、上記のような経口製剤中に使用する成分は、無毒性であるも のを選択すべきである。本発明に使用するのに適当な経口製剤の調製方法は、当 分野でよく知られている。 同様に、直腸、膣、鼻、肺、呼吸器、咽喉、耳及び眼への適用に適用する製剤 が考えられ、容易に製造することができる。臨床的結果 本発明の製剤の抗刺激剤作用は、多くの臨床試験において試験し、確認した。 その結果を以下の実施例に記載する。実施例においては、本明細書中に記載の種 々の態様及び好ましい態様を更に説明するが、それは例示に過ぎず、請求の範囲 に示す本発明の範囲を制限するものではないと理解すべきである。実施例１ 抗刺激活性の臨床試験 臨床試験の目的は、本発明の化合物が、乳酸（皮膚刺激性であることが知られ るα−ヒドロキシカルボン酸）によって起こる皮膚刺激を軽減又は防止するか否 か、及びどの程度軽減又は防止するかを調べることであった。この試験は二重盲 検で、ランダムに、賦形剤調節的に行った。本発明の種々の製剤を２５０人にお いて試験した。 １．プロトコル 被験者はスクリーニングした女性で、該試験刺激剤による刺激に対する感受性 が普通ないし普通以上であった。試験はそれぞれ、７〜１２人の複数被験者パネ ルに対して行った。被験者には、試験日にはメークアップ又はフェイシャルロー ションを付けて来ないよう指示した。被験者には、試験液適用前にＩvory固形石 鹸による洗顔を指示した。 乳酸皮膚刺激剤組成物は、被験者皮膚への適用前に適当な賦形剤中で調製した 。大部分の試験において、刺激剤組成物は１０％エタノール水溶液に７.５％乳 酸を溶解したものであった。化合物の抗刺激活性の評価のために、他の皮膚試験 、例えばカプサイシン又はベンゾイルパーオキシドを用いる試験も適する。 抗刺激製剤は、本発明のポリアミン抗刺激剤（Sigma又はAldrich製）を秤量し 、乳酸刺激剤組成物に混合（濃度２５０ｍＭ）して調製した。試験製剤は、被験 者の皮膚、一般に顔の特定の部分に適用した。対象実験は、対応する製剤を、ポ リアミン抗刺激剤を加えずに被験者の皮膚の対側部位へ適用することにより行っ た。 試験溶液（対照を包含する）はいずれも、顔（又は他の試験部位）の左右いず れかに使用するよう、コード付けしたバイアルに予め入れた調製溶液を用いて、 二重盲検でランダムに適用した。溶液は通例、コットン綿棒（６回擦る）又はス ポンジアプリケーターを用いて、鼻の中心線から頬中央にわたって、及び頬骨か ら顎の線に向かっての顔及び頬部分に適用した。適用は、まず右側、次いで左側 に行った。 知覚評価スコアは、被験者皮膚の処置側面毎に、１０分毎、又は「０」刺激が３ 回連続するまで記録した。知覚評価には、次の基準を用いた： スコア 刺激 ０ 刺激なし １ わずかな刺激 （刺痛、焼灼又は痒みが辛うじて知覚される） ２ 軽度の刺激 （刺痛、焼灼又は痒みが顕著） ３ 中程度の刺激 （刺痛、焼灼又は痒みが顕著で不快; 刺激が継続的） ４ 重度の刺激 （刺痛、焼灼又は痒みが連続的で非常に不快; 日常生活に支障を来 し得る） 症状スコアは、抗刺激剤処置及び対照処置部分、各個人、及びパネル全体につ いてそれぞれ累積した。少なくとも１つの処置部分について累積スコアが少なく とも「７」の個人は、更なる分析から除外した（盲検的に）。これは、より感受性 の高い被験者に関して抗刺激剤作用を評価するためである。実際上、市販生成物 には上記基準のスコア「０」及び「１」が非常に望ましいと考えられる。そのような 生成物は、消費者が使用を停止しないからである。消費者が実際にスコア１で示 される辛うじて知覚し得る刺激を感じるなら、そのフェイシャルトリートメント スキンケア生成物（特にエキスフォリアント）は宣伝通りに作用したということ である。