JP7486615B2

JP7486615B2 - 非アルコール性脂肪性肝疾患および非アルコール性脂肪性肝炎を治療するためのプテロスチルベンアミノ酸含有炭酸塩の新規類縁体

Info

Publication number: JP7486615B2
Application number: JP2022575390A
Authority: JP
Inventors: クオ，タイ－ファン; シーイェ，ポ－チュン; チェン，ミン－ロン; フ，チ－ウェイ
Original assignee: アピカルモレキュラーバイオテックカンパニーリミテッド
Priority date: 2020-06-12
Filing date: 2021-06-08
Publication date: 2024-05-17
Anticipated expiration: 2041-06-08
Also published as: AU2021288365A1; CN115835860A; TWI826795B; AU2021288365B2; CA3182510A1; KR20230009407A; US20230234912A1; EP4136063A4; TW202146374A; WO2021249364A1; JP2023533661A; EP4136063A1

Description

本発明は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療するためのプテロスチルベンアミノ酸含有炭酸塩の新規類縁体に関する。

非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、非アルコール性脂肪性肝疾患としても知られる、肝臓の単純な脂肪浸潤から開始される一連の組織学的変化からなる（１）。非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、ＮＡＦＬＤの重度の悪性形態である。それは、線維性肝硬変、肝不全、および肝細胞癌（ＨＣＣ）に進行し得て、末期肝疾患または肝移植Ｃの癌に急速に変化し得る（２、３）。ＮＡＦＬＤは最も一般的な慢性肝疾患であり、世界中の成人人口の４分の１がＮＡＦＬＤを患っている（４）。

現在の推定によると、ＮＡＳＨと診断された成人人口の有病率は、２０２７年までに日本、イギリス、フランス、ドイツ、イタリア、およびスペインにおいて合わせて１，８００万人に達するであろう。食事によるカロリー制限および運動などの生活習慣への介入は、現在のＮＡＳＨの基本的な治療法であるが、薬物治療の緊急性を満たさないことはもちろん、改善および維持が困難であり得る（２）。

ＮＡＳＨ治療薬候補の臨床試験がいくつか開発中であるが（５－７）、現在のところ、米国ＦＤＡから承認されたＮＡＳＨ治療薬は存在しない。臨床試験中の薬剤のうち、オベチコール酸（Ｏｃａｌｉｖａ、主に胆道胆管炎治療薬として知られている）は、現在唯一の第ＩＩＩ相臨床試験薬候補であり、ＮＡＳＨ効力の抑制に良好な結果を得て、その後、米国でのＮＤＡ（新薬申請）を行っている（８、９）。概して、新規で安全かつ有効なＮＡＳＨ／ＮＡＦＬＤ治療薬または予防薬の開発が急務となっている。

プテロスチルベン（トランス－３，５－ジメトキシ－４－ヒドロキシスチルベン）は、主にブルーベリー、ブドウ、および様々な樹木の木に主に見られる天然由来のファイトケミカル化合物である（１０－１２）。プテロスチルベンは、癌、脂質異常症、糖尿病、および認知機能低下などのいくつかの疾患の予防および治療に様々な利点を有することが知られている（１０，１１，１３）。

近年、プテロスチルベンが肥満ラットの肝脂肪症を軽減し、肝脂肪酸プロファイルを修正することが報告されている（１４，１５）。プテロスチルベンを動物、およびヒト実験の両方で使用した結果、低毒性および高い安全性を示した（１６）。したがって、プテロスチルベンがＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの治療のための臨床薬として開発される可能性は高い。しかしながら、プテロスチルベンは水溶性が０．０１１ｍｇ／ｍＬと低く（ｗｗｗ．ｖｃｃｌａｂ．ｏｒｇ）、臨床研究には不向きである。一部の創薬化学者は、これを水溶性のリン酸塩誘導体に誘導している（１７）。一般にフェノールリン酸塩は安定性が低いため、経口製剤化されることはほとんどない。これまでのところ、プテロスチルベンリン酸塩の経口でのインビボ有効性に関する文献はない。ｉｖの動物実験が報告されているのみである（１８）。その後、Ｃｈａｖａｓａｔｙａｎａｒａｙａｎａらは、プテロスチルベンリン酸塩およびシタグリプチン（経口活性なジペプチジルペプチダーゼ－４、（ＤＰＰ－ＩＶ）酵素阻害剤）を、結晶形態（または非晶質形態）のシタグリプチンプテロスチルベンリン酸塩の治療有効量を含む医薬組成物とした（Ｃｈａｖａｓａｔｙａｎａｒａｙａｎａｅｔ．ａｌ．特許番号：国際公開第２０１４／１４７６４１号）。本化合物は
、シタグリプチンをベースとしている。本特許は、シタグリプションプテロスチルベンリン酸塩に関するもので、調製方法および同様の医薬組成物を含むが、インビボでの有効性の結果は含まない。

ＡｚｚｏｌｉｎｉＭらは、プテロスチルベンアミノ酸カルバメートの一連の水溶性誘導体を合成し（１９）、その薬物動態および分布プロファイルを試験し、吸収の増加および代謝の減少を見出したが、さらにインビボでの有効性を試験していない。その理由として考えられるのは、カルバメートのエステル結合の体内での分解が非常に遅く、カルバメートの誘導体が生物学的に活性な代謝物（例えば、イリノテカン）に変換されないためと考えられる。さらに、Ｇｏｎｚａｌｅｚ－ＡｌｆｏｎｓｏＪＬらは、水溶性に優れた新規の一連の８－アームポリエチレングリコールプテロスチルベン誘導体を合成したが、抗腫瘍活性の試験はＩＶ法のみ行った（２０）。Ｋｕｏらは、扁平上皮癌および肝癌の阻害剤として一連のスチルベノイドを合成した（ＫｕｏＳｈｅｎｇ－Ｃｈｕｅｔａｌ．米国特許第９．２６６．８１３号明細書、２０１６）。合成したスチルベノイドのうち、水溶性のプテロスチルベノイドの一部は不安定であり、安定なプテロスチルベノイドの一部は水溶性に乏しい。近年、Ｊｏｓｅ’Ｌらはプテロスチルベンα－グルコシドを酵素により合成した（Ｓｙｔｈｅａｉｚｅｄ）。その水溶性は向上したが、インビボでの有効性についての報告はない（２０）。

本発明の目的は、以下の式を有する一連の新規化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供することである：

式中、ｎは１～３であり；
ｍは２～６であり；
Ｑ、ＸおよびＹはそれぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ１～Ｃ６直鎖アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６分枝アルキル、Ｃ３～Ｃ６分枝アルコキシまたはＣ１～Ｃ６フルオロアルコキシであり；
ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ１～Ｃ６直鎖アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６分枝アルキル、Ｃ３～Ｃ６分枝アルコキシもしくはＣ１～Ｃ６フルオロアルコキシ、またはＲｄとＲｅとが連結して環状構造を形成し、

