CN114736252B - 一种连翘苷衍生物及其制备方法和医用用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种连翘苷衍生物及其制备方法和医用用途，该化合物是一种新的化合物，具有IL‑6抑制活性的化合物，其是在天然产物连翘苷的基础上进行结构修饰与优化，改善其理化性质，提高其药理活性，增强其成药性；本发明还提供了连翘苷衍生物的制备方法，具有反应过程操作简单，反应条件温和，所用试剂便宜易得的优点；本发明新型连翘苷衍生物，有效减少了LPS诱导的RAW264.7细胞释放IL‑6，且抑制能力显著优于先导化合物连翘苷，可以有效抑制LPS诱导的巨噬细胞炎症反应，用于抗炎药物制备领域。
Description
技术领域
本发明公开一种连翘苷衍生物，为一种新的化合物；本发明同时还提供了连翘苷衍生物的制备方法和医用用途，属于生物医药技术领域。
背景技术
人类对炎症的探究由来已久，炎症是一种常见且多发的疾病。正常的炎症反应是机体的一种防御过程，是免疫系统对有害刺激（如病毒、细菌感染、毒素、有毒化合物、组织损伤）的一种生物反应。通常急性炎症可以消除有害刺激，有助于恢复机体的正常健康状态。然而，不受控制的急性炎症可发展为慢性炎症，并可导致各种严重的慢性疾病（如肿瘤、各种自身免疫性疾病、阿尔兹海默症、糖尿病、心血管疾病、纤维化等）。尽管这些疾病的发病机制不同，但大多都与炎症途径有关。为了阻碍急性炎症发展为持续的慢性炎症，必须抑制炎症反应，以防止额外的组织损伤。
当前临床上对于炎症的治疗主要使用药物，常见抗炎药物主要分为甾体类(SAIDs)和非甾体类(NSAIDs)两种，非甾体抗炎药是世界上应用最多的抗炎药物。虽然它们具有强大的抗炎、镇痛和解热活性，但同时它们也具有更强的毒副作用。因此，寻找低毒副作用的抗炎药物至关重要。
发明内容
本发明公开一种连翘苷衍生物，该化合物为一种新的化合物，表现出较强的炎症因子IL-6释放抑制能力，能够应用于抗炎领域。
本发明公开一种连翘苷衍生物的制备方法，具有反应过程操作简单，反应条件温和，所用试剂便宜易得的优点。
本发明所述的一种连翘苷衍生物，分子式为：C41H51NO14；分子量为：781.33；化学结构式为：
上述连翘苷衍生物的命名为：
((2R,3S,4S,5R,6R)-6-(4-((3aR,4R,6aR)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)tetrahydro-1H,3H-furo[3,4-c]furan-1-yl)-2-methoxyphenoxy)-3,4,5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl(tert-butoxycarbonyl)-L-phenylalaninate；简称：B5。
本发明公开一种连翘苷衍生物的制备方法，具体制备步骤如下：
1、取连翘苷（0.08 mmol～0.12 mmol），BOC-L-苯丙氨酸（.13 mmol～0.17 mmol），DMAP（.08 mmol～0.12 mmol），EDC（0.18 mmol～0.22 mmol）置于25 mL圆底烧瓶中，加入5mL二氯甲烷乙腈1:1混合溶液，冰浴条件下反应12小时；
2、通过薄层色谱法检测反应完全后，旋干溶液，加入10 mL蒸馏水，后用二氯甲烷萃取至少三次，合并有机相，先后用饱和NH4Cl水溶液、水、饱和NaCl水溶液洗涤有机相（饱和NH4Cl水溶液除去残余DMAP），并加入无水硫酸镁干燥，抽滤剔除硫酸镁粉末并减压浓缩后得到粗产物。
3、经硅胶柱层析（二氯甲烷：甲醇=150：1-100:1，V/V）分离提纯得目标化合物B5。
B5核磁共振数据如下：m.p. 74-75℃; yield 45%. 1H NMR (300 MHz,Chloroform-d) δ 7.40 – 7.31 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.16 (s,1H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 13.3 Hz, 3H), 4.98 (s, 1H), 4.89(s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.44 (s, 3H), 4.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H),3.89 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 3.85 (s, 2H), 3.57 (d, J = 27.3 Hz, 4H), 3.42 (s,1H), 3.33 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.85 (s, 2H), 1.44 (s, 9H). 13CNMR (126 MHz, CDCl3) δ 171.57, 155.07, 150.26, 148.69, 147.86, 145.49,137.16, 136.04, 130.93, 129.30(2C), 128.35(2C), 126.76, 118.26, 117.67,111.03, 109.92, 108.95, 102.38, 87.20, 81.81, 79.58, 76.61, 74.01, 73.25,70.90, 70.26, 69.55, 64.79, 60.22, 55.92, 55.83(2C), 54.32, 49.93, 29.17,28.24(3C)。
本发明所述的连翘苷衍生物具备IL-6抑制活性在抗炎药物制备中的用途。
本发明的积极效果在于：
提供了一种新的化合物，连翘苷衍生物及其制备方法，体外抗炎症活性实验表明，该化合物浓度依赖性的减少了LPS诱导的RAW264.7细胞释放IL-6，且抑制能力显著优于先导化合物连翘苷，可以有效抑制LPS诱导的巨噬细胞炎症反应，用于抗炎药物制备领域。本发明化合物的制备方法具有反应过程操作简单，反应条件温和，所用试剂便宜易得的优点。
附图说明
图1本发明连翘苷衍生物B5对LPS诱导的RAW264.7细胞IL-6释放的抑制作用图。
