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KR950014443B1 - 일광손상된 인체피부를 치료하기 위한 레티노이드를 함유하는 조성물 - Google Patents

일광손상된 인체피부를 치료하기 위한 레티노이드를 함유하는 조성물 Download PDF

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KR950014443B1
KR950014443B1 KR1019880700291A KR880700291A KR950014443B1 KR 950014443 B1 KR950014443 B1 KR 950014443B1 KR 1019880700291 A KR1019880700291 A KR 1019880700291A KR 880700291 A KR880700291 A KR 880700291A KR 950014443 B1 KR950014443 B1 KR 950014443B1
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엠. 클리그만 알버트
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
일광손상된 인체피부를 치료하기 위한 레티노이드를 함유하는 조성물.
[발명의 상세한 설명]
(발명의 분야)
본 발명은 피부 노화를 지연시키고 피부, 특히 인체 안면 피부의 상태를 전반적으로 개선시키기 위한 례티노이드를 함유하는 조성물에 관한 것이다.
(발명의 배경)
유년기에 과도하게 햇빛에 노출되었던 백인은 성년기에 주름, 가죽처럼 질긴 현상, 황화, 탄력감퇴, 거침, 건조, 반점형성(과도한 색소 침착) 및 다양한 악성화 전구기 증식(종종 증상이 나타나지 않는)과 같은 전반적인 피부 변화가 일어난다. 상기 변화는 화상을 잘 입고 선택이 잘 안되는 피부색이 밝은 사람에게서 가장 현저하게 나타난다. 태양광선의 유해한 작용은 축적되며, 시간이 경과함에 따라 증가되어 종종 "광노화"로 언급된다. 피부의 해부학적 변성은 노후에 대부분 진행되지만, 과도한 태양광선 노출의 파괴 효과는 20대에서도 이미 명백히 나타난다. 표피 및 진파의 심한 현미경적 변화는 임상적으로 가시화되기 수십년전에 일어난다. 따라서, 주름, 황화, 가죽처럼 질긴 현상 및 탄력손실은 가장 말기에 나타나는 변화이다.
레티노이드(예 : 비타민 A 및 이의 유도체)는 광범위한 생물학적 작용을 나타내는 것으로 알려진 물질이다. 더욱 구체적으로, 이 물질은 세포 성장, 분화 및 증식에 영향을 준다. 레티노이드는 외배엽성, 내배엽성 또는 중배엽성 세포이건, 상피세포, 섬유아세포 또는 간엽조직 세포이건, 종양, 전종양 또는 비종양성 세포이건 간에 많은 형태의 세포의 분화, 유지 및 증식에 영향을 준다. 현재 레티노이드는 심한 낭포성 좌창, 건선 및 기타 각질화 질명의 치료에 임상적 유용성을 갖는 것으로 알려져 있다. 또한 레티노이드는 암의 예방 및 치료제로 연구되고 있다. 레티노이드 치료요법 개발 현황에 대해서는 문헌[Pawson, B.A etal. "Retinoids at the Threshold . Their Bioiogical Signiflcance and Therapeutic Potential", Journa1of Medicinal Chemistry 25.1269-127가1982)]을 참조한다.
레티노이드에 관한 연구 및 임상 의약의 현황에 대해서는 제네바에서 개최된 심포지움의 발표 내용을 참조할 수 있다[참조:J.H. Saurat, Editor, "Retinoids ' New Trends in Research and Therapy", Karger Publishing Co.(1985) ] .
본 출원인에 의한 미합중국 특허 제3,729,568호에 발표된 바에 따르면 특정 레티노이드, 특히 비타민 A산을 여드름 치료를 위해 국소적으로 사용할 수 있음이 알려져 있다. 토마스 제이. 알 등에 의해 기술된 비타민 A산의 기타 알려진 국소적 용도에는 여드름 치료외에도 노인성 면포, 모반상 면포, 선상 사마귀성 모반, 족저우췌, 위모낭염, 각화극세프증, 사지의 일광 각화증, 섬유증, 수족저 각화증, 다리에 병(Darier's Disease), 어린선, 건선, 흑색극세프증, 편평태선, 전염성 연속증, 반응성 천공성 교원증, 흑피증, 각막 상피 찰상, 지도상설, 폭스-포르다이스 질병(Fox-Fordyce disease), 피부 전이성 흑색종, 해족종 또는 비대성 반흔의 치료가 포함된다[참조 "The Therapeutic uses of Topical Vitamln A Acid", Journal of American Academy of Dermatology 4: 505-516(1981) ]
레티노이드는 표피세포의 초구조적 특성 및 증식특성에 영향을 주는 것으로 믿어진다. 그러나, 선행 기술분야에서의 비타민' A산의 용도는 통상의 노화 또는 광노화 피부의 장기치료와는 달리, 일반적으로 특정 상태(예: 여드름 제거)의 신속한 치료 효과를 얻기 위해 비교적 고농도(상당한 자극을 유발하며 종종 피부를 박리시킬 정도의 충분한 양)의 레티노산을 적용하는 단기 치료 요법과 관련이 있다.