となり、式中、ｊは１～３である。

本発明の他の目的は、患者における非アルコール性脂肪性肝疾患および非アルコール性脂肪性肝炎を治療するための医薬の製造における、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の新規な使用を提供することである。

本発明のさらに他の目的は、対象における非アルコール性脂肪性肝疾患または非アルコール性脂肪性肝炎を治療するための医薬組成物であって、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩の前記治療のための治療有効量を含む、医薬組成物を提供することである。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記治療を必要とする、非アルコール性脂肪性肝疾患または非アルコール性脂肪性肝炎を患う対象に投与することを含む、非アルコール性脂肪性肝疾患または非アルコール性脂肪性肝炎の治療方法を提供するものである。

本発明はまた、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の合成に有用な中間体化合物であって、以下の式を有する化合物を提供するものである：

式中、ｍ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは上記のように定義され、Ｂｏｃはビルディングブロック官能基であり、ただし、Ｒｄは水素ではない。本発明の好ましい実施形態は、明細書の末尾にある添付の請求項に記載された特徴を含む（ただし、これに限定されるものではない）。

図１は、５群のマウス：シャム群（非ＭＣＤ食）；ＭＣＤ食群；ＭＣＤ食＋本発明の化合物５ｃ７５ｍｇ／ｋｇ；ＭＣＤ食＋化合物５ｃ１００ｍｇ／ｋｇ；およびＭＣＤ食＋化合物５ｃ１５０ｍｇ／ｋｇ、の肝臓サンプルを示す写真（倍率：２００倍）であり、前記肝臓をヘマトキシリン・エオジン（Ｈ＆Ｅ）染色し、位相差顕微鏡を用いて撮影した。図２は、２４時間における２５℃での化合物５ｃのＨ_２Ｏへの溶解度を示す。

発明の詳細な説明
本発明の好ましい実施形態に従って、非アルコール性脂肪性肝疾患および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療活性を示す一連の水溶性プテロスチルベンアミノ酸含有炭酸塩の新規類縁体を合成した。

１．化学合成
１－１．原料および機器
出発原料、試薬および溶媒は市販品（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ、ＴＣ
Ｉ、Ａｌｆａ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、Ｍａｔｒｉｘ、およびＦｉｓｃｈｅｒ）から購入し、さらなる精製はせずに受け取った状態で使用した。^１Ｈおよび^１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルは，ＶａｒｉａｎＡＳ５００５００ＮＭＲ－ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒまたはＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＶｎｍｒＪ５００ＮＭＲ－ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを用いて、表示した溶媒中で測定した。化学シフトは内部標準であるＴＭＳシグナルに対するｐｐｍ（δ単位）で表示されている。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋｓｉｌｉｃａｇｅｌ６０（０．０６３～０．２００μｍ）を充填したカラムで実施した。化合物または最終化合物の精製は、ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ－３Ｃ１８（５μｍ、３０ｍｍ×２５０ｍｍ）カラムを用いて、２２０または２５４ｎｍにおいてＵＶ検出（ＪａｓｃｏＵＶ－９７５検出器）を行う逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）で行った。移動相はＨ_２ＯおよびＣＨ_３ＣＮ（溶離液Ａ、７０％ＡＣＮまたは８０％ＡＣＮ、アイソクラティック、流量４２ｍＬ／分；溶離液Ｂ、グラジエント、詳細は実験に記載）から構成された。電子衝撃によるマススペクトル（ＭＳ）は、ＡＰＩ３２００ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで記録された。溶媒は試薬グレードを使用し、必要に応じて標準的な方法で精製、乾燥させた。反応溶液の濃縮は、ロータリーエバポレーターを使用し、減圧下で行った。

１－２．目的化合物５ａ～１０の合成
１－２－１．化合物５ａ～５ｓの合成
スキーム１に従って目的化合物５ａ～５ｓを合成した。各種アミノ酸（１ａ～１ｓ）をＣＨ_２Ｃｌ_２中、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、およびＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下において、または１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、およびＤＩＰＥＡの存在下において、エタノールアミンと反応させ、対応するヒドロキシルアミド誘導体（化合物２ａ～２ｓ）を得た。その後、１，４－ジオキサン中４ＭＨＣｌ、またはＣＨ_２Ｃｌ_２中トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）およびトリイソプロピルシラン（ＴＩＰＳ）、で脱保護し、目的化合物５ａ～５ｓを得た。

スキーム１：化合物５ａ～５ｓの合成

試薬および条件：（ａ）ＥＤＣＩ，ＤＩＰＥＡ，ＤＭＡＰ，ＣＨ_２Ｃｌ_２またはＨＡＴＵ，ＤＩＰＥＡ，ＣＨ_２Ｃｌ_２；（ｂ）ＮＥｔ_３，ＣＨ_２Ｃｌ_２；（ｃ）ＤＭＡＰ，ＡＣＮ，５０℃；（ｄ）１，４－ジオキサン中４ＭＨＣｌ，またはＴＦＡ，ＴＩＰＳ，ＣＨ
_２Ｃｌ_２。

ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート（２ａ）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍＬ）中のエタノールアミン（３．０３ｇ，４９．６ｍｍｏｌ），Ｂｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ１ａ（７．２ｇ，４１．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６ｇ，１２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（６１．７ｇ，４６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応後、溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサンからＥＡ／ｎ－ヘキサン＝１／５（Ｖ／Ｖ））で精製し、目的生成物２ａ（３．３ｇ，収率３７％）を白色粉末として得た。¹H-NMR (CDCl₃, 500
MHz), δ (ppm): 6.98 (s, NH), 5.62 (s, NH), 3.80 (s, 2H), 3.70-3.68 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.25 (s, OH), 1.44 (s, 9H)。

ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２ｂ）
２ａと同様の合成手順でＢｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ１ｂから２ｂを得た。

収率３７％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ (ppm): 6.90 (s, NH), 5.37 (s, NH), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.69-3.68 (m, 2H), 3.44-3.43 (m, 1H), 3.37-3.36 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。

ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（２ｃ）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中のエタノールアミン（３３５ｍｇ，５．４８１９ｍｍｏｌ），Ｂｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ１ｃ（１１９１ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２３８７ｕＬ，１３．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２５０１ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応後、溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサンからＥＡ／ｎ－ヘキサン＝３／１（Ｖ／Ｖ））で精製し、目的生成物２ｃ（１１１３ｍｇ、収率７８％）を白色粉末として得た。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ (ppm): 6.65 (s, NH), 5.15 (s, NH), 3.86 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.40-3.36 (m, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.11-2.10 (m, 1H) 1.43 (s, 9H), 0.96 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。

ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（２ｄ）
２ａと同様の合成手順でＢｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ１ｄから２ｄを得た。

収率７０％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ (ppm): 7.05 (s, NH), 5.31 (s, NH), 4.13-4.12 (m, 1H), 3.70-3.67 (m, 2H), 3.47-3.44 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 1.67-1.60 (m, 2H), 1.52-1.47 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.94-0.91 (m, 6H)。

ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（２ｅ）
２ａと同様の合成手順でＢｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ１ｅから２ｅを得た。