一方、刺激スコア「２」、「３」及び「４」では、消費者はその生成物を二度 と購入しないであろう。 刺激を知覚した被験者及び皮膚サンプルにおいて、刺激は通例、時間的に焼灼 −刺痛−痒みのスペクトルを示した。例えば、被験者はまず刺痛を感じ、そのし ばらく後に刺痛のない痒みを感じた。高レベルの刺激（例えばスコア「３」又は「 ４」）を感じた被験者は、しばしば、知覚刺激作用に加えて紅斑（目に見える炎 症）を起こした。 ２．結果 一般に上述のように実施した臨床試験によって、本発明のポリアミン抗刺激剤 化合物が、特に刺激剤化合物と同時に投与した場合に、再現性のある著しい効果 を有することが示された。 ２５０ｍＭの酸抗刺激剤濃度を用いて行った試験の典型的な組合せを以下の表 １及び２に示す。表１は、種々の直鎖、分枝及び複素環状ポリアミンを用いた典 型的な試験結果を示している。表２は、種々のアミノ酸誘導体を含む、リシン、 アルギニン、ヒスチジン及びオルニチン種のアミノ酸化合物についての典型的な 結果を示している。 複数のパネル（ｎ＞１）で試験した場合、抑制効果（％）は得られた値の平均 として示しており、累積した刺激抑制値を表す。抗刺激性データ 図１〜８は、製剤の抗刺激剤成分として、Ｌ-アルギニン（図１〜４）及びＬ- リシン（図５〜８）（２５０ｍＭ）を用いて行ったパネル試験の、より詳細な実 験データを示している。図１及び５は、パネルの抗刺激剤処理及び非処理（対照 ）皮膚部分の刺激応答の経時変化を示す。図２及び６は、同じパネルの累積刺激 を示す。図３〜４及び７〜８は、各被験者の累積刺激抑制及び処理／非処理刺激 応答を示す。応答はいくぶん個体差があるが、全体として製剤の有効性は明らか である。 上述のように、本発明の抗刺激剤化合物は、それ自体は使用者に刺激を生じな い化合物から選ばれることが好ましい。エチレンジアミン（短鎖のポリアミン） は、刺激特性を有すると報告された化合物の一例である（Merck Index、第１１ 版）。上記のプロトコルを用いるエチレンジアミンの予備的臨床試験によって種 々の結果が得られたが、化合物はある被験者については比較的低い抗刺激特性（ ＜２０％抑制率）を有しており、実際に、ある使用者については刺激が多少（２ ０％程度まで）増大し得ることが示された。実施例２ 用量応答試験 本発明の製剤の用量応答挙動を評価するために、Ｌ-アルギニンを種々の濃度 で用いる抗刺激活性の研究を行った。上述した乳酸プロトコルを使用した。刺激 抑制データを以下の表に示すが、より低い濃度（１２５ｍＭ）で抗刺激活性を示 す。 Ｌ-アルギニン 濃度(ｍＭ) 抑制率(％) １２５ ２１ ２５０ ５３ 上記の実施例は、請求の範囲に記載の本発明の範囲を制限するものではない。 特に、上記の開示に照らして当業者は種々の変更をなし得るが、それらも本発明 の範囲に包含することを意図する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 7/16 Ａ６１Ｋ 7/16 7/32 7/32 7/42 7/42 7/50 7/50 9/00 9/00 Ｖ 31/045 31/045 31/07 ＡＣＶ 31/07 ＡＣＶ 31/19 ＡＣＪ 31/19 ＡＣＪ 31/195 ＡＢＬ 31/195 ＡＢＬ 31/415 31/415 31/495 31/495 45/00 ＡＢＭ 45/00 ＡＢＭ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ )，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ， ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．