JPS62185005A - 皮膚の老化作用を抑制する組成物及び方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はビタミン人＃！Ｉを用いた皮膚の老化作用を抑
制し、かつ皮膚の質、特にヒトの顔面皮膚の光電化を全
般的に向上させる組成物に関する。

」Ｖ１虻Ｌ」 従来の技術 ］−カサス人拡、幼時に多量の日光暴露を受けた場合、
成人になって次の肉眼的皮膚変化を示す：しわになる、
革のようになる、焼け、たるみ、ざらざらになる、乾燥
状態、斑点形成（過色素沈着）及び種々の前癌性Ｏ（り
ｒ＠ｍａｌＩｆｎａｎｔ）増殖（ｇｒ＠ｗｔｈ）（準臨
床的であることがよくある）。これらの変化社すぐに日
やけしかつあまシ禍色にならない皮膚が淡色の人に顕著
である。日光の有害な作用が累積し、経時増加する。皮
膚の解剖学的退化は初老において最も進むが、過度の日
光暴露の破壊的作用は２０代よシすでに明白である。表
皮及び真皮の重大な顕微鏡的変化は、これらが臨床上目
に見えるようになる何十年も前に起きる。しわ、焼け、
革のようになる、弾力性の損失は非常におそい変化であ
る。

米国特許＆　７２９．５４８号に記載されているように
、ビタミンＡ酸を痙涜の治療に使用することは知られて
いる。「ジャーナルオプアメリカンアカデミイオプダー
！トロジーＪ　（１９８１年、５月）４巻、５号にトー
マス（Ｔｈｏｍａｓ）及びドイル（Ｄｏｙｌ・）が書い
たビタミンＡ酸のその他の知られ友用途紘、旭喰の治療
に加えて、老人性重砲、面画ｆｌｉ　（ｎｅｖｕｓ　ｅ
ｏｍａｄｏｎｌｅｕｓ）　ｓ−次のいは状母斑１足底イ
ボ、偽毛尉炎（ｐｓｓｕｄｏｆｏｌｌｌ＠ｕｌｌｔ１ｍ
）　、角質靭細ｍ１１Ｉ！、四肢の太陽角化症、線維症
、手掌足底角化症、ダリエー病、魚鱗嬢、乾鯵、黒色蒜
細胞症、扁平苔春、伝染性軟属朧、反応性穿孔Ｉ！原症
、黒皮症、角膜上皮剥離、地図状舌、フォックス・フォ
アダイス病、皮膚転移性黒腫及びケ四イド又は肥厚性会
痕の治療を含んでいる。ビタミン人拳＃導体（レチノイ
ド）は非常に多くの種類の腫瘍に対して予防及び治療効
果を肩することが知られておシ、かつ抗ｍ瘍剤として増
々用いられてきている。

以上を考慮した場合、ビタミン人騒は表面細胞の超微細
構造性及び増殖性に影響を与えることが考えられる。し
かし、これら従来技術のビタミンＡａｌの使用は、正常
の老化している皮膚の持続性の治療と反対に、特殊な状
態のすばやい治療又は処置、例えけ面胞の除去を得るた
めに、相対的に多量の酸（すなわち、かなシの刺激及び
しばしば剥離を引き起こす４！ＩＩ）を適用する短期間
の治療を包ものが普通であつ九。

発明の要約 本発明社臨床上トレチノインとして知られている低い強
度のビタミン人Ｎ＆（レチノン酸（ｒｖｔｉｎ・−鳳・
ａ＠ｌｄ　）　）　　を用いて皮膚の露出面、特に顔の
老化現象を抑えかつ予防することに関する。特に、本発
明の組成物は表面上政綱１ｓＯ分化の損傷、コラーゲン
線維の損失、弾力４１ｉＩ麹の異常変化及び皮膚の真皮
の小血管の劣化を含む皮膚の元老化作用を抑制する。そ
の方法は、維持治療Ｏ７′ａグラムにおいて有効量のビ
タ之ンＡ酸を皮膚の表皮に局部適用することを含み、そ
れによル上皮の増殖をかな〉低下させかつ予防し、かつ
皮膚は治療中に恣さ、緊張度、弾力性を相当に回復しか
つ維持する。通常、維持治療は、上皮の増殖及びその他
の変化が臨床的に現われ始める中年において開始する。

