JPS63170383A

JPS63170383A - 脂環式ジカルボン酸イミド化合物

Info

Publication number: JPS63170383A
Application number: JP62043732A
Authority: JP
Inventors: Naoki Mochizuki; 直樹望月; Shugo Matsuno; 松野　修吾; Kuniaki Goto; 邦明後藤; Kazuaki Hosoda; 和昭細田; Susumu Kotomo; 小友　進; Hirokazu Aihara; 相原　弘和
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd; Nippon Zeon Co Ltd
Current assignee: Zeon Corp; Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-02-26
Filing date: 1987-02-26
Publication date: 1988-07-14

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は新規な脂環式ジカルボン酸イミド化合物に関す
る。

（従来の技術）ヘキサヒドロ無水フタル酸、テトラヒドロ無水フタル酸
などの脂環式ジカルボン酸無水物と種々のアニリン類と
を脱水縮合して得られる脂環式ジカルボン酸イミド化合
物は、従来がら多数知られている（たとえば、特公昭４
７−１９１９６号、特開昭５９−２３１０５７号など）
。しかし、既知の脂環式ジカルボン酸イミド化合物の用
途は農業用殺菌剤やてんかんなどの痙撃を伴う疾患の治
療剤に限られていた。

（発明が解決しようとする問題点）本発明者らは、かかる脂環式ジカルボン酸イミド化合物
の類縁体について鋭意検討を行なった結果、後記一般式
（１）で表わされる文献未記載の新規化合物が実験的に
つくられた病態モデルの肝障害をもった被験動物に対し
て経口的に投与することにより顕著な肝機能の低下抑制
あるいは改善効果をもたらすことを見い出し、本発明を
完成するに到りた。

（問題点を解決するための手段９かくして本発明により一般式（Ｉ）（式中、ｎは１〜５の整数を示す。）で表わされる脂環式ジカルボン酸イミド化合物が提供さ
れる。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、種々の方法によっ
て製造することが可能であるが、その中で通常用いられ
る方法の一例を示せば次の如くである０すなわち、一般式（式中、ｎは前記と同義である。）で表わされる化合物
と、一般式で表わされる化合物とを脱水縮合させて、目的の一般式
（Ｉ）で表わされる化合物を得ることができるＯ本反応においては溶媒を使用する方が好ましく、好適な
溶媒としては、酢酸、プロピオン酸等の低級脂肪酸を挙
げることができる。また溶媒としてベンゼン、トルエン
等の芳香族液状化合物、クロロホルム、クロルベンゼン
等のハロゲン化炭化水素、アセトン、メチルエチルケト
ン等のケトン類を使用して本反応を行なった場合には、
反応生成物はモノアミドの形で得られるので、加熱処理
あるいｔｉｐ−）ルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸
性触媒、酢酸ンーダ、トリエチルアミン等の塩基性触媒
もしくは無水酢酸、チオニルクロライド等の脱水触媒を
用いてイミド化することにより目的の一般式（Ｉ）で表
わされる化合物を得ることができる。

本反応は通常２０〜２５０℃、好ましくは５０〜１５０
℃で行なわれ、反応時間は通常１０分〜２０時間、好ま
しくは３０分〜５時間である０以下に一般式（Ｉ）で表
わされる化合物の代表例を示す。

Ｎ−（２−フルオロフェニル）−７−オキサビシクロ［
２，２，１］ヘプト−５−エン−２，３−ジカルボキシ
イミド、Ｎ−（５−フルオロフェニル）−７−オキサビシクロ［
２，２，１］ヘプト−５−エン−２，３−ジカルボキシ
イミド、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−７−オキサビシクロ［
２，２，１］ヘプト−５−エン−２４３−ジカルボキシ
イミド、Ｎ〜（２，４−ジフルオロフェニル）−７−オキサビン
クロ［２，２，１］ヘプト−５−エン−２，３−ジカル
ボキシイミド、Ｎ　−（３，５〜ジフルオロフエニル）−７−オキサビ
シクロ［２，２ｉ］ヘプト−５−エン−２，３−ジカル
ボキシイミド、Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−オキサビシ
クロ［２，２，１］へブドー５−工ン−２，３−ジカル
ボキシイミド、Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキサビシ
クロ（２１１）ヘプト−５−エン−２，３−ジカルボキ
シイミド、Ｎ−（２，４，ロートリフルオロフェニル）−７−オキ
サビシクロ（２，２，１）ヘプト−５−エン−２，３−
ジカルボキシイミド、Ｎ　−（２，３，５，６−テトラフルオロフエニル）−
７−オキサビシクロ（２，２，１）ヘプト−５−エン−
２，３−ジカルボキシイミド、Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）
−７−オキサビシクロ（２，２，１）ヘプト−５−エン
−２，３−ジカルボキシイミド、などが挙げられる。

上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、ヒトや哺乳動
物に対する毒性が極めて低く、一般にマウス（雄性）に
対する急性経口毒性ＬＤ５．値は３０００　ｗｌｋｙ体
重より低毒なレベルにある。

上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、四塩化炭素投
与により実験的につくられた病態そデルの肝障害をもっ
た被験動物に対して経口的に投与することによって顕著
な肝機能の低下抑制あるいは改善効果をもたらす。

急性もしくは慢性の肝臓疾患、たとえば脂肪肝。

アルコール性肝炎、中癲性肝障害、欝血肝、胆汁欝滞性
肝障害または肝硬変などを治療するには、一般式（Ｉ）
で表わされる化合物を成人に対して経口投与で１〜３０
　ｒｎ９／ｋｆ体重／日を１日に１〜６回に分けて投与
する。この投与量は患者の年齢１体重、症状により適宜
増減することができる。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、常法により常用の
担体や稀釈剤に分散して調製することにより、錠剤、顆
粒剤、散剤、カプセル剤などの経口投与用固体製剤や液
剤、懸濁剤、乳剤などの経口投与用液体製剤として使用
に供することができる。

