NO152252B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme derivater av 4-(n-(substituert-benzyliden)aminometyl)cykloheksan-1-karboksylsyre - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme derivater av 4-(n-(substituert-benzyliden)aminometyl)cykloheksan-1-karboksylsyre Download PDFInfo
- Publication number
- NO152252B NO152252B NO811887A NO811887A NO152252B NO 152252 B NO152252 B NO 152252B NO 811887 A NO811887 A NO 811887A NO 811887 A NO811887 A NO 811887A NO 152252 B NO152252 B NO 152252B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- aminomethyl
- carboxylic acid
- cyclohexane
- trans
- preparation
- Prior art date
Links
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- -1 AMINOMETHYL Chemical class 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N Tranexamic acid Chemical compound NCC1CCC(C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 7
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXWOUPGDGMCKGT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1O IXWOUPGDGMCKGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUNJCFABHJZSKB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C(O)=C1 IUNJCFABHJZSKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1OC OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAFHRUBCOQPFFM-UHFFFAOYSA-N 1-(aminomethyl)cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound NCC1(C(O)=O)CCCCC1 UAFHRUBCOQPFFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEUCDJCFJHYFRL-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-4-methyl-1,4-diazepane Chemical compound C1CN(C)CCCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 WEUCDJCFJHYFRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 238000007818 agglutination assay Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000005667 attractant Substances 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000031902 chemoattractant activity Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000431 effect on proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229950008315 homochlorcyclizine Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 150000003865 secondary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- DDMGAAYEUNWXSI-XVSDJDOKSA-M sodium;(5z,8z,11z,14z)-icosa-5,8,11,14-tetraenoate Chemical compound [Na+].CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC([O-])=O DDMGAAYEUNWXSI-XVSDJDOKSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003866 tertiary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av
nye, terapeutisk virksomme derivater av 4-[N-(substituert-benzyliden)aminometyl]cykloheksan-l-karboksylsyre med den generelle formel:
hvor X er en hydroksylgruppe og Y er en metoksygruppe, og m er 0 eller et helt tall fra 1 til 5, og m + n er et helt tall fra 1 til 5, forutsatt at når m er 2, n er 0 og en av de to X-gruppene (hydroksylgrupper) er ved para-stillingen i benzenkjernen, er den andre X-gruppen (hydroksylgruppe)
ikke ved meta-stillingen i benzenkjernen, samt et farma-
søytisk akseptabelt salt eller en ester derav. I den gene-
relle formel (I) omfatter cykloheksanringen både trans-
og cis-form.
Nevnte salt er et alkali- eller jordalkali-
metallsalt slik som natriumsalt, kaliumsalt, kalsiumsalt, magnesiumsalt, etc, et ammoniumsalt eller et primært, sekundært, tertiært eller kvaternært ammoniumsalt. Esteren er en lavere alkylester hvor alkylgruppen har 1-3 karbonatomer,
slik som en metyl-, etyl- eller n- eller isopropylgruppe.
Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved at man omsetter en substituert benzaldehydforbindelse med den generelle formel: hvor X, Y, m og n er de samme som i den generelle formel (I), med 4-aminometyl-cykloheksan-l-karboksylsyre med formel:
hvor cykloheksanringen omfatter både trans- og cis-form, eller en lavere alkylester derav, og forbindelsene med formel I (syre- eller esterform) erholdes ved en dehydratiserings-kondensasjonsreaksjon. En således oppnådd syreforbindelse kan, om nødvendig, nøytraliseres med en base for tilveiebringelse av et ønsket salt.
Reaksjonen mellom forbindelsen med formel (II) og forbindelsen med formel (III) eller en ester derav utføres i et organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur; lavere enn 150°C, foretrukket 0 - 120°C under atmosfærisk inert gass. Ved temperaturer høyere enn 150°C reduseres utbyttet av det ønskede produkt på grunn av forskjellige bireaksjoner. Et-hvert organisk oppløsningsmiddel kan brukes ved reaksjonen forutsatt at det ikke deltar i reaksjonen. En lavere alkohol slik som metanol eller etanol, benzen, toluen, dimetyl-formamid, acetonitril eller lignende brukes vanligvis ved omsetningen.
