JPH01287076A

JPH01287076A - １０−ジヒドロ−１０−デオキソ−アザエリスロノライドａ化合物、それらの製造法、それらの製造中間体及び抗炎症剤組成物

Info

Publication number: JPH01287076A
Application number: JP63180450A
Authority: JP
Inventors: Slobodan Djokic; スロボタン・デイオキツチ; Nevenka Lopotar; ネヴエンカ・ロポタル; Gabrijela Kobrehel; ガブリエラ・コブレヘル; Hrvoje Krnjevic; イルボイエ・クルンジエウイツチ; Olga Carevic; オルガ・カルビツチ
Original assignee: Pliva Farmaceutska Kemijska Prehrambena I Kozmeticka Industrija dd
Current assignee: Pliva Farmaceutika dd
Priority date: 1987-09-03
Filing date: 1988-07-21
Publication date: 1989-11-17
Also published as: EP0283055A2; EP0283055A3; CS274462B2; DE3860503D1; BG49825A3; CN1020452C; EP0283055B1; US4886792A; CN1031703A; CA1296000C; HU198913B; PL272025A1; RO105811B1; CS253388A2; PL155159B1; HUT47552A; RU2007398C1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は新規な生物学的に活性な１０−ジヒドロ−１０
−デオキソ−１１−アザエリスロノライドＡ化合物及び
その薬学的に許容できる酸付加塩、それらの製造法、そ
れらの製造中間体、並びにそれらを有効成分とする医薬
組成物特に抗炎症剤組成物に関する。

（従来の技術及び発明が解決しようとする課題）多くの
抗生物質が、その基本的な抗生物質殺菌活性に加えて、
抗炎症作用をも示すものがあることが知られ【いる。し
かしながら、これら抗生物ｇｔＫ対して微生物類が耐性
を余りＫも早く獲得することを避けるために１また抗生
物質に対し人間の組織が過敏性になる可能性を避けるた
めに、かかる抗生物質の抗炎症作用の特性は、病原性の
微生物が誘起させてない炎症（ｉｎｆｌａｒｒｍａｔｏ
ｒｙｐｒｏｃｅｓｓ　）の治療にはほとんど利用されな
い。従って、抗炎症活性を有するが同時には抗生物質殺
菌作用を有しない抗生物質が要求されていた。これらの
物質は七のはとんとかその化学構造が抗生物質の化学構
造に似ていない化合物であるが、例外的には、それらの
物質は抗生物質から化学的変換によって得ることができ
る。すなわち、そのような例としては、ペニシリンから
訪導されたＤ−ヘニシラミンが知られているＣ　Ａｂｒ
ａｈａｍらの［Ｎａｔｕｒｅ　Ｊ　１５１．１０７（Ｉ
９４３）及びＲｕ１ｚ　−Ｔｏｒｒｅｓの［Ａｒｚｎｅ
ｉｍｉｔｔｅｌ　−ＦｏｒＳｔｌ、　Ｊ　２４．　’７
１４（Ｉ９７４）参照］。

実用上の価値を認められた従来技術で知られている処で
あるが、エリスロマイシンＡオキシムをベックマン転位
させ次いで得られたエリスロマイシンＡイミノエーテル
を還元する技法によって、１０−ジヒドロ−１Ｏ−デオ
キソ−１１−アザ−エリスロマイシンＡが合成された（
米国特許第４．３２８，３３４号明細書（Ｉ９８２年５
月出り及びＤｊｏｋｉ６　　らの「Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　
Ｓｏｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、　Ｊｒ　、　ｔ
９ｇ６．１８８１参Ｒ）。この得られたアミンすなわち
、１０−ジヒドロ−１０−デオキソ−１１−アザ−エリ
スロマイシンＡをエシュヮイラーΦクラーク法の部分的
改変法に従ってギ酸の存在下にホルムアルデヒドで還元
的メチル化することＫよってＮ−メチル−１１−アザ−
１０−デオキソ−１０−９ヒドロエリスロマイシンＡが
合成すした「英国特許第２，０９４，２９３号明細書（
ＫｏｂｒｅｈｅｌとＤｊｏｋｉｃ！　　）参照〕。これ
は１５員環アザラクトンの新規な半合成マクロライド抗
生物凧ｇあり、エリスロマイシン（ａｚｉｔｈｒｏｍｙ
ｃｉｎ　）　　の一般名で臨床試験に供せられている。

米国特許第４，４６４，５２７号明細書（Ｉ９８４年８
月出願）には１ｏ−ジヒドロ−１０−７’オキソ−１１
−アザエリスロマイシンＡのＮ−エチル誘導体及びＮ　
−（ｎ−ゾロピル）誘導体の製造法が記載されている。

これらの誘導体も有効な抗細菌剤である。

（課題を解決するための手段１作用及び効果）本発明者
ら自身が行なった従来技術調査によれば、１０−ジヒド
ロ−１０−デオキソ−１１−アザエリス０ノライド（ａ
ｚａｅｒｙｔｈｒｏｎｏｌｉｄｅ　）　Ａ　化合物、特
にそれらのＮ−アルキル誘導体、それらの塩及び／又は
〇−及び／又はＮ、Ｏ−置換アルカノイル誘導体は文献
未載であることが明らかＫなった。