動物に局所適用する組成物であって、 局所用賦形剤； 動物に皮膚刺激を誘発し得る量で含有される刺激剤成分；及び 抗刺激剤量の多様なプロトン化アミノ基部分を有する１種又はそれ以上の水溶 性ポリアミンを含む抗刺激剤成分 を含有する組成物。 ２．水溶性ポリアミンが、スペルミン、スペルミジン、プトレッシン、プロタ ミン、イミダゾール、ピペラジン及びＨＥＰＥＳからなる群から選ばれる請求の 範囲１記載の組成物。 ３．水溶性ポリアミンが、正電荷を帯びた窒素含有側鎖を有するアミノ酸であ る請求の範囲１記載の組成物。 ４．アミノ酸が、アルギニン、リシン、ヒスチジン及びオルニチンからなる群 から選ばれる請求の範囲３記載の組成物。 ５．動物に局所適用する組成物であって、 局所用賦形剤； 動物に皮膚刺激を誘発し得る量で含有される刺激剤成分；及び 抗刺激剤量の正電荷を帯びた窒素含有側鎖を有する１種又はそれ以上の水溶性 アミノ酸を含む抗刺激剤成分 を含有する組成物。 ６．水溶性アミノ酸が、アルギニン、リシン、ヒスチジン及びオルニチンから なる群から選ばれる請求の範囲５記載の組成物。 ７．抗刺激剤成分が正電荷を帯びた窒素含有側鎖を有する少なくとも１種の誘 導体化アミノ酸を含んでなり、該誘導体化アミノ酸は、アミノ酸、並びに、Ｎ− α−アミノ末端におけるＲＣＯ-又はＲ-形態の置換基、及び-ＮＨ₂、-ＮＨＮＨ₂ 及び-ＮＨＲ、-ＮＲ₂及び-ＯＲ形態のＣ-末端置換基［ここで、Ｒは独立して、 未分枝及び分枝、未置換及び置換の炭素数１〜約１０の低級アルキル基、アルケ ニル基及びアルキニル基、炭素数約３〜約２０のアリール基、アルキルアリール 基、アラアルキル基及びシクロアルキル基、並びに-ＮＲ₂の場合は、場合により 環の複素原子として酸素又は窒素を含む５〜８員複素環の（窒素原子に結合して ）環状基を形成する基から選ばれる置換基である。］からなる請求の範囲５記載 の組成物。 ８．誘導体化されたアミノ酸が、アルギニン、リシン、ヒスチジン及びオルニ チンの誘導体から選ばれる請求の範囲７記載の組成物。 ９．ＲＣＯ置換基がアセチル置換基である請求の範囲７記載の組成物。 １０．誘導体化されたアミノ酸が、エステル型のアミノ酸である請求の範囲７ 記載の組成物。 １１．抗刺激剤成分が約１０〜約３０００ｍＭの濃度で存在する請求の範囲１ 〜５のいずれかに記載の組成物。 １２．抗刺激剤成分が約５０〜約２０００ｍＭの濃度で存在する請求の範囲１ 〜５のいずれかに記載の組成物。 １３．抗刺激剤成分が約１００〜約１０００ｍＭの濃度で存在する請求の範囲 １〜５のいずれかに記載の組成物。 １４．抗刺激剤成分の量が、感受性ヒトにおける刺激剤成分による平均累積皮 膚刺激を少なくとも２０％抑制し得る量である請求の範囲１〜５のいずれかに記 載の組成物。 １５．皮膚刺激抑制が、組成物の局所適用後の、感受性ヒトにおける刺痛、焼 灼感及び痒みの１種又はそれ以上の平均低下であり、これは賦形剤中に刺激剤成 分を含有し、抗刺激剤成分を含有しない対照製剤の局所適用後の、感受性ヒトに おける刺激レベルと比較した低下である請求の範囲１４記載の組成物。 １６．感受性ヒトの少なくとも約１０％において、刺激剤成分による累積皮膚 刺激を少なくとも約４０％抑制することのできる量で、抗刺激剤化合物を含有す る請求の範囲１〜５のいずれかに記載の組成物。 １７．皮膚刺激抑制が、組成物の局所適用後の、感受性ヒトにおける刺痛、焼 灼感及び痒みの１種又はそれ以上の平均低下であり、これは賦形剤中に刺激剤成 分を含有し、抗刺激剤成分を含有しない対照製剤の局所適用後の、感受性ヒトに おける刺激レベルと比較した低下である請求の範囲１６記載の組成物。 １８．