Ettersom -reaksjonen finner sted samtidig med vann-avspalting, utføres omsetningen i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, eller mens man fjerner vann dannet under reaksjonen ved tilbakeløpskoking av oppløsningsmiddelet. Et anhydrid av en lavere alkohol slik som vannfri metanol eller etanol kan brukes som oppløsningsmiddel og samtidig som dehydratiseringsmiddel.
Forbindelser med formel I (syre- eller ester-
form) isoleres ved å behandle reaksjonsblandingen etter omsetningen ved en kjent fremgangsmåte.
Forbindelsene med formel I i fast form fremstilles ved vanlig kjente fremgangsmåter for nøytralisering ved å bruke en base slik som et hydroksyd, karbonat eller bikarbonat av et alkali- eller jordalkalimetall, f.eks. natrium, kalium, kalsium eller magnesium etc, ammoniakk eller et primært, sekundært eller tertiært amin eller kvaternært ammoniumsalt. Et natriumsalt oppnås f.eks. ved å nøytrali-sere den fremstilte forbindelse (syreform) oppnådd ved den ovenfor nevnte reaksjon med en alkoholisk eller vandig oppløsning av natriumhydroksyd under atmosfærisk inert-gass ved en temperatur lavere enn 100°C, vanligvis ved 0 - 50°C.
Forbindelsene med formel I utviser en inhiberende effekt på blorplatesammenklumping og/eller spredning av polynukleære leukocytter, og en lav akutt giftighet som vist i eksempel 10. Forbindelsene er følgelig anvendbare som middel mot forskjellige sykdommer slik som betennelse, trom-bose, hjerneblødning, høyt blodtrykk, astma eller kreft, etc, særlig mot kroniske sykdommer slik som reumatisme eller hud-sykdommen systemisk lupus erythematosus (SLE) etc.
Forbindelsene kan administreres peroralt, rektalt eller ved injeksjon i forskjellige diseringsformer som et preparat sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer og/eller et hjelpestoff. I disse tilfellene kan det som den aktive bestanddelen i et legemiddelpreparat, brukes en blanding av to eller flere av forbindelsene med formel I eller en blanding sammen med andre farmasøytiske aktive stoffer.
Preparatets doseringsform kan være som tablett,
tablett til å ha under tungen, pulver, kapsel, sugetablett, oppløsning på vann- eller oljebasis, suspensjon, emulsjon, sirup, injeksjonsoppløsning på vann- eller oljebasis. Et eksempel på bæreren nevnt ovenfor er vann, gelatin, laktose, stivelse, pektin, magnesiumstearat, stearinsyre, talkum, vegetabilsk olje, gummi arabikum, polyalkylenglykbl,
vaselin, sorbitantrioleat, polyoksyetylen-sorbitanmonooleat, alkylfenol, alifatiske alkoholer, polyvinylpyrrolidon eller lignende. I preparatet kan det dessuten, om nødvendig,
brukes søtningsmiddel, smaksstoff, fargestoff, preserverings-midler, salt for osmoseregulering eller buffer, dvs. vanlige farmasøytiske hjelpestoffer.
Innholdet av forbindelsen med formel I i det farmasøytiske preparat kan varieres ettersom det passer, det er imidlertid 0,01-100 vekt-%, foretrukket 0,05-80 vekt-%,
av forbindelsen.
Preparatet administreres til mennesker eller dyr parenteralt, f.eks. rektalt, ved injeksjon (under huden, intramuskulært eller intravenøst, eller ved drypp^ foretrukket peroralt (under tungen, etc).
Doseringsmengden av preparatet er 0,1-500 mg, foretrukket 0,5-200 mg pr. dag pr. kg kroppsvekt ved peroral administrering til et menneske, og 0,01-200 mg, foretrukket 0,1-100 mg i tilfelle av parenteral administrering, og legemidlene administreres én til fire ganger pr. dag. Doseringsmengden av legemiddelpreparatet avhenger imidlertid av alder, individuelle forhold, sykdomsforhold etc.
hos menneske eller dyr, og en doseringsmengde utenfor det ovenfor nevnte område kan brukes.
Oppfinnelsen illustreres ved nedenstående eksempler.