すなわち、本発明によれば、次式（Ｉ）（式中、Ｒ１は
水素原子、低級アルキル基または低級プルカメイル基を
表わし、Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は同一の又は異なる意味を
有し、それぞれ水素原子又は低級アルカノイル基を表わ
す）で示される１０−ジヒドロ−１０−デオキソ−１１
−７ザ工リスロノライドＡ化合物及び所望ならばその薬
学的に許容できる酸付加塩の製造法であって、該方法は
、（Ａ）法として、次式（ＩＩ）（式中、Ｒ１は前記の意味を有し、ｕＳ！　　はデソチ
≠サミニル基を表わし、的　はクラジノシル基を表わし
モしてＲ２は水素原子を表わす）で示される１０−ジヒ
ドロ−１０−デオキソ−１１−アルキル−１１−アザエ
リスロマイシンＡを１段階又は２段階で加水分解するか
、または（Ｂ）法としてギ酸の存在下で又は貴金属触媒と共に水
素の存在下で次式（Ｉｌｌ）で示される１０−ジヒドロ−１０−デオキソ−１１−ア
ザエリスロノライドＡを式％式％（）（式中、Ｒ５は水素原子又は低級アルキル基を表わす）
で示される脂肪族アルデヒドと反応させるかし、そして（Ｃ）法として、更に所望ならば前記の（Ａ）法又は（
Ｂ）法に従って得られた生成物を低級脂肪族酸無水物で
アシル化するかし、また、所望ならば前記の（Ａ）　、　（Ｂ）又は（Ｃ）
法に従って得られた生成物を薬学的に許容できる酸付加
塩に転化するとと：からなることを特徴とする式（Ｉ）の化合物又はその酸
付加塩の製造法が提供される。

本発明の製造法の前記の（Ａ）法による加水分解は１段
階又は２段階で行われる。１段階加水分解法の実施にお
いては、加水分解は不活性溶媒、例えばクロロホルムの
存在下で高濃度の無機酸を用いて、１６〜６０時間還流
冷却器のもとで加熱し、次いで−８へ９で同じ溶媒（ク
ロロホルム）で生成物を抽出し単離することによって行
われる。

２段階加水分解法では、マイシンＡを希無機酸で、室温で１０〜２０時間加水分
解し、得られた中間体すなわち式（ｖ）■ （式中、Ｒ１及びＲ′２　は前記に定義した意味を有す
る）のｂ−ｏ−デソサミニル−Ｉｏ−＞ヒドロ−ＩＱ−
デオキソ−１１−アルキル−１１−アザエリスロマイシ
ンＡをｐＩ″！９〜１１で非溶剤、例えば塩化メチレン
、クロロホルム又はジエチルエーテル中に抽出すること
；及び（Ｉ１）　　次いで、前記の単離した中間体（Ｖ）を前
記の１段階法で述べたような加水分解に供することから
なる。

本発明の製造法の（Ｂ）法は前記の式（Ｉｌｌ）の化合
物１０−ジヒドロー１０−デオキソ−１１−アザエリス
ロノライドＡの還元的アルキル化からなり、（Ｂ１）法
として、不活性溶媒中でギ酸の存在下で式（ＩＶ）のア
ルデヒドの一例のホルムアルデヒドを用いるか；あるい
は（Ｂ２）法として不活性溶媒中水素及び貴金属触媒の
存在下で前記の式（ｒＶ）のアルデヒドを用いる；か、のいずれかで行われる。

本発明の方法のうち、（Ｂ、）法によれば、前記の化合
物（＋１０を１〜３モル当量過剰のホルムアルデヒドと
不活性溶媒、例えばアセトン、ハロゲン化炭化水素類好
ましくはクロロホルム中で少なくとも同量のギ酸の存在
下で反応混合物の還流温度で２〜８時間反応させ、前記
の式（りの式中のＲ４がメチル基を表わし、Ｒ２，Ｒ３
及びＲ４が水素原子を表わす化合物、すなわち１０−ジ
ヒドロ−１０＝デオキソ−１１−メチル−１１−７ザエ
リスロノライドＡが得られる。

（Ｂ２）方法は、不活性溶媒中、例えばメタノール又は
エタノール（濃度９６重量係）のような低級アルコール
中で水素及び貴金属触媒の存在下で、前記の化合物（Ｉ
１）　Ｉ　Ｏ−ジヒドロ−１０−デオキソ−１１−アザ
エリスノライドＡを前記の式（ＩＶ）のアルデヒドで還
元的アルキル化することからなる。実際には、この反応
は１〜２倍モル過剰量のアルデヒド及び０．５〜等モル
量の貴金属触媒、好ましくはＰｄ／Ｃ（炭素担持パラジ
ウム）（５％重量／ＭＷ　）を用いて行われる。還元的
アルキル化は反応開始時に１０〜３０バール（ｂａｒ）
の水素圧で水素雰囲気中で、温和な温度、例えば１ｇ〜
２５°Ｃで２〜１０時間行われる。反応完結の後に触媒
なｒ過し、生成物を慣用の方法によって単離し、最も適
切には減圧下でアルコールを蒸発させ、得られた水性懸
濁液を不活性有機溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホ
ルム又は四塩化炭素で抽出することによると、得られた
前記の式（Ｉ）中のＲ１が低級アルキル基を表わし、Ｒ
２，Ｒ，及びＲ４がそれぞれ水素原子を表わす前記の式
（Ｉ）の生成物１０−ジヒドロ−１０−デオキソ−１１
−アルキル−１１−アザエリスノライドＡが得られ、こ
れを単離する。

本発明の製造法の（Ｃ）法によると、すなわち前記の（
Ａ　）法又は（Ｂ）法に従って得られた生成物の前記の
アシル化する場合〈は、アシル化は標準的なアシル化法
〔例えば、Ｊｏｎｅｓらの［Ｊ、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、、　Ｊ　　１５．６３１　（Ｉ’？７２）　
］で行ない得る。

さらにまた、第二の本発明によれば、次式（ＩＡ）Ｒ’
ｌ（式中、Ｒ１は水素原子でない以外はＲ１と同じ意味を
表わし、Ｒ２，Ｒ５及びＲ４は前記に定義した意味を有
する）の新規なＩＱ−’、ｊヒドロー１０−デオキンー
１１−アザエリスロノライドＡ化合物及びその薬学！容
できる酸付加塩が提供される。

