DK172879B1 - Silibininholdigt farmaceutisk præparat - Google Patents
Silibininholdigt farmaceutisk præparat Download PDFInfo
- Publication number
- DK172879B1 DK172879B1 DK199201145A DK114592A DK172879B1 DK 172879 B1 DK172879 B1 DK 172879B1 DK 199201145 A DK199201145 A DK 199201145A DK 114592 A DK114592 A DK 114592A DK 172879 B1 DK172879 B1 DK 172879B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- silibinin
- isosilybin
- pharmaceutical composition
- silybin
- liver
- Prior art date
Links
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N silibinin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 title description 45
- SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N NSC 227190 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 43
- 235000014899 silybin Nutrition 0.000 title description 41
- 229950000628 silibinin Drugs 0.000 title description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- FDQAOULAVFHKBX-UHFFFAOYSA-N Isosilybin A Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC(=CC=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 FDQAOULAVFHKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- VLGROHBNWZUINI-UHFFFAOYSA-N Silybin Natural products COc1cc(ccc1O)C2OC3C=C(C=CC3OC2CO)C4Oc5cc(O)cc(O)c5C(=O)C4O VLGROHBNWZUINI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940043175 silybin Drugs 0.000 description 9
- KPKZJLCSROULON-QKGLWVMZSA-N Phalloidin Chemical compound N1C(=O)[C@@H]([C@@H](O)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C[C@@](C)(O)CO)NC(=O)[C@H](C2)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](O)CN3C(=O)[C@@H]1CSC1=C2C2=CC=CC=C2N1 KPKZJLCSROULON-QKGLWVMZSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- FDQAOULAVFHKBX-KMRPREKFSA-N (+)-Isosilybin A Natural products C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC(=CC=C3O2)[C@@H]2[C@@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 FDQAOULAVFHKBX-KMRPREKFSA-N 0.000 description 5
- FDQAOULAVFHKBX-HKTJVKLFSA-N (2r,3r)-3,5,7-trihydroxy-2-[(2r,3r)-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl]-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC(=CC=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 FDQAOULAVFHKBX-HKTJVKLFSA-N 0.000 description 5
- KDMGQPNVTKUNHV-UHFFFAOYSA-N Isosilybin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1C(CO)OC2=CC=C(C3C(C(=O)C4=C(O)C=C(O)C=C4O3)O)C=C2O1 KDMGQPNVTKUNHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 4
- 108010009711 Phalloidine Proteins 0.000 description 4
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 4
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 4
- PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N praseodymium atom Chemical compound [Pr] PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 3
- 244000272459 Silybum marianum Species 0.000 description 3
- 235000010841 Silybum marianum Nutrition 0.000 description 3
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 3
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 3
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229960004245 silymarin Drugs 0.000 description 2
- 235000017700 silymarin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- NXQJDVBMMRCKQG-UHFFFAOYSA-N 5-phenylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)NC1C1=CC=CC=C1 NXQJDVBMMRCKQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000001929 anti-hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011083 clear filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N ferrosoferric oxide Chemical compound O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011902 gastrointestinal surgery Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000004407 iron oxides and hydroxides Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 231100000748 severe hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013417 toxicology model Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16L—PIPES; JOINTS OR FITTINGS FOR PIPES; SUPPORTS FOR PIPES, CABLES OR PROTECTIVE TUBING; MEANS FOR THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16L59/00—Thermal insulation in general
- F16L59/04—Arrangements using dry fillers, e.g. using slag wool
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
i DK 172879 B1
Den foreliggende opfindelsen angår et silibininholdigt farmaceutisk præparat.
Silybum marianum (L.) Gaertn. (Carduus marianus L.) har 5 siden oldtiden været en kendt lægeplante. Af flavolignaner, som forekommer i frugterne af denne plante, har R. Munster isoleret en komponent, silybin, jf. Dissertation R. Munster,
Munchen, 1966. Denne forbindelses kemiske struktur er bestemt af A. Pelter og R. Hånsel, jf. Tetrahedron Letters, London, 10 bind 25, S. 2911-2916 (1968).