Eksempel 1
Fremstilling av trans-4-[N-(2'-hydroksybenzyliden)aminometyl]-cykloheksan- l- karboksylsyre
1,550 g (12,7 mmol) 2-hydroksybenzaldehyd ble opp-løst i 30 ml dehydratisert og renset metanol og den resulterende oppløsning ble dryppet i 1,994 g (12,7 mmol) trans-4-aminometyl-cyklheksan-l-karboksylsyre under nitrogenatmos-fære, og den resulterende blandede oppløsning ble tilbake-løpskokt ved omrøring i 3 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til romtemperatur, ble de utfelte gulte krystaller filtrert, vasket med mtanol og vakuumtørket. 2,62 g trans-4-[N-(2'-hydroksybenzyliden)aminometyl]cykloheksan-l-karboksylsyre ble oppnådd i et utbytte på 83,6%.
Forbindelsen med formel I som således ble
oppnådd hadde følgende karakteristika:
(1) smeltepunkt: 151 - 153°C (målt ved kapillarmetode),
(2) elementæranalyse:
(3) kjernemagnetisk resonans (NMR) spektrum i dimetylsulfoksyd: 6 = 0,95 - 2,0 (9H, m), 2,0 - 2,15 (1H), 3,45 (2H, d), 6,65 (1H), 6,94 (1H), 7,30 (1H), 7,42 (1H), 8,50 (1H),
13,0 (1H).
Eksempel 2
Fremstilling av natrium-trans-4-[N-(2'-hydroksybenzyliden)-aminometyl] cykloheksan- l- karboksylat
1,305 g (5 mmol) trans-4-[N-(2'-hydroksybenzyliden)-aminometyl]cykloheksan-l-karboksylsyre oppnådd ifølge eksempel 1 ble tilsatt under nitrogenatomosfære til 50 ml (5
mmol) 0,1N vandig oppløsning av natriumhydroksyd og den re-
sulterende blanding ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur for å oppnå en gul oppløsning. Den gule oppløsningen ble filtrert og så frysetørket og 1,42 g natrium-trans-4-[N-(21 - hydroksybenzyliden)aminometyl]cykloheksan-l-karboksylat ble oppnådd.
Natriumsaltet som således ble oppnådd hadde føl-gende karakteristika: (1) smeltepunkt: høyere enn 230°C (målt ved kapillarmetode),
(2) elementæranalyse:
(3) infrarødt (IR) absorbsjonsspektrum:
v(cm_1) = 3400, 2920, 1633, 1620, 1580, 1540, 1500, 1420,
1290, 1048, 858, 752.
Eksempel 3 Fremstilling av trans-4-[N-(4<1->hydroksybenzyliden)aminometyl]-cykloheksan- l- karboksylsyre
Omsetningen av 1,550 g (12,7 mmol) 4-hydroksybenzaldehyd med 1,994 g (12,7 mmol) trans-4-aminometyl-cykloheksan-l-karboksylsyre ble utført under tilbakeløpskoking i 5 timer ifølge fremgangsmåten i eksempel 1 og 1,26 g trans-4-[N-(4'-hydroksybenzyliden)aminometyl]cykloheksan-l-karboksylsyre ble oppnådd i form av orange krystaller i et utbytte på 38,0%.
Forbindelsen med formel I som således ;ble
oppnådd hadde følgende karakteristika:
(1) smeltepunkt: 208°C med dekomponering (målt ved kapillarmetode) ,
(2) elementæranalyse:
(3) NMR-spektrum:
5 = 0,9 - 2,0 (9H, m), 2,1 - 2,2 (1H), 3,35 (2H, d), 6,80 (2H, d), 7,55 (2H, d), 8,12 (1H, s). :
I
Eksempel 4
Fremstilling av trans-4-[N-(2',3'-dihydroksybenzyliden)aminometyl] cykloheksan- l- karboksylsyre og natriumsalt derav
Omsetningen av 1,753 g (12,7 mmol) 2,3-dihydroksy-benzaldehyd med 1,994 g (12,7 mmol) trans-4-aminometyl-cykloheksan-l-karboksylsyre ble utført ved fremgangsmåten i-følge eksempel 1 og 2,53 g trans-4-[N-(2',3'-dihydroksybenz-yliden) aminometyl] cykloheksan-l-karboksylsyre ble oppnådd i form av gule krystaller i et utbytte på 71,9%.