式（Ｉ）中のＲ１が水素原子を表わす場合の前記の式（
Ｉ）のＩｏ−：）ヒドロ−１０−デオキソ−１１一アザ
エリスロノライドＡ化合物は、それ自体従来技術ＶＣＢ
４する（前記のＳ、Ｄｊｏｋｉｄらの「Ｊ、　Ｃｈｅｍ
。

Ｓｏｃ、、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ　Ｉ　Ｊ　Ｉ’
？ｇ６．１８８１参照）。しかしながら、今回、本発明
者らは前記に定義した方法（Ａ）　Ｋ従って式（Ｉ）の
化合物の新規で改良された製造法を発明し、また式（Ｉ
）の化合物の新規な医薬用途を見出したのである。ｌｏ
−：）ヒドロ−ＩＱ−デオキソ−１１−アザエリスロノ
ライドＡ化合物（Ｉ）の薬学的廻受容される酸付加塩は
、これもまた本発明に包含され、Ｉ□−＞ヒドロ−１０
−チオキノ−１１−アザエリスロノライドＡ化合物（Ｉ
）を少な（とも等モル量の適当な酸、例えば塩酸、臭化
水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸
、コノ・り酸、安息香酸等と、所望ならば不活性溶媒の
存在下に前記の反応条件で反応させることによって得ら
れる。この酸付加塩は使用した不活性溶媒に溶けない場
合はｒ過によって、又は対応する塩の非溶剤を加えるこ
とによって行われる沈澱によって、又は溶媒の蒸発、最
も多くは凍結乾燥によって単離する。

さらにまた、本発明によれば、前記の式（Ｉ）の１０−
ジヒドロ−１０−ジオキン−１１−アザエリスロノイド
Ａ化合物またはそれらの薬学的に受容される酸付加塩の
有効症を含有する医薬組成物が提供され、これは人間及
び動物の炎症性の病気の治療法並びに前記の式（Ｉ）の
化合物を含有する医薬の製造法に利用される。

試験管内（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　）　　及び生体内（ｉｎ
　ｖｉｖｏ）試験によって、前記の式（Ｉ）の＋０−：
）ヒドロ−１０−デオキソ−１１−アザエリスロノイド
Ａ化合物が強い抗炎症活性を示すことを本発明者らは見
出した。式（りの化合物の抗炎症作用は人間の多形核白
血球によるリソンーム酵素の細胞外放出のモデル試験法
［Ｗｅｉｓｓｍａｎ　　ら、「Ｊ、　Ｅｘｐ、　Ｍｅｄ
、、Ｊ１３４、１４９　（Ｉ９７１）　；　Ｃａｒｅｖ
ｉｔ！、　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄＡｃｔｔｉｎｇ、　１
６．４０７（Ｉ９８５）　）　　を用いて試験管内（ｉ
ｎ　ｖｉｔｒｏ　）　　で調べ、既知の抗炎症剤である
ジクロフェナック（以下ＤＩＣＬと記す）及びＤ　＋＜
ニジラミン（以下Ｄ　−ＰＥＮと記す）の抗炎症作用と
比較した。得られた結果は添付の第１図及び第２図のグ
ラフに示した。

第１図からはアジスロマイシンの加水分解生成物１０−
ジヒドロ−１０−デオキソ−１１−メチル−１１−アザ
エリスロノライドＡ（以下ＡＺＥＲと記す）及び対応す
る６−０−デソサミニル誘導体生成物６−０−デソサミ
ニル−１０−＞ヒドロ−１０−デオキソ−１１−メチル
−１１−７ザエリスロマイシンＡ（以下ＤＥＳＡＺと記
す）が良好な抗炎症作用を有することが明らかである。

１０−５モルの濃度でＤＥＳＡＺは、１０　　モルの濃
度のＤ−ＰＥＮとほぼ等しい活性を示す。２個の糖基の
脱離によるＩＱ−：）ヒドロ−１０−デオキソ−１１−
メチル−１１−アザエリスロノライドＡ（以下ＡＺＥＲ
と記す）の合成によって、人間の多形核白血球からのり
ソソーム酵素の細胞外放出を強（阻害する化合物が得ら
れ、該化合物はＤ　−ＰｇＮすなわち１０　　モルの濃
度で強い活性を有する化合物と同様の活性を有する。

試験管内試験では、ＤＩＣＬは酵素の細胞外放出に影響
を及ぼさない。Ｎ−エチル−誘導体１０−ジヒドロ−１
０−デオキソ−１１−エチル−ＩＩ−アザエリスロノラ
イドＡ（以下ＡＥ　　と記す）又はＮ−（ｎ−プロピル
）誘導体１０−ジヒドロ−１０−デオキソ−ＩＩ−（ｎ
−プロピル）−１１−アザエリスロノライドＡ（以下Ａ
ＰＲと記す）はＡＺＥＲと比較して多少とも活性が低い
（第２図参照）。さらに無水酢酸によるＡＺＥＲのアシ
ル化物すなわち４，６．１３−トリアセチル−１ｏ−：
）ヒドロ−１０−デオキソ−１１−メチル−１１−アザ
エリスロノライドＡ（以下ＡＬＡ−３と記す）は、試験
管内試験では抗炎症活性の実質的な変化を見せない。

ラットにアジュバントで生起させた関節炎のモデル（Ｐ
ｅｒａｓｏｎらの「Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｈｅｕｍ、
、　Ｊ　２　。

