JPS6330410A

JPS6330410A - 抗潰瘍剤

Info

Publication number: JPS6330410A
Application number: JP17184286A
Authority: JP
Inventors: Yukinobu Iketani; 幸信池谷; Heihachiro Taguchi; 平八郎田口; Shigefumi Takeda; 竹田　茂文; Yoshio Kase; 加瀬　義夫
Original assignee: Tsumura Juntendo Inc
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 1986-07-23
Filing date: 1986-07-23
Publication date: 1988-02-09
Anticipated expiration: 2010-06-14
Also published as: JPH0755901B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は抗ｍａ剤に関するものである。

［従来の技術および問題点］ ″　　社会の高度成長に伴う現代病の一つとして、消化
性−潰瘍が大きな問題となっているが、その成因に関し
ては、ストレス説、胃液消化説、神経異常説嵜多くの説
があり、それぞれ研究がすすめられている。研究の進歩
に伴い、潰瘍治療薬としてさまざまな薬物が脚光を浴び
ており、新たな潰瘍治療薬が求められている。

そこで本発明は、胃＋！瘍、十二指腸潰瘍等の治療に用
いることのできろ抗潰瘍剤を機供することを目的とする
。

ｃ問題点を解決するための手段］本発明各等は、上記の目的を達成するために種々の化合
物ｊこ関して試験を行った結果、北五味子［マツブサ科
のチョウセンゴミシ（Ｓｃｈｉｚａｎｄｒａｃｈｉｎｅ
ｎｓｉｓ　Ｂａ１１１．）の乾燥果実］に含まれるシサ
ンドリン（Ｓｃｈｉｚａｎｄｒｉｎ）を誘導して得られ
ろ下記式０　ＣＨ３で表される化合物、デヒドレーティッドシサンドリ：／
　ｒ（−）−（７Ｓ　、Ｒ−ｂｉａｒ）づ、８−ジヒド
ロ−１゜２．３，１０，１１．１２−ヘキサメトキシ−
６，７−ジメチル−ジベンゾＣａ、ｃ］シクロオクテン
」（以下、式の化合物と称する）に潰瘍の治療効果のあ
ること　・を見出し本発明を完成した。

式の化合物は、例えば北五味子に含まれる下記式％式％で表されるシサンドリンを脱水することにより得ること
ができ、式の化合物を得るための原料であるシサンドリ
ンは、例えば文献［Ｙ、　Ｉｋｅｙａ。

Ｈ，Ｔａｇｕｃｈｉ、　１．Ｙｏｓｉｏｋａ　ａｎｄ　
Ｉｌ、Ｋｏｂａｙａｓｈｉ、’Ｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍ、　　Ｂｕｌｌ、、　　　　２　７（６）、
　　　１　３　８　３（１９７９）コ記載の方法により
得ることができる。即ち、北五味子を石油エーテル、ｎ
−ヘキサン、ベンゼン等の低級炭化水素類で温時抽出し
、この抽出液の溶媒を除去した残渣を水に溶かし、水蒸
気蒸留して精油を除いた非精油部分をシリカゲルを用い
たクロマトグラフィーに付し、ｎ−へキサ、ン、ベンゼ
ン、アセトンまたはこれらの混合溶媒を用いて展開する
ことに、より得ることができる。

このシサンドリンの製造例を以下に示す。

製造例北五味子１．３８ｋｇを粉砕したものを石油エーテル３
又で８時間還流抽出を４回行い、抽出液を合併し、石油
エーテルを減圧で留去すると石油エーテルエキス１８８
ｇが得られた。このエキスを水４５０−に懸濁させ、水
蒸気蒸留を３時間行い精油を除去した。残留物をエーテ
ル２００−で４回抽出したのち、エーテル抽出液を合併
し、エーテルを除去すると石油エーテル可溶の非精油部
分１７９　ｇ（Ａ画分という）が得られた。

