JP2022044101A - ニキビ改善用組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】ニキビ改善など肌を改善する手段を提供する。【解決手段】プロテオグリカンを含有するニキビ改善用組成物。好ましくは、当該プロテオグリカンがコンドロイチン硫酸型プロテオグリカンであり、好ましくは、当該プロテオグリカンがサケ鼻軟骨由来のプロテオグリカンである。また、当該組成物の形態は、例えば皮膚外用剤の形態である。【選択図】なし

Description

本発明は、プロテオグリカンのヒト等の皮膚におけるポルフィリン減少作用に基づくプロテオグリカンの新規用途（化粧品、医薬部外品などの皮膚外用剤など）に関するものである。

ヒト等の皮膚において、ポルフィリンを減少する（阻害する）ことでニキビが改善する、と考えられている（特許文献１）。

また、プロテオグリカン等を含有する組成物が、肌を改善する（特に肌の保湿を向上させる）効能を有している、と考えられている（特許文献２）。

特開２００４－１６１６４１ 特開２０１９－１１３１６ 特開２０１３－０４９６３４

現在も、ヒト等において、ニキビ改善など肌を改善するより有効な手段が求められている。

そこで、本発明は、ヒト等の皮膚において、ニキビ改善など肌を改善する手段を提供することを目的とする。

本発明はかかる課題を解決するためになされたものであり、プロテオグリカンを含有する組成物をヒトの皮膚に塗布したところ、ポルフィリンの減少が確認でき、ニキビを改善する可能性を新たに見出した。

本発明は、例えば、プロテオグリカンを含有するニキビ改善用組成物である。好ましくは、当該プロテオグリカンがコンドロイチン硫酸型プロテオグリカンであり、好ましくは、当該プロテオグリカンがサケ鼻軟骨由来のプロテオグリカンである。また、当該組成物の形態は、例えば皮膚外用剤の形態である。

この組成物を用いることにより、ヒト等の皮膚において、ニキビ改善など肌を改善することができる。

以下、本発明について説明する。

（プロテオグリカン）
プロテオグリカンはコアタンパク質にコンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸等のグリコサミノグリカン（以下ＧＡＧと表す。）と呼ばれる糖鎖が共有結合した糖タンパク質である。プロテオグリカンは、細胞外マトリックスの主要構成成分の一つとして皮膚や軟骨など体内に広く分布している。ＧＡＧ鎖は分岐を持たない長い直鎖構造を持つ。多数の硫酸基とカルボキシル基を持つため負に荷電しており、ＧＡＧ鎖はその電気的反発力のために延びた形状をとる。また、プロテオグリカンは、糖の持つ水親和性により、多量の水を保持することができる。プロテオグリカンに含まれる多数のＧＡＧ鎖群はスポンジのように水を柔軟に保持しながら、弾性や衝撃への耐性といった軟骨特有の機能を担っている。
プロテオグリカンのコアタンパク質はマトリックス中の様々な分子と結合する性質をもつ。軟骨プロテオグリカンの場合、Ｎ末端側にヒアルロン酸やリンクタンパク質との結合領域を持ち、これらの物質と結合すること、同一分子間で会合することもある。Ｃ末端にはレクチン様領域、ＥＧＦ様領域などを持ち様々な他の分子と結合する。この性質により、プロテオグリカンはそれぞれの組織にあった構造を築く。
プロテオグリカンのうち、コンドロイチン硫酸型プロテオグリカンは、コンドロイチン硫酸がコアタンパク質に共有結合されているプロテオグリカンである。
例えば、サケ鼻軟骨由来のプロテオグリカンは、サケの鼻軟骨から抽出して得られたプロテオグリカンである。ここで、サケは、例えばサケ属（Ｏｎｃｏｒｈｙｎｃｈｕｓ）に属する魚であるが、好ましくは学名が「Ｏｎｃｏｒｈｙｎｃｈｕｓ ｋｅｔａ」のサケが選択される。
また、本発明に係る組成物に含まれるプロテオグリカンの含有量は、例えば効果（ポルフィリン減少など）の観点で、下限は好ましくは０．０００１ｍｇ／ｍＬ以上、より好ましくは０．００１ｍｇ／ｍＬ以上、より好ましくは０．０１ｍｇ／ｍＬ以上、更に好ましく０．０４ｍｇ／ｍＬ以上であり、例えば皮膚への塗布の安全性などの観点で、上限は好ましくは３００ｍｇ／ｍＬ以下、より好ましくは１００ｍｇ／ｍＬ以下、より好ましくは１０ｍｇ／ｍＬ以下、更に好ましく１ｍｇ／ｍＬ以下、である。
本発明に係る組成物に含まれるプロテオグリカンは、例えば公報（日本特許第６３１７０５３号公報）に記載の方法で作製される。