４４０　（Ｉ９５９）　；　ＣａｒｅｖｉｄのＰｕｂｌ
、　Ｙｕｇ、　Ａｃａｄ、　ｏｆＳｃｔ、、　７，４１
５　（Ｉ９８５）　］を用いて生体内（ｉｎ　ｖｉｖｏ
）試験も行なった。その結果を示す第３図から認めラレ
るよ５ｒ（、ＡＺＥＲがアジュバント関節炎を有するラ
ットの滑液中へのリソソーム酵素の細胞外放出を有意な
ほどに減少させること及びＡＺＥＲがＤ　−ＰＥＮの活
性に匹敵する水準の活性を示し且つＤＩＣＬの活性より
もかなり高いことがわかる。

ＤＥＳＡＺ　ｔｉＤ　−ＰＥＮ及びＤＩＣＩ、よりも幾
分低い活性を示した。

前述の試験結果から、生体内試験法は試験管内試験法の
分析結果と比較、対照できることが明らかである。これ
らの試験において、試験管内及び生体内の試験に供試さ
れた化合物は酵素の乳酸デヒドロゲナーゼ（以下Ａと記
す）の放出に有意な影響を及ぼさない。このことは細胞
膜が有意な影響を受けないことを示す。

本発明化合物の抗炎症活性は、またラットの足Ｍ　（ｐ
ａｗ　）のカラゲニン誘発性浮腫の阻止効果の評価によ
って測定した（　Ｃｒｕｎｋｈｏｒｎらの「Ｂｒ、Ｊ。

Ｐｈａｒｍ、　Ｊ　４２．３９２（Ｉ９７１）　　参照
）。

本発明の化合物（Ｉ）によって得られた結果（第１表参
照）はＤ　−ＰＥＮ及びアセチルサリチル酸（Ａｃ１５
ａｌ　　（登録商標）〕によって得られた結果を著るし
く超えるものではなかった。

本発明のＮ−エチル誘導体１０−ジヒドロ−１０−デオ
キソ−１１−エチル−１１−アザエリスロノライドＡ　
（ＡＥ）　　及びＮ−（ｎ−プロピル）誘導体１０−ジ
ヒドロ−１０−デオキソ−ＩＩ−（ｎ−プロピル）−１
１−アザエリスロノライドＡ（ＡＰＲ）はＡＺＥＲの抗
炎症活性と同様の水準である。本発明の式（Ｉ）の〇−
置換訪導体及びＮ、０−置換誘導体、例えば４．６．１
３−トリアセチル−１０−ジヒドロ−１０−チオキン−
１１−メチル−１１−アザエリスロノライドＡ　（ＡＬ
Ａ−３）又は＋０−：）ヒドロヘルトオキンー１１−メ
チル−１１−アザエリスロノライドＡ塩酸塩（以下ＡＺ
ＥＲ・ＨＣ７と記す）はＤ　−ＰＥＮ　Ｋ比べては抗炎
症活性が向上されているが、アセチルサリチル酸とほと
んど同等の抗炎症活性を示す。

Ｋ　　　　　　Ｋ　　　　　　　　　　　　二　　　　
　　に＝ト；き　　　　　　　　―　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　；３＋　　　　　　　　　＋　　
　　　　　　　ａ　　　　　　　　Ｏ−六　　　　　− Ｕ＜　− 一　　　　　　−−へ　２　　− 一　　　　　　　　−−Ｉ　　　マ　　　　−ｏＩへ　
　　　１さ　　　　　　　＼　　　　　　　＼　　　　　　　−
さ　　　　＼イｒ　　　　　　　　　　　ｅ　　　　　
　　　　　　キ　　　　　　　　　　　１　　　　ロ　
　　　　　イｒ＋＜４＋Ｈ＋」　２　　Ｍ　−譚　ベ　　−　　Ｓ　　　譚　２込　
マ　　−＼　マ　　さ　ｐ　　　−磯　　　へ　マＩＩ
ｔＸ１１へ　　　　ｒ　　　）ｌ　　　　−、ｏ　　　
も　　　　暑　　ｉへＱ　＼　　ロ　ベ　　ｏ　）　　
　、　ス　　０　＼−ロ　　　　　　−　　　ロ　　　
　　　−　　　ト　　　　　嗜　　　　看　　　　　　
−ｎｎ　　　　　″″ （実施例）本発明を以下の実施例によって説明するが、これらは何
ら本発明を限定するものではない。

実施例１一アザエリスロノライドＡの製造１０−ジヒドロ−１０−デオキソ−１１−アザエリスロ
マイシンＡ　（Ｉ００Ｆ　、　１３６．０６　　ミリモ
ル）　、　６Ｍ−ＨＣｌ（７５０ｍ１）及びＣＨＣ／、
　（３８０−）の混合物を還流冷却器のもとで沸騰状態
を１６時間保持した。次いで室温に冷却した後、分液し
得られた水相をクロロホルム（２×１００ｍ）で抽出し
た。水酸化ナトリウム水溶液の添加によって、水溶液の
−１を５．０に調整し、次いでクロロホルム（３ｘ１０
０＋ａ／）で再抽出した。同じ操作をｐ１１８．５で繰
り返した（３×２５０−）。−８，５のクロロホルム抽
出液をに２Ｃ０３で乾燥し、次いで減圧下に蒸発させ粗
１０−ジヒドロー１０−デオキン−１１−アザエリスロ
ノライドＡ　５３．７７　ｔ　（収率、／”７４．２％
）を得た。これをジエチルエーテル（３００ｍ）から再
結晶し、［Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、。

Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、　ｔ　Ｊ　１９８６．１Ｓ
Ｌ　　に記載されたような物理化学定数を有する均質な
生成物（薄層クロマトグラフィー、展開溶媒：　ｃ６Ｈ
６：ｃＨｃｚ３：ｃｒｔ、ｏＨ：　４０：５５：ｌ、　
ＮＨ，、Ｒ（値：　０．２３３　）を３４．４５　Ｆ得
た。