본 출원인에 의한 미합중국 특허 제4,603,146호에는 필수적으로 피부를 자극시키지 않는 양의 비타민 A산이 들어있는 연화제 담체(emollient vehicle)을 일광손상된 인체 피부에 국소적용하여 치료하는 방법이 기술되어 있다. 상기 치료법은 피부에서의 콜라겐 섬유의 손실, 탄력 섬유의 비정상적 변화, 모세혈관의 변성, 표피의 위축 및 비정상적인 표피 증식을 지연 및 역전시킴으로써 피부, 특히 인체의 안면 피부에 견고성, 팽만감 및 탄력성을 충분히 회복시키고 유지시킨다.
(발명의 개요)
본 발명은 노출된(일광손상된) 피부, 특히 안면의 노화의 완화 및 방지에 있어서, 이하 정의된 기타 레티노이드의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 방법은 표피의 얇아짐과 비정상적 분화로 인한 피부의 광노화 효과를 지연시키는 것이다. 일반적으로, 본 발명은 적용시 자극이 거의 없는 용량 및 조성으로서 연화제중 유효량은 레티노이드를 함유하는 조성물을 피부 표면에 국소 적용시키는 유지 요법에 의해서 치료과정동안 피부가 견고성, 팽만감 및 탄력성을 충분히 회복하고 유지하도록 함을 특징으로 하여, 일광손상된 인체 피부에 있어서 콜라겐 섬유의 손실, 탄력 섬유의 비정상적 변화, 모세혈관의 변성 및 비정상적 표피 증식을 지연 및 역전시키는 방법에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명의 방법은 유지 요법으로 피부면에 유효량의 레티노이드를 국소 적용시켜 상피신생물(기저 및 인설 세포암) 및 발암전 증식(방사선 각화증)을 예방함을 특징으로 한다. 또한, 본 발명은치료기간 동안 피부의 견고성, 팽만감 및 탄력성을 상당히 회복 및 유지시킨다. 미세한 주름을 없애는 것은 중요한 임상 효과이다. 일반적으로 유지 요법은 표피 증식 및 기타 노화로 인한 변화가 임상적으로 나타나는 성년기에 시작한다. 색소 침착 및 반점 형성 또한 본 방법에 의해 완화된다.
본 발명에 사용되는 레티노이드는 피부를 자극하지 않을 용량 및 회수로서, 무독성의 피부학적으로 허용되는 담체, 바람직하게는 비휘발성의 연화제 또는 윤활 담체 중에 포함시켜 피부에 적용할 수 있다. 일반적으로, 레티노이드의 농도는 낮으나, 적용하는 레티노이드의 상대적 강도에 따라 적절히 변화시킬 수 있다.
(바람직한 양태의 상세한 기술)
본 발명의 목적은 노화로 인한 변화(일광손상)이 처음 임상적으로 나타나는 성년 초기에 레티노이드를 국소적용시켜 피부중에서 노화로 인한 변화를 완화 및 지연시키는 것이다. 특정한 해부학적 변화를 수정하거나 최소한 부분적으로 역전시킬 수 있으며, 피부의 외관 개선이 수반될 수 있다.
본 발명에 의해 두가지 목표가 달성된다. 첫째, 시간이 경과함에 따른 손상의 진행 및 악화를 방지하는 예방 효과이다. 둘째, 피부 구조 및 기능이 노화되지 않은(비손상) 피부의 특성들을 회복하는 정도로, 여러가지 비정상적 변화들이 수정 및 완화된다.
(나이와 관련된 구조적 변화)
인체 피부의 수많은 노화 효과는 수년간에 걸쳐 축적된 피하의 구조변학의 결과이며 성년 초기 전에는 조직학적으로만 탐지될 수 있지만, 이와 같은 변화 및 효과는 성년초기, 즉 약 20 내지 30세에 임상적으로 나타나기 시작하여, 일반적으로 중년기, 즉 약 35 내지 45세에 명백히 나타나고, 그후 특히 일광에 과도하게 노출된 사람에게서는 더욱 더 명백하고 현저하게 나타난다. 보다 뚜렷한 노화 효과들은 전술하였으며, 각각은 한가지 이상의 피부의 구조적 번화들과 관련되어 있다. 예를 들어, 반점 또는 과도한 색소 침착은 표피의 기저 세포중의 멜라닌의 축적에 기인한다. 이와 같은 현상은 노화에 따라 세포의 재생성 속도가 매우 느려져서 더 오랜시간 동안 주위의 색소 생성 멜라닌 세포로부터 멜라닌을 받아들이기 때문에 일어난다. 기저세포의 증식을 촉진시킴으로써 색소 보유가 방지된다.