ビタミンＡｆｌｌは、任意の適当な非毒性の皮膚科学的
に容１し得るビヒクル、好ｔＬ＜は非揮発性の軟化性又
は潤滑ビヒクル中、皮膚の過度の刺激を引き起むす根で
社ない量及び頻度で適用することができる。通常、ビヒ
クルの約（ＬＯ０５〜（ＬＯ５富ｉｌ１％の範囲の濃度
が好ましい。

好宜しい実施態様の詳細な説明 本発明の目めは、皮膚の光電化変化が臨床的に初めにｉ
６かとなる中年において開始するトレチノインを局部適
用する仁とによってかかる変化を緩和しかつ抑制するこ
とである。解剖学的変化の内のいくつかを直しかつ少く
とも部分的に逆転させ、皮膚の外観の向上を伴うことが
できる。

発明は２つのゴールを達成する。第１は、時の経過によ
シ損傷が進行しかつ悪化するのを防ぐ予防効果。第２に
、種々の異常を皮膚の構造及び機能がよ）若い皮膚の特
性を得る程度に重で直しかつ変える。

ヒトの皮膚の老化作用の内の多くは何年もの期間にわた
って集結しかつ中年以前には組織学的に検出し得るだけ
の下層構造変化の結果であるが、しれもの変化及び作用
はおよそ中年、すなわち約５ｓ〜４５歳で臨床的に現わ
れ初め、その後増々明白になシかつ著しくなる。一層明
白な老化作用についてはすそに上述し、各々は皮膚の１
つ又紘それ以上の下層構造変化に関連している。例えは
、しみ（ｂｌｏｔａｈｌａ・ｌ）又は斑点形成（過色素
沈層）社、表面１１１ｊ１１集団中の黒色細胞の変化に
よる。これらの色素生成細胞は、表皮の基底に残留する
ナラチノサイトと具って、老化によ）正常の―節プロセ
スを失つで過剰の色素を生成し、しみ及び斑点形成を引
き起むす。

しかし、このような明らかな皮膚の美容的な変化の他に
、それ程明白で杜ないが、一層重要な感覚力の損失、傷
を治癒する能力、低下し九血液流量及び皮膚の厚みの減
小を含むその他の変化が多数ある。一層年配の人達の痛
みに対する感度は低下し、かつ応答時間は長くなる。こ
うして、刺激又は負傷による痛みが着い人達と同じ程早
く或は同じ程度に感ぜられず、その結果、外面的には小
さいがひどくなるおそれのある負傷に耐えることができ
、負傷に気がつかないうちにひどい損傷が起きていたと
いうことになる。

年配の人達の皮膚の表面温度は若い人達の皮膚温度よシ
もいく分低く、そのため年配の人達は寒く感することが
よくある。これは、小血管の損失、皮膚中の新しい毛管
及び小血管の増殖の低下による皮膚への血液の供給減少
による。このことが感覚力及び痛みへの応答損失の原因
の内の少くとも１つである。更に、血液供給の減少は、
刺激剤や毒素を皮膚組織から除く速度を低下させる。

なお更に、年配の人達の皮膚は、表皮及び真皮の両方が
年齢と共に薄くなるので、若い人達の皮膚よシも裂けや
すい。その結果、下層の器官を保護するかさが少くなシ
、従ってひどい負傷の免職性が高くなる。その上、傷又
は負傷に耐える場合、傷の治癒は年配の人達ではずっと
おそく、治癒するのに若い人達の２倍の長さがかかシ得
る。