実施例２一メチルー１１−アザエリスロノライドアジスロマイシ
ン（Ｎ−メチル−１１−アサ−１０−−Ｆ’オキソ−ｔ
Ｏ−：）ヒドロエリスロマイシンＡ１式（ＩＩ）　）　
（Ｉ　Ｏ？　、　１３．３５ミリモル）、６Ｍ−ＨＣ／
（７５ｓｇ）及びクロロホルム（３ｇ、ｄ）の混合物を
還流冷却器のもとで沸騰状態を４８時間保持した。得ら
れた反応混合物を室温忙冷却した後、分液し、得られた
水層をクロロホルムで抽出した。水層は水酸化ナトリウ
ム水溶液で−を５．０に調整し、クロロホルムで再び抽
出し九〆１ｇ、５で同様の操作を繰り返した。クロロホ
ルム抽出液をｐｌ［，５で得、そして減圧下に約１ｏｆ
ｔ／の容量に濃縮し、そしてそのままに放置し結晶化さ
せた。析出した結晶をｆ′過し、乾燥した後に、生成物
１０−ジヒドロ−１０−デオキソ−１１−メチル−１１
−７ザエリスロノライドＡ　４．７　ｆ　（収率８１．
２％）を得た。それは所望ならばクロロホルムから再結
晶できる。融点２０８へ２１０°Ｃ０元素分析値　　　　　　　　　　　　ＣＨＮＣ２２ＩＩ
４３ＮＯと貝て：実測値（Ｉ）　６０．９．ｉｔ　　Ｉ
Ｏ，、ＯＯ３，２３理論値（４）　６０．７２　　’？
、６３２．’？６実施例３０．２５Ｍ−ＨＣ／　（５００ｍ／）に溶解したエリス
ロマイシン（Ｎ−メチル−１１−アザ−１０−デオキソ
−１ｏ−：）ヒドロエリスロマイシンＡ）（Ｉ０ｔ　、
　１３．３５ミリモル）の溶液を室温で１５時間そのま
ま放置しておいた。これをクロロホルム（３Ｘ７５ｗｄ
）で抽出した後洗、抽出液をＩＭ−ＨＣ／及び水で洗浄
した。得られた水層を合わせ、水酸化ナトリウム水溶液
でｐｌ（値をＩＯＫアルカリ性にし、次いでクロロホル
ムで再び抽出した。得られたクロロホルム抽出液をに２
ＣＯ３で乾燥し、次いで減圧下でクロロホルムを蒸発さ
せ乾燥した。

得られた粗生成物をエーテルで洗浄し、生成物すなわち
６−０−デソサミニル−１０−ジヒドロ−ＩＯ−デオキ
ソ−１１−メチル−１１−アザエリスロマイシンＡ　６
．９　ｔ　（収率ｇ　７．８　％　）　ヲ得り。

融点２０３５２０５°Ｃ０元素分析値　　　　　　　　　　　　　　　ＣＨＮＣ３
０Ｈ５ＢＮ２０９として：　実測値Ｃ＠　　６０．９’
？　　’？、９０　２．９６理論値（至）　６０．６３
　９．５８　４．３６実施例４実施例１に記載した方法に従って、実施例３で得た生成
物すなわち６−０−デソサミニル−１０−ジヒドロ−１
０−デオキソ−１１−メチル−１１−アザエリスロマイ
シンＡｌＯ２から実施例２で得た生成物すなわち１０−
ジヒドロ−１０−デオキソ−１１−メチル−１１−アザ
エリスロノライドＡ６．５６ｆ（収率８９．４係）を得
た。

実施例５Ａの製造クロロホルム（２０Ｉ！１／）に溶解した１０−ジヒド
ロ−１０−デオキソ−１１−アザエリスロノライドＡ（
ＩＦ、２．３８ミリモル）の溶液にホルムアルデヒド（
濃度３６係）０．１諦４ｔｄ（２，３８ミリモル）とギ
酸Ｃ８度９８〜１００４　’Ｉ　Ｏ，１ｇ４ｍ（４，７
７ミｌＪモル）を加え、この反応混合物を攪拌下に８時
間還流させた。次いで得られた反応混合物を室温に冷却
し、２４時間そのまま放置し、そして沈澱した結晶をｆ
１遇し、クロロホルムで洗浄し、次いで乾燥し粗１ｏ−
：）ヒドロ−１０−デオキソ−１１−メチル−１１−ア
ザエリスロノライドＡ１．ＣＭ’（収率９６．５％）を
得た。これは所望ならばクロロホルムから再結晶できる
（薄層り四マドグラフィーのＲ（値０．３０６　”）。

融点２０８〜２１０°Ｃ０ ’ＨＮＭＲ（ＣＤ、００ン　δ　：　　　２．３５１　
　ｐｒ）ｍ　　（Ｎ　　−ＣＩ（５）実施例６Ａの製造エタノール（濃度９６％’）（５０ｍ）Ｉｃ溶解した１
０−ジヒドロ−１０−デオキソ−１１−アザエリスロノ
ライドＡ（５９，Ｉ＋、９２ミリモル）の溶液にアセト
アルデヒド（７ｍｊ　、　１２０．５ミリモル）と触媒
として炭素担持ノぞラジウム（パラジウム５重量％）（
２，５ｆ）を加え、その後この反応混合物を攪拌下に２
０パール（ｂａｒ　）の水素圧下で１０時間水素添加し
た。得られた反応混合物から触媒をｒ過し、エタノール
（２０ｓｄ）で洗浄し、次いで液相な合わせ減圧下で溶
媒を蒸発させることによって約３０−の容量に濃縮した
。得られた反応混合物に水（Ｉ００ｔ／）とクロロホル
ム（５０ｍ）を加え、液のｒｉｌを２　Ｍ　−ＭＣＩを
加えることＫよってｐｆｌ　４．５　Ｋ調整し、次いで
分液し、得られた水層なりロロホルム（２ｘｓｏｍｘ）
で再び抽出した。