Forbindelsen med formel I som således ble
oppnådd hadde følgende karakteristika:
(1) smeltepunkt: 190 - 192°C (målt ved kapillarmetode),
(2) elementæranalyse:
(3) NMR-spektrum:
6 = 0,97 - 2,00 (9H, m), 2,15 (1H), 3,65 (2H, d), 4,04 (2H), 6,53 - 6,88 (3H), 8,45 (1H).
Den erholdte forbindelse ble deretter nøytralisert med den ekvivalente mengde natriumhydroksyd hvorved man fikk natrium-trans-4-[N-2<1>,3'-di-hydroksybenzyliden) aminometyl] cykloheksan-l-karboksylat.
Eksempel 5
Fremstilling av trans-4-[N-(2<1>,4'-dihydroksybenzyliden)-aminometyl] cykloheksan- l- karboksylsyre
Omsetningen av 1,75 3 g (12,7 mmol) 2,4-dihydroksy-benzaldehyd med 1,994 g (12,7 mmol) trans-4-aminometyl-cykloheksan-l-karboksylsyre ble utført ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1 og 3,02 g trans-4-[N-(2',4'-dihydroksybenzyliden)-aminometyl]cykloheksan-l-karboksylsyre ble oppnådd i form av orangegule krystaller i et utbytte på 85,8%.
Den erholdte forbindelse med formel I hadde følgende karakteristika: (1) smeltepunkt: 225°C med dekomponering (målt ved kapillarmetode) ,
(2) Elementæranalyse:
(3) NMR-spektrum :
6 = 1,06 - 1,85 (9H, m), 2,01 (1H), 2,52 (2H), 3,39 (2H), 6,17 (1H), 6,28 (1H), 7,17 (1H), 8,29 (1H), 10 - 12 (1H).
Eksempel 6
Fremstilling av trans-4-[N-(2<1->metpksybenzyliden)aminometyl]-cykloheksan- l- karboksylsyre og natriumsalt derav
Omsetningen av 1,727 g (12,7 mmol) 2-metoksybenz-aldehyd med 1,994 g (12,7 mmol) trans-4-aminometyl-cykloheksan-l-karboksylsyre ble utført ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1 hvorved man fikk 2,21 g trans-4-[N-(2<1->metoksy-benzyliden)aminometyl]cykloheksan-l-karboksylsyre i form av fargeløse krystaller i et utbytte på 63,3%.
Den erholdte forbindelsen med formel I
hadde følgende karakteristika:
(lj smeltepunkt: 174 - 175°C (målt ved kapillarmetode),
(2) elementæranalyse:
(3) NMR-spektrum:
6 = 0,90 - 1,98 (9H, m), 2,10 (1H), 3,49 (2H, d), 3,83 (3H, s), 6,99 (1H) , 7,22 (1H) , 7,46 (1H) , 7,8,3 (1H) , 8,58 (1H).
Dessuten ble natriumsaltet av den erholdte forbindelsen fremstilt ved å nøytralisere med den ekvivalente mengde natriumhydroksyd, og sintring ved omkring 170°C.
Eksempel 7
Fremstilling av trans-4-[N-(3',4<1->dimetoksybenzyliden)-aminometyl] cykloheksan- l- karboksylsyre
Omsetningen av 2,12 g (12,72 mmol) 3,4-dimetoksy-benzaldehyd med 2,00 g (12,72 mmol) trans-4-aminometyl-cykloheksan-l-karboksylsyre ble utført ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1 og man fikk 2,45 g trans-4-[N-(3 *,41-dimetoksy-benzyliden)aminometyl]cykloheksan-l-karboksylsyre i form av fargeløse flakkrystaller i et utbytte på 63,1%.
Den erholdte forbindelse med formel I hadde følgende karakteristika: (1) smeltepunkt: 196 - 199°C (målt ved Hot-Plate-metoden),
(2) elementæranalyse:
(3) NMR-spektrum:
6 = 1,02 - 1,83 (9H, m), 1,90 - 2,18 (1H), 3,37 (2H, d), 3,79 (6H, s), 6,99 (1H, d), 7,24 (1H, d), 7,34 (1H, s),
8,17 (1H, s).