収率６４％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ (ppm): 6.73 (s, NH), 5.19 (s, NH), 3.90 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.71-3.69 (m, 2H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 1H), 2.48-2.46 (m, 1H), 1.86-1.84 (m, 1H), 1.56-1.53 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.94-0.89
(m, 6H)。

ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－４－（メチルチオ）－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（２ｆ）
２ｃと同様の合成手順でＢｏｃ－Ｍｅｔ－ＯＨ１ｆから２ｆを得た。

収率３２％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ (ppm): 7.30 (s, NH), 5.73 (s, NH), 4.14-4.12 (m, 1H), 3.59-3.58 (m, 2H), 3.39-3.24 (m, 2H), 2.49-2.46 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.85-1.82 (m, 1H), 1.38 (s, 9H)。

ｔｅｒｔ－ブチル（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２ｇ）
２ａと同様の合成手順でＢｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ１ｇから２ｇを得た。

収率４１％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ (ppm): 6.93 (s, NH), 5.42 (s, NH), 4.19-4.17 (m, 1H), 3.76 (s, OH), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.42-3.40 (m, 2H), 2.55-2.52 (m, 1H) 1.43 (s, 9H), 1.17 (s, 9H)。

ｔｅｒｔ－ブチル（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（２ｈ）
２ａと同様の合成手順でＢｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ１ｈから２ｈを得た。

収率２４％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ (ppm): 7.12 (s, NH), 5.62 (s, NH), 4.13-4.09 (m, 2H), 3.72-3.70 (m, 2H), 3.49-3.48 (m, 1H), 3.38-3.37 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.24 (s, 9H), 1.06 (d, J = 5.5 Hz, 3H)。

ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１－オキソ－３－（トリチルチオ）プロパン－２－イル）カルバメート（２ｉ）
２ｃと同様の合成手順でＢｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ１ｉから２ｉを得た。

収率７１％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ (ppm): .7.42-7.40 (m, 6H), 7.31-7.27 (m, 6H), 7.26-7.20 (m, 3H), 6.42 (s, NH), 4.88 (s, NH), 3.81-3.80 (m, 1H), 3.64-3.63 (m, 2H), 3.34-3.33 (m, 2H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.57-2.53 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)。

ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバメート（２ｊ）
２ｃと同様の合成手順でＢｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ１ｊから２ｊを得た。

収率８８％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ (ppm): 7.33-7.30 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 3H), 6.21 (brs, 1H, NH), 5.11 (brs, 1H, NH), 4.29 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 3.58-3.57 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.10-3.01 (m, 2H), 2.44 (brs, 1H, OH), 1.44 (s, 9H)。

ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）フェニル）－１－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２ｋ）
２ｃと同様の合成手順でＢｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ１ｋから２ｋを得た。

収率３４％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ (ppm): 7.09 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.39 (s, NH), 5.22 (s, NH), 4.27-4.26 (m, 1H), 3.59-3.56 (m, 2H), 3.31-3.30 (m, 2H), 2.99-2.97 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.32 (s, 9H)。

ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（
（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシラート（２ｌ）
２ａと同様の合成手順でＢｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ１ｌから２ｌを得た。

収率３５％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ (ppm): 8.13-8.11 (m, 1H), 7.60 (d, J =
7.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 6.20 (s, NH), 5.18 (s, NH), 4.39-4.38 (m, 1H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.31-3.28 (m, 2H), 3.21-3.14 (m, 2H), 1.67 (s, 9H), 1.43 (s, 9H)。

ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１－オキソ－３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（２ｍ）
２ｃと同様の合成手順でＢｏｃ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ１ｍから２ｍを得た。

収率６７％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ (ppm): 7.37 (s, 1H), 7.34-7.33 (m, 9H), 7.11-7.10 (m, 6H), 6.34 (s, 1H), 6.57 (s, NH), 5.79 (s, NH), 4.33 (s, 1H), 3.73-3.60 (m, 2H), 3.51 (brs, 1H), 3.21 (brs, 1H), 3.08-3.02 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)
。

ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－６－オキソヘキサン－１，５－ジイル）ジカルバメート（２ｎ）
２ｃと同様の合成手順でＢｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ１ｎから２ｎを得た。

収率７０％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ (ppm): 6.88 (s, NH), 5.43 (s, NH), 4.78 (s, NH), 4.07-4.04 (m, 1H), 3.70-3.68 (m, 2H), 3.41-3.40 (m, 2H), 3.10-3.09 (m, 2H), 1.85-1.79 (m, 1H), 1.66-1.62 (m, 1H), 1.49-1.46 (m, 2H), 1.42 (s, 18H), 1.39-1.37 (m, 2H)。

ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１－オキソ－５－（３－（（２，２，４，６，７－ペンタメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）グアニジノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（２ｏ）
２ａと同様の合成手順でＢｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨ１ｏから２ｏを得た。

収率５０％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ (ppm): 7.42 (s, NH), 6.37 (s, NH), 5.81 (s, NH), 4.23-4.18 (m, 1H), 3.72-3.71 (m, 2H), 3.42-3.41 (m, 2H), 3.31-3.26 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.90-1.56 (m, 4H), 1.46 (s, 6H), 1.42 (s, 9H)。

ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１，４－ジオキソ－４－（トリチルアミノ）ブタン－２－イル）カルバメート（２ｐ）
２ａと同様の合成手順でＢｏｃ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨ１ｐから２ｐを得た。

収率３７％¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ (ppm): 7.30-7.23 (m, 9H), 7.19-7.17 (m, 6H), 7.11 (s, NH), 6.91 (s, NH), 6.06 (s, NH), 4.41 (m, 1H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.31-3.29 (m, 2H), 3.06-3.03 (m, 1H), 2.62-2.58 (m, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.42 (s, 9H)。

ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１，５－ジオキソ－５－（トリチルアミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（２ｑ）
２ｃと同様の合成手順でＢｏｃ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨ１ｑから２ｑを得た。

収率５１％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ (ppm): 7.30-7.23 (m, 15H), 6.83 (s, NH), 5.67 (s, NH), 4.11-3.98 (m, 1H), 3.54-3.53 (m, 2H), 3.32-3.22 (m, 2H), 2.48-2.46 (m, 1H), 2.37-2.34 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.85-1.84 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)。

ｔｅｒｔ－ブチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－４－オキソブタノエート（２ｒ）
２ａと同様の合成手順でＢｏｃ－Ａｓｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ１ｒから２ｒを得た。

収率３７％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ (ppm): 6.93 (s, NH), 5.63 (s, NH), 4.43-4.40 (m, 1H), 3.70-3.68 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H), 2.87-2.83 (m, 1H), 2.66-2.64 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.43 (s, 9H)。

ｔｅｒｔ－ブチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－５－オキソペンタノエート（２ｓ）
２ａと同様の合成手順でＢｏｃ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－ＯＨ１ｓから２ｓを得た。