水酸化す）　ＩＪウム水溶液で液の聞値をｐＨ８，５に
アルカリ性ｉｃ７Ｍ整した後、クロロホルム（３Ｘ５０
−）で抽出を繰り返し、クロロホルム抽出液を合わせに
２ＣＯ３で乾燥し、次いで減圧下でクロロホルムを蒸発
させ粗ｊＯ−ジヒドロー１０−７’オａｒｙ−１１−エ
チル−１１−アザエリスロノライドＡ４．６８　？　（
収率８７．２％）を得た。この得られた生成物をジエチ
ルエーテル（ｌｏｍ）に懸濁し、室温で１時間攪拌し、
ｒ過し、得られた沈澱をジエチルエーテルで洗浄し、次
いで乾燥し、クロマトグラフィー分析で均質とみられる
生成物すなわち１０−ジヒドロ−１０−チオキン−１１
−二チルーＩＩ−アザエリスロノライドＡ（薄層クロマ
トグラフィーでのＲｆ値０．３９０　）　３．２９　　
を得た。

融点２０４〜２０６°ｃ０実施例７０ノライドＡの製造エタノール（濃度９６％）（６０＋ａｇ）に溶解した１
０−ジヒドロ−１０−デオキソ−１１−アザエリスロノ
ライドＡ　（６ｔ　、　１４．３０ミリモル）の溶液に
プロピオンアルデヒド（Ｉ　１．４　ｍ　、　１５７．
３１ミリモル）と触媒として炭素担持／ζラジウム（パ
ラジウム５重を憾’）　（３，Ｏ？　）を加え、その後
この反応混合物を攪拌下に２２バールの水素圧下で１０
時間水素添加した。得られた反応混合物から触媒なｒ過
し、ｒ液を減圧下で溶媒を蒸発させ濃粘液（シラツブ）
に濃縮し、次いで一勾配抽出法によって生成物を単離し
た。得られた反応混合物に水（Ｉ０（ｉｔ／）とジクロ
ロメタン（ｓｏｂ）を加え、２　Ｍ　−Ｈｅ／で液のｐ
ｆｌを４．５に調整し、次いで分液し、得られた水層な
ジクロロメタン（２Ｘ５０−）で再び抽出した。水酸化
ナトリウム水溶液で液性なアルカリ性にした後、−６，
５でジクロロメタン（ＩＸ　ｌ　５０ｍ、２Ｘ５０ｍｊ
）で抽出工程を繰り返した。ｐＨｇ、ｓでの有機抽出液
を合わせ、これをｆ１遇し、得られたＦｉ液を減圧下で
ジクロロメタンを蒸発させることによって濃厚懸濁液に
濃縮し、分離した結晶をｒ遇し、ジクロロメタンで洗浄
し、次いで乾燥しクロマトグラフィー分析で均質とみら
れる標題の化合物１０−ジヒドロ−１０−デオキソ−１
１−、（ｎ−プロピル）−１１−アザエリスロノライド
Ａ（薄層クロマトグラフィーでのＲ（値０．４＋５　）
　　を得た。

収ｉ４．３９（収率６５．２％）Ｏ融点２＋２−２１６
０Ｃ実施例８０ノライドＡの製造ピリジン（３０ｄ）Ｋ溶解したｔＯ−：）ヒドロ−１０
−チオキン−１１−メチル−アザエリスロノライドＡ（
ｓｔ　、　＋１．５３ミリモル）の溶液に無水酢酸（３
０ｄ）を加え、この反応混合物を室温で２時間そのまま
に放置しておいた。反応混合物に氷を加えること釦よっ
てアシル化反応を停止させ、得られた生成物をｎ９．０
でクロロホルム（３Ｘ５０ｄ）で抽出することによって
単離した。有機抽出液を合わせ、これをに２Ｃｏ、で乾
燥し、次いでクロロホルムを蒸発させ粗生成物３．４ｆ
を得た。

この粗生成物をジエチルエーテル（ｌｏｍｊ）Ｋ懸濁さ
せ、この懸濁液を室温で１時間攪拌し、次いでｒ過し標
題の化合物４−０−アセチル−１〇−ジヒドロ−１０−
デオキソ−１１−メチル−１１−アザエリスロノライド
Ａ（薄層クロマトグラフィーでのＲｔ　＠　ｏ、５６ａ
）　１．７５　ｙ　（収率５３．２％）を得た。融点１
８７〜１８９°Ｃ０ＩＲ（ＫＢｒ）：　　１７２５　（Ｃ＝Ｏラクトン及び
エステル）及び１２３５　ｃｍ　　（ＯＡｃ） ’ＨＮＭＲ（ＣＤ５０Ｄ）δ：　２．３４３（ｓ、　３
Ｈ，Ｎ−０Ｍ３）、　２．０５２（ｓ、　３Ｈ，４−Ｏ
Ａｃ）及び５．２２７ｐ　ｐｍ　（ｄ　ｓ　　＋　ｕ　
＊　　４−Ｈ）　−無水酢酸を無水プロピオン酸に代え
た以外は同様の方法で対応する４−０−プロピオニル誘
導体を製造した。