피부에 있어서 분명한 미용적 변화외에도, 감수성도의 소실, 상처 치유도의 감소, 현류량의 감소 및 피부두께의 감소를 비롯한, 보다 중요하나 보다 명백히 드러나지 않는 다수의 변화가 나타나게 되었다. 나이든 사람은 동통에 대한 감도가 낮으며 반응하는데 걸리는 시간도 길다. 따라서 자극 또는 상처로 인한 동통을 젊은 사람들 만큼 빨리 느끼거나 같은 정도로 느끼지 못하며 그 결과 심한 손상이 유발될 때까지 외관상으로 경미하나 잠재적으로 심한 상처를 의식하지 못한 채 입고 있을 수 있다.
나이든 사람의 피부 표면 체온은 젊은 사람의 피부 표면 체온보다 낮아서 자주 춥게 느낀다. 이것은 나이든 사람들이 일광지대로 칩거하는 이유중의 하나이다. 해부학적으로는 모세혈관이 많이 소실되어 생리학적으로 피부를 통하는 혈류량이 크게 감소된다. 그러므로, 피부가 보다 창백하고 차게 된다. 더우기, 혈액 공급이 감소되어 자극물질 및 독소가 피부로부터 청정되는 속도가 감소된다. 따라서 독성약제의 위험한 축적이 야기될 수 있다.
또한, 나이가 듦에 따라 표피 및 진피가 얇아지고 섬유의 세포간질이 구조적으로 약해지기 때문에, 나이든 사람들은 젊은 사람들 보다 피부가 더 쉽게 파열된다. 결과적으로, 피하기관을 보호하는 부분이 적어서 중상을 입을 위험이 더 크다. 또한 나이든 사람이 상처 또는 부상을 입을 경우 치유속도가 보다 느리다.
진술한 바와 같은 전반적인 피부 효과들의 내재된 원인들은 후술되는 바와 노화가 진행됨에 따라 표피 및 진피에서 일어나는 특정한 변화들로부터 보다 쉽게 이해할 수 있을 것이다.
1.표피
나이가 들고 일광 및 기타 환경적 외상을 입을 수 있는 물질에 노출될 경우, 세포는 늦은 속도로 분화된다(신생 능력의 감소).
이들 세포는 크기, 형태 및 염색성에 있어서 현저한 불규칙성을 나타내며, 하부로부터 상부로의 질서(극성)가 소실되어 있다. 또한, 표피의 두께가 감소되어 있다(위축). 수분의 소실 및 화학물질의 침투를 저지하는 장벽을 포함하는 각질층은 개개의 세포로서가 아니라 대집단의 세포로서 박리(탈리)됨으로써 비정상적으로 되어 거칠고 낙설이 일어나며 전조하게 된다. 살아있는 상피 세포로부터 표면에서 탈리되는 각질화된 죽은 세포로 순서대로 변형이 일어나지 않는다. 즉, 분화가 손상된다. 이상 분화는 다수의 비정상적인 상피증식 또는 종양의 중심을 생성하며, 이들중 가장 빈번하게는 방사선 각화증을 유발한다. 수년후 이들은 기저 세포 및 인설 세포암으로 지칭되는 명백한 피부암으로 변형될 수 있다. 색소 생성세포(멜라닌 세포) 또한 악성의 흑색종으로 진행될 수 있는 변형된 편평한 암색 증식물(작반 흑색점)로 될 수 있다. 이와 같이 악성화 전구기 증식을 하는 세포는 레티노이드를 국소 적용시켜 제거한다.
2.진피
진피섬유를 구성하는 세포는 보통 일광 손상된 안면 피부에 있어서, 노화됨에 따라 크기가 작아지고 희박하게 된다. 또한, 콜라겐 섬유가 아주 많이 소실되어 피부가 느슨해지고 쉽게 늘어나며, 탄력 섬유가 비정상적으로 되어 피부가 신장된 후 즉시 원상태로 되지 않는다. 섬유 성분은 90% 이상의 피부용적을 구성하며 그 95%가 콜라겐이기 때문에 이 섬유, 특히 콜라겐이 분해되면, 주름, 이완 및 탄력소실의 주 원인이된다.
모세혈관은 벽이 얇고 이완되어 있으며 자주 파열된다. 그러면 혈관 공급량이 줄어든다.
(본 발명에 따른 레티노이드의 유리한 효과)
(a) 표피 세포의 증식력의 증가
이와 같은 작용은 위축 상태를 교정하여 표피가 두꺼워지게 한다. 세포 재생이 빨라져서 보다 젊은 피부의 전형적인 속도로 세포가 분화된다. 따라서, 본 발명에 따른 레티노이드로 치료하면 표피의 두께가 배가될 수 있다. 세포 성장의 촉진으로 또한 상처 치유 속도가 빨라진다. 다양한 연령층의 개인에게 포진을 유발시킨 다음 정상부위를 절개하여 실험을 수행한다. 젊은 사람에 있어서 치유 기간은 2 또는 3주가 소요되나, 나이든 사람에 있어서는 보다 많은 시간이 소요된다. 포진을 유발시키기 전에 레티노이드 트레티노인,비다민 A산 또는 al1-트랜스 레티노산을 적용하면 치유기간이 단축된다.