収率３７％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ (ppm): 6.96 (s, NH), 5.52 (s, NH), 4.13-4.10 (m, 1H), 3.69-3.68 (m, 2H), 3.41-3.40 (m, 2H), 2.39-2.30 (m, 2H), 2.05-2.03 (m, 1H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（２－（（２－（（（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート（４ａ）の合成
脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）中の化合物２ａ（２．０２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（３．２２ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）を加え、４－ニトロフェニルクロロホルメート溶液（１．９６ｇ、９．７ｍｍｏｌ、１０ｍＬＣＨ_２Ｃｌ_２中）を０℃で滴下して添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、室温に温めた。混合物を室温でさらに４時間撹拌した。反応終了後（ＴＬＣで確認）、溶媒を蒸発させて除去した。粗中間体をＡＣＮ（２０ｍｌ）中のプテロシルベベ（２．５０ｇ，９．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．２７ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を５０℃まで１時間加熱した。反応後、溶媒を真空下で除去した。残渣をＥＡに取り込み、飽和クエン酸水溶液で洗浄した。有機層を回収し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０～２５％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン）で精製して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（７０％ＡＣＮ，３０％Ｈ_２Ｏ）でさらに精製して目的化合物４ａ（２．２２ｇ，収率４８％）を白い粉末として得た。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ (ppm): 7.52 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 2.5 Hz, 2H), 6.51 (brs, NH), 6.41 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 5.10 (brs, NH), 4.35 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.84-3.79 (m, 8H), 3.67 (q, J= 5.5 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H). Mass found [M - Boc + H]⁺ = 402.2; [M + H]⁺ = 502.2, [M + Na]⁺ = 524.2, [2M + H]⁺ = 902.4。

中間体４ｂ～４ｓを４ａと同様の合成手順で合成した。

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（１－（（２－（（（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４ｂ）
４ａと同様の合成手順で２ｂから４ｂを得た。

収率５６％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ (ppm): 7.51 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.34 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.65-3.64 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.38 (d, J = 7.5 Hz, 3H). Mass found [M - Boc + H]⁺ = 416.2; [M + H]⁺ = 516.3, [M + Na]⁺= 538.3。

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（１－（（２－（（（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（４ｃ）
４ａと同様の合成手順で２ｃから４ｃを得た。

収率７８％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ (ppm): 7.51 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.41-6.60 (m, 2H), 5.03 (s, 1H), 4.34 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.93-3.83 (m, 1H), 3.70 (s, 6H), 3.68-3.63 (m, 2H), 2.17-2.16 (m, 1H) 1.45 (s, 9H), 0.98 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.93 (d, J= 6.5 Hz, 3H). Mass found [M - Boc + H]⁺ = 444.1; [M + Na]⁺ = 566.1。

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（１－（（２－（（（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（４ｄ）の合成
４ａと同様の合成手順で２ｄから４ｄを得た。

収率３２％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ (ppm): 7.51 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.55 (s, NH), 6.41 (s, 1H), 4.84 (s, NH), 4.33 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.64 (dd, J= 5.0, 10.5 Hz, 2H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.51-1.47 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.96-0.94 (m, 6H). Mass found [M - Boc + H]⁺= 457.3; [M - Boc + Na]⁺ = 479.2; [M + Na]⁺= 579.3; [2M + Na]⁺ = 1135.5。

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（１－（（２－（（（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（４ｅ）
４ａと同様の合成手順で２ｅから４ｅを得た。

収率２７％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ (ppm): 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 6.41-6.40 (m, 2H), 5.02 (s, NH), 4.34 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.71-3.61 (m, 2H), 1.92-1.91 (m, 1H), 1.57-1.51
(m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.18-1.09 (m, 1H), 0.95-0.88 (m, 6H). Mass found [M - Boc + H]⁺ = 457.3; [M + Na]⁺ = 579.3; [2M + H]⁺ = 1135.5。

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（１－（（２－（（（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル）アミノ）－４－（メチルチオ）－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（４ｆ）
４ａと同様の合成手順で２ｆから４ｆを得た。

収率４９％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ (ppm): 7.52 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.64 (s, NH), 6.41 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.34 (t, J
= 5.0 Hz, 2H), 4.32-4.28 (m, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.69-3.61 (m, 2H), 2.63-2.52 (m, 2H), 2.16-2.08 (m, 4H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.45 (s, 9H). Mass found [M - Boc +
H]⁺ = 476.2; [M + H]⁺ = 576.3; [M + Na]⁺= 598.3。

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－（（２－（（（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４ｇ）
４ａと同様の合成手順で２ｇから４ｇを得た。

収率４６％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ (ppm): 7.51 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.41 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 5.44 (s, NH), 4.33 (t, J = 5.0 Hz, 2H),
4.19 (s, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.80 (s, 1H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.41-3.39 (m, 1H),
1.46 (s, 9H), 1.20 (s, 9H). Mass found [M - Boc - tBu + H]⁺= 432.3; [M + H]⁺ = 588.5; [M + Na]⁺ = 610.4; [2M + H]⁺= 1174.8; [2M + Na]⁺ = 1196.9。

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－（（２－（（（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル）アミノ）－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（４ｈ）
４ａと同様の合成手順で２ｈから４ｈを得た。

収率４８％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ (ppm): 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.34 (s, NH), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 6.41 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 5.64 (d, J= 5.0 Hz, NH), 4.37-4.31 (m, 2H), 4.15-4.13 (m, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.69-3.65 (m, 2H), 1.46
(s, 9H), 1.28 (s, 9H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H). Mass found [M - Boc - tBu + H]⁺ = 446.2; [M + H]⁺= 602.5; [M + Na]⁺ = 624.4; [2M + H]⁺ = 1202.9; [2M + Na]⁺= 1224.9。

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（１－（（２－（（（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル）アミノ）－１－オキソ－３－（トリチルチオ）プロパン－２－イル）カルバメート（４ｉ）
４ａと同様の合成手順で２ｉから４ｉを得た。

収率２７％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 7.49 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.44-7.42 (m, 6H), 7.31-7.28 (m, 6H), 7.24-7.21 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.06
(d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 2.5 Hz, 2H), 6.41 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.28 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.57-3.56 (m, 2H), 2.80-2.77 (m, 1H), 2.58-2.56 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), Mass found [M + H]⁺= 789.3; [M + Na]⁺ = 811.3。

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（１－（（２－（（（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバメート（４ｊ）
４ａと同様の合成手順で２ｊから４ｊを得た。

収率４６％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 7.52 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 3H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.13 (brs, NH), 5.03 (brs, NH), 4.34 (s, 1H) , 4.24-4.23 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.56 (s
, 2H), 3.11-3.02 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). Mass found [M - Boc + H]⁺= 492.2; [M + H]⁺ = 592.4; [M + Na]⁺ = 614.3。

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）フェニル）－１－（（２－（（（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４ｋ）
４ａと同様の合成手順で２ｋから４ｋを得た。

収率３９％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J= 7.5 Hz, 2H),7.06 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.66 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.18 (t, J = 6.0 Hz, NH), 5.01 (brs, NH), 4.31-4.24 (m, 2H), 4.23-4.19 (m, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.07-2.99 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.32 (s, 9H). Mass found [M - Boc - tBu + H]⁺ = 508.2; [M - Boc + H]⁺= 564.3; [M + H]⁺ = 664.4, [M + Na]⁺ = 686.4; [M + K]⁺= 702.4。

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（２－（（（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシラート（４ｌ）
４ａと同様の合成手順で２ｌから４ｌを得た。

収率３０％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 8.14-8.12 (m, 1H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 3H), 7.32 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 2H), 7.14 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.41 (t, J= 2.5 Hz, 1H), 6.30 (s, NH), 5.18 (s, NH), 4.22-4.18 (m, 1H), 4.18-4.10 (m, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.52-3.51 (m, 2H), 3.22-3.17 (m, 2H), 1.65 (s, 9H) 1.42 (s, 9H). Mass found [M - 2Boc + H]⁺ = 530.2; [M - Boc + H]⁺ = 630.2; [M + H]⁺ = 730.2; [2M + H]⁺= 1459.5。

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（１－（（２－（（（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル）アミノ）－１－オキソ－３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（４ｍ）
４ａと同様の合成手順で２ｍから４ｍを得た。

収率６２％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 8.18 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43-7.38 (m, 9H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.12-7.10 (m, 6H), 7.03 (d,
J= 16.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.66 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 6.41 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 8.0 Hz, NH), 4.50-4.45 (m, 1H), 4.37-4.32 (m, 1H), 4.28-4.26 (m, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.64-3.50 (m, 2H), 3.28-3.23 (m, 1H), 3.08-3.06 (m, 1H), 1.38 (s, 9H). Mass found [M + H]⁺ = 832.4。

ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６－（（２－（（（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル）アミノ）－６－オキソヘキサン－１，５－ジイル）（Ｅ）－ジカルバメート（４ｎ）
４ａと同様の合成手順で２ｎから４ｎを得た。

収率３９％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.62 (brs, NH), 6.41 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.13 (brs, NH), 4.61 (b
rs, NH), 4.34 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.69-3.62 (m, 2H), 3.12-3.11 (m, 2H) 1.90-1.83 (m, 1H), 1.67-1.61 (m, 1H), 1.57-1.47 (m, 2H), 1.45-1.42 (m, 18H), 1.40-1.37 (m, 2H). Mass found [M-2Boc+H]⁺ = 473.0; [M-Boc+H]⁺= 573.4; [M + H]⁺ = 673.4, [M + Na]⁺ = 695.4, [M + K]⁺= 711.4。

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（１－（（２－（（（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル）アミノ）－１－オキソ－５－（３－（（２，２，４，６，７－ペンタメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）グアニジノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（４ｏ）
４ａと同様の合成手順で２ｏから４ｏを得た。

収率２９％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.39 (brs, NH), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.27 (brs, NH), 5.57 (d, J = 6.0 Hz, NH), 4.33-4.29 (m, 2H), 4.25 (s, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.69-1.55 (m, 4H), 1.44 (s, 6H), 1.42 (s, 9H). Mass found [M + H]⁺ = 852.3。

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（１－（（２－（（（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル）アミノ）－１，４－ジオキソ－４－（トリチルアミノ）ブタン－２－イル）カルバメート（４ｐ）
４ａと同様の合成手順で２ｐから４ｐを得た。

収率２８％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 7.50 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.31-7.23 (m, 11H), 7.20-7.15 (m, 6H), 7.06 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.99 (brs, NH), 6.98 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.41 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.19 (brs, NH), 4.46-4.42 (m, 1H), 4.31-4.19 (m, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.64-3.51 (m, 2H), 3.11-3.09 (m, 1H), 2.60-2.57 (m, 1H), 1.42 (s, 9H). Mass found [M + H]⁺ = 799.5。

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（１－（（２－（（（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル）アミノ）－１，５－ジオキソ－５－（トリチルアミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（４ｑ）
４ａと同様の合成手順で２ｑから４ｑを得た。

収率２７％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 7.48 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.30-7.28 (m, 15H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.76 (brs, NH), 6.67 (s, 2H), 6.62 (brs, NH), 6.41 (s, 1H), 5.53 (brs, NH), 4.27-4.26 (m, 1H), 4.15-4.12 (m, 1H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.56-3.54 (m, 1H), 3.47-3.46 (m, 1H), 2.53-2.50 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.04-1.87 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). Mass found [M + H]⁺ = 814.3。

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（２－（（（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル）アミノ）－４－オキソブタノエート（４ｒ）
４ａと同様の合成手順で２ｒから４ｒを得た。

収率４８％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 7.51 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.93 (brs,
NH), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.68 (brs, NH), 4.47 (s, 1H), 4.32
(t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.64-3.63 (m, 2H), 2.90 (dd, J = 5.0, 17.5 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 6.5, 17.0 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.45 (s, 9H). Mass found [M-Boc-tBu+H]⁺= 460.1; [M + H]⁺ = 616.3; [M + Na]⁺ = 638.3。

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（（２－（（（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル）アミノ）－５－オキソペンタノエート（４ｓ）
４ａと同様の合成手順で２ｓから４ｓを得た。

収率５５％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.76 (brs,
NH), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.29 (brs, NH), 4.33 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.69-3.63 (m, 2H), 2.46-2.40 (m,
1H), 2.35-2.29 (m, 1H), 2.13-2.06 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 9H). Mass found [M - Boc - OtBu + H]⁺ = 456.1, [M - Boc - tBu + H]⁺= 474.0; [M + H]⁺ = 630.4; [M + Na]⁺ = 652.3。

（Ｅ）－２－（２－アミノアセトアミド）エチル（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェニル）カーボネート塩酸塩（５ａ）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物４ａ（７２６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１，４－ジオキサン（７．２５ｍＬ）中の４ＭＨＣｌを加え、混合物を室温で３時間撹拌した。その後、反応溶液を蒸発させ、分取ＨＰＬＣ精製に供した（バッファーとしてＴＦＡ、詳細なグラジエント溶出は下記情報を参照のこと）。その後、水性画分を濃塩酸数滴で処理し、凍結乾燥して化合物５ａ（６０２ｍｇ，収率９５％）を白色固体として得た。¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz), δ(ppm): 7.58 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.5 Hz, 2H), 6.40 (t, J= 2.5 Hz, 1H), 4.33 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.71 (s, 2H), 3.61 (t, J = 5.5 Hz, 2H);¹³C-NMR (CD₃OD, 125 MHz), δ(ppm): 166.26, 161.12, 153.66, 150.50, 139.18, 135.47, 128.95, 127.43, 127.19, 120.96, 104.22, 99.60, 66.73, 54.39, 40.09, 38.13; Mass found [M - HCl + H]⁺ = 402.2; [M - HCl + Na]⁺= 424.2; [M - HCl + K]⁺ = 440.1; [2M - 2HCl + H]⁺ = 802.3; [2M - 2HCl + Na]⁺ = 824.4。

カラム：ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ－３Ｃ１８，５ｕｍ，３０＊２５０ｍｍ
流量：３８ｍｌ／分
溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ中１０％ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：Ｈ_２Ｏ中９０％ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡ
グラジエント：

（Ｅ）－２－（２－アミノプロパンアミド）エチル（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェニル）カーボネート塩酸塩（５ｂ）
５ａと同様の合成手順で４ｂから５ｂを得た。

収率９８％。¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz), δ(ppm): 7.58 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.40 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 4.37-4.31 (m, 2H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.59-3.54 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H);¹³C-NMR (CD₃OD, 125 MHz), δ(ppm): 169.97, 161.14, 153.67, 150.51, 139.18, 135.48, 128.96, 127.42, 127.18, 120.95, 104.21, 99.59, 66.62, 54.39, 48.86, 38.22, 16.24;
Mass found [M - HCl + H]⁺ = 416.2; [M - HCl + Na]⁺ = 438.2; [2M - HCl + H]⁺ = 830.5; [2M - 2HCl + Na]⁺ = 852.4。

（Ｅ）－２－（２－アミノ－３－メチルブタンアミド）エチル（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェニル）カーボネート塩酸塩（５ｃ）
５ａと同様の合成手順で４ｃから５ｃを得た。

収率９９％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 7.43 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 6.99-6.88 (m, 2H), 6.60 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 4.37-4.30 (m, 2H), 4.15 (brs, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.50 (brs, 1H), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.34-2.33 (m, 1H), 1.10-1.05 (m, 6H);¹³C- NMR (CDCl₃, 125 MHz), δ(ppm): 168.94, 160.94, 153.59, 150.23, 138.99, 135.32, 129.23, 127.78, 127.55, 121.33, 104.61, 100.11, 66.81, 58.91, 55.32, 38.42, 30.18, 18.60, 18.16; Mass found [M - HCl + H]⁺ = 444.1; [M - HCl + Na]⁺= 466.1。

（Ｅ）－２－（２－アミノ－４－メチルペンタンアミド）エチル（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェニル）カーボネート塩酸塩（５ｄ）
５ａと同様の合成手順で４ｄから５ｄを得た。

収率９５％。¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz), δ(ppm): 7.58 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.40 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 4.40-4.30 (m, 2H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 1.75-1.67 (m, 3H), 1.00 (t, J = 5.5 Hz, 6H);¹³C-NMR (CD₃OD, 125 MHz), δ(ppm): 169.66, 161.15, 153.61, 150.51, 139.19, 135.49, 128.98, 127.42, 127.18, 120.92, 104.23, 99.61, 66.53, 54.39, 51.70, 43.34, 38.21, 24.05, 21.61, 20.82; Mass found [M - HCl + H]⁺= 457.2; [2M -
2HCl + H]⁺ = 913.3。

（Ｅ）－２－（２－アミノ－３－メチルペンタンアミド）エチル（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェニル）カーボネート塩酸塩（５ｅ）
５ａと同様の合成手順で４ｅから５ｅを得た。

収率９８％。¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz), δ(ppm): 7.59 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.40 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 4.40-4.36 (m, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.52-3.47 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.63-1.58 (m, 1H), 1.28-1.22 (m, 1H), 1.05 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 (t, J= 7.0 Hz, 3H);¹³C-NMR (CD₃OD, 125 MHz), δ(ppm): 168.41, 161.15, 153.56, 150.50, 139.19, 135.49,
128.97, 127.43, 127.18, 120.92, 104.23, 99.61, 66.60, 57.68, 54.39, 38.05, 36.62, 24.19, 13.66, 10.32; Mass found [M - HCl + H]⁺ = 457.2; [2M - 2HCl + H]⁺ = 91
3.3。

（Ｅ）－２－（２－アミノ－４－（メチルチオ）ブタンアミド）エチル（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェニル）カーボネート塩酸塩（５ｆ）
５ａと同様の合成手順で４ｆから５ｆを得た。

収率８５％。¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz), δ(ppm): 7.59 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.40 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 3.99 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.78-3.73 (m, 1H), 3.52-3.47 (m, 1H), 2.60
(t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.18-2.11 (m, 2H), 2.09 (s, 3H);¹³C-NMR (CD₃OD, 125 MHz),
δ(ppm): 168.70, 161.14, 153.62, 150.49, 139.18, 135.49, 128.97, 127.43, 127.18, 120.99, 104.21, 99.60, 66.58, 54.39, 52.32, 38.21, 30.70, 28.33, 13.69; Mass found [M - HCl + H]⁺ = 476.2; [M - HCl + Na]⁺= 498.2; [2M - HCl + H]⁺ = 950.4。

（Ｅ）－２－（２－アミノ－３－ヒドロキシプロパンアミド）エチル（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェニル）カーボネート塩酸塩（５ｇ）
５ａと同様の合成手順で４ｇから５ｇを得た。

収率７６％。¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz), δ(ppm): 7.58 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.40 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 4.34 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.98-3.94 (m, 2H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.62-3.60 (m, 2H);¹³C-NMR (CD₃OD, 125 MHz), δ(ppm): 167.21, 161.13, 153.69, 150.51, 139.20, 135.47, 128.96, 127.44, 127.19, 120.97, 104.23, 99.61, 66.64, 60.30, 54.93, 54.40, 38.29; Mass found [M - HCl
+ H]⁺ = 431.2; [2M - 2HCl + H]⁺ = 861.2。

（Ｅ）－２－（２－アミノ－３－ヒドロキシブタンアミド）エチル（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェニル）カーボネート塩酸塩（５ｈ）
５ａと同様の合成手順で４ｈから５ｈを得た。

収率７４％。¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz), δ(ppm): 7.58 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.40 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 4.38-4.31 (m, 2H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.58-3.53 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 3H);¹³C-NMR (CD₃OD, 125 MHz), δ(ppm): 167.54, 161.14, 153.58, 150.50, 139.19, 135.49, 128.97, 127.43, 127.18, 120.95, 104.23, 99.61, 66.61, 65.97, 59.12, 54.40, 38.14,
18.91; Mass found [M - HCl + H]⁺ = 445.2; [2M - 2HCl + H]⁺= 889.2。

（Ｅ）－２－（２－アミノ－３－メルカプトプロパンアミド）エチル（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェニル）カーボネート塩酸塩（５ｉ）
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物４ｉ（７６０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１４．９ｍＬ）およびトリイソプロピルシラン（ＴＩＰＳ，７９０ｕＬ，３．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。その後、反応溶液を蒸発させ、分取ＨＰＬＣによる精製に供した（バッファーとしてＴＦＡ、詳細なグラジエント溶出は下記情報を参照のこと）。その後、水性画分を濃塩酸数滴で処理し、凍結乾燥して化合物５ｉ（３５４ｍｇ，７６％）を白色固体として得た。¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz), δ(ppm): 7.58 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 1.5 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.41-4.37 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 4.05 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.74-3.69 (m, 1H)
, 3.57-3.52 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 5.5, 14.5 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 6.5, 15.0 Hz, 1H);¹³C-NMR (CD₃OD, 125 MHz), δ(ppm): 167.31, 161.14, 153.63, 150.50, 139.19,
135.50, 128.97, 127.43, 127.18, 120.97, 104.23, 99.62, 66.61, 54.69, 54.39, 38.28, 24.96; Mass found [M - HCl + H]⁺= 448.2; [M - HCl + Na]⁺ = 470.2; [2M - 2HCl
+ H]⁺ = 894.4。

（Ｅ）－２－（２－アミノ－３－フェニルプロパンアミド）エチル（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェニル）カーボネート塩酸塩（５ｊ）
５ａと同様の合成手順で４ｊから５ｊを得た。

収率９０％。¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz), δ(ppm): 7.58 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 3H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.40 (d, J= 2.0 Hz, 1H),
4.24-4.20 (m, 2H), 4.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.19 (dd, J= 7.5, 14.0 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 7.5, 14.0 Hz, 1H);¹³C-NMR (CD₃OD, 125 MHz), δ(ppm): 168.49, 161.14, 153.51, 150.50, 139.19, 135.49, 134.15, 129.12, 128.98,128.71, 127.48, 127.42, 127.19, 120.92, 104.23, 99.61, 66.66, 54.40, 54.40, 38.02, 37.29; Mass found [M - HCl + H]⁺= 491.3; [M - HCl + Na]⁺ = 513.2。

（Ｅ）－２－（２－アミノ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパンアミド）エチル（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェニル）カーボネート塩酸塩（５ｋ）
５ａと同様の合成手順で４ｋから５ｋを得た。

収率８４％。¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz), δ(ppm): 7.57 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J=
16.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.71 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.27-4.24 (m, 2H), 4.00 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 7.0, 14.0 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 7.0, 14.0 Hz, 1H);¹³C-NMR (CD₃OD, 125 MHz), δ(ppm): 168.67, 161.14, 156.89, 153.57, 150.51, 139.19, 135.47, 130.22, 128.96, 127.43, 127.18, 124.55, 121.00, 115.42, 104.22, 99.61, 66.68, 54.61, 54.39, 38.05, 36.54; Mass found [M - HCl + H]⁺ = 507.2; [2M - 2
HCl + H]⁺ = 1013.2。

（Ｅ）－２－（２－アミノ－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパンアミド）エチル（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェニル）カーボネート塩酸塩（５ｌ）
５ａと同様の合成手順で４ｌから５ｌを得た。

収率７８％。¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz), δ(ppm): 7.65 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17-7.15 (m, 3H), 7.12
(d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 6.70 (d, J=
2.0 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.25-4.21 (m, 1H), 4.18-4.10 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.39 (dd, J = 6.5, 15.0 Hz, 1H), 3.25 (dd,
J = 8.0, 15.0 Hz, 1H);¹³C-NMR (CD₃OD, 125 MHz), δ(ppm): 169.10, 161.13, 153.54, 150.50, 139.18, 136.88, 135.47, 128.95, 127.41, 127.17, 126.91, 124.19, 121.52, 120.95, 118.88, 117.69, 111.26, 106.58, 104.22, 99.61, 66.53, 54.40, 54.38, 53.74, 38.17, 27.51; Mass found [M - HCl + H]⁺= 530.3; [2M - 2HCl + H]⁺ = 1059.4。

（Ｅ）－２－（２－アミノ－３－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパンアミド）エチル（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェニル）カーボネート二塩酸塩（５ｍ）
５ａと同様の合成手順で４ｍから５ｍを得た。

収率８２％。¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz), δ(ppm): 8.90 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.41 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 4.36-4.32 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H);¹³C-NMR (CD₃OD, 125 MHz), δ(ppm): 167.46, 161.15, 153.55, 150.48, 139.17, 135.54, 134.43, 129.00, 127.40, 127.18, 126.62, 121.05, 118.36, 104.23, 99.61, 66.58, 54.40, 51.96, 38.30, 26.20; Mass found [M - HCl + H]⁺= 482.2; [M - HCl + Na]⁺ = 504.1; [2M - 2HCl + H]⁺ = 962.3。

（Ｅ）－２－（２，６－ジアミノヘキサンアミド）エチル（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェニル）カーボネート二塩酸塩（５ｎ）
５ａと同様の合成手順で４ｎから５ｎを得た。

収率７８％。¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz), δ(ppm): 7.60 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.56-3.51 (m, 1H), 2.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.56-1.50 (m, 2H);¹³C-NMR (CD₃OD, 125 MHz), δ(ppm): 168.97, 161.15, 153.63, 150.50, 139.18, 135.54, 129.01, 127.41, 127.21, 121.03, 104.23, 99.60, 66.68, 54.42, 54.39, 52.81, 38.88, 38.17, 30.66, 26.71, 21.44; Mass found [M - 2HCl + H]⁺= 472.2。

（Ｅ）－２－（２－アミノ－５－グアニジノペンタンアミド）エチル（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェニル）カーボネート二塩酸塩（５ｏ）
５ｉと同様の合成手順で４ｏから５ｏを得た。

収率６４％。¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz), δ(ppm): 7.58 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.37-4.33 (m, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.79 (s, 6H), 3.72-3.69 (m, 1H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.22 (s, 2H), 1.94 (s, 2H), 1.71 (s, 2H);¹³C-NMR (CD₃OD,
125 MHz), δ(ppm): 168.87, 161.12, 157.19, 153.70, 150.49, 139.18, 135.50, 128.98, 127.43, 127.22, 121.05, 104.24, 99.63, 66.69, 54.42, 52.64, 40.43, 38.21, 28.31, 23.92; Mass found [M - 2HCl + H]⁺ = 500.1。

（Ｅ）－２－（２，４－ジアミノ－４－オキソブタンアミド）エチル（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェニル）カーボネート塩酸塩（５ｐ）
５ｉと同様の合成手順で４ｐから５ｐを得た。

収率６８％。¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz), δ(ppm): 7.59 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.5 Hz, 2H), 6.41 (t, J= 2.5 Hz, 1H), 4.35-4.32 (m, 2H), 4.22-4.19 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.59-3.55 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 4.5, 17.5 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 4.0, 17.0 Hz, 1H);¹³C-NMR (CD₃OD, 125 MHz), δ(ppm): 171.80, 168.41, 161.14, 153.69, 150.50, 139.18, 135.50, 128.97, 127.42, 127.19, 120.99, 104.22, 99.59, 66.65, 54.39, 49.90, 38.29, 34.82; Mass found [M - HCl + H]⁺ = 459.2; [M - HCl + Na]⁺ = 481.1; [2M - 2HCl + H]⁺ = 916.4。

（Ｅ）－２－（２，５－ジアミノ－５－オキソペンタンアミド）エチル（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェニル）カーボネート塩酸塩（５ｑ）
５ｉと同様の合成手順で４ｑから５ｑを得た。