上記の肉眼的皮膚作用の根本的な原因について杜、以下
の老化が進むにつれての表皮及び真皮のｖＰＪＩ的変化
についての検討から容易に理解することができる。

１　表皮 人の日光（光電）及びその他の環境傷害への暴露が増大
すると、細胞の分裂速度はおそくなる（再生能力が低下
する）。細胞は寸法、形及び染色性における著しい不規
則を示し、下から上への規則正しさく極性（ｐｏｌａｒ
ｌｔｙ））を失う。表皮の厚みが減少する（萎ｍ）。水
の損失及び化学薬品の侵入に対して遮断層となる角質層
は、細胞が個々の細胞としての代シに大きな群又杖集〕
で剥離（剥皮）することによって異常にな夛、結果とし
てざらざら、はろほろ及び乾燥状態に至る。生上皮細胞
が角化した死細胞になって表面で剥皮されるという規則
正しい変換を失う、すなわち、分化を損じる。異常な分
化は異常な上皮の増殖又＃ｉ腫瘍の数多くの病巣となシ
、これらの内の最もよくあシかつ重要なものは活性角化
症である。何年もの後に、これら社基底細胞と呼はれる
真性皮膚価及び扁平細胞癌に変化し得る。また、色素生
成細胞（メラノサイト）も変質されて、扁平な、色の黒
い増殖（黒色腫黒子）を形成し、これは進行して急性黒
色腫になシ得る。これらの前癌性増殖を作シ上げる細胞
線局部トレチノインによって破壊される。

２、　真皮 真皮の線維を作る細胞は、通常、日光ｍｗされた顔の皮
膚では、年齢の増加と共に小さくかつ少くなる。コラー
ゲン線維が大きく失われて、皮膚のゆるみ及び伸長容易
性に至る。弾力性線維が異常になシ、そのため皮膚は伸
長された後に迅速に（ロ）復することがない。線維質成
分は９５％がコラーゲンである皮膚の体積（バルク）の
９０％よシ多くを構成しているのて、これらの線維、特
にコラーゲンの退下は、主にしわ、弛緩及び弾力性の損
失の原因となる。

小血管は薄壁になシ、削られ、シニしば破裂されるよう
になる。それにより、血管の供給は危くされるようにな
る。

辷れは表皮を肥厚させることにな）、萎縮を直す。細胞
の再生を速め、そのためｍ飽はよシ着い皮膚を象徴する
速度で分裂する。発明に従ってビタ之ンＡＷ！で治療す
ることによ）、皮膚の厚みを倍加することができる。ま
た、細胞の増殖を刺激することは、傷の治癒を一層早め
ることになる。

種々の年齢の人の皮膚について５＠１疹（ｂｌｉｓｔ＠
ｒ）を生じさせかつ止める実験を行った。ｆｔＪ癒は若
い人達の場合には２〜３週間で行われるが、皮膚が日光
損傷されたよシ年配の人達ではずっと長くかがる。庖疹
を生じさせる前にトレチノインを適用することによシ、
年配の被検者で２倍早く治癒することになる。

ビタミンＡ＃は上皮組織の生理的な挙動をＩ４節しかつ
制御してその安定性及び統合性を確実にする。ビタミン
Ａ酸は分化の異常を直しかつ正常にする。日光損傷を受
けた皮膚では、数多くの異常増殖の病巣や不規則で異常
な表皮の節を直し、逆転させ又は排除する。現われる増
殖は少くなシ、かつ癌への進行を停止させる。表皮を正
常にすることによシ一層滑らかで、乾燥及びざらざらの
少い皮膚を生ずる、というのは細胞を一層迅速に生成す
るだけでなく剥皮が集団又は薄片よシもむしろ個々の細
胞によって起き、こうして皮膚の局所状態（ｔｏｐｏｇ
ｒａｐｈｙ）　　を改善するからである。

その上、トレチノインはしみや斑点になる過色素沈着を
減少させ、九とえ脱色を排除することができなくても、
メンノサイトによる色素の過剰な生成を停止させる。

（ｃ）ｆ＆Ａ維芽細胞の代謝を増大させる線維芽細胞は
真皮の線維を合成し、新しいコラーゲンが下に置かれて
皮膚の物理学的基礎を強化する。線維芽細胞はまた、線
維の間に存在する間質物質を作ってこれらが互いにすれ
ちがいにすべるようにさせる。酸性ムコ多糖類として知
られている間質物質は、また、皮膚の緊張度や弾力の原
因にもなる。トレチノインは新しい酸性ムコ多糖類の生
成を刺激する。

よって、ビタミン人＃は一層正常な真皮の生成を促進す
る。この活性の故に、危くなった組織（その例は退化し
圧電化真皮である）における傷の治癒を助長しかつ促進
することがわかった。更に、新しいコラーゲン層の生成
は損傷され喪皮膚を回復するだけでなく、微細なしわや
線を消滅しかつ予防することになる。

