JPH01290669A - 新規リグナン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 に見上９１用分野 本発明は新規なリグナン化合物に関する。

ｋ米り且１ 全合成あるいは五味子類から抽出することにより得られ
るリグナン類は、従来からいくつか知られている〈アメ
リカ特許明細書第４００３９１６号、特開昭５５−２２
６１２）。

光１−が一解遇↓丈ｊ−尤ｊ（１１ 本発明の目的は、肝疾患治療に有効なリグナン化合物を
提供すやことにあるゆ ！１ま皐東ｔ（な竺力千我 本発明者らは、リグナン類の類縁体について鋭意検討を
行なった結果、優れた効果のある新規リグナン化合物を
見出し本発明を完成した。

本発明は、下記式Ｉ で表わされるリグナン化合物及び 式Ｉ で表わされるリグナン化合物である。

本発明に係わる式■及び式■の化合物は、種々の方法に
よって製造することが可能であるが、その中で通常用い
られる方法の一例を示せば次の如くである。

すなわち、公知物質である６５．７５−ジメチル−７−
ヒドロキシ−８−才キソー２．３−メチレンジオキシ−
１，１０，１１，１２−テトラメトキシ−［Ｓコージベ
ンゾ［ａ、ｅコシクロオクタジエンと塩酸ヒドロキシア
ミンとをピリジン無水物中で反応させて、式！の化合物
（以下化合物Ｉと称する。）を得ることができる。この
反応は通常２０〜２５０℃、好ましくは５０〜１５０℃
で行なわれ、反応時間は通常２〜６時間である。また、
化合物■と硫酸・蟻酸とを反応させて式Ｉの化合物（以
下化合物■と称する。）を得ることができる。この反応
は通常２０〜１００’Ｃ，好ましくは３０〜５０℃で行
なわれ、反応時間は通常２〜６時間である。

λ里立友１ 本発明に係わる化合物Ｉ及び化合物Ｉは、四塩化炭素投
与により実験的につくられた病態モデルの肝障害をもっ
た被験動物に対して経口的に投与することによって顕著
な肝機能の低下抑制あるいは改善効果をもたらした。

また、ヒトや哺乳動物に対する毒性が極めて低く、一般
にマウス（雄性）に対する急性経口毒性ＬＤｓｓ値は３
０００＋ｖ　／ｋｇ体重より低毒なレベルにあった。

化合物Ｉ及び化合物Ｉは、種々の原因によって生ずるヒ
トや哺乳動物の急性もしくは慢性の肝臓疾患、たとえば
脂肪肝、アルコール性肝炎、中毒性肝障害、うっ血肝、
胆汁うっ滞性肝障害あるいはそれらの終末像である肝硬
変などの治療に効果があり、これらの肝疾患の治療剤と
して使用することができる。

このためには、化合物！及び化合物■を成人に対して経
口投与で１〜３０■／ｋｇ体重７日を１日１〜３回に分
けて投与する。この投与量は患者の年齢、体重、症状に
より適宜増減することができる。　化合物■及び化合物
■は、常法により常用の担体や希釈剤に分散して調製す
ることにより、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などの
経口投与用固体製剤や液剤、懸濁剤、乳剤などの経口投
与液体製剤として使用に供することができる。

経口投与用固体製剤の調製に使用できる担体としては、
乳糖、ブドウ糖、結晶セルロース、マンニトール、コー
ンスターチ、砂糖などの賦形剤、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラ
チン、アラビヤゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレ
ングリコールなどの湿潤剤、とうもろこしでんぷん、ば
れいしょでんぷん、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩
壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油などの
滑沢剤があり、この他　　２必要に応じて界面活性剤、
着色剤、矯味剤などを使用することができる。

経口投与用液剤の調製に使用できる希釈剤としては、水
、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、寒天、トラガントなどがあり、
必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色
剤、呈味剤などを使用することができる。

支凰遭 以下、実施例により化合物■及び化合物■の製造方法、
試験例により化合物Ｉ及び化合物Ｉの効果を詳細に説明
する。

実施例１ ７ｇの６５．７５−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−才
キソー２．３−メチレンジオキシ−１，１０，１１，１
２−テトラメトキシ−［Ｓ］−ジベンゾ［ａ、ｅ］シク
ロオクタジエンと１４ｇの塩酸ヒドロキシルアミンを７
０ｍ１ｌのピリジン無水物中４時間還流した０反応液を
冷却後水を加え、ジクロルメタンで抽出した０次いで、
ジクロルメタン層を１０％塩酸及び水つ で洗浄した後、無水硫酸ナトリ、ムで乾燥した。溶媒を
留去後、残渣をアセトンにより再結晶を行ない標記の化
合物Ｉを６．５７ｇ得た。

ｍ、ｐ、　２５２〜２５４℃ 実施例２ 実施例１で得られた２、５ｇの６５．７５−ジメチル−
７−ヒドロキシ−８−ヒドロキシイミノ−２，３−メチ
レンジオキシ−１，１０，１１，１２−テトラメトキシ
−［Ｓ］−ジベンゾ［ａ、Ｃ］シクロオクタジエンと２
５ｍ１の１規定硫酸・蟻酸を室温で４時間攪拌した１次
いで、反応液を冷却水１００ｍ１ｌと混合し、ジクロル
メタンで抽出した。更に、ジクロルメタン層を水で洗浄
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後
、残渣を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーくシリ
カゲル−ＧＦｚｓａ−ＪＲ開溶媒；ヘキサン：酢酸エチ
ル−７：３）を行ないアセトンで溶出後、溶媒を留去し
、標記の化合物Ｉを１．６ｇ得た。