（ニキビ改善）
ニキビは、様々な原因により引き起こされる皮膚の炎症性疾患である（尋常性ざ瘡ともいわれる）。主に皮脂腺の多い顔、頭、胸、背中に多く発症する。ニキビの発症には、皮脂分泌過剰、毛嚢角化、アクネ菌などの皮膚常在菌、毛嚢内細菌など種々の要因が複雑に絡み合っていると考えられている。したがって、ニキビ治療用の外用剤としては、皮脂分泌抑制成分、角質溶解成分、消炎成分及び抗菌物質を配合したクリームや軟膏がよく用いられている（特許文献３）。

ポルフィリンはアクネ菌の代謝過程で産生する光毒性物質のひとつである。ヒト等の皮膚において、ポルフィリンが紫外線などにより一重項酸素（活性酸素）を生成することによって、ニキビを悪化させる。よって、ヒト等の皮膚において、ポルフィリンの減少させることにより、ニキビの悪化抑制（ニキビ改善）ができる。

（皮膚外用剤の形態）
本発明に係る組成物の一形態である皮膚外用剤は、アンプル、カプセル、粉末、顆粒、液体、ゲル、気泡、エマルジョン、シート、ミスト、スプレー剤等利用上の適当な形態の１）医薬品類、２）医薬部外品類、３）局所用又は全身用の皮膚外用剤類（例えば、化粧水、乳液、クリーム、軟膏、ローション、オイル、パック等の基礎化粧料、固形石鹸、液体ソープ、ハンドウォッシュ等の洗顔料や皮膚洗浄料、マッサージ用剤、クレンジング用剤、除毛剤、脱毛剤、髭剃り処理料、アフターシェーブローション、プレシェーブローション、シェービングクリーム、ファンデーション、口紅、頬紅、アイシャドウ、アイライナー、マスカラ等のメークアップ化粧料、香水類、美爪剤、美爪エナメル、美爪エナメル除去剤、パップ剤、プラスター剤、テープ剤、シート剤、貼付剤、エアゾール剤等）、４）頭皮・頭髪に適用する薬用又は／及び化粧用の製剤類（例えば、シャンプー剤、リンス剤、ヘアートリートメント剤、プレヘアートリートメント剤、パーマネント液、染毛料、整髪料、ヘアートニック剤、育毛・養毛料、パップ剤、プラスター剤、テープ剤、シート剤、エアゾール剤等）、５）浴湯に投じて使用する浴用剤、６）その他、腋臭防止剤や消臭剤、制汗剤、衛生用品、衛生綿類、ウエットティシュ等が挙げられる。

（皮膚外用剤の構成成分）
また、このような剤には、必要に応じて、本発明の効果を損ねない範囲で以下に例示する成分や添加剤を任意に選択・併用して製造することができ、これらの処方系中への配合量は、特に規定するものではないが、通常、０．０００１～５０％程度が好ましいと考えられる。

（１）各種油脂類
アボカド油、アーモンド油、ウイキョウ油、エゴマ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラファー油、ゴマ油、カカオ脂、カミツレ油、カロット油、キューカンバー油、牛脂脂肪酸、ククイナッツ油、サフラワー油、シア脂、液状シア脂、大豆油、ツバキ油、トウモロコシ油、ナタネ油、パーシック油、ヒマシ油、綿実油、落花生油、タートル油、ミンク油、卵黄油、パーム油、パーム核油、モクロウ、ヤシ油、牛脂、豚脂、スクワレン、スクワラン、プリスタン又はこれら油脂類の水素添加物（硬化油等）等。

（２）ロウ類
ミツロウ、カルナバロウ、鯨ロウ、ラノリン、液状ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、カンデリラロウ、モンタンロウ、セラックロウ、ライスワックス等。

（３）鉱物油
流動パラフィン、ワセリン、パラフィン、オゾケライド、セレシン、マイクロクリスタンワックス等。

（４）脂肪酸類
ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、１２－ヒドロキシステアリン酸、ウンデシレン酸、トール油、ラノリン脂肪酸等の天然脂肪酸、イソノナン酸、カプロン酸、２－エチルブタン酸、イソペンタン酸、２－メチルペンタン酸、２－エチルヘキサン酸、イソペンタン酸等の合成脂肪酸。

（５）アルコール類
エタノール、イソプロパノール、ラウリルアルコール、セタノール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ラノリンアルコール、コレステロール、フィトステロール、フェノキシエタノール等の天然アルコール、２－ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール、２－オクチルドデカノール等の合成アルコール。

（６）多価アルコール類
酸化エチレン、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコール、酸化プロピレン、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ペンチルグリコール、グリセリン、ペンタエリトリトール、トレイトール、アラビトール、キシリトール、リビトール、ガラクチトール、ソルビトール、マンニトール、ラクチトール、マルチトール等。

