JPS6117574A - カルシウム拮抗活性のある１‐〔ビス‐（４‐ルオロフエニル）‐メチル〕‐４‐（３‐フエニル‐２‐プロペニル）‐ヘキサヒドロ‐１ｈ‐１，４‐ジアゼピンとその製法及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式Ｉ の１．−　Ｃビス−（４−フルオロフェニル）−メチル
：］−１１１Ｌ−（３−フェニル−２−プロペニル゛）
−へキサヒドロ−ＩＥ（−１，４−ジナゼビン及びそれ
と非毒性で製薬上許容される酸との塩に関する。

この物質は治療上有用なものとするカルシウム拮抗活性
を有する。

化合物Ｉの二塩酸塩は特に好ましく１、それについては
本明細書の後の方で特別な言及がなされる。

本発明の他の目的は化合物■とその塩の製造方法、さら
に同じく活性薬剤としてそれらを含有する医薬組成物に
よって構成される。

本発明の目的である化合物はカルシウム拮抗活性を持っ
ており、そしてそれはに＋で脱分極されるラットの胸部
の大動脈の切片で「インビトロ」に証明され、その場合
Ｃａ”＋によって引き起される収縮を抑制することがで
きる。

式Ｉの化合物には電気的な刺激によってラットの尾の動
脈で引き起された血管内圧力の増加をへらす点で「イン
ぎトロ」における高い活性があることを証明した。

この試験で血管内圧力の増加を５０％だけへらすことが
できる■の濃度は１乃至２　ｍｅｇ　／　ｍｌであるこ
とが証明された。

「インビボ」では本発明の目的である化合物はノルアド
レナリンの連続注入によって猫のうしろ肢におこる末梢
血管阻害の増加をへらす点では高い活性があることを証
明した。この試験で末梢血管阻害に関し５０％だけ減少
可能なＩの投与量は静脈内で５　［１ｍｃｇ　７ｋｇ乃
至７５■／に＋？であると判明した。

その結果、化合物■は人間の各種の型や原因の循環器系
不全の処置のための人体治療に有用であり得てしかもま
た低い毒性を有する。

このように本発明の目的は各種の型や原因の循環器系不
全治療に使用するため活性薬剤として化合物■を単独で
、あるいは製薬工業で通常使用され↑旦 ている賦形剤、傘体、甘味剤や香料と組合せて含有する
医薬組成物によっても構成される。

本発明の他の目的は次の合成経路による化合物■の製造
方法によって構成されている。

１−エトキシカルヴニルーヘキサヒドロリ、４−ジアゼ
ピンを酸受容体の存在下でハロゲン化シンナミルでアル
キル化し、次いでエトキシカルボニル基をアルカリ加水
分解によって除きそして生成化合物を塩基存在下でハロ
ゲン化４．４′−ジフルオロペンツヒドリルと反応する
。次いでこの方法で得られた化合物は、必要なら、既知
の方法によって塩に変えることもできる。　　　□都合
よく使用しうる適当な溶剤にはアセトン、酢酸エテル、
メチルイソブチルケトン、メチレンジクロライド等が含
まれる。

又エトキシカルボニルとは別の保護基を使用しうろこと
は明らかである。

次の例はいかなる限定もすることなしに本発明を例示説
明するものである。

実施例 メチルイソブチルケトン２００ｒｎｌ中の１−エトキシ
カルざニルーヘキサヒＶロー１，４−ジアゼピン３４．
４　＃　（０，２モル）にシンナミルクロライげ３９．
６５．ｐ（０，２６モル）及びトリエチルアミン３９．
２　Ｆ　（０，４モル）を追加する。混合物を６時間還
流し冷却し水に注加する。

有機層を分離し、水洗し、溶媒を蒸発しそして残留物を
機械ポンプで蒸留して融点１８３−１８６°Ｃ（０，２
ｍｍ）の生成物５１Ｎ（８８，５％収率）を得て、それ
をＫＯＨ２００Ｆを含むエタノール１０００ｄで２０時
間還流し、溶媒の部分的な蒸発、水希釈、トルエン抽出
そして蒸留後、融点１４１−１４４°Ｃ（０，２朋）の
４−（６−フェニル−２−ゾロベニル）−１Ｈ−へキサ
ヒドロ−１，４−ジアゼピン２５．７　Ｆを得る。収率
＝　５９．３％。

チル）−４−（３−フェニル−２−プロペニル）塩酸塩 メチルイソブチルケトン５０−中で４−（３−フェニル
−２−ゾロベニル）−、ＩＨ−へキサヒドロ−１，４−
ジアゼピン１０．８　Ｆ　（０，０’　５モル）、ビス
−（４−フルオロフェニル）−クロロメタン１１．９２
＃　（０，０５モル）及びトリエチルアミン１４ｍ１（
０，１モル）を６時間還流する。

混合物を冷却し、中性になるまで水洗し、有機層を分離
し、無水硫酸ソーダで乾燥しそしてかきまぜながら塩酸
ガス０．１モルで処理する。

二塩酸塩を口過し無水エタノールから再結晶して融点１
７５°Ｃの１−〔ビス−（４−フルオロフェニル）−メ
チル）−４−（３−フェニル−２−プロペニル）−へキ
サヒげローＩＨ−１．４−１’７ゼビン１Ｅｌ（７３，
２％収率）を与える。

鍋温定濃度：　９９．７％ 酸部定濃度（過堪素酸）：９９．９％ 算出されたＦ、Ｎ、ＣそしてＨの価は規定した式（Ｉ）
と一致する。

この方法で製造された化合物は錠剤、ｓ、ｃ錠剤、カプ
セル剤あるいはＶロッジ剤の形で経口的に服用すること
ができる。

以下の処方を例として引用する： ａ）製薬工業で通常使用される賦形剤や離解剤と混合し
た化合物■の５−２５ｍｇを含有する錠剤。

ｂ）製薬工業で通常使用されている普通の甘味料や香料
を含有する水−アルコール担体中に化合物ｌ５−２５１
＃／−を含有するＶロッジ剤の形で投与するための溶液
。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の１−〔ビス−（４−フルオロフェニル）−メチル〕−
   ４−（３−フェニル−２−プロペニル）−ヘキサヒドロ
   −１Ｈ−１，４−ジアゼピン及びそれと非毒性で製薬上
   許容される酸との塩。
2. （２）１−〔ビス−（４−フルオロフェニル）−メチル
   〕−４−（３−フェニル−２−プロペニル）−ヘキサヒ
   ドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩。
3. （３）１−エトキシカルボニル−ヘキサヒドロ−１，４
   −ジアゼピンを塩基存在下でハロゲン化シンナミルと反
   応させること、エトキシカルボニル基をアルカリ加水分
   解によつて除くこと、そして得られた化合物を塩基存在
   下で４，４′−ジフルオロ−ベンツヒドリルのハロゲン
   化物と反応させることを特徴とする、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の化合物の製造方法。
4. （４）シンナミルクロライドとビス−（４−フルオロフ
   ェニル）−クロロメタンクロライドをトリエテルアミン
   存在下で使用することを特徴とする、特許請求の範囲第
   ３項に記載の方法。
5. （５）適当な担体及び賦形剤と混合し活性薬剤として、
   化合物 I あるいはその塩の一つを含有するカルシウム
   拮抗活性のある医薬組成物。
6. （６）活性薬剤として化合物 I の二基酸塩を含有する
   ことを特徴とする、特許請求の範囲第５項に記載の組成
   物。
7. （７）化合物 I 又はその塩５−２５ｍｇを含有する、
   液体又は固体の経口医薬組成物。