(b) 비정상적 분화의 수정
레티노이드는 상피조직의 생리적 동향을 조절하여 안정성 및 본래의 모습을 갖게 한다. 또한, 레티노이드는 비정상적 분화를 수정 및 정상화시킨다. 일광손상된 피부에 있어서, 다수의 비정상적 성장 중심 및 부정형의 비정상 표피 단편을 수정, 역전 또는 제거시킨다. 비정상적 성장이 덜 나타나고 암으로의 진행이 정지된다. 표피가 정상화로 보다 부드럽고 덜 건조하며 덜 거친 피부로 되고, 세포가 보다 빨리 생성될 뿐만 아니라 집단 또는 인편상으로서 보다는 개별 세포로서 박리가 일어나므로, 피부의 국소해부학적인 면이 개선된다. 더우기, 레티노이드에 의해 일광 손상된 피부의 반점 모양이 제거되며, 과도한 색소침착성 반점 및 큰 반점이 감소된다.
(c) 섬유아세포의 대사의 증가
섬유아세포는 진피의 섬유를 합성하고, 신생 콜라겐을 설치하여, 피부의 물리적 기초를 강화시킨다. 또한 섬유아세포는 섬유간에 존재하는 기본물질을 생성하여, 섬유들이 서로 활주할 수 있게 한다. 산 뮤코폴리사카라이드로 알려진 기본물질 또한 피부의 팽만감과 탄력성에 관여한다. 레티노이드는 새로운 산 뮤코폴리사카라이드의 형성을 촉진한다.
따라서, 레티노이드는 보다 정상적인 진피의 형성을 촉진한다. 이와 같은 작용으로 인해, 레티노이드는 노화된 진피와 같은, 손상조직의 상처 치유를 촉진시키는 것으로 알려졌다. 또한, 새로운 콜라겐 층의 생성으로 인해 손상된 피부가 회복될 뿐만 아니라 미세한 주름 및 선이 제거 및 방지된다.
(d) 혈관 생성의 증가
레티노이드는 혈류를 촉진하고 새로운 혈관생성을 촉진한다. 한편, 노화되고 일광손상된 피부에 있어서 혈류는 크게 감소되어 있다. 보다 원활한 혈액공급으로 인해 피부의 생리능력이 개선되고 외관이 보다 생기발랄해 보인다. 레티노이드를 적용한 환자들은 피부가 "보다 생기있게" 느껴진다고 종종 이야기 한다.
전술한 레티노산을 사용하는 몇가지의 선행기술 치료법에서 피부 혈류량이 증가되었다고 주장되어 있다. 그러나, 그와 같은 단기 치료로부터 나타나는 혈류 증가는 단순히 고농도의 산의 자극효과로 인해 유발되는혈판확장 현상에 기인한다. 이에 반해, 본 발명에 따른 거의 자극이 없는 저농도로서 레티노이드를 사용하면 심한 혈관 확장 현상을 유발하지 않는다. 장기간에 걸쳐 다수의 새로운 모세현관이 형성되어, 피부로의 혈액공급 기능이 현저하게 증가된다. 따라서, 피부가 외부의 손상원과 보다 효과적으로 반응하여 감염을 퇴치하기 위한 보다 정상적인 염증 반응으로 상승될 수 있다. 또한, 혈액공급이 증가되면 피부의 자극물 및 독소 청정작용을 보다 신속하게 한다.
또한, 본 발명에 따른 레티노이드를 사용한 치료로서 혈류가 증가되어 피부 표면 체온이 약 0.5℃ 상승된다. 혈류가 증가되면 동통 및 자극에 대한 감수성도 증가하므로, 화학적 상해에 대한 피부의 반응성도 증가한다. 예를 들어, 아주 건조하게 하고 자극성이 높은 화장품, 비누, 향수 등을 사용한 실험결과에 따르면,젊은 사람에서는 3 또는 4일 이내에 심한 자극을 느낄 수 있는 반면, 이와 같은 정도의 자극을 감지하는데에 있어 나이든 사람에서는 2 내지 3주가 걸렸다. 레티노이드로 치료하여 피부의 감수성이 증가되면 나이든사람도 자극을 일찍 감지할 수 있게 되어 동통이나 자극을 느끼기 전에 너무 많은 손상을 입지 않게 된다.
레티노이드는 협의로는 단순히 비타민 A(레티놀) 및 비타민 A 알데히드(레티날), 비타민 A산(레티노산)과 같은 그의 유도체로 구성되는 것으로 소위 천연 레티노이드로 구성되는 것으로 정의된다. 그러나, 그후의 연구결과 생물학적으로 비타민 A 밋 그의 유도체와 유사하기 때문에 레티노이드로 칭해지는 훨씬 많은 화합물 부류가 알려졌다. 본 발명에 유용한 화합물에는 비타민 A의 모든 천연 및/또는 합성 동족체 또는 피부내에서 비타면 A의 생물학적 활성(예: 표피에서의 케라티노사이트의 표피세포 분화 조절 및/또는 진피에서의 섬유 증식 촉진 또는 진피에서의 새로운 콜라겐 생성 촉진)을 갖는 레티놀 유사 화합물이 포함된다.따라서, 본 발명의 목적을 위해 사용되는 "레티노이드"에는 전술한 화합물 모두가 포함되는 것으로 이해하여야 한다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 레티노이드의 예를 표 I에 제시하지만 본 발명이 이들에만 제한되는 것은 아니다.