実施例９１−”Ｊ　”　７　（５０ｍｌ　）　Ｋ溶解した１ｏ−
ジヒドロ−１０−デオキソ−１１−メチル−１１−アザ
エリスロノライドＡ（５り、　１１．５３ミリモル）の
溶液に無水酢酸（５０ｄ）を加え、この反応混合物を室
温で７日間そのままに放置した。氷を加えることＫよっ
て反応を停止させ、次いで得られた反応生成物を実施例
８で述べたようにクロロホルムで抽出することによって
単離した。有機抽出液を合わせ、これをに２ＣＯ３で乾
燥し、クロロホルムな蒸発させて乾燥し、次いでシリカ
ゲルカラム上をＣＨ２Ｃｌ２：　ＣＩ（、ＯＨ：　ＮＨ
２ＯＨ：　９０　：　９　：　１．５　　の溶出混合溶
媒を用いてクロマトグラフィーにかけた。

低流動性物質の両分を合わせて、これから溶媒を蒸発さ
せ、得られた無定形生成物を乾燥し４．６゜ライドＡ（
薄層クロマトグラフィーでのＲｆ値０．３３７　）を得
た。融点１８０〜１８２°Ｃ０ＩＲ（ＫＢｒ）：　　１
７４０　（ｃ＝ｏ、　＋Ｉ＋ステル）　、　　１７＋５
　（Ｃ：Ｏ。

ラクトン）及び１２４０　ｍ　　（ＯＡｃ）１３ＣＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ２）δ：　４３．　Ｉ（ｑ、　Ｎ−Ｃｕ２
）、　１７３．５（ｓ。

Ｃ＝Ｏラクトン）及び＋７０．２゜１７０、＋及び＋ｂｑ、＋　ｐｐｍ　（ｓ。

Ｃ＝０アセテート）。

実施例１〇一ジヒドロー１０−デオキソー１１−アザエピリジン（
５０，ｄ）中の１０−ジヒドロ−１０−デオキソ−１１
−アザエリスロノライドＡ（５、Ｏｆ　、　１１．９ミ
リモル）と無水酢酸（５０ｄ）から、実施例ｇで述べた
方法に従ってアセチル化反応を行なうことＫよって粗＋
　１−Ｎ、４．６−〇−）リアセチル−１０−ジヒドロ
−１０−チオキン−１１−アザエリスロノライドＡを得
た。アセチル化反応は２４時間後に停止させ、反応生成
物ヲクロロホルムを用いて慣用の抽出法で単離し、次い
で得られた組法澱物をジエチルエーテル（５〇−）に懸
濁させ、この反応懸濁液を室温で１時間攪拌し次いで不
溶の標題化合物＋１−Ｎ、４．６−〇−トリアセチルー
ＩＯ−ジヒドロ−１０−デオキソ−１１−アザエリスロ
ノライドＡを１遇することによって精製した。収量４．
Ｏｇ　ｆ　（収率ｂＢ、３４＞。

Ｍ、Ｉ）、　２２０−２２３°ＣＲ（値０．４＋７ＩＲ（ＫＢｒ）：　　１７１５　（Ｃ＝Ｏ，ラクトン及
びエステル）。

１６０５　（ＮＡｃ）及び１２４０３　（ＯＡｃ）。

１ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ：　２．１１５（ｓ、　３
Ｈ，Ｎ−Ａｃ）、　２．０５３（ｓ、　３Ｈ，４−ＯＡ
ｃ）及び２．Ｏ４０ｐｐｍ　（ｓ、３Ｈ，６−ＯＡｃ）
。

実施例１１一メチルー１１−アザエリスロノライドＡ塩酸塩の製造１０−ジヒドロ−１０−ジオキン−１１−メチル−１１
−アザエリスロノライドＡ（４，３４？。

＋　Ｏミリモル）を水２５ｄｌＣ！濁させ、攪拌下で１
時間で０．２５　Ｎ　−１（Ｃ／を滴加することＫよっ
て液の−を５．８に、調整した。清澄な反応混合物を室
温でさらに１時間攪拌し、ｒ過し、次いでｒ液を凍結乾
燥し１０−：）ヒドロ−１０−ジオキノ−１１−メチル
−１１−アザエリスロノライドＡ塩酸塩４．４８　？　
（収率９５．５係）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ：　３．０３　ｐｐｍ　（
Ｓ、　３Ｈ，Ｎ−ＣＨ５）微量分析値：　　実測値（至
）　　ＣＩ　　７．５４悌理論値（至）　　ＣＩ　　６
．９７嗟同様の方法で塩酸に代えて臭化水素酸、酢酸、硫酸、リ
ン酸、クエン酸、安息香酸等の酸類な用いることによっ
て、１０−ジヒドロ−ＩＯ−デオキソ−１１−アルキル
−１１−アザエリスロノライドＡ並びにそのＮ−及び／
又はＮ、Ｏ−置換誘導体の対応する塩を得た。

実施例１２Ａの製造（方法Ｂ）実施例５の方法に従って、１０−ジヒドロ−１０−デオ
キソ−１１−アザエリスロノライドＡ（＋？　、　２．
３８ミリモル）、ホルムアルデヒド（濃度３６％）　（
０，１８４ｗｄ　、　２．３８ミリモル）及びギ酸（濃
度９８〜ｌ　Ｏ０４）　（０，ｌ８３ｍ１．４．７７ミ
リモル）から、これらをア七トン（２０１Ｒｔ）で反応
０．９３　ｔ　（収率８９．８％）を得た。

実施例１３一エチルー１１−アザエリスロノライド人の製造（方法
Ｂ）実施例１に記載した方法に従って、１０−ジヒドロ−塩
０−デオキソー１１−エチル−１１−アザエリスロマイ
シンＡ（５４，６，５５ミｌＪモル）を出発物質として
用いて実施例６に記載したものと同じ物件値を有する標
題の化合物１０−ジヒドロ−１０−デオキソ−１１−エ
チル−１１−アザエリスロノライドＡ　２．４５　ｒ　
（収率＆３．５７係）゛を得た。