Det er kendt, at silybin, der tidligere også blev kaldt silymarin I, er et værdifuldt leverterapeutikum, jf. DE-fremlæggelsesskrift nr. 1.767.666. En teknisk fremgangsmåde 15 til fremstilling af silybin (silymarin I) er eksempelvis beskrevet i DE-fremlæggelsesskrift nr. 1.923.082.
Allerede i 1974 blev der fremsat formodninger om, at silybin omfatter to stillingsisomerer, nemlig silybin og isosilybin, 20 jf. H. Wagner, P. Diesel og M. Seitz, Arzneimittelforschung, bind 24 (4), s. 466-471, 1974. Denne formodning er blevet præciseret og eksperimentelt bekræftet af A. Arnone, L.
Merlini og A. Zanarotti, Journal Chemical Society Chem. comm., 1979, bind 16, s. 696-697. Ifølge dette litteratursted 25 består det kendte silybin af to forskellige forbindelser, nemlig forbindelserne med de nedenfor anførte strukturformler A og B.
~ CHjOH
30 H°v y. o iQf X j/v °CH>
I (I OH OH
OH O
(A) Silibinin
V
i DK 172879 B1 2
OH
OH O (B) hosilybin
De to ovenfor anførte forbindelser A og B er hidtil kun adskilt og fremstillet i analytiske mængder, og der forelig-15 ger modstridende oplysninger om de enkelte isomerers farmakologiske virkninger, jf. V. Quercia, N. Pierini, V.
Valcavi, R.Caponi, S. Innocenti og S. Tedechi, Anal. Chem.
Symp. Ser. 13, side 1-13 (1983). Først betegnes adskillelsen af de to stoffer som tvivlsom, og derpå tilskrives de adski-20 1te stoffer samme farmakologiske virkning i phallodinin-toxikationsmodellen. Dette resultat kan ikke reproduceres med virkeligt rene stoffer.
En fremgangsmåde til isolering af isosilybinfrit silibinin 25 med formlen
0 CH,OH
ho\^oJ^ )C\/och·
I 11 OH OH
OH O
er beskrevet i beskrivelsen til DK-patentansøgning nr.
35 5376/85.
v DK 172879 B1 3
Det har vist sig, at isosilybinfrit silibinin er særdeles velegnet til farmaceutiske formål. Det har overraskende vist sig, at det har væsentlige fordele i forhold til de andre kendte bestanddele i silybum-marianum-ekstrakter. Det 5 er især velegnet til behandling af leverzirrhose og toksiskmetaboliske leverbeskadigelser. Det kan også anvendes til præventiv behandling, således at de beskrevne beskadigelser slet ikke optræder.
10 Det farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen er ejendommeligt ved, at det indeholder isosilybinfrit silibninin med den ovenfor anførte formel, eventuelt i et farmaceutisk bærestof og/eller sammen med et hjælpestof. Det anvendes for det meste systemisk, f.eks. i form af piller, kapsler og opløs-15 ninger, i gængse bærestoffer og eventuelt sammen med almindelige hjælpestoffer. Dagsdosis for et voksent menneske udgør ca. 50-500 mg, afhængigt af patientens tilstand og sygdomssymptomernes sværhedsgrad.
20 Præparatet ifølge opfindelsen samt fremstillingen af isosilybinfrit silibinin illustreres nærmere i de efterfølgende eksempler.
Eksempel 1 25
Silibininholdige kapsler fremstilles på i og for sig kendt måde. Blandingen indeholdt i hver enkelt kapsel har følgende sammensætning:
Silibinin 70 mg 30 Lactose · 1 H20 43,25 mg
Talkum 15 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Polysorbat 80 1.75 mg 135 mg 35
Hver enkelt kapselskal har følgende sammensætning: DK 172879 B1 4
Jernoxid-rødt, E 17 0,78 mg
Jernoxid-sort, E 172 0,0312 mg
Titandioxid, E 171 0,78 mg
Gelatine IB.4088 mg 5 Kapselskal + blanding 213 mg
Eksempel 2
Silibininholdige tabletter med nedenstående sammensætning 10 pr. tablet fremstilles på i og for sig kendt måde.
Silibinin 70,0 mg
Kolloidt siliciumdioxid 1,5 mg 85%'s glycerol 2,25 mg
Polysorbat 80 2,5 mg 15 Stearinsyre 2,5 mg
Talkum 2,5 mg
Mikrokrystallinsk cellulose 11,5 mg
Hvedestivelse 23,25 mg
Lactose 1 · H20 114.0 ma 20 230,0 mg
Eksempel 3
Fremstilling af isosilybinfrit silibinin.
25 500 g polyhydroxyphenylchromanonblanding (silymarin I-IV = silymarin I-IV-gruppe, renhed ca. 70%), der er fremstillet som beskrevet i DE-fremlæggelsesskrift nr. 1.923.082, spalte 8, linie 14-19, suspenderes i 2 kg methanol (ca. 2,53 1), 30 og suspensionen opvarmes under omrøring til kogning i 15 minutter. Fra den dannede opløsning udfældes efter dette tidsrum allerede noget silibinin. Derpå afdampes i vakuum 0,75-1,25 kg (ca. 0,96-1,58 1) methanol, og remanensen henstår i 10-28 dage ved stuetemperatur. Det udfældede silibinin 35 frafiltreres og eftervaskes med to gange 50 ml kold methanol.
Efter tørring i vakuum ved 40*C oparbejdes det isolerede rå 5 DK 172879 B1 - silibinin på følgende måde: 60 g rå silibinin opløses i 3 1 teknisk ethylacetat under opvarmning. Derpå tilsættes 20 g aktivt kul, og blandingen 5 omrøres i yderligere 2 timer under tilbagesvalingsbetingelser. Derefter foretages klarfiltrering, og opløsningen inddampes ved 50*C under formindsket tryk til ca. 250 ml. Koncentratet omrøres i 15 minutter under anvendelse af et ultra-turraxapparat, og under omrøring tilsættes 25 ml methanol.
10 Derefter henstår blandingen natten over ved stuetemperatur.
Inden frasugningen af det udfældede silybin foretages endnu en gang omrøring i 5 minutter ligeledes ved hjælp af et ultra-turraxapparatur. Det frasugede bundfald eftervaskes med 2 gange 50 ml ethylacetat og tørres i et vakuumtørreskab 15 natten over ved 40*C. Derefter formales produktet og efter-tørres under de samme betingelser i 48 timer.
> DK 172879 B1 6
Silibininet fremstillet ifølge eksempel 3 har følgende fysisk-kemiske data: 5 1H-NMRr pyridln-dc;; 100 MHz] «[ppm] 3,79 s 3H OCH3
3,8-4,2 m IH CH2-0H
4,25-4,40 m IH 2Ή
5,05 d(J = 11 Hz) IH 3H
5,39 d(J = 8 Hz) IH 3Ή
5,48 d(J = 11 Hz) IH 2H
6,41 d(J = 2 Hz) IH 6H
6,51 d(J = 2 Hz) IH 8H
7,1-7,6 6H arom. H
13C-NMRrpyridin-d^; 25,18 MHz 1 C-Atom «[ ppm ] 4 198,43 7 168,85 5 165,06 9 163,75 16 149,89 17 148,82 4' 145,05 3' 144,71 1' 131,33 14 128,45 6' 123,83 19 121,83 2' 117,50 5' 117,15 18 116,62 15 112,11 10 101,61 6 97,56 8 96,27 2 84,31 12 79,97 13 77,13 3 73,36 11 61,48 20 55,99
Smp.: 165-168“C i 180*0 (sønderdeling) UV: Xmax = 288 nm; log f = 4,34 IR (KBr): 3450 cm-1(OH), 1635 ^-^-(0=0), 1510 cm"1.
j '3 DK 172879 B1 7
Kliniske forsag med sillblnin.
Toksiske leverskader har i de sidste årtier taget et overordentligt stor omfang. De hyppigste årsager til disse skader 5 er nu som før alkohol.
Ved kontrollerede undersøgelser har man påvist silibinins overlegne virkning i forhold til placebobehandling eller behandling med sammenlignings forbindelser. Ved dobbeltforsøg 10 med 66 patienter med alkoholtoksiske leverskader foretages randomiseret afprøvning af silibinin (n - 31) mod placebopræparat (n - 35).
Ved statistisk behandling af forsøgsresultaterne viser det 15 sig, at silibinin har en signifikant bedre virkning i forhold til placebopræparatet. Især skal fremhæves den væsentlige kortere helbredelsestid i forhold til helbredelsestiden opnået med placebopræparatet. Ved et andet dobbeltblindforsøg med 76 patienter, hvoraf 39 behandles med silibinin og 37 20 med et kontrolpræparat, er resultaterne opnået med silibinin signifikant bedre end resultaterne opnået med kontrolpræpa-raterne.
Ved de levertoksiske indvirkninger af narkose i forbindelse 25 med operationer af maveorganeme er det påvist, at den præoperative indgivelse af silibinin signifikant sænker den postoperative forøgelse af leverenzymerne i blodet. Også de i dag stadig oftere af visse lægemidler inducerede leverskader forhindres effektivt ved hjælp af silibinin. Dette kan 30 påvises ved hjælp af en phenylhydantoin-induceret hepatose, hvor der til trods for den fortsatte ordinering af det ubetinget nødvendige, krampeforhindrende medikament ved samtidig indgift af silibinin opnås normalisering af samtlige labo-ratorieværdier i løbet af kort tid.
35
Andre undersøgelser af patienter med skizofreni og svære DK 172879 B1 8 leverskader som felge af ordinering af chlorpromazin viser ligeledes den positive virkning af silibinin. Andre forseg omhandler forebyggelsen af levebeskadigelser fremkaldt af f.eks. chloroquin eller asparaginase. Ved erhversbetingede 5 leverskader har man hos alle patienterne kunnet forbedre de patologisk forøgede laboratorieresultater uafhængigt af den pågældende årsag eller af eventuelle sygdomme.
Desuden er der tilstrækkelig indikation af, at silibinin 10 også ved kronisk-inflammatoriske leversygdomme og lever-zirrhose fremkalder væsentlige forbedringer. Man har eksempelvis behandlet patienter med leverzirrhose ved et langtids-I forsøg med et randomidiseret dobbeltblindforsøg, ved hvilket silibinin afprøves mod et placebopræparat. Kriteriet for 15 bedømmelsen af det terapeutiske resultat var ført og fremmest overlevelsestiden. Her viste silibinin en tydelig overlegenhed i forhold til behandlingen med placebopræparatet.
Virkningssammenligning mellem silibinin og isosilybin og 20 silybin (silibinin/isosilybinblanding) ved forsøget med phalloidin- og praseodymintoksikation hos mus efter intravenøs indgift.
Den antihepatotoksiske virkning af silibinin, isosilybin og 25 silybin som H-methylglucaminsalte undersøges i doser på 50 og 100 mg/kg, beregnet på silibinin, ved forsøgsmodellen med phalloidin- og praseodymforgiftning af mus efter intravenøs indgift. Indgivelsen af forsøgsforbindelsen foretages 1 time inden indgivelsen af phalloidin eller 1 time 30 før og 6 timer, 24 timer og 48 timer efter indgivelsen af praseodym. Ved phalloidinforgiftningen bedømmes overlevelsesraten, og ved praseodymforgiftningen bedømmes forskellige serum- og leverparametre 72 timer efter intoksikationen.
35 Ved phalloidin-intoksikationen udgør overlevelsesraten efter silibinin i begge doser 100%, med de øvrige stoffer opnås DK 172879 B1 9 der ikke en ovérlevelsesrate på over 40% i forhold til de ubehandlede, beskadigede kontroldyr.
Isosilybin viste sig i sammenhæng med praseodym-intoksika-5 tionen som uforenelig, således at dosen på 100 mg/kg måtte opdeles i to deldoser.
Claims (2)
- 0 CHjOH
- 10. II OH OH OH O eventuelt i et farmaceutisk bærestof og/eller sammen med et hjælpestof. : j J /
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3442641 | 1984-11-22 | ||
| DE3442641 | 1984-11-22 | ||
| DE3537656 | 1985-10-23 | ||
| DE19853537656 DE3537656A1 (de) | 1984-11-22 | 1985-10-23 | Verfahren zur herstellung von isosilybinfreiem silibinin und arzneimittel, enthaltend silibinin |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK114592A DK114592A (da) | 1992-09-17 |
| DK114592D0 DK114592D0 (da) | 1992-09-17 |
| DK172879B1 true DK172879B1 (da) | 1999-09-06 |
Family
ID=25826741
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK537685A DK166541B1 (da) | 1984-11-22 | 1985-11-21 | Fremgangsmaade til isolering af isosilybinfrit silibinin |
| DK189491A DK164866C (da) | 1984-11-22 | 1991-11-20 | Fremgangsmaade til isolering af isosilybinfrit silibinin |
| DK199201145A DK172879B1 (da) | 1984-11-22 | 1992-09-17 | Silibininholdigt farmaceutisk præparat |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK537685A DK166541B1 (da) | 1984-11-22 | 1985-11-21 | Fremgangsmaade til isolering af isosilybinfrit silibinin |
| DK189491A DK164866C (da) | 1984-11-22 | 1991-11-20 | Fremgangsmaade til isolering af isosilybinfrit silibinin |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4871763A (da) |
| JP (1) | JPH0678228B2 (da) |
| AR (1) | AR241268A1 (da) |
| AT (1) | AT391315B (da) |
| BE (1) | BE903694A (da) |
| CA (1) | CA1337125C (da) |
| CH (1) | CH660008A5 (da) |
| CS (1) | CS271321B2 (da) |
| DE (1) | DE3537656A1 (da) |
| DK (3) | DK166541B1 (da) |
| EG (1) | EG17710A (da) |
| ES (2) | ES8609312A1 (da) |
| FI (1) | FI84065C (da) |
| FR (1) | FR2573426B1 (da) |
| GB (1) | GB2167746B (da) |
| HU (1) | HU195504B (da) |
| IE (1) | IE59209B1 (da) |
| IT (1) | IT1207508B (da) |
| LU (1) | LU86164A1 (da) |
| MX (1) | MX172175B (da) |
| NL (1) | NL192204C (da) |
| NO (1) | NO160206C (da) |
| PL (1) | PL146889B1 (da) |
| PT (1) | PT81531B (da) |
| SE (1) | SE457957B (da) |
| YU (1) | YU43690B (da) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3357383B2 (ja) * | 1991-08-14 | 2002-12-16 | 昌宏 黒田 | 低分子化植物性組成物 |
| DE4401902C2 (de) * | 1994-01-24 | 2000-02-03 | Madaus Ag | Verwendung von Flavolignanen als Adjuvans in der Tumortherapie |
| FR2719451B1 (fr) * | 1994-05-04 | 1996-07-26 | Apcis Sa | Utilisation de la silybinine dans le gavage des palmipèdes, en vue de l'obtention d'un foie gras de meilleure qualité. |
| DE19501266A1 (de) * | 1995-01-18 | 1996-07-25 | Madaus Ag | Verfahren zur Herstellung von Flavano-Lignan-Zubereitungen mit verbesserter Freisetzung und Resorbierbarkeit danach erhältliche Zubereitungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| US6379714B1 (en) | 1995-04-14 | 2002-04-30 | Pharmaprint, Inc. | Pharmaceutical grade botanical drugs |
| DE69824223T2 (de) | 1997-03-19 | 2004-09-30 | Unilever N.V. | Vorrichtung zum Handhaben von Gegenständen |
| GB2327607B8 (en) * | 1997-07-31 | 2005-03-30 | Litton Internat Company Ltd | A process for producing a herbal extract composition |
| DE10053384A1 (de) * | 2000-10-27 | 2002-05-08 | Bionorica Arzneimittel Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung aus Mariendistel und Terpenen |
| US6699900B2 (en) * | 2001-04-07 | 2004-03-02 | Jan E. Zielinski | Hydrophilic and lipophilic silibinin pro-forms |
| DE10360954B3 (de) * | 2003-12-23 | 2005-08-18 | Esparma Gmbh | Verwendung von Silibinin, dessen Salzen und/oder dessen Prodrugs zusammen mit α-Liponsäure zur Behandlung chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen |
| BG65997B1 (bg) * | 2005-03-29 | 2010-09-30 | "Софарма" Ад | Метод за получаване на силибинин |
| WO2009062737A1 (en) * | 2007-11-15 | 2009-05-22 | Madaus Gmbh | Silibinin component for the treatment of hepatitis |
| AU2010247716B2 (en) * | 2009-05-14 | 2015-11-05 | Madaus Gmbh | Amorphous silibinin for the treatment of viral hepatitis |
| WO2011051742A1 (en) * | 2009-10-28 | 2011-05-05 | Modutech S.A. | Preparation comprising amino acids and plants and its activity in the alcohol detoxification |
| CN103408539B (zh) * | 2013-08-28 | 2016-04-06 | 天津泰阳制药有限公司 | 高纯度水飞蓟宾的生产方法 |
| WO2017121855A1 (en) * | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Universität Hamburg | Flavonoide-type compounds bearing an o-rhamnosyl residue |
| EP4232055A4 (en) | 2020-09-29 | 2024-10-02 | Munisekhar Medasani | EXTRACTION OF BIOACTIVE COMPOUNDS FROM MILK THISTLE PLANT MATERIALS AND USE |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3773932A (en) * | 1968-06-01 | 1973-11-20 | Madaus & Co Dr | Method for recovering silymarin comprising polyhydroxyphenyl chromanones |
| DE1767666C3 (de) * | 1968-06-01 | 1986-07-31 | Dr. Madaus & Co, 5000 Koeln | Pharmazeutische Zubereitung gegen Lebererkrankungen |
| DE1923082C3 (de) * | 1969-05-06 | 1985-08-22 | Dr. Madaus & Co, 5000 Koeln | Verfahren zur Gewinnung von Polyhydroxyphenylchromanonen (Silymarin I-IV) und Arzneimittel enthaltend das Polyhydroxyphenylchromanon (Silymarin I-IV = Silymarin I-IV-Gruppe)Gemisch |
| DE2416302B2 (de) * | 1974-04-04 | 1978-02-02 | Dr. Madaus & Co, 5000 Köln | Dimeres sowie trimeres silybin und deren n-methylglucaminsalz und verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| BE885558A (fr) * | 1980-10-07 | 1981-04-07 | Madaus & Co Dr | Procede pour l'extraction de silymarine a partir des plantes silymarine ainsi obtenue et son utilisation en therapeutique |
| DE3225688A1 (de) * | 1982-07-09 | 1984-01-12 | Suschnik Matthias Dr | Verfahren zur gewinnung von silymarin aus silybum marianum |
-
1985
- 1985-10-23 DE DE19853537656 patent/DE3537656A1/de active Granted
- 1985-11-11 GB GB08527809A patent/GB2167746B/en not_active Expired
- 1985-11-12 CH CH4854/85A patent/CH660008A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-13 LU LU86164A patent/LU86164A1/de unknown
- 1985-11-14 NL NL8503136A patent/NL192204C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-11-18 FI FI854536A patent/FI84065C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-11-19 AT AT0337285A patent/AT391315B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-20 YU YU1812/85A patent/YU43690B/xx unknown
- 1985-11-20 CS CS858379A patent/CS271321B2/cs unknown
- 1985-11-20 CA CA000495805A patent/CA1337125C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-11-20 SE SE8505488A patent/SE457957B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 EG EG741/85A patent/EG17710A/xx active
- 1985-11-21 PT PT81531A patent/PT81531B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 IT IT8522933A patent/IT1207508B/it active
- 1985-11-21 IE IE292785A patent/IE59209B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 DK DK537685A patent/DK166541B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 NO NO854657A patent/NO160206C/no unknown
- 1985-11-21 HU HU854449A patent/HU195504B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 ES ES549119A patent/ES8609312A1/es not_active Expired
- 1985-11-21 PL PL1985256373A patent/PL146889B1/pl unknown
- 1985-11-22 AR AR85302358A patent/AR241268A1/es active
- 1985-11-22 MX MX009231A patent/MX172175B/es unknown
- 1985-11-22 BE BE2/60851A patent/BE903694A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-11-22 FR FR8517320A patent/FR2573426B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-04-16 ES ES554022A patent/ES8704482A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-03-18 US US07/171,176 patent/US4871763A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-01-29 JP JP3009169A patent/JPH0678228B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-20 DK DK189491A patent/DK164866C/da not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-17 DK DK199201145A patent/DK172879B1/da active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK172879B1 (da) | Silibininholdigt farmaceutisk præparat | |
| WO1999047148A1 (fr) | Compositions a base de feuilles de ginkgo biloba, leurs procedes de preparation et leurs applications | |
| EP0873131B1 (en) | Processes for preparation of rg3 and rg5 ginsenosides | |
| JPH01157995A (ja) | 鎮痛−抗炎症活性を有するガングリオシドの内部エステル | |
| PT879058E (pt) | Misturas isolaveis a partir de graos de eugenia jambolana lamarck, sua preparacao e a utilizacao destas misturas e de certos dos seus constituintes como medicamento | |
| JPS61176585A (ja) | ラブダン誘導体の製法 | |
| CN106397437B (zh) | 石松生物碱类化合物，其药物组合物及其制备方法和用途 | |
| EP3156058A1 (en) | Anti-tumor pharmaceutical application of pentacyclic triterpene saponin compounds of szechuan melandium root | |
| US4831053A (en) | Composition for prophylaxis and therapy of hepatitis | |
| CN100404534C (zh) | 小檗碱衍生物在制备治疗2型糖尿病、调节血糖和血脂的药物中的应用 | |
| JPH10287617A (ja) | 新規ジテルペン類及びジテルペン類を有効成分とする抗ウイルス剤 | |
| JP5131855B2 (ja) | 植物由来の悪性腫瘍治療薬 | |
| CN106467509A (zh) | 丹酚新酸化合物及其制备方法和应用 | |
| JPS6075442A (ja) | １，４−ベンゾキノン誘導体 | |
| CN100396665C (zh) | 吡咯烷衍生物，其制备方法及含有该化合物的药物组合物 | |
| WO1994003193A1 (en) | Remedy for biotoxin type bacterial intestinal infectious diseases | |
| JPH0413629A (ja) | 新規な大腸過敏症治療剤 | |
| CN110818664B (zh) | 一种葛根素新型衍生物及其制备方法和用途 | |
| JPH0212932B2 (da) | ||
| JPH01272582A (ja) | 消化器系疾患治療剤 | |
| JPH04208222A (ja) | 抗炎症および抗アレルギー剤 | |
| JPH01180824A (ja) | 肝疾患治療・予防剤 | |
| JPH04264026A (ja) | 抗レトロウイルス剤 | |
| JPH02145574A (ja) | ジテルペンアルカロイド類を有効成分とする血液粘度低下剤 | |
| CN116509921A (zh) | 米团花二倍半萜提取物k01在制备治疗脓毒血症的药物中的应用 |