（ｄ）血管質を増大する トレチノイン嬬血液の流れを刺激し、かつ新しい血管の
生成を促進する。老下し、日光損傷され九皮膚における
血液の流れは大きく減少される。

血液供給が活発になれは皮膚の生理学的機能を向上させ
、かつ一層生き生きとした輝かしい外観が出る。患者が
自分達の皮膚を°一層生き生きとして１感するというこ
とがよくある。

ビタミンＡ酸を上述したように使用して皮膚疾患を治療
する従来技術の内のいくつかでは、皮膚において血液流
量が増大することを求めていた。

しかし、このような短期間の治療による血液流量の増大
は、単に鳥濃度のビタミンＡｍの刺激作用によって引き
起こされる血管拡張から生ずるものである。対照的に、
本発明によるやや刺激を与える（ｓｕｂｌｒｒｌｔａｔ
ｉｎｓｒ）低い濃度のビタミンＡ酸は著しい血管拡張を
引き起こすことなく、長期間にゎたって新しく血管を増
殖するだけでなくリンパ球やその他の血球を増大させる
。その結果、感染と戦う細胞が多くな〕、かつ増大した
血液の供給によ）、皮膚は刺激剤や毒物を皮膚から一層
迅速辷取シ除くことが可能になる。

なお更に、本発明に従うビタミンＡ＠にょる治療は、血
液のバソダーマル（ｂａｓｏｄ＊ｒｍａｌ）　　流量が
増大することによって皮膚の表面温度を約１℃上昇させ
る。・血液流量の増加にょシ、また、痛みゃ刺激に対す
る明瞭度が増しかつ皮膚は薬品の攻撃に対し一層反応性
になる。例えば、乾燥性及び刺激性の高い化粧品、石−
１香料等による実験では、若い人達が５又は４日以内で
激しい刺激を経験するのに反し、年配の人が１りじ刺激
を感するのに２〜５週間かか石ことを示した。ビタミン
Ａｍで治療した皮膚の感覚が高められることは年配者に
早めの警告系を与え、そのためあまシに大きな損傷を受
けてやっと痛み又は刺激を感するということがない。

トレチノンはクリーム又は軟膏等の無刺激の給温性基剤
中に基剤の約α０００１〜ａ、０５重ｈ％の広い濃度範
囲、通常約α００５〜［ＬＯ２５重量％、好ましくは約
ＣＬ０１重量％で配合することができるが、色の一層黒
い皮膚にはよシ尚い濃度を用いることができる。トレチ
ノインが安定であるその他の非毒性の皮膚科学的に容認
し得るビヒクル又はキャリヤーは当業者に明白であると
思う。

通常、皮膚を水和させる油性物質等の軟化性又はＮ＃ビ
ヒクルが好ましい。アルコールやア七トンのように皮膚
を乾燥させるかさもなくは害する揮、発性ビヒクルは避
けるべきである。

冬場及び非常に乾燥した皮膚を有する患者には軟膏基剤
（水の無い）が好ましい。適当な軟膏基剤の例はワセリ
ン、ワセリン十揮発性シリコーン、ラノリンである。

温暖な気候及び若い人達ではしばしは油と水との混合物
である乳剤（クリーム）基剤が好ましい。

適当なりリーム基剤の例はニーセリン（バイエルスドル
フ）、コールドクリーム（Ｕ８Ｆ）、パーパスクリーム
（Ｐｕｒｐｏｓ＠Ｃｒ＠ａｍ　）　（ジｗンソンアンド
ジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ　＆　Ｊｏｈｎａｏｎ　）
、親水性軟１１ｉ（０８Ｆ）である。

トレチノインは軽度の刺激剤であシかつ発赤及びはげ落
ちを引き起こし得、ある程度の柔軟や引き締めを伴い得
る。適用を止めれはこれらの反応はすぐ消える。しかし
、過度に適用して激しい皮膚炎を生じる場合でさえ、反
応はすぐ薄らいで永久的後遺症を残さない。全身系の副
反応については未知である。適当な軟化性ビヒクルを選
べば、極めて有効であってやや刺激のある（　５ｕｂ−
１ｒｒｌ−ｔａｔｉｎｆ　）　　量のビタミン人醗の使
用が一層容易に本発明による治療の程度又は長さは、永
続的或いは決まっていないと説明するのが最もよい。す
なわち、症状が消えるか或は軽減するとすぐに治療を停
止するビタミン人騒による種々の症状の従来治療が短期
間であるのに比べて、本発明による治療は無期限に続け
るつも）であって、さもなくは治療を停止した後に老化
作用が再び現われる。

すなわち、本発明の治療は先走化プロセスを減速させる
介在治療であると考えることができる。介在を止めるな
らば、元の状態に後退する。

通常、本発明の治療を、元老化作用が臨床的に現われ初
める中年までに開始する利益はほとんど無い。本発明に
よる維持治療の特別のプログラムは治療する個人によっ
て変わる。通常、泊屓が始まる皮膚の年齢及び状態によ
シ、すでに起きた老化作用を低減しかつ制御するのにビ
タミンＡ酸を６力月までのＱＪ１１日１回適用すること
が必要であることがわかった。−担安定な皮膚制御を得
たら、人の人生の残シの間、ビタミンＡ醗の適用頻度を
減らして例えば週２又は３回、いくつかの場合には週た
った１卸にすることができる。すなわち、−担老化プロ
セスが制御されたならは、その状態を保つのに通常過当
９２回の適用程度の維持量で十分である。

発明を以下の特定例を挙けてよシ詳細に説明するが、発
明は以下の例に制限されない。

実施例１ 基剤中ａ０１〜α０２５重量％濃度のトレチノインを中
年及び初老の婦人に適用した。少くとも５００人の人達
が実験的に代表的なトレチノインを３力月〜５年の範囲
の期間使用した。これらの婦人を以下の通シに調べた。

約２００人はりバービュー（Ｒ１マｅｒｖ１＠ｗ）のイ
ンデイゲント（Ｉｎｄｉｆ・ｎｔ）　　を代表するンイ
ラデルフイアホームの居住者であった。彼等は年齢が４
５〜７５の１ｇ囲でめった。ビタミン人騒（トレテノイ
ン）を含有するクリーム又は軟膏を毎日１１ｕｌ床につ
く肋にｉ！Ｉ！続の持続フィルムを達成する程の社で適
用した。臨床上の評価を月に１回行った。約３カ月後に
肩益な効果が約８０％で得られた。よくなった人達のほ
とんどはトレチノインを毎日１〜２年間使用し続けた。

向上は約６カ月でＭ尚でかつトレチノインを使用する間
持続した。トレチノインを停止したところ向上はゆつく
シと失われて約４へ５力月で元の状態に戻った。再発を
防ぐのに維持治療を必要とした。

利益のある効果は小さなしわの消滅、−＊ｉ＋＃らかな
表面、一層大きな緊張度、活性な角化症の排除、老人性
重砲の排除、目立つ孔の減少及び斑点形成の減少（有色
点の退色）を含むものであった。

実験例２ リバービニ−の２６人の居住者について組織学的な調査
を次の通シに実施した。トレチノインを顔の一方の側に
実験例１の通シに毎日１１ｉ２１４〜６力月間適用した
。他方の側はクリーム又は軟膏基剤を単独で受けた。

調査の終シに両側から生検を採取しかつ処理し種々の組
織化学染料を用いて組織学的な検査をした。トレチノイ
ン治療した側は２６の被検者中２４人において容易に認
知された。トレチノインの主効果は、適応組織染色技法
によって立証されるように下記の通シであった： ａ）ルーチンＨ及びＥ染料：表皮は厚くなシ、極性は回
復され、細胞は規則正しい大きさ及び形状であシ、異型
性は失われ、表面の不規則又は前癌性増殖は無くなシ、
ｍ維芽細胞の密度線増大し、血管が多くなった。

ｂ）　　メラニン用７オンタナス染料：色素顆粒の分散
及び表面細胞中の色素がずっと少い。

Ｃ）レチクリン染料：若いコラーゲン線維の増加は新し
いコラーゲンの沈着を示す。

ｄ）弾性素用オル七イン染料：退化した弾力性組織の適
度な除去、無傷Ｓ維をもつと明硼に目に見えるようにさ
せる。

ｅ）間質物貿用ヘールス染料＝ＷＩ性ムコ多ＩＩ類、特
に一層深部の真皮の明確な増大。

実験例３ ペンシルバニア大学病院の老化皮膚診療所で別の少くと
も２００の被検者を治療した。これらは年齢３５〜６０
の中流階級の白色婦人であつ九。

トレチノインを実験例１０通シに少くとも６力月間適用
した。

有益な効果がこれらの人達の約８０％において臨床的に
明らかであった。この一層洗練されたグループについて
も同様に自覚反応を書き留め九。

これらの婦人連は一様に皮膚が生き生きとなシ、滑らか
に、新鮮にな）、引き締まってきたと思った。再び一層
の緊張度、微細な線の消滅、過色素沈着の低下、一層着
々しい外観、ざらざらやしわの減少を書き留め丸。

実験例４ アイビー（Ｉｖｙ　）リサーチラボラタリーズで募集し
た約１００人の有給のボランティアについて、生検、生
理学的試験を含む種々の方法で研究を行った。こ０組の
重要性は、試験を二重電型（ｄｏｕ−ｂｌｅ　−ｂｌｌ
ｎｄ　ｆｏｒｍａｔ　）　　に従って行い、故に厳密に
制御したというむとである。トレチノインを顔の片側に
実験例１０通〕にして毎日１回６〜１２カ月適用し、他
方の側Ｆｉ薬を含まないビヒクルを受は丸。適用は運に
５日、２つの調剤の内のどちらが活性剤を含有するのか
を知らない訓練を受叶たモニターが行った。臨床上の観
察は、薬剤治療し丸側を知らないで行った。

暗号を破った際、ビヒクル単独で処置した場合の内の約
１５％においていく分かの改良が書き留められた。トレ
チノイン処置した側では、明確に利点のある効果が約８
５襲で確保された。１５例にお轢る組織学的研究では、
トレチノイン側で一層正常なパターンに回復する臨床結
果を確証し丸。

表皮及び真皮の変化は上述したものであった。

両方の側に注入したフルオレ七インはトレチノイン側で
約半分の時間で取）除かれた。このことは、血管質が改
良され、皮膚からの薬剤の排除が早くなることを示す。

その上、一連の臨床的刺激は、トレチノイン処皺した皮
膚が一層反応性になシ、若い人を一層象徴する挙動を示
すことを表わしている。トレチノイン処直した皮膚はは
ず油やジメチルスルホキシド唖の刺激薬品に対し一層迅
速にかつ強く応答し、ニコチネートを適用した後に一層
容易に赤くなシ、水酸化アンモニウムで生じさせた庖疹
は一層早く泊龜しくトレチノインの知られた効果である
一層すぐれた傷の治癒）、接触アレルギー性反応（毒蔦
）もまた一層早く治癒する。

以上から、発明は中でも以下の利点を有することがわか
る： 人、臨床上 微細なしわの消滅 一層滑かな表面 有色斑点を明るくする 皮膚は一層緊張度を有する 大きな孔が人目を引く程でなくなる。

皮膚は一層生き生きと感するようになるＢ０組織学上 表皮は一層厚くなる ＃４型性及び前癌性変化を正常にする 萎縮及び異形性を直す 血液の流れを刺激し、新しい血管を形成する線維芽細胞
を刺激し、新しいコラーゲンを形成する。

間質物質を増大させる ケラチノサイト内のメラニンを減少させる当業者ならば
上述した発明の実施態様に発明の概念から逸脱しないで
変更を行い得るものと思う。

従って、本発明は開示した特別の実施態様に制限されず
、特許請求の範囲に記載した通シの発明の範囲及び精神
内の全ての変更態様に及ぶつもシである。

手続補正書（方式） ％式％ 事件の表示　昭和６１年　特願第２’５７７５　　号発
明の名称　　皮膚の老化作用を抑制する組成物及び方法
補正をする者

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、皮膚の表皮に局部適用してコラーゲン線維の損失、
   弾力線維の異常変化、小血管の退化、日光損傷されたヒ
   トの皮膚における異常な上皮増殖の生成を抑制しかつ逆
   転させる組成物であつて、軟化性ビヒクル中に有効量の
   ビタミンＡ酸を含み、ビタミンＡ酸の組成及び量がやや
   刺激を与える量のビタミンＡ酸を与えるように選ばれる
   前記組成物。 ２、前記ビヒクル中のビタミンＡ酸の濃度が、ビヒクル
   の約０．０００１〜０．０２５重量％である特許請求の
   範囲第１項記載の組成物。