표 I
화학명, 일반명 및/또는 상품명
이소트레티노인
13-시스-레티노산
아큐탄(ACCUTANE)
에트레티네이트
테기손(TEGISON)
(all-E)-9-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐)-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산 에틸 에스테르
에트레틴
(all-E)-9-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐)-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산
모트레티나이드
N-에틸-9-(4-메톡시-2,4,6-트리메틸페닐)-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라엔아미드
(E,E)-9-(2,6-디클로로-4-메톡시-3-메틸페닐)-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산 에틸 에스테르
7,8-디데하이드로레티노산
(E,E)-4-[2-메틸-4-(2,6,6-트리메틸-1-시클로헥센-1-일)-1,3-부타디에닐]벤조산
(E)-4-[4-메틸-6-(2,6,6-트리메틸-1-시클로헥센-1-일)-1,3,5-헥사트리에닐]벤조산
(all-E)-3,7-디메틸-9-(3-티에닐)-2,4,6,8-노나테트라에노산
(E,E,E)-3-메틸-7-(5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)-2,4,6-옥타트리에노산
(E)-6-[2-(2,6,6-트리메틸-1-시클로헥센-1-일]-2-나프탈렌카복실산
(E,E,E)-7-(2,3-디하이드로-1,1,3,3-테트라메틸-1H-인덴-5-일)-3-메틸-2,4,6-옥타트리에노산
(E)-4-(2,3-디하이드로-1,1,3,3-테트라메틸-1H-인덴-5-일)-1-프로페닐 벤조산
TTNPB
(E)-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐-1-프로페닐]벤조산
(E)-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-3-메틸-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐-1-프로페닐]벤조산
(E)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,1,4,4,-테트라메틸-6-(1-메틸-2-페닐에틸)나프탈렌
6-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,1,4,4,-테트라메틸-6-나프틸)-2-나프탈렌카복실산
(E)-6-[2-(4-(에틸설포닐)페닐-1-메틸에테닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-1,1,4,4-테트라메틸나프탈렌
4-[(5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)에티닐]-벤조산
(E)-2-(1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프트-7-일-1-[4-테트라졸-5-일)페닐]-1-프로펜
(E)-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-7-하이드록시-5,5,8,8,-테트라메틸-2-나프탈레닐)-1-프로페닐]벤질 알코올
AM-80
2-(4-카복시벤즈아미도)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8,-테트라메틸나프탈렌
AM-580
2-[N-(4-카복시페닐)카바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8,-테트라메틸나프탈렌
CH-55
1-[3,5-(디-3급-부틸)벤조일]-2-4(4-카복시페닐)에텐
TTNT
2-(5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8,-테트라메틸-2-나프틸)-6-벤조(b)티오펜카복실산
TTNF
2-(5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8,-테트라메틸-2-나프틸)-6-벤조(b)푸란카복실산
TTNI
2-(5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8,-테트라메틸-2-나프틸)-6-인돌카복실산
TTNN
2-(5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8,-테트라메틸-2-나프틸)-6-나프탈렌카복실산
p-(5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8,-테트라메틸-2-안트라세닐)벤조산
카복실산(-COOH)의 -OH 그룹이 -OR1또는 NR2R3[여기서, Rl,R2및 R3는 이들 에스테르 또는 아미드가 가수분해, 대사, 분해 등을 거쳐 13-트랜스 래티노산 또는 13-시스 레티노산으로 전환될 수 있도록 하는 그릅이다]로 치환된 13-트랜스 레티노산 또는 13-시스 레티노산의 에스테르 또는 아미드.
또한 "레티노이드"에는 레티노이드의 기하 및 입체 이성체가 포함된다. 예를 들면, 본 출원인에 의한 미합중국 특허 제4,603,146호에는 비타민 A산을 활성성분으로 사용하고 특정 실시예에서는 트레티노인(alI-트랜스 레티노산)을 사용하고 있다. 그러나, 본 발명에 의하면 동등한 결과를 얻기 위해 약간 고농도가 필요하기는 하나 이소트레티노인(13-시스-레티노산)도 사용할 수 있음을 발견하였다.
레티노이드는 통상 저농도로서 완화한 보습기제(예:크림 또는 연고)내로 제형화시킬 수 있으나, 피부색이 어두울 경우에는 고농도로 사용할 수 있다. 예를 들어, 이소트레티노인은 기제중량은 약 0.01 내지 0.3%, 바람직하게는 약 0.04 내지 0.l% 농도로 사용할 수 있다.
그외의 레티노이드가 안정하게 존재할 수 있는 무독성의 피부학적으로 허용되는 담체는 본 분야의 속련가에게 명백할 것이다. 일반적으로, 피부를 수화시키는데 도움이 되는, 유성물질과 같은 연화제 또는 윤활 담체가 바람직하다. 본 명세서에서 사용된 "연화제"란 용어는 전반적인 비자극성의 조성물을 언급하는 것으로 이해하여야 한다. 즉, 담체의 종류 및 레티노이드의 양은 국소적용시 자극이 거의 일어나지 않는 수순에서 선택되어져야 한다. 알코올 또는 아세톤과 같이, 피부를 건조시키거나 피부에 해를 주는 휘발성 담체는 피해야 한다.
연고기제(수분이 존재하지 않는)는 겨울철 및 매우 건성인 피부에 사용하기에 바람직하다. 적합한 연고기제의 예로는 바셀린+휘발성 실리콘, 라놀린, 유세린(Eucerin)(제조원 바이에스돌프)과 같은 유중수형유제를 들 수 있다.
온화한 날씨 및 젊은 사람에게는, 종종 수중유형 유제(크림)기제가 바람직하다. 적합한 크림 기제의 예로는 니베아 크림(제조원:바이에스돌프), 콜드 크림(USP), 퍼퍼스 크림(제조원 존슨 ＆ 존슨), 친수성 연고(USP), 및 루브리덤(제조원: 워너-람버트)을 들 수 있다.
몇가지의 레티노이드는 완화한 자극물이며 홍조와 인설을 유발할 수 있으며, 만지면 아픔을 느끼거나 당기는 느낌을 동반할 수 있다. 그러나, 이와 같은 현상은 일시적이며 사용을 중지하면 금방 소실된다. 그러나, 레티노이드가 가시적인 염증을 유발할 정도의 과량으로 적용되어도, 피부는 신속히 적응하여, 이 현상은 영구적인 속발증을 남기지 않고 서서히 소실된다. 전신적인 부작용은 알려져 있지 않으며 본 발명에 따른 저농도에서는 그런 부작용이 예상되지 않는다. 적절한 연화제 담체를 선택하면 아주 높은 효과를 얻으면서도 자극을 거의 주지 않는 용량의 레티노이드를 보다 용이하게 사용할 수 있다.
본 발명에 따르는 치료기간은 일정하지 않은 것으로 표현하는 것이 가장 좋을 것 같다. 즉, 상태가 좋아지자마자 치료를 끝내던 선행기술 분야의 레티노이드를 사용하는 단기간의 치료에 비해, 노화 과정이 무한히 계속되므로 본 발명에 의한 치료도 무한히 되어야 한다. 또한, 치료를 중지한 후 치료의 잇점이 서서히 없어진다. 본 발명의 치료법은 노화 진행을 저속화시킴에 있어 간섭 요법으로 간주되어도 된다. 간섭이 중단되면, 원래 상태로 복귀된다. 따라서, 유지 요법이 필요하다.
일반적으로, 본 발명의 치료법을 노화 작용이 나타나기 시작할 때인, 성년초기에 시작할 것인지 또는 중년에 시작할 것인지에 관한 것은 별로 문제가 되지 않는다. 본 발명에 따른 유지 요법의 특정한 프로그램은 치료중인 개인 및 상태에 따라 변할 수 있다. 일반적으로, 치료를 시작할 때에 나이와 피부의 상태에 따라6 내지 8개월 동안 레티노이드를 하루에 한번씩 적용함이 이미 발생한 노화 효과를 감소 및 조절하기 위해서 필요한 것으로 발견되었다. 일단 피부가 안정하제 조절되면, 레티노이드의 사용횟수를 예를 들면 1주에2 또는 3회로 줄일 수 있으며, 어떤 경우에는 일생 동안 1주에 1화만 사용할 수 있다. 즉, 노화 단계가 조절되면,1주에 2회 유지용량으로 유지시키는 것이 일반적으로 그 상태를 유지하기 위해서 충분하다.
본 발명은 후술되는 특정한, 비한정적 실시예를 참조하여 보다 상세히 설명될 수 있다.
[실험 실시예 1]
방사선으로 피부가 손상된,35 내지 55세의 중년 여자 26명에게,4 내지 6개읠 동안 1일 1회 안면 전체에 13-시스-레티노산이 0.05% 함유된 퍼퍼스 크림을 적용했다. 시험 대상인원은 모두 주름, 반점, 탄력성유증을 가지고 있었다. 레티노이드 치료로 인한 홍조 및 피부건조는 나타나지 않았다. 또한 계류중인 본 출원인의 특허원에 발표된 바의 크림 기제중 0.05% all-트랜스 레티노산을 사용하는 유사한 치료법 보다 내성이 좋았다. 13-시스-레티노산을 적용한 결과 미세한 주름이 적당하게 제거된 보다 유연한 피부로 되었다.