経口投与用固体製剤の調製に使用できる担体としては、
乳糖、ブドウ糖、結晶セルロース、マンニトール、コー
ンスターチ、砂糖などの賦形剤、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシグロビルメチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラ
チン、アラビヤゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレ
ングリコールなどの湿潤剤、とうもろこしでんぷん、ば
れいしょでんぷん、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩
壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油などの
滑沢剤があり、この他必要に応じて界面活性剤９着色剤
、矯味剤などを使用することができる。

経口投与用液体製剤の調製に使用できる稀釈剤としては
、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール
、ポリエチレンクリコール、ｇ天。

トラガントなどがあり、必要に応じて溶解補助剤。

緩衝剤、保存剤、香料９着色剤、呈味剤などを使用する
ことができる。

（発明の効果）一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、種々の原因によっ
て生ずるヒトや哺乳動物の急性もしくは慢性の肝臓疾患
、たとえば脂肪肝、アルコール性肝炎、中毒性肝障害、
うっ血肝、胆汁、うつ補性肝障害あるいはそれらの終末
像である肝硬変などの治療に効果があり、これらの肝疾
患の治療剤として使用することができる。

（実施例）以下、一般式（Ｉ）で表わされる化合物の実施例および
試験例を挙けて本発明を具体的に説明する。

実施例１Ｎ−（３−フルオロフェニル）−７−オキサビシクロ［
２，２，１］ヘプト−５−エン−２，３−ジカルボキシ
イミドの合成３．６−ニンドオキソー１．２．３．６−テトラハイド
ロ無水フタル酸８．０ｙと６−フルオロアニリン５５１
を５０１ｎｌ！の酢酸中、４時間還流下に反応させた。

冷却後注水し、析出した粗結晶を戸数した。

次いでエタノールより再結晶を行ない、目的物（以下、
化合物１と称するＯ　）７．２９を得た。

収率５８％、　ｍ、ｐ、１３　＆５〜１６９５℃実施例
２〜１０実施例１に準じて下記構造式で示される化合物２〜１０
を得た。これを第１表に示す。

第１表第　１　表　（つづき）製剤例１化合物４　６００７．結晶セルロース１２Ｃ１’。

とうもろこしでんぷん１２６２を混合して均一な混合粉
体トし、ヒドロキシプロピルセルロース４５２を結合剤
として湿式造粒法により顆粒を調製した。

これにステアリン酸マグネシウム９？を混合した後打錠
し、直径９１１ｍ　、重量３００ダの錠剤へ０００個を
得た。

製剤例２化合物１　６００！、結晶セルロース１ｓｏｒ。

とうもろこしでんぷん１４０５’、ステアリン酸マグネ
シウム１０２を均一に混合した。

この混合粉体を１カプセル当り３００■ずつ１号硬カプ
セルに充填し、カプセル３．０００個を得た。

製剤例３化合物７　２００９．マンニトール３００Ｆ。

とうもろこしでんぷん４５０７を混合して均一な混合粉
体とし、ヒドロキシプロピルセルロース５０５’を結合
剤として湿式造粒法により顆粒を調製し、顆粒剤１．　
Ｏｏ　ｏ個を得た。

製剤例４化合物８　２００ｒ、乳糖８００２を均一に混合して散
剤を調製し、これを１０００１１９ずつ分包して散剤１
．　ＯＯＯ包を得た。

試験例する作用ウィスター系雄性ラット（生後７週齢９体重約１８０ｆ
）６匹を一群とし、水および飼料を自由に摂取させて試
験に供した。

実施例１〜１０で得た一般式（Ｉ）で表わされる化合物
を０．２％カルボキシメチルセルロース・ナトリウム水
溶液に懸濁して濃度１０■／ｒｎ！！の被験薬を調製し
た。

各被験薬５ｍｌ／ｋｇ体重をそれぞれ別個の群の動物に
経口投与し、３０分後に５係四塩化炭素オリーブ油溶液
１０ｍｊ／’ｊ’体重を同様に経口投与し、た。

四塩化炭素投与２４時間後Ｋ、エーテル麻酔下この動物
から採血を行ない、日立１ｎｓ−ｓｏ型オートアナライ
ザーを用いて酵素法でレートアッセイし、血清のＧＰＴ
値を測定した。

対照として０．２％カルボキシメチルセルロース・ナト
リウム水溶液５　ｒｒｔｌ／に７体重を別個の群の動物
に経口投与し、以下前記の処理に準じて処理し、血清の
ＧＰＴ値を測定した。

その結果を第２表に示す。

第　　２　　表四塩化炭素投与による急性肝障害ラットに対する作用（
註）ｍｅａｎ　−１−８，Ｅ。

有意差は四塩化炭素投与群に対するｔ検定＊傘：ｐ〈α
０１．　＊傘車：　ｐ＜０．００１試験例２急性毒性ＩＣＲ系雄性マウス（体重約２５９）１０匹を一群とし
て試験に供した。

化合物１および化合物４をそれぞｔ″ＬＱ、２％カルボ
キシメチルセルロース・ナトリウム水溶液に懸濁して各
穐濃度の被験薬を調製し、これをそれぞれ別個の群の動
物に等比級数的に１回経口投与したＯその後１４日間観察を行ない、ＬＤ５．値を求めた０その結果を第３表に示す。

第　　３　　表急性毒性試験

Claims

【特許請求の範囲】１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、ｎは１〜５の整数を示す。）で表わされる脂環式ジカルボン酸イミド化合物。