（７）エステル類
ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸ミリスチル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、酢酸ラノリン、モノステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコール、ジオレイン酸プロピレングリコール等。

（８）金属セッケン類
ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、パルミチン酸亜鉛、ミリスチン酸マグネシウム、ラウリン酸亜鉛、ウンデシレン酸亜鉛等。

（９）ガム質、糖類又は水溶性高分子化合物
アラビアゴム、ベンゾインゴム、ダンマルゴム、グアヤク脂、アイルランド苔、カラヤゴム、トラガントゴム、キャロブゴム、クインシード、寒天、カゼイン、乳糖、果糖、ショ糖又はそのエステル、トレハロース又はその誘導体、デキストリン、ゼラチン、ペクチン、デンプン、カラギーナン、カルボキシメチルキチン又はキトサン、エチレンオキサイド等のアルキレン（Ｃ２～Ｃ４）オキサイドが付加されたヒドロキシアルキル（Ｃ２～Ｃ４）キチン又はキトサン、低分子キチン又はキトサン、キトサン塩、硫酸化キチン又はキトサン、リン酸化キチン又はキトサン、アルギン酸又はその塩、ヒアルロン酸又はその塩、コンドロイチン硫酸又はその塩、ヘパリン、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシエチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ニトロセルロース、結晶セルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメタアクリレート、ポリアクリル酸塩、ポリエチレンオキサイ
ドやポリプロピレンオキサイド等のポリアルキレンオキサイド又はその架橋重合物、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンイミン等。

（１０）界面活性剤
アニオン界面活性剤（アルキルカルボン酸塩、アルキルスルホン酸塩、アルキル硫酸エステル塩、アルキルリン酸エステル塩）、カチオン界面活性剤（アルキルアミン塩、アルキル四級アンモニウム塩）、両性界面活性剤：カルボン酸型両性界面活性剤（アミノ型、ベタイン型）、硫酸エステル型両性界面活性剤、スルホン酸型両性界面活性剤、リン酸エステル型両性界面活性剤、非イオン界面活性剤（エーテル型非イオン界面活性剤、エーテルエステル型非イオン界面活性剤、エステル型非イオン界面活性剤、ブロックポリマー型非イオン界面活性剤、含窒素型非イオン界面活性剤）、その他の界面活性剤（天然界面活性剤、タンパク質加水分解物の誘導体、高分子界面活性剤、チタン・ケイ素を含む界面活性剤、フッ化炭素系界面活性剤）等。

（１１）各種ビタミン類
ビタミンＡ群：レチノール、レチナール（ビタミンＡ１）、デヒドロレチナール（ビタミンＡ２）、カロチン、リコピン（プロビタミンＡ）、ビタミンＢ群：チアミン塩酸塩、チアミン硫酸塩（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、シアノコバラミン（ビタミンＢ１２）、葉酸類、ニコチン酸類、パントテン酸類、ビオチン類、コリン、イノシトール類、ビタミンＣ群：ビタミンＣ酸又はその誘導体、ビタミンＤ群：エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ２）、コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）、ジヒドロタキステロール、ビタミンＥ群：ビタミンＥ又はその誘導体、ユビキノン類、ビタミンＫ群：フィトナジオン（ビタミンＫ１）、メナキノン（ビタミンＫ２）、メナジオン（ビタミンＫ３）、メナジオール（ビタミンＫ４）、その他、必須脂肪酸（ビタミンＦ）、カルニチン、フェルラ酸、γ－オリザノール、オロット酸、ビタミンＰ類（ルチン、エリオシトリン、ヘスペリジン）、ビタミンＵ等。

（１２）各種アミノ酸類
バリン、ロイシン、イソロイシン、トレオニン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、リジン、グリシン、アラニン、アスパラギン、グルタミン、セリン、システイン、シスチン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ヒドロキシリジン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン等や、それらの硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、或いはピロリドンカルボン酸のごときアミノ酸誘導体等。

（１３）植物又は動物系原料由来の種々の添加物
これらは、添加しようとする製品種別、形態に応じて常法的に行われる加工（例えば、粉砕、製粉、洗浄、加水分解、醗酵、精製、圧搾、抽出、分画、ろ過、乾燥、粉末化、造粒、溶解、滅菌、ｐＨ調整、脱臭、脱色等を任意に選択、組み合わせた処理）を行い、各種の素材から任意に選択して供すれば良い。