[실험 실시예 2]
실시예 1에 기술한 바와 같은 방법으로 13-시스-레티노산이 0.25% 함유된 퍼퍼스 크림을 피부가 광손상된 8명의 여자의 안면에 적용했다. 계류중인 본 특허원에 기술한 바의 0.05% 트레티노인이 0.05% 함유된 크림 기제를 사용하여 유사하게 치료했을때 보다 내성이 좋았다(자극성이 덜함). 치료결과 미세한 주름이 명백히 제거되었다. 또한, 손가락으로 촉진했을때 피부의 팽만감이 보다 증가한 것 같았다. 연구 대상이었던 여자들은 치료결과에 대해 만족을 표시하였다. 실험결과로부터 13-시스-레티노산 0.25%가 함유된 퍼퍼스 크림을 적용하는 것이 트레티노인 0.05%가 함유된 크림 기제를 적용한 것과 거의 같온 정도의 효과가 있음을 알 수 있다. 따라서,13-시스-레티노산은 광노화된 피부에 대해 레티노산 만큼 유리한 효과를 가져올 수 있다. 같은 농도에서 13-시스-레티노산은 훨씬 덜 효과적이기 때문에 13-시스-레티노산의 농도를 4 내지 5배 증가시킴으로써 동등한 생물학적 효과를 얻을 수 있다.
[실험 실시예 3]
13-시스-레티노산이 0.05% 함유된 퍼퍼스 크림과 트레티노인이 0.05% 함유된 크림 기제의 2가지 레티노이드를 비교하기 위해, 과도한 일광 노출 경험이 있고 피부가 광손상된 것이 임상적으로 입증된 45 내지60세의 남녀에 대해 조직학적 연구를 수행하였다.7명에게 각각 1일에 1회 3개읠 동안 13-시스-레티노산 0.05%가 함유된 퍼퍼스 크림을 한쪽 팔뚝에 적용하고 트레티노인이 0.05% 함유된 크림을 다른쪽 팔뚝에 적용한다. 3개월의 치료 기간이 지난후 개개인의 팔뚝으로부터 4밀리미터 펀치(punch)의 생체조직편을 수득한다. 수득한 표본을 포르말린 중에 고정시킨 후 파라핀 및 메타크릴레이트에 넣어 현미경 관찰에 사용한다.
하기의 조직학적 특징에 관해 팔뚝의 표본을 비교한다.
(1) 표피의 두께
(2) 표피의 불규칙한 형태 및 세포학적 비정상의 교정도
(3) 신생 혈관-생성도
(4) 멜라닌 색소의 분산도
(5) 각질 세포수의 감소도
(6) 새로운 콜라겐 형성을 의미하는 표피 밑의 그렌즈 대(Grenz Zone)의 확장도
조직학적 연구 결과는 하기와 같이 요약된다.7명의 시험인원중 5명에서 트레티노인 크림으로 치료한 팔뚝상에서 0.05% 레티노산의 조직학적 변화 특성이 뚜렷하게 나타났다. 0.05% 13-시스-레티노산 처리된 팔뚝에서 3 경우에만 상기와 유사한 변화가 관찰되었으며 각 경우 변화 부위의 면적이 적었다. 특히 세포학적 불규칙 상태를 개선시킴에 있어서 13-시스-레티노산 치료법에 의한 피부 변화는 레티노산 요법보다 주목할 만하다. 이에 반해 진피는 13-시스-레티노산 치료로 거의 변화되지 않았다. 연구 결과 광손상된 피부를 교정함에 있어 0.05% 13-시스-레티노산은 0.05% 레티노산 보다 효과가 낮음을 알 수 있다.
[실험 실시예 4]
0.25% 13-시스-레티노산이 함유된 퍼퍼스 크림과 0.05% 트레티노인이 함유된 크림 기제의 2가지 레티노이드를 비교하기 위해, 과도한 일광 노출 경험이 있고 피부가 광손상된 것이 임상적으로 입증된 45 내지60세의 남녀에 대해 조직학적 연구를 수행하였다. 6명에게 각각 1일 1회 3개월 동안 13-시스-리니노산과 all-트랜스 레티노산을 양쪽 팔뚝에 각각 적용하였다. 본 연구에서 사용된 방법 및 분석된 파라미터는 실시예 3에 기술된 것과 동일하다.
조직학적 연구 결과 6명 모두에게서 표피 및 그렌즈 대 모두가 현저하게 두꺼워지면서 0.05% a∥-트랜스 레티노산에 대해 적절히 반응하였다. 0.25% 13-시스-레티노산 처리 표본에서도 동일한 조직학적 변화가 관측되었다. 따라서 상기 2가지의 처리법은 조직학적으로 구별할 수 없다 즉, 상기 2가지의 레티니노이드간의 차이점은 단지 정량적으로 13-시스-레티노산이 al1-트랜스 레티노산 보다 효능이 적다는 점이다. 2가지의 레티노이드간의 차이는 13-시스-레티노산의 농도를 증가시킴으로서 2가지 화합물을 생물학적 등가물로 되게 함으로써 극복할 수 있다.