次に石油エーテルで抽出したのちの北五味子をメタノー
ル３文を用いて８時間づつ３同温時抽出したのち、メタ
ノール抽出液を合併し、濃縮するとメタノール性エキス
３８３ｇが得られた。このエキスを水５８０ｄに溶解し
、酢酸エチル８５０−で３回振とう抽出した。酢酸エチ
ル抽出液を合併し、減圧下で濃縮すると７８ｇのエキス
が得られた。このエキスをメタノールに溶解し、セラ１
２文で展開し、溶出液を減圧下で濃縮すると２０．８ｇ
のエキス（Ｂ画分という）が得られた。

Ａ画分（１７９ｇ）とＢ画分（２０，８ｇ）を合併し、
シリカゲル１２００ｇを用いたカラムクロマトグラフィ
ーに付し、最初ｎ−ヘキサン、２番目にベンゼン、３番
目にベンゼン−アセトン混合溶剤で展開した。ベンゼン
−アセトン（７：３）とベンゼン−アセトン（３：２）
の溶出部を合併し、濃縮すると８．３ｇの残留物が得ら
れるが、これを１８０ｇのシリカゲルを用いて再びカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−アセトン
混合溶剤で展開した。ｎ−ヘキサン−アセトン（２２：
３）の溶出部を１−ヘキサン−エーテルで結晶化させる
とシサンドリン３．５ｇ（収率０．２５％）が得られた
。

こうして得られたシサンドリンを、一般に脱水反応に用
いられる試薬（オキシ三塩化リン、塩化チオニル、パラ
トルエンスルホン酸等）で脱水反応させることにより式
の化合物を得ることができる［Ｙ、１ｋｅｙａ、　Ｉｌ
、Ｔａｇｕｃｈｉ、　１１．５ａｓａｋｉ、　Ｋ、Ｎａ
ｋａｊｉｍａａｎｄ　１．Ｙｏｓｈｉｏｋａ、　Ｃｈｅ
ｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、、　２８　（８）。

２４１４（１９８０）］。　　　・反応終了後は一般的な精製方法、例えば分取薄層クロマ
トグラフィー等に付することにより得ることができる。

また、ローヘキサン、エーテル、メタノール、水から選
ばれる単独またはそれ以上の混合溶媒を用いて再結晶し
ても良い。

式の化合物の製造の具体例を示すと次の如（である。

具体例製造例で得たシサンドリン４ｇを無水ピリノン２０−に
溶解し、オキシ三塩化リン４艶を加え９０℃で２時間加
熱した。放冷後、反応混合物をエーテル！５０−で希釈
して冷水中に滴下した。

エーテル層よりエーテルを除去して得た残渣をｎ−ヘキ
サンとエーテルの混合溶媒で再結晶して無色のプリズム
結晶２．５ｇを得た。この結晶の理化。

学的性質は文献［Ｙ、１ｋｅｙａ、　Ｈ，Ｔａｇｕｃｈ
ｉ、　ＩＩ；５ａｓａｋｉ。

Ｋ、Ｎａｋａｊｉｍａ　ａｎｄ　１．Ｙｏｓｈｉｏｋａ
、　Ｃｈｅｗ、　Ｐｈａｒｍ。

［１ｕ１１．、　２８（８）、　　２４１４（１９８０
）］記載のデヒドレーテイツドソサンドリンｒ（−）−
（７Ｓ　、ｒｔ　−ｂｉａｒ）−７，８−ジヒドｏ−１
，２，３，１０，１１，１２−ヘキサメトキシ−６，７
−シメチルーノベンゾ［ａ、ｃ］シクロオクテン」の理
化学的性質と一致した。

次に本発明の抗潰瘍剤の有効成分である式の化合物が抗
ａ瘍作用を有することについて実験例を挙げて説明する
。

実験例具体例で得た化合物５０および１００　ｍｇ／ｋｇをそ
れぞれＩｌｉ＄１０匹のウィスターＱｉｓｔａｒ）系雄
性ラットに経口投与し、１０分後に東大薬作型ストレス
ケージに入れ、２３℃の水槽内に剣状突起の高さまで浸
し、ストレスを負荷した。７時間後、水槽から引き上げ
、屠殺して胃を摘出した。胃内に２％ホルマリン液を注
入し、更に同液中に１０分間浸し固定した。大彎に沿っ
て切開し、腺胃部に発生した潰瘍の長さくｉｎ）を測定
し、潰瘍係数とした。具体例で得た化合物を投与しない
以外は上記と同様にした値をコントロール値とした。そ
の結果、コントロール群の潰瘍係数は１７．９±１．０であるのに対し、具体例で得た化合物
５０　ｍｇ／ｋｇ投与群のそれは１４．６±１．２であ
り、１００　ｍｇ／ｋｇ投与群は１０．９±１．３であ
った。