ｍ、ｐ、　９６〜９７℃ 実施例３［錠剤の製造］ 化合物ｌを６００組結晶セルロース１２０ｇ及びとうも
ろこしでんぷん１２６ｇを混合して均一な混合粉体とし
、ヒドロキシプロピルセロース４５ｇを結合剤として湿
式造粒法により顆粒を調製した。これにステアリン酸マ
グネシウム９ｇを混合した後打錠（７、直径ｇｍｍ、重
量３００■の錠剤３０００個を得た。

実施例４［カプセル剤の製造コ 化合物Ｉを６００ｇ、結晶セルロース１５０ｇ、とうも
ろこしでんぷん１４０ｇ及びステアリン酸マグネシウム
１０ｇを均一に混合した。この混合粉体を１カプセル当
り３００■ずつ１号硬カプセルに充填し、カプセル３０
００個を得た。

実施例５［顆粒剤の製造］ 化合物■を６００ｇ、マンニトール３００ｇ及びとうも
ろこしでんぷん４５軸を混合して均一な混合粉体とし、
ヒドロキシプロピルセルロース５０ｇを結合剤として湿
式造粒法により顆粒を調製し、顆粒剤１０００個を得た
。

実施例６［散剤の製造］ 化合物■を２００ｇ及び乳糖８００ｇを均一に混合して
散剤を調製１２、これを１０００Ｔｌｔずつ分包して散
剤１０００包を得た。

試験例１ ［四塩化炭素投与による急性肝障害ラットに対する作用
コ ウィスター系雄性ラット（生後７週齢、体重約１８０ｇ
＞６匹を一群とし、水及び飼料を自由に摂取きせて試験
に供した。実施例１及び２で得た化合物１及び■を０．
２％カルボキシメチルセルロース・ナトリウム水溶液に
懸濁して濃度１０＋ｗ／ｍＩｌの被験薬を調製した。各
被験薬５ｍＱ／ｋｇ体重をそれぞれ別個の群の動物に経
口投与し、３０分後に５％四塩化次素オリーブ油溶液１
０ｍ１ｌ／ｋｇ体重を同様に経口投与した。四塩化炭素
投与２４時間後に、エーテル麻酔下この動物から採血を
行ない、日立７１５ｏ型オートアナライザーを用いて酵
素法でシー１ヘアツセイし、血清のＧＰＴ値を測定した
。対照として０．２％カルボキシメチルセルロース・ナ
トリウム水溶液５ｒｒｄｌ／ｋｇ体重を別個の群の動物
に経口投与し、以下前記の処理に準じて処理し、血清の
ＧＰＴ値を測定した。

血清ＧＰＴ値増加抑制率は下記式より算出した。

血清ＧＰＴ値増加抑制率− 第１表 （注） 平均値上標準誤差 有意差は四塩化炭素投与群に対するｔ検定傘”：Ｐ＜０
．０１．　　本傘本：　　Ｐ　　＜０．００１試験例２ ［Ｄ−ガラクトサミン投与による急性肝障害ラットに対
する作用コ ウィスター系雄性ラット（生後７週齢、体重的１８０ｇ
）　６匹を一群とし、水及び飼料を自由に摂取させて試
験に供した。実施例１及び２で得た化合物Ｉ及びπを０
．２％カルボキシメチルセルロース・ナトリウム水溶液
に懸濁して濃度１０■／ｍｌの被験薬を調製した。各被
験薬５ｍＱ／ｋｇ体重をそれぞれ別個の群の動物に経口
投与し、３０分後に５％四塩化炭素オリーブ油溶液１０
ｍＱ／ｋｇ体重を同様に経口投与した。Ｄ−ガラクトサ
ミン投与２４時間後に、エーテル麻酔下この動物から採
血を行ない、日立７１５０型オートアナライザーを用い
て酵素法でレートアッセイし、血清のＧＰＴ値を測定し
た。対照として０．２％カルボキシメチルセルロ−スト
リウム水溶液５ｍｌ／ｋｇ体重を別個の群の動物に経口
投与し、以下前記の処理に準じて処理し、血清のＧＰＴ
値を測定した．その結果を第２表に示（注） 平均値上標準誤差 有意差は四塩化炭素投与群に対するｔ検定率＊：ｐ＜０
．０１．　　本本本．　　ｐ　　＜０．００１試験例３
［急性毒性コ ＩＣＲ系雄性マウス（体重２５ｇ）１０匹を一群として
試験に供した．化合物Ｉ及び■をそれぞれ０．２％カル
ボキシメチルセルロース・ナトリウム水溶液に懸濁して
各種濃度の被験薬を調製し、これをそれぞれ別個の群の
動物に等比級数的に１回経口投与した。その後１４日間
観察を行ない、ＬＤｓｓ値を求めた。その結果を第３表
に示す。

第３表 特許出願人　チュングオ　イーシュエ クウーシュエユアン　ヤ才 ウー　イエンヂウスウオ 大正製薬株式会社

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるリグナン化合物
2. （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるリグナン化合物
3. （３）請求項１又は請求項２に記載されるリグナン化合
   物を有効成分とする肝疾患治療剤