JP2799368B2 - 抗原虫剤 - Google Patents
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗原虫剤、特にトリパノソーマ（Trypanosom
a）に対して有効な抗原虫剤に関する。
a）に対して有効な抗原虫剤に関する。
近年、南アメリカをはじめとする開発途上国において
原虫による疾病は死亡率の高さから大きな問題となって
いる。これらの疾病は原地住民の問題だけではなく、こ
れらの地域開発援助にたずさわる先進国技術者にとって
も重大な問題であり、これらの疾病がこれらの地域の開
発を阻害していると言っても過言ではない。
原虫による疾病は死亡率の高さから大きな問題となって
いる。これらの疾病は原地住民の問題だけではなく、こ
れらの地域開発援助にたずさわる先進国技術者にとって
も重大な問題であり、これらの疾病がこれらの地域の開
発を阻害していると言っても過言ではない。
これら原虫による疾病のうちでもとりわけトリパノソ
ーマ クルージ（Trypanosoma Cruzi）による疾病は、
有効な抗原虫剤が存在しないため急性感染においては心
筋などが障害をうけ死に至ることもまれではない。又、
慢性感染者は数千万人にものぼり、W.H.O.においても最
優先課題として取りあげられている。
ーマ クルージ（Trypanosoma Cruzi）による疾病は、
有効な抗原虫剤が存在しないため急性感染においては心
筋などが障害をうけ死に至ることもまれではない。又、
慢性感染者は数千万人にものぼり、W.H.O.においても最
優先課題として取りあげられている。
従って、有効な抗原虫剤、わけてもトリパノソーマ
クルージに対する抗原虫剤を開発することは、全人類的
見地において意義深い。
クルージに対する抗原虫剤を開発することは、全人類的
見地において意義深い。
従って、本発明は抗原虫剤、とりわけトリパノソーマ
クルージに対して有効な抗原虫剤を提供するすること
を目的とする。
クルージに対して有効な抗原虫剤を提供するすること
を目的とする。
本発明者らは上記実情に鑑み鋭意研究を行なった結
果、下記一般式（Ｉ）で表される化合物が原虫、特にト
リパノソーマ クルージに対して強い抗原虫作用を持つ
ことは見出し本発明を完成した。
果、下記一般式（Ｉ）で表される化合物が原虫、特にト
リパノソーマ クルージに対して強い抗原虫作用を持つ
ことは見出し本発明を完成した。
すなわち本発明は次の一般式（Ｉ） （式虫、Ｒは−CH2OCH2CH＝CHCH2OH、 −CH2OCH（CH2OH）２又は を示す） で表される２−ニトロイミダゾール誘導体を有効成分と
する抗原虫剤を提供するものである。
する抗原虫剤を提供するものである。
本発明抗原虫剤の有効成分である２−ニトロイミダゾ
ール誘導体（Ｉ）はいずれも既知の化合物であり、例え
ば次の反応式に従って製造することができる。
ール誘導体（Ｉ）はいずれも既知の化合物であり、例え
ば次の反応式に従って製造することができる。
〔式虫、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ′は−CH2OCH2CH
＝CHCH2OAc−CH2OCH（CH2OAc）２又は を示し、Ｒは前記と同じ〕 すなわち、２−ニトロイミダゾール（II）にハロゲン
化物（III）を反応させ、次いで得られた成績体（IV）
より脱アセチル化することにより、２−ニトロイミダゾ
ール誘導体（Ｉ）が製造される。
＝CHCH2OAc−CH2OCH（CH2OAc）２又は を示し、Ｒは前記と同じ〕 すなわち、２−ニトロイミダゾール（II）にハロゲン
化物（III）を反応させ、次いで得られた成績体（IV）
より脱アセチル化することにより、２−ニトロイミダゾ
ール誘導体（Ｉ）が製造される。
２−ニトロイミダゾール（II）とハロゲン化物（II
I）との反応は、トリエチルアミン等の塩基の存在下、
ジメチルホルムアミド等の溶媒中で行なうのが好まし
い。また得られた成績体（IV）の脱アセチル化は、アセ
トニトリル−水の混合溶媒中、トリエチルアミン、ピリ
ジン等の塩基で行なうのが好ましい。化合物（Ｉ）は反
応終了後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフ
ィー等で分離した後、再び濃縮し再結晶等をすることに
より、精製することができる。
I）との反応は、トリエチルアミン等の塩基の存在下、
ジメチルホルムアミド等の溶媒中で行なうのが好まし
い。また得られた成績体（IV）の脱アセチル化は、アセ
トニトリル−水の混合溶媒中、トリエチルアミン、ピリ
ジン等の塩基で行なうのが好ましい。化合物（Ｉ）は反
応終了後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフ
ィー等で分離した後、再び濃縮し再結晶等をすることに
より、精製することができる。
このようにして得られる２−ニトロイミダゾール誘導
体（Ｉ）は、後記実施例に示すように優れた抗原虫剤作
用を有し、かつ安全性も高いため、抗原虫剤として有用
である。
体（Ｉ）は、後記実施例に示すように優れた抗原虫剤作
用を有し、かつ安全性も高いため、抗原虫剤として有用
である。
２−ニトロイミダゾール誘導体（Ｉ）を抗原虫剤とし
て使用する場合、その投与量は患者の年令、体重、性
別、投与方法、体調、病状により異なるが、成人一人当
たり経口投与の場合30mg〜1500mg、非経口投与の場合10
〜500mg程度が適当である。
て使用する場合、その投与量は患者の年令、体重、性
別、投与方法、体調、病状により異なるが、成人一人当
たり経口投与の場合30mg〜1500mg、非経口投与の場合10
〜500mg程度が適当である。
本発明の抗原虫剤は通常の方法で錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐剤等の種々の剤形
とすることができる。固型製剤を製造するには、化合物
（Ｉ）に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑
沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、増量剤、被覆剤、糖衣剤な
どを加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセ
ル剤、坐剤等とすることが好ましい。注射剤を調製する
場合は、化合物（Ｉ）を注射用蒸留水等の水性担体にあ
らかじめ溶解、分散、乳化等するか、又は注射用の粉末
にして、用事に溶解等すればよい。注射剤の投与方法と
しては、静脈内投与、動脈内投与、門脈内投与、腹腔内
投与、筋肉内投与、皮下投与が挙げられる。
剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐剤等の種々の剤形
とすることができる。固型製剤を製造するには、化合物
（Ｉ）に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑
沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、増量剤、被覆剤、糖衣剤な
どを加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセ
ル剤、坐剤等とすることが好ましい。注射剤を調製する
場合は、化合物（Ｉ）を注射用蒸留水等の水性担体にあ
らかじめ溶解、分散、乳化等するか、又は注射用の粉末
にして、用事に溶解等すればよい。注射剤の投与方法と
しては、静脈内投与、動脈内投与、門脈内投与、腹腔内
投与、筋肉内投与、皮下投与が挙げられる。
次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。
本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１ 抗原虫効果１（インビトロ）： あらかじめトリパノソーマ クルージに感染させた後
に37℃で継代培養して維持しているA204細胞（横紋筋腫
由来）を24穴組織培養プレートで培養し、遊離虫体が10
5程度出ているのを確認した。これを化合物〜の50
μmol、100μmol、500μmol溶液で処理後24時間37℃で
培養ののち、顕微鏡下で観察して虫体の生死をスコア化
した。スコア化の判定基準は次のとおりである。結果を
表１に示す。尚使用した培地は大日本製薬のダルベッコ
モディファイドイーグルメディウムに10％仔牛血清を加
えたものである。コントロールは、化合物〜を添加
しない以外は同様に行なった。
に37℃で継代培養して維持しているA204細胞（横紋筋腫
由来）を24穴組織培養プレートで培養し、遊離虫体が10
5程度出ているのを確認した。これを化合物〜の50
μmol、100μmol、500μmol溶液で処理後24時間37℃で
培養ののち、顕微鏡下で観察して虫体の生死をスコア化
した。スコア化の判定基準は次のとおりである。結果を
表１に示す。尚使用した培地は大日本製薬のダルベッコ
モディファイドイーグルメディウムに10％仔牛血清を加
えたものである。コントロールは、化合物〜を添加
しない以外は同様に行なった。
化合物：式（Ｉ）において Ｒ＝−CH2OCH2CH＝CHCH2OHの化合物 化合物：式（Ｉ）においてＲ＝−CH2OCH（CH2OH）２
の化合物 化合物：式（Ｉ）において の化合物 判定基準 ：コントロールと同じ ：コントロールよりやや少ない ＋：コントロールより少ない ±：わずかに生存している虫体がいる −：生存している虫体がない 以上の結果より化合物〜は優れた抗原虫効果を示
すことが判明した。
の化合物 化合物：式（Ｉ）において の化合物 判定基準 ：コントロールと同じ ：コントロールよりやや少ない ＋：コントロールより少ない ±：わずかに生存している虫体がいる −：生存している虫体がない 以上の結果より化合物〜は優れた抗原虫効果を示