具体实施方法
下面结合实施例对本发明作进一步的描述，但本发明并不限定于上述实施方式。在权利要求书所示的范围之内通过一些修改，可实现不同的实施方式，而这种修改应属于本发明的范围。
实施例1：
取连翘苷（0.08 mmol～0.12 mmol），BOC-L-苯丙氨酸（.13 mmol～0.17 mmol），DMAP（.08 mmol～0.12 mmol），EDC（0.18 mmol～0.22 mmol）置于25 mL圆底烧瓶中，加入5mL二氯甲烷乙腈1:1混合溶液，冰浴条件下反应12小时。通过薄层色谱法检测反应完全后，旋干溶液，加入10 mL蒸馏水，后用二氯甲烷萃取至少三次，合并有机相，先后用饱和NH4Cl水溶液、水、饱和NaCl水溶液洗涤有机相，并加入无水硫酸镁干燥，抽滤剔除硫酸镁粉末并减压浓缩后得到粗产物。经硅胶柱层析（二氯甲烷：甲醇=150：1-100:1，V/V）分离提纯得目标化合物B5；分子式为：C41H51NO14；分子量为：781.33，其化学结构式为：
B5核磁共振数据如下：m.p. 74-75℃; yield 45%. 1H NMR (300 MHz,Chloroform-d) δ 7.40 – 7.31 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.16 (s,1H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 13.3 Hz, 3H), 4.98 (s, 1H), 4.89(s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.44 (s, 3H), 4.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H),3.89 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 3.85 (s, 2H), 3.57 (d, J = 27.3 Hz, 4H), 3.42 (s,1H), 3.33 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.85 (s, 2H), 1.44 (s, 9H). 13CNMR (126 MHz, CDCl3) δ 171.57, 155.07, 150.26, 148.69, 147.86, 145.49,137.16, 136.04, 130.93, 129.30(2C), 128.35(2C), 126.76, 118.26, 117.67,111.03, 109.92, 108.95, 102.38, 87.20, 81.81, 79.58, 76.61, 74.01, 73.25,70.90, 70.26, 69.55, 64.79, 60.22, 55.92, 55.83(2C), 54.32, 49.93, 29.17,28.24(3C)。
实施例2：
药物组合物：每片含100 mg 活性成分的1000片片剂配方：100 g本发明化合物B5、2 g羟丙基甲基纤维素、10 g小麦淀粉、100 g蔗糖、6 g硬质酸镁；所用剂量应适应与疾病的性质和严重程度，给药途径以及患者的年龄和体重。日剂量在0.1 mg-1.0 g之间变化，而且可以一次或数次给药。
通过以下试验进一步证明本发明化合物的医用用途：
试验例1
使用ELISA试剂盒，测试先导化合物连翘苷（FOR，25 μM）以及不同浓度的化合物B5对RAW264.7细胞分泌IL-6抑制作用。
实验材料：
RAW264.7小鼠巨噬细胞购自中国科学院细胞库，DMEM（高糖）细胞培养液购自Sigma-Aldrich，胎牛血清（FBS）购自Sigma-Aldrich，青霉素-链霉素双抗混合液购自Bioind，鼠IL-6 ELISA试剂盒购自eBioScience San Diego，酶标仪购自美国ThermoScientific。
实验方法：
将RAW264.7小鼠巨噬细胞接种在24孔板上，密度为3×105至5×105细胞/孔，将接种过细胞的24孔板置于细胞培养箱中孵育12小时。吸除原培养基，实验组加入溶解有不同连翘苷衍生物的DMEM培养基，剩余组加入等体积的空白DMEM培养基，预处理1小时后，模型组和实验组加入含有LPS（100 ng/mL）的DMEM培养基，空白组给予相同体积的空白DMEM培养基，孵育24小时，收集培养上清液，使用ELISA法，参照试剂盒附带说明书逐步操作，最终测定并计算IL-6含量参见图1。
实验结果：
化合物B5可显著减少LPS诱导的RAW264.7细胞释放IL-6，且具有一定的浓度依赖性。与同浓度（25 μM）的先导化合物连翘苷（FOR）相比，化合物B5的抑制能力明显增强。说明化合物B5可以有效抑制LPS诱导的巨噬细胞炎症反应。
Claims (4)
1.一种连翘苷衍生物，其特征在于具有如下结构式：
；
分子式为：C41H51NO14；分子量：781.33。
2.根据权利要求1所述的连翘苷衍生物的制备方法，包括以下步骤：
1）取0.08 mmol～0.12 mmol的连翘苷，0.13 mmol～0.17 mmol的BOC-L-苯丙氨酸，0.08 mmol～0.12 mmol的DMAP，0.18 mmol～0.22 mmol 的EDC置于25 mL圆底烧瓶中，加入5 mL二氯甲烷乙腈1:1混合溶液，冰浴条件下反应12小时；
2）反应完成后，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，先后用饱和NH4Cl水溶液、水、饱和NaCl水溶液洗涤有机相，并加入无水硫酸镁干燥，抽滤除去固体并减压浓缩后，经二氯甲烷：甲醇=150：1-100:1，V/V的硅胶柱层析分离提纯即得。
3.根据权利要求1所述的连翘苷衍生物在制备具有IL-6抑制活性的抗炎药物中的用途。
4.含有权利要求1所述的连翘苷衍生物为活性成分的药物制剂，同时含有一种或多种药学上可接受辅剂。
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| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |