JPS63295582A

JPS63295582A - 骨粗鬆症治療剤

Info

Publication number: JPS63295582A
Application number: JP12867387A
Authority: JP
Inventors: Yukihiko Kinoshita; 木下　幸彦; Yukiyoshi Ajisawa; 味澤　幸義; Seiichi Ikeguchi; 池口　聖一; Shinsei Ujiie; 氏家　新生; Naoyuki Tsutsumi; 堤　直行
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-05-26
Filing date: 1987-05-26
Publication date: 1988-12-01
Anticipated expiration: 2010-05-17
Also published as: JPH0745404B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、一般式（Ｉ）〔式中のＲ１は置換基として水酸基、カルボキシ基、カ
ルバモイル基またはアルコキシカルボニル基などの基を
有することもある炭素数１〜１０の直鎮状または枝分か
れ状のアルキル基であり、Ｒ２は水素原子、水酸基また
は式　−０Ｒ３（式中のＲ３は置換基として水酸基、カ
ルボキシ基、カルバモイル基またはアルコキシカルボニ
ル基などの基を有することもある炭素数１〜１０の直鎖
状または枝分かれ状のアルキル基で坐る）で表される基
である〕テ表されるベンゾフロ（３，２−Ｃ）キノリン
誘導体またはそれらの薬理学的に許容できる塩を有効成
分として含有する骨粗髭症治療剤を提供することである
。

〔従来の技術〕

骨粗髭症とは骨の化学的組成に変化を来すことなく、骨
量の減少した病態をいい、骨中の蛋白、カルシウムおよ
びリンの減少がその生理的な特徴である。

骨粗髭症は加齢とともに増加し、通常を髄を侵し、腰背
痛および身長の短縮を起こす。特に進行した例では、長
管骨も侵されるので、ときに骨折を起こす場合もある。

老年者にみられる大腿骨骨折の原因のほとんどは老人性
骨粗驕症によるものであるといわれている。

この骨粗髭症の原因としては内分泌および栄養障害等多
種多様であるが、これまで骨粗髭症の治療剤として使用
されているビタミンＤ製剤、カルシウム製剤、カルシト
ニン製剤、リン製剤等は、対象が限定されたり、その効
果が確実でないために、より効果が確実な製剤の開発が
強く望まれている。

近年、上記製剤とは化学構造を全く異にするある種の３
−フェニル−４）１−１−ベンゾビラン−４−オン誘導
体が骨吸収抑制作用を有し、骨粗髭症の治療剤として有
用であることが報告されている（特公昭５４−１３３９
１号、特開昭６０−４８９２４号、同６０−５４３７９
号、同６０−１３２９１７号、同６０−１３２９７６号
）。

これまで本発明のようなベンゾフロ［３，２−ｃ　）キ
ノリン誘導体として、式または、式で表される化合物などが知られている〔プレチンオン　
ザ　ケミカル　ソサイアティー　オン　ジャパ：／　（
Ｂｕｌｌ、　　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｊｐｎ、）　　５３
巻、　　１０５７〜１０６０ページ、　１９８０年；ジ
ャーナル　オン　ヘテロサイクリック　ケミストリー（
Ｊ、ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ、）　１６巻、
４８７〜４９１ページ、１９７９年；同２１巻、７３７
〜７３９ページ、　　１９８４年〕。

しかしながら、これらはいずれも合成上の興味あるいは
化学的反応性の確認のために合成されたものであり、薬
理活性に関しては変異原性、発がん性あるいは抗がん性
などの作用を有する可能性について示されているのみで
、それ自体の作用については全く記載されていない。さ
らに、本発明のようにベンゾフロ（３，２−ｃ　〕キノ
リン誘導体が骨吸収抑制作用を示し、骨粗髭症治療剤と
して有用であることについては今まで全く報告されてい
ない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

前記特許出願に開示されて□いる３−フェニル−４８−
１−ベンゾピラン−４−オン誘導体の骨吸収抑制作用は
弱く、骨粗髭症の治療剤としては決して満足できるもの
でない。それ故、本発明者らはより強い骨吸収抑制作用
を有する化合物を見出すべく鋭意検討したところ、ある
種のベンゾフロ［３，２−Ｃ）キノリン誘導体またはそ
れらの薬理学的に許容できる塩が強い骨吸収抑制作用を
有し、毒性も低く、従来の治療剤より優れた骨粗穀症治
療剤になり得ることを見出した。

本発明はこれらの知見に基づくものである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明・の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ（３
，２−Ｃ）キノリン誘導体またはそれらの薬理学的に許
容できる塩は強い骨吸収抑制作用と骨形成促進作用を示
し、毒性も低く、安全性の高い優れた骨粗髭症治療剤と
して有用な化合物である。

本発明の前記一般式（１）で表されるベンゾフロ（３，
２−Ｃ］キノリン誘導体は以下のようにして製造するこ
とができる。例えば、一般式（式中のＲ３は水素原子ま
たは水酸基である）で表される化合物と、一般式Ｒ１−Ｘ　　　　　　　　　　　（Ｉ［［）（式中のＸ
は酸残基であり　ｌ（ｌは前記と同じ意味を持つ）で表
される化合物とを不活性有機溶媒中塩基性物質の存在下
に反応させることにより製造することができる。

本製造方法にふいて、原料として使用する前記一般式（
ＩＩＩ）および一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は新
規化合物も一部含まれるが、市販品として入手できるか
あるいは文献記載の方法例えば、プレチン　オン　ザ　
ケミカル　ソサイアティーオンジャバン（Ｂｕｌｌ、　
Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、　Ｊｐｎ、）　５３巻。

１０５７〜１０６０ページ、　１９８０年；　ジャーナ
ル　オンヘテロサイクリック　ケミストリー（Ｊ、　Ｈ
ｅｔｅｒｏ−ｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、）　１６巻、４
８７〜４９１ページ、１９７９年；同２１巻、７３７〜
７３９ページ、１９８４年等の方法またはそれらの類似
方法により容易に製造することができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ（３，
２−ｃ　）キノリン誘導体は、常法に従い薬理学的に許
容できる塩とすることができる。例えば、本発明の一般
弐〇）で表されるベンゾフロ〔３゜２−Ｃ〕キノリン誘
導体でＲ２が水酸基である化合物あるいはＲ１がカルボ
キシル基を置換基としてもつアルキル基である化合物は
、これと当量の水酸化ナトリウムを溶解したアルコール
溶液に加え、加温したのち、減圧下に濃縮することによ
りナトリウム塩とすることができる。

本発明の前記一般式（１）で表されるベンゾフロ（３，
２−ｃ　）キノリン誘導体は常法に従い、種々の医薬品
製剤とすることができる。すなわち、必要に応じて賦形
剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等の医薬品添加物と混合し
、常法に従い調剤することにより、種々の製剤、例えば
錠剤、散剤、カプセル剤等とすることができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ（３，
２−ｃ　）キノリン誘導体を骨粗粘症治療剤として用い
る場合、大人１日当り約１０〜１０００ｍｇを適宜な剤
型、例えば錠剤、散剤、カプセル剤などにし、経口投与
するか、または大人１日当り約１〜１００ｍｇを注射剤
等にして非経口投与する。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロｃ３，
２−ｃ）キノリン誘導体またはそれらの薬理学的に許容
できる塩は鶏胚大腿骨を用いた試験管内実験において、
１Ｏ−４〜１０−５モル濃度で有意な骨吸収抑制作用と
骨形成促進作用を示す。しかも１０００〜３０００　ｍ
ｇ　／　ｋｇを経口投与した場合でも死亡例がなく、中
毒症状も認められないので、安全性の高い骨粗眩症治療
剤として有用である。

〔実施例〕

本発明をさらに詳述するために以下に参考例および実施
例をあげる。なお、各参考例および実施例中の化合物の
融点はすべて未補正である。

参考例　１３−ヒドロキシ−５日−ベンゾフロ［３，２−Ｃ）キノ
リン−６−オンｍ−アニシジン２．７ｇと２−メトキシフェニルマロン
９’／エチル５．３２ｇとをジフェニルエーテル２０ｍ
Ｎに溶解し、空気冷却管を付して２７０〜２９０℃で約
２．５時間加熱した。冷却後ジエチルエーテル８０ｄを
加え、析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄
して４−ヒドロキシ−７−メドキシー〈３−２−メトキ
シフェニル）−２−キノロン５．３９　ｇ　（９０，７
％）を得た。

融　　点：＞３００℃ ＩＲ（にＢｒ）：　　　νｃｏ　　１６２Ｑ　　ｃｍ−
’Ｎ鵠Ｒ（ｄ、−ＤＭＳＯ） δ：　３．６９（ｓ、　３Ｈ）、　３．８Ｈｓ、　３Ｈ
）、　６．７５〜６．７９＜ｍ、　２Ｈ）、　６．９３
〜？、１３（ｍ、　３）１）、　７．２９〜７．３５（
ｍ、　１８）、　７．７６〜７．８０（ｍ、　ＬＨ）。

９、５６（ｂｒ−ｓ、　ＩＨ）、　１１゜１８　（ｓ、
　ＩＨ）元素分析値：　　（Ｃ＋Ｊ＋５ＮＯ４として）
６％　　　Ｎ％　　　Ｎ％計算値　　６Ｂ、６８　　　５．０９　　　４．７１実
測値　　６８．７９　　　５．０８　　　４．７２４−
ヒドロキシ−７−メドキシー３−（２−メトキシフェニ
ル）−２−キノロン５ｇとピリジン塩酸塩５０　ｇとの
混合、物を２２０〜２５０　℃で２．５〜３時間加熱還
流した。反応混合物を熱時砕氷２００〜３００ｇに注ぎ
、析出した結晶をろ取し、水洗しアルコールで再結晶し
て、３−ヒドロキシ−５Ｈ−ベンゾフロ（３，２−ｃ　
）キノリン−６−オン１．９ｇを得た。

融　点：＞３００℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　Ｉ／Ｃｏ　　１６４０　　Ｃｍ
−’ＮＭＲ（ｄ＠−ＤＭＳＯ） δ：　６．９２〜７．０４（ｍ、　２Ｈ）、　７．５２
〜７．６０（ｍ。

２Ｈ）、　７．８’ｌＪ〜８．１７（ｍ、　３Ｈ）、　
１０．４９（ｓ。

１）１）、　１１．８８（ｓ、　ＩＨ）元素分析値：（
Ｃ＋５ＨｓＮＯａとして）６％　　　８％　　　Ｎ％計算値　　７１．７１　　　３．６１　　　５．５８実
測値　　７１．３７　　　３．６１　　　５．４４参考
例　２２−メトキシフェニルマロン酸ジエチルを用いる代わり
に２，４−ジメトキシフェニルマロン酸ジエチルまたは
２．５−ジメトキシフェニルマロン酸ジエチルを用いる
以外は参考例１と同様にして下記の化合物をそれぞれ合
成した。

融　　点：＞３００℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　Ｉ／ｃｏ　　１６４０　　Ｃｍ
−’ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ） δ：　６，７７〜６．９０ｍ、　３Ｈ）、　７．１１〜
７．１２（ｍ。

ＩＨ）、　７．７８〜８．３０（ｍ、　２Ｈ）、　９．
８３（ｓ。

ＩＨ）、　１０．２２（ｓ、　ＩＨ）、　１１．６７（
ｓ、　ＬＨ）元素分析値：　　（Ｃｔｓ）ＩｓＮ口、と
して）６％　　　８％　　　Ｎ％計算値　　６７．４２　　　３．３９　　　５．２４実
測値　　６７．２４　　　３．４１　　　５．３５融　
　点：＞３００℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　ｌ”Ｃｏ　　１６６０．　１６
３０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（（Ｉｓ−ＤＭＳＯ） δ：　　６．７７〜６．９０（ｍ、　　３Ｈ）、　　７
．３９〜７．８５（ｍ。

３Ｎ）、　　９．４６（ｓ、　　ＩＨ）、　　１０．３
１（ｓ、　　ＩＨ）。

１１．６４（ｓ、　　ＩＨ）元素分析値：　　（Ｃ＋５ＨｓＮＯａとして）６％　　
　８％　　　Ｎ％計算値　　６７．４２　　　３Ｊ９　　　５．２４実測
値　　６７．７１　　　３．４５　　　５．５４実施例
　１３−ヒドロキシ−５Ｈ−ベンゾフロ［：３．２−　Ｃ）
キノリン−６−オン５００■をＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド２０ｄに溶解し、６０％水素化ナトリウム（油性
）１００■を加え暫時かきまぜた後、水冷下にイソプロ
ピルヨーシト０．５−を加え室温下に一夜かきまぜた。

減圧下に溶媒を留去し、残留物を５％水酸化ナトリウム
水溶液、水およびジエチルエーテルで洗浄し、酢酸エチ
ルで再結晶して、３−イソプロポキシ−５日−ベンゾフ
ロ（３，２−ｃ　）キノリン−６−オン２１４１ｇを得
た。

融　　点＝　　２７８〜２８０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　ｖｃｏ　　１６４０　　ｃｍ−
’ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ） δ：　１Ｊ４（ｄ、　６）１）、　４．６９（Ｑｕｉｎ
ｔ、　　１）１）、　６．９４〜？、０３（ｍ、　２Ｈ
）、　７．４２〜７．５１（ｍ、　２）１）。

７．９９〜８．０７（ｍ、　３Ｈ）、　１１．７９（Ｌ
　１Ｎ）元素分析値’　　（Ｃ＋５ＨｓＮＯａ　として
）６％　　　８％　　　Ｎ％計算値　　７３，７１　　　５．１５　　　４．７８実
測値　　７３．５６　　　５．１５　　　４．６７実施
例　２イソプロピルヨーシトの代わりに３−クロル−１−プロ
パノ−ルーα−ブロムプロピオン酸エチルを用いた以外
は実施例１と同様にして以下の化合物を製造した。

３−　（３−ヒドロキシプロポキシ）−５８−ベンゾフ
ロ融　　点　：　　２７５〜２８０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　ｖｃｏ　　１６４０　　ｃｍ−
’Ｎ　１．Ｉ　Ｒ（ｄ　６−　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）δ：　
２．０４（ｔ、　２Ｎ）、　３．７Ｈｑ、　２Ｈ）、　
４．２６（ｔ。

２Ｈ）、　７．０８〜７．１５　（ｍ、　２Ｈ）、　７
．５１〜７．６３（ｍ、　　２Ｈ）、　　７．９２〜８
．２０（ｍ、　　３Ｈ）、　　１１．９６（Ｓ、　　Ｌ
Ｈ）元素分析値：　　（ＣＩｌｌ）ｌｌｓＮＯ４として）０
％　　　８％　　　Ｎ％計算値　　６９．８９　　　４．８９　　　４．５３実
測値　　６９．６１　　　４，８５　　　４．４３１上融　　点：　　２０９〜２１２℃ ＩＲ（にＢｒ）　：　　　νｃｏ　　１７３０．１６５
５　　Ｃｍ−’ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：　　１．３３（ｔ、　　３Ｈ）、　　１．６９（ｄ
、　　３Ｈ）、　　４．３０（ｑ。

２Ｈ）、　　５．１５（ｑ、　　ＩＨ）、　　７．０６
〜７．１０（ｍ、　　２Ｎ）。

７、５７〜７．６２　（ｍ、　　２Ｈ）、　　７．９５
〜８．２０　（ｍ。

３Ｈ）、１２．０２（ｓ、ＩＨ）元素１分析値＝（Ｃ２゜ＬＪＯｓ　　として）０％　　
　８％　　　Ｎ％計算値　　６８Ｊ７　　　４．８８　　　３．９９実測
値　　６８．５８　　　４．８３　　　４．１２実施例
　３３−（１−エトキシカルボニルエトキシ）　−５８−ベ
ンゾフロ（３，２−ｃ　］］キノリンー６−オン２００
をエタノール１０ｄに溶解し、１０％水酸化ナトリウム
水溶液２０ｍ１を加えて８０℃の水浴上で約１時間加温
した。

冷却後塩酸酸性とし、析出した結晶をろ取、水洗し、含
水アルコールより再結晶して、３−（１−力ルポキシエ
トキシ）−５Ｈ−ベンゾフロ［３，２−Ｃ）キノリン−
６−オン１９０ｍｇを得た。

融　　点：　　２６０〜２６６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　ｖｃｏ　　１７５０．１７３０
．１６４０　　ｃｍ−’Ｎ　！Ｊ　Ｒ（ｄ６−　［Ｉ　
Ｍ　Ｓ　Ｏ）δ：　１．６９（ｄ、　３）１）、　５．
０５（ｑ、　ＩＨ）、　７．０４〜７．０８（ｍ、　２
Ｈ）、　７．５４〜７．６４（ｍ、　２Ｈ）、　７．９
０〜７．９７（ｍ、　１１（）、　８．０９〜８．２３
（ｍ、　２Ｈ）。

１１．９９（ｓ、　１Ｂ＞、　１３．３０（ｂｒ−ｓ、
　ＬＨ）元素分析値’　　（Ｃ＋ｅＨｗＮＯ１として）
０％　　　８％　　　Ｎ％計算値　　６６．８７　　　４．０５　　　４Ｊ３実測
値　　６６．５５　　　４．０５　　　４．５５実施例
　４３．９−ジヒドロキシ−５日−ベンゾフロ（３，２−Ｃ
）キノリン−６−オン２６７ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド２０−に溶解し、６０％水素化ナトリウム８
０■を加え暫時かきまぜた後、イソプロピルヨーシト０
．４−を加え、室温下に一夜かきまぜた。減圧下に溶媒
を留去し、残留物をクロロホルムに溶解し、５％水酸化
ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去し、残留結
晶を酢酸エチル−〇−ヘキサンより再結晶して、３．９
−ジイソプロポキシ−５Ｈ−ベンゾフロ（３，２−ｃ　
）キノリン−６−オン１３０■を得た。

水酸化ナトリウム抽出液を塩酸酸性とし、析出する結晶
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩
化メチレン／エーテル／メタノール＝２０／２０／１）
で精製して、３−インプロポキシ−９−ヒドロキシ−５
Ｈ−ベンゾフロ（３，２−ｃ　）キノリン−６−オン４
５ｍｇを得た。

融　　点：　　　２４６．５　〜２５０℃ＩＲ（ＫＢｒ
）：　　　！’ｃｏ　　１６６０　　Ｃｍ−’ＮＭＲ（
ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：　　１．４３〜１．４７（ｍ、　　１２Ｈ）、　　
４．７３〜４．９０（ｍ。

２Ｈ）、　　７．０４〜７．１６（ｍ、　　３Ｈ）、　
　７．５４〜７．５５（ｍ、　　ＩＨ）、　　７．９８
〜８．０３（ｍ、　　２Ｈ）、　　１１．８５（ｓ、　
　１８）元素分析値’　　（Ｃｚ＋Ｈ２＋ＮＯ４として）０％　
　　８％　　　Ｎ％計算値　　７１．７ｇ　　　　６．０２　　　３．９９
実測値　　７１．５２　　　６．０１　　　４．１５融
　　点：　　２６０〜２６５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　”Ｃｏ　　１６６０　　ｃｍ−
’Ｎ＆ＩＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：　１．４５（ｄ、　６Ｈ）、　４．７９（ｑｕｉｎ
ｔ、　１）１）、　７．０１〜７．２６（ｍ、　４Ｈ）
、　７．９１〜８．０３（ｍ、　２）１）。

１０．０１（ｓ、　ＩＨ）、　１１．８２（ｓ、　ＩＨ
）元素分析値’　　（Ｃ＋５ＬｓＮＬ　として）０％　
　　　　８％　　　　　Ｎ％計算値　　６９．８９　　　４．８９　　　４．５３実
測値　　６９．６２　　　４．８３　　　４．４１実施
例　５イソプロピルヨーシトの代わりに３−クロル−１〜プロ
パツールまたはα−ブロムプロピオン酸エチルを用いた
以外は実施例４と同様にして下記の化合物を製造した。

融　　点　：　　２２５〜２３２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　”ＣＧ　　１６６０．１６３０
　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ｄｓ−ロＭＳＯ） δ：１゜９９〜２．０８　（ｍ、　４Ｈ）、　３．６７
〜７．４５　（ｍ。

４）１）、　４．２４（ｔ、　２Ｈ）、　４．２６５（
ｔ、　２Ｈ）、　７．０５〜７．１９（ｍ、　３Ｈ）、
　７．５４（ｄ、　ＩＨ）、　７．９１〜８．０４（ｍ
、　２Ｈ）、　１１．９１（ｓ、　Ｉｆｔ）元素分析値
’　　（Ｃｉ＋Ｌ＋ＮＯｓ　として）０％　　　８％　
　　Ｎ％計算値　　６５．７８　　　５，５２　　　３．６５実
測値　　６５．５３　　　５．４１　　　３．５９融　
点：　　２６３．５〜２６７℃ ＩＲ（にＢｒ）　：　　　νｃｏ　　１６４０　　ｃｍ
−’ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ） δ：　２．０３（ｔ、　２）１）、　３．７１（ｑ、　
２）１）、　４．２６（ｔ。

２Ｈ）、　７．０６〜？、２６（ｍ、　４Ｈ）、　７．
９１〜８．０４（ｒｎ、　２）１）、　１０．０１（ｓ
、　１）１）、　１１．９０（ｓ、　１）１）元素分析
値’　　（Ｃ＋５ＬｓＮ口、として）０％　　　８％　
　　Ｎ％計算値　　６６．４５　　　４．６５　　　４Ｊ１実測
値　　６６．１６　　　４．５３　　　４．２９３．９
−ビス（１−エトキシカルボニルエトキシ）−５Ｈ−ベ
ンゾフロ［３，２−Ｃ）キノリン−６−オン融　　点：
　　１８７〜１９４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　ｖｃ。　１７５０．　１６７０
．　１６３０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ） δ：　１．３０（ｔ、　３）１）、　１．３３（ｔ、　
３）１）、　１．６８（ｄ。

６Ｈ）、　４．２４〜４．３４（ｍ、　４７１）、　５
．１４（ｑ。

ＩＨ）、　５．２５（ｑ、　ＩＨ）、　７．０５〜７．
５０ｍ、　１）Ｉ）。

８．０１〜８．０７（ｍ、　２）１）、　１１．９８（
ｓ、　１）１）元素分析値’　　（Ｃ＊５Ｈ２ｓＮＯ＊
　として）０％　　　８％　　　Ｎ％計算値　　６４．２３　　　５．３９　　　３．００実
測値　　６３．９６　　　５．３６　　　２．９７融　
　点：　　２９９〜３０２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　：　　　νｃｏ　　１６７５　　ｃｍ
−’ＮＭＲ（ｄ６−０Ｍ３口） δ：　３．９０（ｓ、　６Ｈ）、　７．１０〜７．３０
（ｍ、　：Ｅ）。