すことが判明した。
実施例２ 抗原虫効果２（インビトロ）： トリパノソーマ クルージを日本製薬製GIT培地（無
血清培地）にヘミンが12.4molになるように加えたもの
を27℃で培養した。これに化合物〜をそれぞれ50μ
mol、100μmol、250μmol、500μmol加え120時間後に顕
微鏡下観察し、実施例１の判定基準を用い虫体の生死を
スコア化した。結果を表２に示す。
血清培地）にヘミンが12.4molになるように加えたもの
を27℃で培養した。これに化合物〜をそれぞれ50μ
mol、100μmol、250μmol、500μmol加え120時間後に顕
微鏡下観察し、実施例１の判定基準を用い虫体の生死を
スコア化した。結果を表２に示す。
なお、コントロールとしては化合物〜を加えない
ものを用いた。
ものを用いた。
実施例３ 抗原虫効果３（インビボ）： ４週齢の雄性ICRマウスにトリパノソーマ クルージ
（Tulahven strain）40万個を腹腔内投与した。投与後
５日、６日、７日、８日及び９日目に、化合物を200m
g/kg加え、コントロール群には化合物に代えて生理食
塩水を同様に投与した。マウスの生存日数から化合物
の抗原虫効果を測定した。
（Tulahven strain）40万個を腹腔内投与した。投与後
５日、６日、７日、８日及び９日目に、化合物を200m
g/kg加え、コントロール群には化合物に代えて生理食
塩水を同様に投与した。マウスの生存日数から化合物
の抗原虫効果を測定した。
その結果、コントロール群の３匹の内２匹は14日、１
匹は15日の生存日数であったのに対し、化合物投与群
の３匹はいずれも50日以上生存した。この結果より化合
物はインビボにおいても優れた抗原虫効果があること
が判明した。
匹は15日の生存日数であったのに対し、化合物投与群
の３匹はいずれも50日以上生存した。この結果より化合
物はインビボにおいても優れた抗原虫効果があること
が判明した。
実施例４ 抗原虫効果４（インビボ）： ５週齢の雄性C3H/Hecrjマウスにトリパノソーマ ク
ルージ（Tulahven strain）20万個を腹腔内投与した。
投与後４日、５日、６日、７日、８日目に化合物を20
0mg/kg加え、コントロール群には化合物に代えて生理
食塩水を同様に投与した。マウスの生存日数から化合物
の抗原虫剤効果を測定した。
ルージ（Tulahven strain）20万個を腹腔内投与した。
投与後４日、５日、６日、７日、８日目に化合物を20
0mg/kg加え、コントロール群には化合物に代えて生理
食塩水を同様に投与した。マウスの生存日数から化合物
の抗原虫剤効果を測定した。
その結果、コントロール群の２匹共生存日数は12日で
あったのに対し、化合物投与群の４匹はすべて20日以
上であった。これより化合物は優れた抗原虫効果があ
ることが判る。
あったのに対し、化合物投与群の４匹はすべて20日以
上であった。これより化合物は優れた抗原虫効果があ
ることが判る。
実施例５ 急性毒性： ICRマウスを用い、腹腔内投与による急性毒性試験を
行なった。観察は投与後14日間行なった。結果を表３に
示す。
行なった。観察は投与後14日間行なった。結果を表３に
示す。
〔発明の効果〕 本発明の抗原虫剤は優れた抗原虫作用を示すため、種
々の原虫による急性感染及び慢性感染予防及び治療剤と
してきわめて有用であり、とりわけトリパノソーマ ク
ルージに対して有効である数千万人に達する感染者の治
療においてきわめて有意義である。
々の原虫による急性感染及び慢性感染予防及び治療剤と
してきわめて有用であり、とりわけトリパノソーマ ク
ルージに対して有効である数千万人に達する感染者の治
療においてきわめて有意義である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小林 正規 千葉県市川市田尻３―９―15 藤マンシ ョン605 (56)参考文献 特開 平１−110675（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−75430（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−139363（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/415 A61K 31/70 C07D 233/91 C07H 19/052 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】次の一般式（Ｉ） （式中、Ｒは−CH2OCH2CH＝CHCH2OH、 −CH2OCH（CH2OH）２又は を示す） で表される２−ニトロイミダゾール誘導体を有効成分と
する抗原虫剤。
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