Eksempel 8
Fremstilling av trans-4-[N-(3',4',5'-trimetoksybenzyliden)-aminometyl] cykloheksan- l- karboksylsyre
Omsetningen av 2,49 g (12,72 mmol) 3,4,5-trimetoksy-benzaldehyd med 2,00 g (12,72 mmol) trans-4-aminometyl-cykloheksan-l-karboksylsyre ble utført i 60 ml metanol under til-bakeløpskoking i 6,5 timer ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1 og man fikk 3,32 g trans-4-[N-(3',4',5'-trimetoksybenzyli-den) aminometyl] cykloheksan-l-karboksylsyre i form av farge-løse nålkrystaller i et utbytte på 77,8%.
Den erholdte forbindelse med formel I hadde følgende karakteristika: (1) smeltepunkt: 176 - 180°C (målt ved Hot-Plate-metoden),
(2) elementæranalyse:
(3) NMR-spektrum:
<S = 1,00 - 1,90 (9H, m), 2,00 - 2,15 (1H), 3,40 (2H, d),
3,70 (3H, s), 3,81 (6H, s), 7,06 (2H, s), 8,18
(1H, s),
Eksempel 9
Fremstilling av trans-4-[N-(3'-metoksy-4<1->hydroksy-benzyli-den) aminometyl] cykloheksan- l- karboksylsyre
Omsetningen av 12,7 mmol 3-metoksy-4-hydroksybenzaldehyd med 12,7 mmol trans-4-aminometyl-cykloheksan-l-karboksylsyre ble utført i 60 ml metanol i 10 timer ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert og metanol ble dampet av ved 110 - 120°C under redu-sert trykk i 5 timer. Det gule pulver av trans-4-[N-(31 - metoksy-4'-hydroksybenzyliden)aminometyl]cykloheksan-l-karboksylsyre ble erholdt i et utbytte på 80,2%.
Den erholdte forbindelse med formel I hadde følgende karakteristika: (1) smeltepunkt: 205 - 206°C med dekomponering (målt ved kapillarmetode),
(2) elementæranalyse:
(3) IR-absorbsjonsspektrum: vist i figuren.
Eksempel 10
Undersøkelse av legemiddelvirkninger og akutt toksisitet
Legemiddelvirkninger og akutte toksisitet hos forbindelsene med formel I ble undersøkt.
Følgende prøver ble undersøkt:
Prøve I: Natrium-trans-4-[N-2 1 -hydroksybenzyliden);amino
metyl ]cykloheksan-l-karboksylat erholdt i eksempel 2,
II: Natrium-trans-4-[N-(2',3'-dihydroksybenzyliden)-aminometyl]cykloheksan-l-karboksylat erholdt i eksempel 4,
III: Natriumsaltet av trans-4-[N-(2',4'-dihydroksybenz-yliden) aminometyl] cykloheksan-l-karboksylsyre erholdt i eksempel 5,
IV: Natrium-trans-4-[N-(2'-metoksybenzyliden)aminometyl] cykloheksan-l-karboksylsyre erholdt i eksempel 6.
Sammenlignende prøver V: indomethackn,
VI: homochlorcyclizine.
Sammenligningsforbindelsene V og VI som har lignende legemiddelvirkninger som forbindelsen med formel I
er kommersielt tilgjengelig i Japan.
Undersøkelsen ble utført ifølge de nedenfor beskrevne metoder: (1) Undersøkelsesmetode for inhiberende virkning
på blodplatesammenklumping:
Plasma rikt på blodplater fra kanin (PRP) ble brukt i sammenklumpingsprøver. PRP ble fremstilt ved å sentrifugere blod tatt fra ørevenen hos kanin og fortynnet til antallkonsentrasjon 300.000/yl med blodplatefattig plasma. Blodplatesammenklumping ble indusert ved hjelp av natrium-Arachidonate og målt med en 4-kanals blodplatesam-menklumpingsmåler "PAT-4A". Røret i sammenklumpingsmåleren
som inneholdt 230 yl PRP ble forinkubert ved 37°C i 5 minutter med hver prøve.