組成物が化粧品生成物である請求の範囲１〜５のいずれかに記載の組成 物。 １９．組成物は、スキンエキスフォリアント、スキンピール又は皮膚細胞再生 剤を含有する請求の範囲１８記載の組成物。 ２０．刺激剤成分は、カルボン酸、ケト酸、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキ シ酸、レチノイド、パーオキシド及び有機アルコールからなる群から選ばれる請 求の範囲１８記載の組成物。 ２１．刺激剤成分は乳酸又はその塩から成る請求の範囲２０記載の組成物。 ２２．刺激剤成分はグリコール酸又はその塩から成る請求の範囲２０記載の組 成物。 ２３．刺激剤成分はサリチル酸又はその塩から成る請求の範囲２０記載の組成 物。 ２４．刺激剤成分は乳酸及びサリチル酸又はそれらの塩の組合せから成る請求 の範囲２０記載の組成物。 ２５．刺激剤成分はカプリロイルサリチル酸又はその塩から成る請求の範囲２ ０記載の組成物。 ２６．刺激剤成分はクエン酸又はその塩から成る請求の範囲２０記載の組成物 。 ２７．刺激剤成分は、トレチノイン、レチノール、レチナールおよびそれらの 誘導体からなる群から選択されるレチノイドである請求の範囲２０記載の組成物 。 ２８．刺激剤成分はベンゾイルパーオキシドから成る請求の範囲２０記載の組 成物。 ２９．刺激剤成分は酢酸又はその塩から成る請求の範囲２０記載の組成物。 ３０．刺激剤成分は、１−ピロリドン−５−カルボン酸、カプリロイルサリチ ル酸、α−ヒドロキシデカン酸、α−ヒドロキシオクタン酸、グルコノラクトン 、メトキシプロピルグルコンアミド、シュウ酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸 、ベンジル酸、グルコン酸、ピルビン酸及びフェノールからなる群から選択する １種又はそれ以上の成分から成る請求の範囲２０記載の組成物。 ３１．刺激剤成分は、トリクロロ酢酸又はその塩から成る請求の範囲２０記載 の組成物。 ３２．組成物のｐＨが１〜６である請求の範囲２０記載の組成物。 ３３．組成物のｐＨが２〜４である請求の範囲２０記載の組成物。 ３４．刺激剤成分の濃度が約０.０１〜約５０％である請求の範囲２０記載の 組成物。 ３５．刺激剤成分の濃度が約０.５〜約２０％である請求の範囲２０記載の組 成物。 ３６．組成物が制汗剤又はデオドラント生成物である請求の範囲１〜５のいず れかに記載の組成物。 ３７．組成物が、サンスクリーン、日焼け、または日焼け処置生成物である請 求の範囲１〜５のいずれかに記載の組成物。 ３８．組成物は、防虫生成物である請求の範囲１〜５のいずれかに記載の組成 物。 ３９．組成物は、脱毛、ブレーサー、クリーム、フォーム、ゲルおよびアフタ ーシェーブ生成物から成る群から選択するシェービングまたは除毛生成物である 請求の範囲１８記載の組成物。 ４０．組成物は、ヘアケアまたはヘアトリートメント生成物である請求の範囲 １８記載の組成物。 ４１．組成物は、シャンプー、コンディショナー、染毛剤、ダイ、ブリーチ、 パーマネントウェーブおよびヘアストレイトナー生成物から成る群から選択する 請求の範囲４０記載の組成物。 ４２．組成物は、クレンザー、アストリンゼント、トニック、リンス、シーラ ムおよびマスクから成る群から選択する請求の範囲１８記載の組成物。 ４３．組成物は顔用化粧品生成物である請求の範囲１８記載の組成物。 ４４．組成物は、クリーム、ローションおよびモイスチャライザーから成る群 から選択する請求の範囲１８記載の組成物。 ４５．組成物が石鹸および洗剤から成る群から選ばれる請求の範囲１〜５のい ずれかに記載の組成物。 ４６．組成物が局所薬剤生成物である請求の範囲１〜５のいずれかに記載の組 成物。 ４７．刺激剤成分がカプサイシンである請求の範囲４６記載の組成物。 ４８．組成物が、抗生物質、鎮痛剤、避妊剤、抗アクネおよび抗フケ生成物か ら成る群から選ばれる請求の範囲４６記載の組成物。 ４９．刺激剤成分がベンゾイルパーオキシドである請求の範囲４８記載の組成 物。 ５０．組成物を、直腸または膣坐剤、フォーム、クリーム、ゲル、軟膏、灌注 浴又は浣腸剤として調製する請求の範囲１〜５のいずれかに記載の組成物。 ５１．組成物を、口腔、咽喉または唇への投与用に調製する請求の範囲１〜５ のいずれかに記載の組成物。 ５２．組成物を、ロゼンジ、マウスウォッシュまたは含漱剤として調製する請 求の範囲５１記載の組成物。 ５３．組成物を、液体、ゲル、クリーム、エマルジョン、懸濁液またはスティ ックとして調製する請求の範囲１〜５のいずれかに記載の組成物。 ５４．組成物は、物理的アプリケーターを伴って調製する請求の範囲１〜５の いずれかに記載の組成物。 ５５．物理的アプリケーターは、布、ティシュ、綿棒、包帯およびウェットワ イプから成る群から選択される請求の範囲５４記載の組成物。 ５６．組成物を呼吸器系への投与用に調製する請求の範囲１〜５のいずれかに 記載の組成物。 ５７．組成物をミスト又はスプレーとして調製する請求の範囲５６記載の組成 物。 ５８．組成物を耳への投与用に調製する請求の範囲１〜５のいずれかに記載の 組成物。 ５９．組成物を生殖器系への投与用に調製する請求の範囲１〜５のいずれかに 記載の組成物。 ６０．組成物を眼への投与用に調製する請求の範囲１〜５のいずれかに記載の 組成物。 ６１．組成物を胃腸系への投与用に調製する請求の範囲１〜５のいずれかに記 載の組成物。 ６２．少なくとも１種の第２の抗刺激剤を更に含有する請求の範囲１〜５のい ずれかに記載の組成物。 ６３．抗刺激剤成分及び第２の剤の総量は、感受性ヒトにおける刺激剤成分に よる平均累積皮膚刺激を少なくとも２０％抑制し得る量である請求の範囲６２記 載の組成物。 ６４．抗刺激剤成分及び第２の剤の総量は、感受性ヒトの少なくとも１０％に おいて、刺激剤成分による累積皮膚刺激を少なくとも約４０％抑制し得る量であ る請求の範囲６２記載の組成物。 ６５．第２の剤は、カリウムチャンネル仲介、調節もしくは遮断剤、カルシウ ムチャンネル遮断もしくは調節剤、ナトリウムチャンネル遮断剤、ステロイド、 非ステロイド抗炎症剤、アロエベラ、カモミール、α−ビスアボロール、コラ・ ニチダ抽出物、緑茶抽出物、茶木油、甘草抽出物、アラントイン、尿素、カフェ インおよび他のキサンチン、並びにグリシルリチン酸およびその誘導体から成る 群から選択する請求の範囲６２記載の組成物。 ６６．１種またはそれ以上の複合的にプロトン化されたアミノ基部分を有する 水溶性ポリアミンを抗刺激量で含有する抗刺激剤成分を含む、動物の皮膚刺激を 抑制する組成物。 ６７．水溶性ポリアミンが、スペルミン、スペルミジン、プトレッシン、プロ タミン、イミダゾール、ピペラジン及びＨＥＰＥＳからなる群から選ばれる請求 の範囲６６記載の組成物。 ６８．水溶性ポリアミンが、正電荷を帯びた窒素含有側鎖を有するアミノ酸で ある請求の範囲６６記載の組成物。 ６９．アミノ酸が、アルギニン、リシン、ヒスチジン及びオルニチンからなる 群から選ばれる請求の範囲６８記載の組成物。 ７０．１種またはそれ以上の正電荷を帯びた窒素含有側鎖を有する水溶性アミ ノ酸を抗刺激量で含有する抗刺激剤成分を含む、動物の皮膚刺激を抑制する組成 物。 ７１．水溶性アミノ酸が、アルギニン、リシン、ヒスチジン及びオルニチンか らなる群から選ばれる請求の範囲７０記載の組成物。 ７２．