［ヒトモニター試験によるポルフィリン減少など肌状態改善作用の評価］
（試験方法）
２０～５９歳の健康な男性女性の合計２０名（男性は９名で当該９名の平均年齢は４７．４歳、女性は１１名で当該１１名の平均年齢は４２．１歳）を被験者として本モニター試験を行った。表１で示す組成のローションを被験者の顔の左半分に所定間隔にて塗布し、表２に示すローションを被験者の顔の右半分に所定間隔にて塗布した。この所定間隔は、１日２回ずつ（朝晩）４週間である。当該４週間の塗布により、表１に示すローションと表２に示すローションは、全量使用された。そして、これらのローションの塗布前の０週目と、ローションを塗布してから４週間目に、塗布した皮膚の測定（真皮コラーゲン密度、シワ測定、皮膚水分量、ポルフィリン測定）を行った。

当該測定の結果を表３から表６において示す。表３から表６において、「表１塗布群」は表１で示す組成のローションを塗布した群、「表２塗布群」は表２で示す組成のローションを塗布した群、「０週」はローションを塗布する前に測定したこと、「４週」はローションを塗布してから４週間後に測定したこと、を示す。表３から表６に示す測定の結果は、各塗布群の「０週」の被験者の測定結果（各測定において少なくとも１回以上測定）の平均値を「１００．００」として、各塗布群の「４週」の被験者の測定結果を（相対値として）算出した。

真皮コラーゲン密度の測定を、ＤｅｒｍａＬａｂ（登録商標）Ｃｏｍｂｏを用いて行った。当該測定結果を以下表３に示す。
鼻翼横での測定では、表１塗布群（プロテオグリカン含有のローションの塗布群）では、０週に比べ４週では、有意（ｔ検定にて、ｐ＜０．０１）に、真皮コラーゲン密度の増加が確認できた。また、４週においては、表２塗布群（プロテオグリカン未含有のローションの塗布群）と比べ、表１塗布群では有意（ｔ検定にて、ｐ＜０．０５）に、真皮コラーゲン密度の増加が確認できた。
下眼瞼部での測定では、表１塗布群（プロテオグリカン含有のローションの塗布群）では、０週に比べ４週では、有意（ｔ検定にて、ｐ＜０．０５）に、真皮コラーゲン密度の増加が確認できた。

シワの測定は、半顔（下眼瞼部から頬全体の部位）のシワの個数を測定した。当該測定は、ＶＩＳＩＡ^ＴＭＥｖｏｌｕｔｉｏｎ（ＶＩＳＩＡ－Ｅｖｏ、Ｃａｎｆｉｅｌｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて行った。当該測定結果を表４に示す。表１塗布群（プロテオグリカン含有のローションの塗布群）では、０週に比べ４週では、有意（ｔ検定にて、ｐ＜０．０５）に、しわの個数の減少が確認できた。また、４週においては、表２塗布群（プロテオグリカン未含有のローションの塗布群）と比べ、表１塗布群では有意（ｔ検定にて、ｐ＜０．０５）に、しわの個数の減少が確認できた。

皮膚水分量の測定を、ＭｏｉｓｔｕｒｅＭＡＰ ＭＭ１００（Ｃｏｕｒａｇｅ＋Ｋｈａｚａｋａ ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ ＧｍｂＨ、解析はＧｒａｙＩｎｄｅｘＴを使用）を用いて行った。当該測定結果を以下表５に示す。４週においては、表２塗布群と比べ、表１塗布群では有意（ｔ検定にて、ｐ＜０．０５）に、皮膚水分量の増加が確認できた。当該測定結果から、プロテオグリカンの皮膚への塗布により、皮膚の保湿の効果があることが示唆された。

ポルフィリンの測定を、ＶＩＳＩＡ^ＴＭＥｖｏｌｕｔｉｏｎ（ＶＩＳＩＡ－Ｅｖｏ、Ｃａｎｆｉｅｌｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて行った。当該測定結果を以下表６に示す。表１塗布群（プロテオグリカン含有のローションの塗布群）では、０週に比べ４週では、有意（ｔ検定にて、ｐ＜０．０５）に、皮膚でのポルフィリンの減少が確認できた。４週においては、表２塗布群と比べ、表１塗布群では有意（ｔ検定にて、ｐ＜０．０５）に、皮膚でのポルフィリンの減少が確認できた。当該測定結果から、プロテオグリカンの皮膚への塗布により、皮膚でのニキビ改善の効果があることが示唆された。

以上、本発明の実施の形態（実施例も含め）について説明してきたが、本発明の具体的構成は、これに限られるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲において、設計変更等があっても、本発明に含まれるものである。

Claims (4)

1. プロテオグリカンを含有する、ニキビ改善用組成物。
2. 皮膚外用剤の形態である、請求項１に記載の組成物。
3. プロテオグリカンがコンドロイチン硫酸型プロテオグリカンである、請求項１又は２に記載の組成物。
4. プロテオグリカンがサケ鼻軟骨由来のプロテオグリカンである、請求項１から３のいずれか１項に記載の組成物。