(2) Undersøkelsesmetode for inhiberende virkning på
spredning av polynukleære leukocytter
Spredning av polynukleære leukocytter hos rotter ble undersøkt etter Boyden-metoden (se Japanese J. Clin. Med. 27 (9), 172 (1969)) på følgende måte: en blanding av 10 volumdeler kulturfiltrat av E. Coli og 1 volumdel serum ble inkubert ved 37°C i 1 time og fortynnet til 5 ganger volumet med fysiologisk saltoppløsning og den erholdte blanding ble brukt som tiltrekningsmiddel. Etter forinkubering av suspensjonen med polynukleære leukocytter med hver prøve i 10 minutter, ble spredningen av polynukleære leukocytter undersøkt. (3) Undersøkelsesmetode for akutte toksisitet Akutt toksisitet ble undersøkt ved å administrere
peroralt en vandig oppløsning av hver prøve til JCL-ICR hunn-mus 5- 6 uker etter fødselen.
Resultatene er vist i tabellen.
Som vist i tabellen har forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen inhiberende virkning på blodplatesammenklumping og på spredning av polynukleære leukocytter, og en lav akutt toksisitet. Forbindelsene kan følgelig brukes som et antibetennelsesmiddel og som et middel mot andre forskjellige sykdommer.
Videre er det bekreftet at natriumsaltet av trans-4-[N-(3',4'-dimetoksybensyliden)aminometyl]cykloheksan-l-karboksylsyre erholdt i eksempel 7, av trans-4-[N-(3',4',5<1->trimetoksybenzyliden)aminometyl]cykloheksan-l-karboksylsyre erholdt i eksempel 8 og av trans-4-[N-(3'-metoksy-4<1->hydrok-sybenzyliden (aminometyl]cykloheksan-l-karboksylsyre erholdt i eksempel 9 utviser lignende legemiddelvirkninger og lav akutt toksisitet.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme derivater av 4-[N-substituert-benzyliden)aminometyl ]cykloheksan-l-karboksylsyre med den generelle formel:hvor X er en hydroksylgruppe og Y er en metoksygruppe, og m er 0 eller et helt tall fra 1 til 5, n er 0 eller et helt tall fra 1 til 5, og m + n er et helt tall fra 1 til 5, forutsatt at når m er 2, n er 0 og en av de to X-gruppene (hydroksylgrupper) er ved para-stillingen i benzenkjernen, er den andre X-gruppen (hydroksylgruppe) ikke ved meta-stillingen i benzenkjernen, samt farmasøytiske akseptable salter eller estere derav, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel:hvor X, Y, m og n har den ovenfor angitte betydning, med 4-aminometyl-cykloheksan-l-karboksylsyre eller en ester derav, og, om nødvendig, nøytraliserer en således erholdt syreforbindelse med en base.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7505580A JPS572256A (en) | 1980-06-04 | 1980-06-04 | Benzylideneaminocarboxylic acid derivative and its preparation |
| JP179081A JPS57116035A (en) | 1981-01-09 | 1981-01-09 | Novel benzylideneaminocarboxylic acid derivative and its preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO811887L NO811887L (no) | 1981-12-07 |
| NO152252B true NO152252B (no) | 1985-05-20 |
| NO152252C NO152252C (no) | 1985-08-28 |
Family
ID=26335078
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO811887A NO152252C (no) | 1980-06-04 | 1981-06-03 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme derivater av 4-(n-(substituert-benzyliden)aminometyl)-cykloheksan-1-karboksylsyre |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4377594A (no) |
| EP (1) | EP0041826B1 (no) |
| AU (1) | AU542972B2 (no) |
| CA (1) | CA1183150A (no) |
| DE (1) | DE3161771D1 (no) |
| DK (1) | DK149769C (no) |
| NO (1) | NO152252C (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59193822A (ja) * | 1983-04-15 | 1984-11-02 | Kureha Chem Ind Co Ltd | 腎炎治療剤 |