抗刺激剤成分が正電荷を帯びた窒素含有側鎖を有する少なくとも１種の 誘導体化アミノ酸を含んでなり、該誘導体化アミノ酸は、アミノ酸、並びに、Ｎ −α−アミノ末端におけるＲＣＯ-又はＲ-形態の置換基、及び-ＮＨ₂、-ＮＨＮ Ｈ₂及び-ＮＨＲ、-ＮＲ₂及び-ＯＲ形態のＣ-末端置換基［ここで、Ｒは独立して 、未分枝及び分枝、未置換及び置換の炭素数１〜約１０の低級アルキル基、アル ケニル基及びアルキニル基、炭素数約３〜約２０のアリール基、アルキルアリー ル基、アラアルキル基及びシクロアルキル基であり、ならびに-ＮＲ₂の場合には 、場合により環の複素原子として酸素又は窒素を含む５〜８員複素環の（窒素原 子に結合して）環状基を形成する基から選ばれる置換基である。］からなる請求 の範囲７０記載の組成物。 ７３．誘導体化されたアミノ酸が、アルギニン、リシン、ヒスチジン及びオル ニチンの誘導体から選ばれる請求の範囲７２記載の組成物。 ７４．抗刺激剤成分が約１０〜約３０００ｍＭの濃度で存在する請求の範囲６ ６〜７０のいずれかに記載の組成物。 ７５．抗刺激剤成分が約５０〜約２０００ｍＭの濃度で存在する請求の範囲６ ６〜７０のいずれかに記載の組成物。 ７６．抗刺激剤成分が約１００〜約１０００ｍＭの濃度で存在する請求の範囲 ６６〜７０のいずれかに記載の組成物。 ７７．皮膚刺激抑制が、既存の皮膚疾患又は皮膚刺激条件による皮膚刺激の軽 減を示す請求の範囲６６〜７０のいずれかに記載の組成物。 ７８．皮膚刺激は、アトピー性皮膚炎、非アトピー性皮膚炎、喘息、鼻炎、結 膜炎、湿疹、乾癬又は感染性疾患によるものである請求の範囲７７記載の組成物 。 ７９．皮膚刺激が眼の刺激である請求の範囲６６〜７０のいずれかに記載の組 成物。 ８０．皮膚刺激が呼吸器系の刺激である請求の範囲６６〜７０のいずれかに記 載の組成物。 ８１．皮膚刺激が胃腸系の刺激である請求の範囲６６〜７０のいずれかに記載 の組成物。 ８２．皮膚刺激が生殖器系の刺激である請求の範囲６６〜７０のいずれかに記 載の組成物。 ８３．皮膚刺激が粘膜の刺激である請求の範囲６６〜７０のいずれかに記載の 組成物。 ８４．皮膚刺激が皮膚表皮の刺激である請求の範囲６６〜７０のいずれかに記 載の組成物。 ８５．皮膚刺激が皮膚上皮の刺激である請求の範囲６６〜７０のいずれかに記 載の組成物。 ８６．皮膚刺激が、日光、低湿度、風、低温、又は高温高湿条件の１種又はそ れ以上への環境的暴露によるものである請求の範囲７７記載の組成物。 ８７．皮膚刺激は、刺激性化合物への暴露によるものである請求の範囲７７記 載の組成物。 ８８．刺激性化合物暴露は、局所用生成物の適用によるものである請求の範囲 ８７記載の組成物。 ８９．生成物が、制汗剤、デオドラント、サンスクリーン、日焼け、日焼け処 置、防虫、エキスフォリアント、スキンピール、皮膚細胞再生、香料、シェービ ング若しくは除毛、ヘアケア若しくはヘアトリートメント、アイケア若しくはコ ンタクトレンズ溶液、クレンザー、アストリンゼント、トニック、リンス、シー ラム、マスク、顔用化粧品、クリーム、ローション、モイスチャライザー、石鹸 、洗剤、及び局所用薬剤生成物からなる群から選ばれる請求の範囲８８記載の組 成物。 ９０．組成物は、局所用生成物投与の前、それと同時、又はその後に投与する との指示と共に包装する請求の範囲８８記載の組成物。 ９１．刺激性化合物暴露は、虫さされ又は植物によるものである請求の範囲８ ７記載の組成物。 ９２．皮膚刺激は、シェービング、皮膚洗浄又は入浴、汗及び物理的皮膚傷害 の１種又はそれ以上によるものである請求の範囲７７記載の組成物。 ９３．皮膚刺激は乾燥皮膚によるものである請求の範囲６６〜７０のいずれか に記載の組成物。 ９４．皮膚刺激を平均少なくとも２０％抑制し得る量の抗刺激剤成分を含有す る請求の範囲６６〜７０のいずれかに記載の組成物。 ９５．被験者の少なくとも１０％において、皮膚刺激を少なくとも約４０％抑 制し得る量の抗刺激剤成分を含有する請求の範囲６６〜７０のいずれかに記載の 組成物。 ９６．組成物は、直腸又は膣坐剤、クリーム、フォーム、ゲル、軟膏、かん腸 又は灌注浴として調製する請求の範囲６６〜７０のいずれかに記載の組成物。 ９７．組成物は、口腔、咽喉又は唇への投与用に調製する請求の範囲６６〜７ ０のいずれかに記載の組成物。 ９８．組成物は、ロゼンジ、マウスウォッシュ又は含漱剤として調製する請求 の範囲９７記載の組成物 ９９．組成物は、眼への投与用に調製する請求の範囲６６〜７０のいずれかに 記載の組成物。 １００．組成物を物理的アプリケーターにより調製する請求の範囲６６〜７０ のいずれかに記載の組成物。 １０１．組成物は、呼吸器系への投与用に調製する請求の範囲６６〜７０のい ずれかに記載の組成物。 １０２．組成物をミスト又はスプレーとして調製する請求の範囲１０１記載の 組成物。 １０３．組成物を耳への投与用に調製する請求の範囲６６〜７０のいずれかに 記載の組成物。 １０４．組成物は、胃腸系への投与用に調製する請求の範囲６６〜７０のいず れかに記載の組成物。 １０５．組成物は、眼への投与用に調製する請求の範囲６６〜７０のいずれか に記載の組成物。 １０６．組成物は、生殖器系への投与用に調製する請求の範囲６６〜７０のい ずれかに記載の組成物。 １０７．第２の抗刺激剤少なくとも１種を更に含有する請求の範囲６６〜７０ のいずれかに記載の組成物。 １０８．第２の剤は、カリウムチャンネル仲介、調節若しくは遮断剤、カルシ ウムチャンネル遮断若しくは調節剤、ナトリウムチャンネル遮断剤、ステロイド 、非ステロイド抗炎症剤、アロエベラ、カモミール、α−ビスアボロール、コラ ・ニチダ抽出物、緑茶抽出物、茶木油、甘草抽出物、アラントイン、尿素、カフ ェイン及び他のキサンチン、並びにグリシルリチン酸及びその誘導体からなる群 から選択する請求の範囲１０７記載の組成物。 １０９．適用した局所製剤に含まれる刺激剤成分に関係する皮膚刺激を抑制す る方法であって、請求の範囲１〜５のいずれかに記載の組成物を動物に局所投与 することを含んで成る方法。 １１０．動物の皮膚刺激を抑制する方法であって、請求の範囲６６〜７０のい ずれかに記載の組成物を動物に局所投与することを含んで成る方法。 １１１．刺激剤成分を含有する局所製剤の適用前約３時間以内に、組成物を投 与する請求の範囲１１０記載の方法。 １１２．刺激剤成分を含有する局所製剤の適用と実質的に同時に、組成物を投 与する請求項１１０記載の方法。 １１３．既存の動物皮膚疾患又は皮膚刺激条件による皮膚刺激を抑制するため に組成物を投与する請求項１１０記載の方法。 １１４．皮膚刺激は眼の刺激である請求の範囲１１０記載の方法。 １１５．皮膚刺激は呼吸器系の刺激である請求の範囲１１０記載の方法。 １１６．皮膚刺激は胃腸系の刺激である請求の範囲１１０記載の方法。 １１７．皮膚刺激は生殖器系の刺激である請求の範囲１１０記載の方法。 １１８．皮膚刺激は粘膜の刺激である請求の範囲１１０記載の方法。 １１９．皮膚刺激は皮膚表皮の刺激である請求の範囲１１０記載の方法。 １２０．皮膚刺激は皮膚上皮の刺激である請求の範囲１１０記載の方法。 １２１．皮膚刺激は、日光、低湿度、風、低温、又は高温高湿条件の１種又は それ以上への環境的暴露によるものである請求の範囲１１３記載の方法。 １２２．皮膚刺激は、刺激性化合物への暴露によるものである請求の範囲１１ ３記載の方法。 １２３．皮膚刺激は、シェービング、皮膚洗浄又は入浴、汗及び物理的皮膚傷 害の１種又はそれ以上によるものである請求の範囲１１３記載の方法。