７．５０（ｄ、　　１１（）、　　８．１０（ｄ、　　
２）１）元素分析値’　　（Ｃ＋Ｊ＋３Ｎｏ、として）
６％　　　８％　　　Ｎ％計算値　　６９．１４　　　４．４４　　　４．７４−
実測値　　６８．９０　　　４．４８　　　４．９５実
施例　６骨吸収抑制作用骨吸収抑制作用を「組織培養応用研究法」１１１〜１１
４ページ（山根績、遠藤浩良編集、ソフトサイエンス社
出版、　１９８５年）記載の方法に従い測定した。

懇卵１０〜１１日の鶏胚大腿骨を摘出し、骨に付着する
柔組織をよく取り除いた後、本発明のベンシフｏ［３，
２−ｃ）キノリン誘導体を添加したフェノールレッドを
含有しないＢＧＪｔｌ−ＨＷ２培養液（以下培養液とい
う）１−を用いて３７℃で１日間回転培養法により前培
養を行う。なお、本発明の化合物は一旦、ジメチルスル
ホキサイドに溶解して、０．１モル濃度の溶液を調製し
、これを培養液で１０００倍希釈し、１０−４モル濃度
とする。また、対照群には同容量のジメチルスルホキサ
イドのみを加えて培養を行う。

翌日、新鮮な培養液に４ＳＣａＣ１，を１μＣｉ／ｍｅ
の濃度に溶解し、前培養した鶏胚大腿骨をその１ｒｎｌ
に浸漬し、３７℃にて２時間振盪培養する。これにより
培養骨中の骨塩は４ＳＣａで標識される。培養終了後た
だちにあらかじめ３７℃に加温しておいたリン酸緩衝生
理食塩水で培養骨を洗浄して骨に付着している４％Ｃａ
を取り除く。この４ＳＣａの標識培養骨を再び培養液で
回転培養法（１０回回転時）により培養する。１２．２
４．４８．７２時間ごとに培養液から正確に一定量の培
養液を分取し、同時に残りの培養液を揄で、新しい培養
液を加える。分取した培養液中の４８Ｃ，放射活性を液
体シンチレーションカウンターで測定し、全培養液中の
４ＳＣａの放射活性を計算する。培養終了後、骨組織を
１規定塩酸中に１日放置し、全カルシウムを溶出させ、
その放射活性を測定し、培養骨中の最終残存放射活性と
する。

得られた測定値から、最初に骨組織に取り込まれた全放
射活性に対する培養骨中に残存している放射活性の割合
を算出し、２４時間以降の培養骨中の放射活性残存減衰
曲線で破骨細胞による骨塩溶出を直線回帰し、得られた
直線の勾配より、培養骨へ沈着した骨塩中のカルシウム
のターンオーバー率を生物学的半減期Ｔ’Ａとして求め
る。

本発明の化合物群および対照群は各々１群５例で実施し
た。

対照群のＴ’Ａの値と比較して、本発明の化合物群のＴ
’Ａの値が大きい値を示した場合、本発明の化合物は骨
吸収抑制作用を有することを示す。本発明の化合物の骨
吸収抑制作用の効力をＴ’Ａの値を用い、以下の式によ
り求める。

結果を以下に示す。

〔化　合　物〕　　　〔骨吸収抑制作用の効力〕化合物
　１　　　　　　　　１．１６〔化　合　物〕　　　〔骨吸収抑制作用の効力〕化合物
　２　　　　　　　　１．２６化合物　３　　　　　　　　１．１０化合物　４　　　　　　　　１．１０化合物　５　　　　　　　　１．２４化合物　６　　　　　　　　２．８９化合物　７　　　　　　　　１．４０化合物　８　　　　　　　　２．８９化合物　９　　　　　　　　１．１６化合物１０　　　　　　　　１．０４実施例　７骨形成促進作用骨形成促進作用を「組織培養応用研究法」１０３〜１１
１ページ（山根績、遠藤浩良編集、ソフトサイエンス社
出版、　１９８５年）記載の方法に従い測定した。