전술한 양태, 및 계류중인 본 특허원에서 본 발명은 하기와 같은 장점이 있음을 알 수 있을 것이다.
A. 임상적 장점
미세한 주름의 소멸
피부표면의 부드러움 증가
색소침착된 반점이 옅어짐
피부의 팽만감 증가
큰 모공이 덜 드러남
피부가 보다 생기있어짐
B. 조작학적 장점
표피가 두꺼워짐
형태상의 불규칙 및 발암전구기 변화가 정상화됨
쇠퇴 및 형성장애가 교정됨
혈류의 증가: 새로운 혈관 생성
섬유 아세포를 자극하여 새로운 콜라겐을 형성시킴
기저 물질의 증가
케라티노사이트내의 멜라닌 감소.
본 분야의 숙련가들은 본 발명의 광범위한 발명 취지를 벗어나지 않고 전술한 본 발명의 양태를 변헝시킬수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 특정한 양태에만 제한되지 않으며, 특허청구범위에서 청구한 본 발명의 범위 및 취지내의 가능한 모든 변형이 포함된다는 것을 이해하게 될 것이다.

Claims (10)

  1. 레터노이드 양을 과도한 피부 자극을 일으키지 않는 투여량이 제공되도록 선택하여 치료중 피부의 견고성, 팽만감 및 탄력성을 실질적으로 회복하고 유지하도록 하는 유지·요법의 프로그램에 따라 사용하여,일광 손상된 인체 피부에서 콜라겐 섬유의 손실, 탄력 섬유의 비정상적 변화, 모세혈관의 변질 및 비정상적상피증식을 지연 및 역전시키기 위한 레티노이드를 함유하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 레티노이드를 레티노산, 레티노산 유도체 및 그의 입체이성체 중에서 선택한 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 레티노산, 레티노산 유도체를 13-시스-레티노산,l3-시스-레티노산 유도체 및 그의 입체이성체로 이루어진 그룹으로부터 선택한 조성물.
  4. 제1항에 있어서 레티노이드를 (E)-4-[4-메틸-6-(2,6,6-트리메틸-1-시클로헥센-1-일)-1,3,5-헥사트리에닐]벤조산 ;4-[(5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)에티닐]-벤조산; 및 (E)-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-7-하이드록시-5,5,8,8,-테트라메틸-2-나프탈레닐)-1-프로페닐]벤질 알코올로 이루어진 그룹으로부터 선택한 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 레티노이드를 13-시스-레티노산, (all-E) -9-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐)-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산 에틸 에스테르; (all-E)-9-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐)-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산; N-에틸-9-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐)-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라엔아미드; (E,E)-9-(2,6-디클로로-4-메톡시-3-메틸페닐)-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산 에틸 에스테르; 7,8-디데하이드로레티노산; (E,E)-4-[2-메틸-4-(2,6,6-트리메틸-1-시클로헥센-1-일)-1,3-부타디에닐]벤조산; (al1-E)-3,7-디메틸-9-(3-티에틸)-2,4,6,8-노나테트라에노산; (E,E,E)-3-메틸-7-(5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8-테트라메틸 - 2 - 나프탈레닐 ) -2,4,6 - 옥타트리에노산; (E) -6 - [2 - (2,6,6 - 트리메틸 -1- 시클로헥센 -1- 일 ) 에 테닐]-2-나프탈렌카복실산; (E,E,E)-7-(2,3-디하이드로-1,1,3,3-테트라메틸-lH-인덴-5-일)-1-프로페닐]벤조산; ( (E)-4-[2-(2,3-디하이드로-1,1,3,3-테트라메틸-1H-인덴-5-일)-1-프로페닐] 벤조산; TTNPB (E)-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8-테트라메틸 - 1-프로페닐] 벤조산; (E)-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-3-메틸-5,5,8,8-테트라메틸 - 1-프로페닐] 벤조산; (E)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,1,4,4-테트라메틸 -6-( 1-메틸-2페닐에테닐)나프탈렌; 6-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,1,4,4-테트라메틸 -6-나프틸)-2-나프탈렌카복실산; (E)-6-[2-(4-에틸설포닐)]페닐-1-메틸에테닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-1,1,4,4-테트라메틸 나프탈렌 및 (E)-2-(1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프트-7-일)-1-4-테트라졸-5- 일) 페닐] -1-프로펜으로 이 루어진 그룹으로부터 선택한 조성물.
  6. 제1항에있어서,피부가 인체안면피부인 조성물.
  7. 제2항에 있어서, 피부가 인체 안면 피부인 조성물.
  8. 제3항에있어서, 피부가 인체안면피부인 조성물.
  9. 1항에 있어서, 레티노이드가 연화제 담체중에 존재하는 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 연화제 담체의 크림 연고인 조성물.
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