JPH01180824A - 肝疾患治療・予防剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、肝疾患の治療・予防剤に関するものである。

〔発明の背景及び先行技術〕

肝疾患はその病因、病像、病態生理が一様でなく、不明
な点が多く、従って肝疾患治療薬の開発は極めて困難性
が高いのが現状である。

現在、この肝疾患の治療及び予防に広く使用され、臨床
上評価されている代表的な薬剤としては、グリチルリチ
ン製剤を挙げることができる。しかしながら、グリチル
リチン製剤は、肝臓障害、肝硬変、肝炎、外科手術後の
肝臓保護などに有効であるとされているが、その薬効は
それ程強いものではなく、ステロイド様副作用があると
いう問題点もある。更にグリチルリチン製剤は静注製剤
であるが、経口では無効であるという欠点がある。

このような状況から安全性が高く、かつ明確な薬効を示
す新しい肝疾患治療・予防剤の開発が渇望されている。

このような実情に鑑み、本発明者等は新しい肝疾患治療
剤を開発するべく、探索研究に着手した。

本発明者等は、民間で使用されている植物を素材とし、
長期間にわたって研究を重ねてきたが、意外にも後記す
るクベビンが肝障害保護作用を示し、従って肝疾患治療
・予防剤として有用であることを見出し、本発明を完成
するに至った。

従って、本発明の目的は、新規な肝疾患治療・予防剤を
提供するにある。

〔発明の構成及び効果〕

本発明に用いられるクベビン（ｃｕｂｅｂｉｎ）　　と
は、以下の構造式（１）を有する。

クベビンは、例えばＣｉｎｎａｍｏｍｕｍ　ｐｏｒｒｅ
ｃｔｕｍから抽出・単離し、得ることができるが、本発
明においては、抽出・合成、その他いかなる方法で得ら
れたクベビンも本発明の目的を達成することができる。

本発明の有効成分であるクベビンの下記の抽出法によっ
て得られたものの物理化学的性質は以下の通りである。

（１）融点ｍｐ（ｔ）　　；　１３３〜１３４無色針状
晶（メタノール） （２）核磁気共鳴ＰＭＲ（９０ＭＨｚ、　ｄｓ−ＤＭＳ
Ｏ）δｐｐｍ　　；１．７〜２．８（６Ｈ，ｍ）、　３
’、３（ＬＨ，ｓ、−ＤＨ）、　３．３〜４．０（２Ｈ
，ｍ）、　５．０（ＩＨ，ｄ）、　５．９２（４Ｈ，ｓ
。

−０ＣＨ２０−、Ｘ２）、　　６．４〜６．９（６日、
ｍ）（３）赤外線吸収ＩＲ（ｖ　：　ＲＡ　ｏ　Ｌ　、
　ｃ　ｍ−＋　）　　；３３２０（ＯＨ）、　　１６０
５ （４）質量分析ＦＤ−ＭＳ　（ｆｆ、／Ｚ）　　；３７
９　（Ｍ”＋Ｎａ）　、　　３５６　（Ｍａａ発明の有
効成分であるクベビンの抽出方法の一例を示せば次の通
りである。

く抽　出〉 Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ　ｐｏｒｒｅｃｔｕｍの乾燥葉１
０ｋｇをメタノール４Ｈを用い６０℃で５時間浸漬した
後濾過し、メタノール抽出液を得た。抽出残渣は更にメ
タノール４０βを用い、６０℃で５時間浸漬後濾過し、
メタノール抽出液を得た。

得られた両袖出液を合わせ、５０℃の水浴上減圧溶媒留
去し、暗緑色残渣的１．６ｋｇを得た。

得られた残渣１．６ｋｇを酢酸エチルＩＨに溶解した後
、水２０βを加え撹拌後−夜装置し、酢酸エチル層を分
取した。得られた酢酸エチル溶液は５０℃水浴上、減圧
溶媒留去し、残渣約９００ｇを得た。

得られた残渣のうち２００ｇを用い、クロロホルム−メ
タノール（３０：　１）を展開溶媒とし、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーを行い、５つの画分に分けた。

第４番目の両分をさらにクロロホルム−メタノール（３
０：１）を展開溶媒とし、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより３つの両分に分けた。第２番目の両分を
ジクロルメタン−メタノールにより再結し、無色針状晶
としテクヘビン（ｃｑｂｅｂｉｎ）　１３ｇを得た。

次に本発明の効果を詳細に説明するため、Ｄ−ガラクト
サミン肝障害モデルに対するクベビンの作用を示す。

（１）実験動物 Ｆｉｓｃｈｅｒ系（Ｆ３４４）雄性う・ソト、７週令、
体重１７０〜１８０ｇ、コントロール群は８匹、被検薬
物群は１群を４匹とした。

（２）肝障害ランドの作製 Ｄ　−（＋）　−塩酸ガラクトサミンを生理食塩水で溶
解希釈し、ｌ０Ｎ−Ｎａ叶氷水溶液ｐＨ７，０に合わせ
て最終濃度を２５０ｍｇ／−とし、２−／ｋｇを皮下に
１回投与した。

（３）被検薬物の調製及び投与方法 被検薬物は１％−７イーン８０（Ｔｗｅｅｎ　８０）に
懸濁し、Ｄ−ガラクトサミン投与の前後１時間、計２回
、強制経口投与した。

（４）肝障害の測定法及び活性の表記法Ｄ−ガラクトサ
ミン投与後４８時間目にラット尾静脈より５０μβ採血
した。３．２％クエン酸ナトリウム水溶液５０μｌを入
れたスピランに移しよく混合した後、３０００ｒｐｍ　
、５分間冷却遠心分離した。得られた血漿は測定キット
「イアトロザイムＴＡ−ＬＱ　Ｊ　　（酵素法）を用い
てＰ−ＧＯＴ値を測定した。また、ラット尾静脈より採
血した全血の血液凝固時間をヘパプラスチンテストによ
り測定した。

結果を表１に示す。

各検体の活性はＤ−ガラクトサミン投与による肝障害の
抑制率で示した。

表　　　１ 上記の薬理実験例により、本発明の有効成分であるクベ
ビンが肝障害保護作用を有していることが明らかである
。

上記に示したＤ−ガラクトサミンを惹起薬物として作製
したラット急性肝障害モデルは、組織学的に極めてヒト
・ウィルス性肝炎のそれに類似していること、及び臨床
で慢性肝炎の治療に用いられているグリチルリチン製剤
がＤ−ガラクトサミンで惹起させたラット急性肝障害を
抑制することが報告（例えば沖田極等、肝臓。

１６（９）、　４２（１９７５）参照）されていること
から、極めて信頼度の高いモデルである。

また、本発明のクベビンは、Ｄ−ガラクトサミン肝障害
モデルのほか、四塩化炭素肝障害モデル、プロピオニバ
クテリウム　アクネス−リポポリサッカライド（Ｐ、　
ａｃｎｅｓ−ＬＰＳ）劇症肝炎モデルに対しても抑制活
性を示した。

更に、本発明に用いるクベビンは安全性が高い（クベビ
ン３００ｍｇ／ｋｇをマウスに経口投与したが、何ら毒
性は認められなかった）。

従って、本発明はその疾患の性質上、長期間の連続投与
が余儀なくされる場合が多いが、この意味でも本発明は
価値が高い。

本発明の有効成分であるクベビンを肝疾患治療・予防剤
として投与する場合、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロ
ップ剤などとして経口的に投与してもよいし、場合によ
っては全開、注射剤、外用剤、点滴剤として非経口的に
投与してもよいが、通常は経口投与する。投与量は症状
の程度、年令、肝疾患の種類などにより著しく異なるが
、通常成人１日当たり約０．１〜１０００ｍｇ、好まし
くは２〜５００ｍｇ　、更に好ましくは５〜１００ｍｇ
を１日１〜数回に分けて投与する。

製剤化の際は通常の製剤担体を用い、常法により製造す
る。

即ち、経口用固形製剤を調製する場合は、生薬に賦形剤
、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、
矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤
、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。

賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、
ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素
などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコーノ
ペポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセル
ロース、アラビアゴム、トラガント、セラチン、シェラ
ツク、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキスト
リン、ペクチン等が、滑沢剤としては、例えばステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレンクリコール、
シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加
することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては
、ココア末、ハツカ脳、芳香酸、ハツカ油、龍脳、桂皮
末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼ
ラチン衣、その他必要により適宜コーティングすること
は勿論差し支えない。

出願人代理人　　古　谷　　　馨

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. クベビン（ｃｕｂｅｂｉｎ）を有効成分とする肝疾患治
   療・予防剤。