| US4758591A (en) * | 1983-12-26 | 1988-07-19 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Dialkanoyloxybenzylidene dialkanoate |
| DE69316681T2 (de) * | 1992-08-27 | 1998-05-14 | Shiseido Co Ltd | Äusserliche, auf der Haut anzuwendende Depigmentierungsmittel enthaltende Zusammensetzung |
| SE9300013L (sv) * | 1992-12-30 | 1994-07-01 | Kabi Pharmacia Ab | Nytt förfarande och mellanprodukter för framställning av pro- läkemedel |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3563923A (en) * | 1967-07-26 | 1971-02-16 | Univ California | Optically active adsorbents |
| US4071686A (en) * | 1968-12-17 | 1978-01-31 | U.S. Philips Corporation | Novel benzylidene amino-oxyalkyl carboxylic acids and carboxylic acid derivatives |
| US3697589A (en) * | 1970-10-12 | 1972-10-10 | Geigy Chem Corp | N-(4-carboxy-benzylidene)amines |
-
1981
- 1981-05-26 US US06/267,249 patent/US4377594A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-05-29 AU AU71168/81A patent/AU542972B2/en not_active Ceased
- 1981-06-03 DE DE8181302466T patent/DE3161771D1/de not_active Expired
- 1981-06-03 CA CA000378938A patent/CA1183150A/en not_active Expired
- 1981-06-03 NO NO811887A patent/NO152252C/no unknown
- 1981-06-03 EP EP81302466A patent/EP0041826B1/en not_active Expired
- 1981-06-04 DK DK248181A patent/DK149769C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1183150A (en) | 1985-02-26 |
| US4377594A (en) | 1983-03-22 |
| DK149769C (da) | 1987-03-23 |
| NO811887L (no) | 1981-12-07 |
| DK248181A (da) | 1981-12-05 |
| NO152252C (no) | 1985-08-28 |
| DE3161771D1 (en) | 1984-02-02 |
| EP0041826A3 (en) | 1982-07-21 |
| AU7116881A (en) | 1981-12-17 |
| AU542972B2 (en) | 1985-03-28 |
| EP0041826A2 (en) | 1981-12-16 |
| DK149769B (da) | 1986-09-29 |
| EP0041826B1 (en) | 1983-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0930310B1 (en) | Isocoumarin derivatives and use thereof in drugs | |
| DE69911415T2 (de) | Chinolinderivate | |
| US6593343B2 (en) | Quinoline derivatives | |
| AP1293A (en) | Quinoline derivatives. | |
| WO2020177744A1 (zh) | 水杨酸类小檗碱型生物碱季铵盐及其制备药物的用途 | |
| US4968701A (en) | 4-Quinoline carboxylic acid derivatives useful as immunosuppressive agents | |
| JPH0136819B2 (no) | ||
| PT98943B (pt) | Processo para a preparacao de novos analogos carbociclicos de adenosina e de composicoes farmaceuticas que os contem. | |
| WO2004104000A1 (ja) | トリサイクリック縮合環化合物およびその医薬用途 | |
| EP0276752B1 (en) | Derivative of thiazolidine-4-carboxylic acid, its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| CA1240332A (en) | Pyridine derivatives and process for preparing the same | |
| NO152252B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme derivater av 4-(n-(substituert-benzyliden)aminometyl)cykloheksan-1-karboksylsyre | |
| CN113677660A (zh) | 乙酰水杨酸衍生物及其应用 | |
| CN109843300B (zh) | 一种化合物的结晶多晶型形式 | |
| CN112154144A (zh) | 一种1,2,4-三嗪-3-胺类衍生物的晶型及制备方法 | |
| NO152253B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstlling av 4-(n-(3`,4`-dihydroksybenzyliden)aminometyl)-cykloheksan-1-karboksylsyre med terapeutisk aktivitet | |
| US20220009889A1 (en) | Polymorphic form of meisoindigo and modified formulation of meisoindigo | |
| SU1512482A3 (ru) | Способ получени производных пиримидоизохинолина или их фармацевтически приемлемых солей | |
| JPS59193822A (ja) | 腎炎治療剤 | |
| JPS58164507A (ja) | ジベンゾシクロヘプテニリデン類による免疫変化剤 | |
| US4758591A (en) | Dialkanoyloxybenzylidene dialkanoate | |
| JPH05500362A (ja) | キヌレン酸誘導体、該誘導体の製法および該誘導体を含有する医薬組成物 | |
| JPS62205043A (ja) | ９，１０−ジヒドロ−フエナントレン誘導体およびその製法 | |
| JPS6253963A (ja) | 肝疾患治療剤 | |
| JPH0466575A (ja) | ２―ニトロイミダゾール誘導体及びそれを含有する抗原虫剤 |