町卵９日の鶏胚大腿骨を摘出し、骨に付着する柔組織を
よく取り除き、１個体の左右の大腿骨のうち一方を本発
明の化合物群、他方を対照群として用い、培養用平角試
験管の内面に一本ずつ付着させ、これにＢＧＪｂ−Ｈ１
１２培溶液（以下培養液という）２ｄを加えシリコン栓
で密栓し、３７℃で回転培養（１０回回転時間）する。

本発明の化合物は一旦、ジメチルスルホキサイドに溶解
して、０．０１１モル濃の溶液を調製し、これを培養液
で１０−Ｓモル濃度になるよう１０００倍希釈する。ま
た、対照群には同容量のジメチルスルホキサイドのみを
加えて培養を行う。

１日毎に骨の長さを測定しつつ、新鮮な培養液で交換し
ながら前培養を６日間継続する。

培養終了時に培養骨をリン酸緩衝生理食塩水で洗い、１
規定塩酸中に１日放置して、骨組織からカルシウムを溶
出させ、溶出したＣａ量をオルトクレゾールフタレイン
によりキレート法で定量する。

本実験は各群６例で実施した。

本発明の化合物の骨形成促進作用の効力を以下の式によ
り求めた。

結果を以下に示す。

化　合　物　　　骨形成促進作用の効力化合物　６　　
　　　　　　１．０８化合物　８　　　　　　　　１．１４実施例　８急性毒性９−ヒドロキシ−３−インプロポキシ−５Ｈ−ベンゾフ
ロ（３，２−ｃ　）キノリン−６−オンをＣＭＣにけん
だくし、７週齢ＩＣＲ系マウス雌雄各１０匹を用い、１
０００．２０００．３０００　ｍｇ　／　ｋｇを経口投
与し、７日間観察した。

いずれの群においても死亡例はなく、中毒症状も認めら
れなかった。

実施例　９製剤の製造（ａ）錠剤９−ヒドロキシ−３−インプロポキシ−５８−ベンゾフ
ロ（３，２−Ｃ）キノリン−６−オン１００　ｇ、乳糖
９５　ｇおよびトウモロコシデンプン４０　ｇを混合し
、次いで５％ハイドロオキシプロピルセルロース水溶液
を加えて練合したのち、乾燥し、乾燥物にカルボキシメ
チルセルロースカルシウム８ｇおよびステアリン酸カル
シウム７ｇを加え混合したのち、１０００錠に成形する
。

（ｂ）　　カプセル剤９−ヒドロキシ−３−インプロポキシ−５Ｈ−ベンゾフ
ロ（３，２−Ｃ）キノリン−６−オン１００　ｇ、乳糖
５９　ｇおよびトウモロコシデンプン３５　ｇを混合し
、さらに混合物にタルク６ｇを加えて混合したのち、硬
カプセル１０００カプセルに充填する。

〔発明の効果〕本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ［３，２−
ｃ　）キノリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容で
きる塩は鶏胚大腿骨を用いた試験管内実験において、１
０−４〜１０−５モル濃度で有意な骨吸収抑制作用と骨
形成促進作用を示す。また、１０００〜３０００■／ｋ
ｇを経口投与した場合でも死亡例がな（、重篤な中毒症
状もみられない。

このように、本発明の一般式（Ｉ＞で表されるベンゾフ
ロ（３，２−ｃ　）キノリン誘導体は骨粗髭症治療剤と
してきわめて有用な化合物である。

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中のＲ＾１は置換基として水酸基、カルボキシ基、
カルバモイル基またはアルコキシカルボニル基などの基
を有することもある炭素数１〜１０の直鎖状または枝分
かれ状のアルキル基であり、Ｒ＾２は水素原子、水酸基
または式−ＯＲ＾３（式中のＲ＾３は置換基として水酸
基、カルボキシ基、カルバモイル基またはアルコキシカ
ルボニル基などの基を有することもある炭素数１〜１０
の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基である）で表さ
れる基である〕で表されるベンゾフロ〔３，２−ｃ〕キ
ノリン誘導体またはそれらの薬理学的に許容できる塩を
有効成分として含有する骨粗鬆症治療剤。