これらの結果から、本発明の抗１［剤の潰瘍に対する治
療効果が認められた。

次に、本発明の抗潰瘍剤の有効成分である上記具体例で
得た化合物をｄｄＹ系マウスに経口投与したところ（１
群１０匹）、２０００　ｍｇ／ｋｇ、まで投与しても死
亡例は認められなかった。

さらに、以上の実験結果から考えて、本発明の抗潰瘍剤
の適当と認められる有効投与量は、式の化合物の１日の
通常成人量として、経口投与で５０〜１００ｍｇを数回
に分けて投与するのが好ましいと思われる。

本発明の抗潰瘍剤の有効成分である式の化合物は、製剤
に用いられる適当な溶剤、賦形剤、補助剤などを使用し
て、製剤製造の常法に従って液剤、散剤、顆粒剤、錠剤
、腸溶剤およびカプセル剤などの製剤を作ることができ
る。

処方にあたっては、池の医療活性成分との配合剤とする
こともできる。

経口投与のためには、少なくとも一種の賦形剤、例えば
デンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチル
セルロース等を用いて錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、
顆粒剤等に処方することができる。

この種の製剤には、適宜面記賦形剤の池に、例えばステ
アリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タル
ク等の滑沢剤、デキストリン、結晶セルロース、ポリビ
ニルピロリドン、アラビアゴム、トウモロコシデンプン
、ゼラチン等の結合剤、繊維素ゲルコール酸ナトリウム
、繊維素ゲルコール酸カリウム、バレイショデンプン、
カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤、軽質無水ケイ
酸等の流動性促進剤を使用することができる。また、本
発明の薬剤は、懸濁液、エマルジョン剤、シロップ剤、
エリキシル剤としても投与することができ、これらの各
種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有せしめてもよい
。

次に、用例を示して本発明をさらに具体的に説明するが
、本発明はこれにより制限されるものではない。

用例１前記具体例で得たデヒドレーテイツドシサンドリン０．
５ｇを細末とし、これを乳糖９０．５ｇおよびステアリ
ン酸マグネシウム９ｇと混合し、この混合物を単発式ス
ラッグ打錠機にて打錠して直径２０ｍｍ、重量２．３ｇ
のスラッグ錠を作りこれをオシレーターにて破砕し、整
粒し、篩別して２０〜５０メツシユの粒子の良好な顆粒
剤を得た。

本顆粒剤は１ｇ中にデヒドレーテイツドシサンドリン５
ｍｇを含有しているが、症状に合わせて１回３〜６ｇを
１日３回服用する。

用例２前記具体例で得たデヒドレーテイツドシサンドリン２．
５ｇに微結晶セルロース９３ｇ、ｗ＆帷素ゲルコール酸
ナトリウム３ｇおよびステアリン酸マグネシウム１．５
ｇを加えて混合し、この混合物を単発式打錠機にて打錠
して径９ｍｍ、重量２００ｍｇの錠剤を製造した。

本錠剤は、１錠中にデヒドレーテイツドシサンドリン５
ｍｇを含有しているが、症状に合わせて１回３〜６錠を
１日３回服用する。

用例３前記具体例で得たデヒドレーテイツドシサンドリン１７
．４ｇを細末とし、これを乳糖８３．５ｇ。

軽質無水ケイ酸０．５ｇおよび微結晶セルロース３ｇと
混合し、この１００ｍｇづつを硬カプセルに充填してカ
プセル剤を得た。

本カプセル剤は、ｌカプセル中にデヒドレーテイツドシ
サンドリン１６．７ｍｇを含有しているが、症状に合わ
せて１回１〜２カプセルを１日３回服用する。

Claims

【特許請求の範囲】下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物を有効成分とする抗潰瘍剤。