実施例Ｉ４ｎ−プロピル）−１１−アザエリスロノライドＡの製造
（製法Ｂ）実施例ＩＫ記載した方法に従って、Ｉｏ−：）ヒドロ−
１０−デオキソ−１ｆ−（ｎ−プロピル）−１１−アザ
エリスロマイシンＡ（５４，６，４４ミリモル）を出発
原料として用いて実施例７に記載したものと同じ物性値
の標題の化合物１０−ジヒドロ−１０−デオキソ−１ｔ
−（ｎ−プロピル）−１１−アザエリスロノライドｈ２
．ｈｔ（収率８０．７％）を得た。

実施例１５ＩＯ−ジヒドロ−１０−デオキソ−１１−エチル−１１
−アザエリスロマイシンＡ　（＋　？　、　１．３１ミ
リモル）を０．２５ＭＨＣ／（５０ｄ）に溶解し、室温
で１６時間そのままに放置した。次いで得られた反応混
合物をクロロホルム（３Ｘ　Ｉ　Ｏｄ）で抽出し、有機
抽出液を合わせ、これをｌ　Ｍ　−ＨＣ／及び水で洗浄
した。得られた水層な合わせ、これを水酸化ナトリウム
水溶液でｐｌ（Ｉ　Ｏにアルカリ性にし、次いでクロロ
ホルム（３Ｘ２０ｄ）で再び抽出した。得られたクロロ
ホルム抽出液をに２ＣＯ３で乾燥し、次いでクロロホル
ムを蒸発させ乾燥した。得られた粗生成物をエーテルで
洗浄した後、標題の化合物６−０−デソサミニル−１０
−ジヒドロ−１０−デオキソ−１１−エチル−ブザエリ
スロマイシンＡ　Ｏ，７ｆ　（収率８８．４　％　）　
ヲ４だ。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：　２．２４　ｐｐｍ（ｓ
、　６Ｈ，Ｎ（０Ｍ３）２）。

同様の方法で６−〇−デノサミニルーＩ＋）−：）ヒド
ロ−１０−デオキソ−１１−（ｎ−プロピル）−１１−
アザエリスロマイシンＡの加水分解により対応するＮ−
（ｎ−プロピル）訪導体を得た。

【図面の簡単な説明】

図面はリソソーム酵素の細胞外放出のモデル試験法によ
る本発明の化合物及び公知の抗炎症剤の各種化合物の抗
炎症活性を示すものであり、第１図及び第２図は試験管
内試験抗炎症活性を示し、第３図は生体内試験抗炎症活
性を示す。

Claims

【特許請求の範囲】１、次式（ I Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ）（式中、Ｒ′＿１は低級アルキル基又は低級アルカノイ
ル基を表わし、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は同一の又は
異なる意味を有し、それぞれ水素原子又は低級アルカノ
イル基を表わす）で示される１０−ジヒドロ−１０−デ
オキソ−１１−アザエリスロノライドＡ化合物、及びそ
の薬学的に許容できる酸付加塩。２、低級アルキル基が１〜３個の炭素原子を含むもので
ある請求項１記載の化合物。３、低級アルカノイル基が１〜３個の炭素原子を含むも
のである請求項１記載の化合物。４、次式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｒ＿１は水素原子、低級アルキル基又は低級ア
ルカノイル基を表わし、Ｒ′＿２はデソサミニル基を表
わす）で示される化合物。５、低級アルキル基が１〜３個の炭素原子を含むもので
ある請求項４記載の化合物。６、低級アルカノイル基が１〜３個の炭素原子を含むも
のである請求項４記載の化合物。７、次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１は水素原子、低級アルキル基または低級
アルカノイル基を表わし、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は
同一の又は異なる意味を有し、それぞれ水素原子又は低
級アルカノイル基を表わす）で示される１０−ジヒドロ
−１０−デオキソ−１１−アザエリスロノライドＡ化合
物及び所望ならばその薬学的に許容できる酸付加塩の製
造法であつて、該方法は、（Ａ）法として、次式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＿１は前記の意味を有し、Ｒ′＿２はデソサ
ミニル基を表わし、Ｒ′＿３はクラジノシル基を表わし
そしてＲ′＿４は水素原子を表わす）で示される１０−
ジヒドロ−１０−デオキソ−１１−アルキル−１１−ア
ザエリスロマイシンＡを１段階又は２段階で加水分解す
るか、または（Ｂ）法として、ギ酸の存在下で又は貴金属触媒と共に
水素の存在下で次式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）で示される１０−ジヒドロ−１０−デオキソ−１１−ア
ザエリスロノライドＡを式Ｒ＿５−ＣＨＯ（IV）（式中、Ｒ＿５は水素原子又は低級アルキル基を表わす
）で示される脂肪族アルデヒドと反応させるかし、そし
て（Ｃ）法として、更に、所望ならば前記の（Ａ）法又は
（Ｂ）法に従つて得られた生成物を低級脂肪族酸無水物
でアシル化するかし、また、所望ならば前記の（Ａ）、
（Ｂ）又は（Ｃ）法に従つて得られた生成物を薬学的に
許容できる酸付加塩に転化すること：からなることを特徴とする式（ I ）の化合物又はその
酸付加塩の製造法。８、次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１は水素原子、低級アルキル基または低級
アルカノイル基を表わし、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は
同一の又は異なる意味を有し、それぞれ水素原子又は低
級アルカノイル基を表わす）で示される１０−ジヒドロ
−１０−デオキソ−１１−アザエリスロノライドＡ化合
物又はその薬学的に許容できる酸付加塩を薬学的有効量
で含有してなる抗炎症剤組成物。