収率６２％。¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz), δ(ppm): 7.58 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.97 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.58-3.53 (m, 1H), 2.50-2.47 (m, 2H), 2.16-2.09 (m, 2H);¹³C-NMR (CD₃OD, 125 MHz), δ(ppm): 175.66, 168.78, 161.14, 153.64, 150.50, 139.20, 135.50, 128.97, 127.45, 127.19, 121.00, 104.23, 99.64, 66.66, 54.40, 52.65, 38.21, 30.19, 26.78; Mass found [M - HCl + H]⁺ = 473.3; [M - HCl + Na]⁺= 495.3; [2M - 2HCl + H]⁺ = 944.6。

（Ｅ）－３－アミノ－４－（（２－（（（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル）アミノ）－４－オキソブタン酸塩酸塩（５ｒ）
５ａの合成手順と同様の方法で４ｒから５ｒを得た。

収率８２％。¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz), δ(ppm): 7.59 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.40 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 4.37-4.32 (m, 2H), 4.22-4.19 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.58-3.54 (m, 1H), 2.99 (dd, J = 4.0, 18.0 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 4.0, 18.0 Hz, 1H);¹³C-NMR (CD₃OD, 125 MHz), δ(ppm): 171.18, 168.13, 161.14, 153.67, 150.52, 139.19, 135.48, 128.96, 127.44, 127.18, 120.99, 104.23, 99.60, 66.54, 54.39, 49.63, 38.35, 34.60; Mass found [M - HCl + H]⁺ = 459.1; [2M - 2HCl + H]⁺ = 917.2。

（Ｅ）－４－アミノ－５－（（２－（（（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル）アミノ）－５－オキソペンタン酸塩酸塩（５ｓ）
５ａと同様の合成手順で４ｓから５ｓを得た。

収率８８％。¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz), δ(ppm): 7.58 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 3.96 (t, J =
6.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 2.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.18-2.13 (m, 2H);¹³C-NMR (CD₃OD, 125 MHz), δ(ppm): 174.27, 168.72,
161.12, 153.64, 150.51, 139.21, 135.45, 128.93, 127.47, 127.18, 121.00, 104.23,
99.60, 66.61, 54.43, 52.44, 38.15, 28.69, 26.30; Mass found [M - HCl + H]⁺= 473.0。

１－２－２．目的化合物５ｔの合成
スキーム１と同様のスキーム２に従って化合物５ｔを合成した。

スキーム２：化合物５ｔの合成

試薬および条件：（ａ）ＨＡＴＵ，ＤＩＰＥＡ，ＣＨ_２Ｃｌ_２，４１％；（ｂ）ＮＥｔ_３，ＣＨ_２Ｃｌ_２，０℃；（ｃ）ＤＭＡＰ，ＡＣＮ，５０℃，５７％；（ｄ）１，４－ジオキサン中４ＭＨＣｌ，ＣＨ_２Ｃｌ_２，９２％。

（Ｅ）－４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェニル（２－（ピロリジン－２－カルボキサミド）エチル）カーボネート塩酸塩（５ｔ）
５ａと同様の合成手順で１ｔから５ｔの化合物を得た。

白色粉末。収率９２％。¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz), δ(ppm): 7.58 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.40 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 4.39-4.32 (m, 2H), 4.31-4.27 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.34-3.31 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 3H);¹³C-NMR (CD₃OD, 125 MHz)
, δ(ppm): 168.66, 161.15, 153.67, 150.52, 139.18, 135.50, 128.98, 127.41, 127.18, 120.95, 104.23, 99.61, 66.62, 59.77, 54.39, 45.95, 38.46, 29.56, 23.59; Mass found [M - HCl + H]⁺ = 442.0; [M - HCl + Na]⁺= 464.1; [2M - 2HCl + H]⁺ = 882.4; [2M - 2HCl + Na]⁺ = 904.4。

１－２－３．目的化合物５ｕの合成
スキーム１と同様のスキーム３に従って、化合物５ｕを合成した。

スキーム３：化合物５ｕの合成

試薬および条件：（ａ）ＥＤＣＩ，ＤＩＰＥＡ，ＣＨ_２Ｃｌ_２，４５％；（ｂ）ＮＥｔ_３，ＣＨ_２Ｃｌ_２，０℃；（ｃ）ＤＭＡＰ，ＡＣＮ，５０℃，３３％；（ｄ）ジオキサン中４ＭＨＣｌ，ＣＨ_２Ｃｌ_２，９０％。

（Ｅ）－３－（２－アミノ－３－メチルブタンアミド）プロピル（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェニル）カーボネート塩酸塩（５ｕ）
５ａと同様の合成手順で１ｃおよび３－アミノプロパン－１－オールから化合物５ｕを得た。

白色粉末。収率９０％。¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz), δ(ppm): 7.57 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 1.5 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.30 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.47-3.41 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 3H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 6H);¹³C-NMR (CD₃OD, 125 MHz), δ(ppm): 168.22, 161.12, 153.66, 150.56, 139.21, 135.40, 128.91, 127.46, 127.18, 120.97
, 104.23, 99.61, 65.92, 58.54, 54.40, 35.77, 30.05, 28.09, 17.51, 16.62; Mass found [M - HCl + H]⁺ = 457.3; [M - HCl + Na]⁺ = 479.2; [2M - 2HCl + Na]⁺ = 935.4。

１－２－４．目的化合物５ｖおよび５ｗの合成
スキーム４に示すように、化合物５ａまたは化合物５ｃを炭酸ナトリウムで中和した後、ニコチン酸で処理すると、対応するニコチン酸塩５ｖ、ニコチン酸塩５ｗを得た。

スキーム４：化合物５ｖおよび５ｗの合成

試薬および条件：（ａ）１．Ｋ_２ＣＯ_３，Ｈ_２Ｏ，ＣＨ_２Ｃｌ_２，１時間；２．ニコチン酸，エタノール，３時間。

（Ｅ）－２－（２－アミノアセトアミド）エチル（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェニル）カーボネートニコチネート（５ｖ）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の化合物５ａ（０．４２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ_２Ｏ（０．４ｍＬ）中のＫ_２ＣＯ_３（０．１８２ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して遊離アミンを得て、これを１０ｍＬのエタノールに溶解し、ニコチン酸（０．１４５ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をエタノールおよび脱水エーテルから再結晶して、化合物５ｖを白色粉末として得た（０．３９ｇ，収率７８％）。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 9.07 (s, 1H), 8.57-8.56 (m, 1H), 8.34 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 3H),
7.08 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 6.41 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.68-3.66 (m, 2H), 3.61 (t, J = 5.0 Hz, 2H)。

（Ｅ）－２－（２－アミノ－３－メチルブタンアミド）エチル（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェニル）カーボネートニコチネート（５ｗ）
５ｖと同様の合成手順で５ｃから５ｗを得た。

白色粉末。収率７９％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 9.19 (s, 1H), 8.70 (d,
J = 3.5 Hz, 1H), 8.32-8.30 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.13 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.03 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 2.5 Hz, 2H), 6.38 (t, J= 2.5 Hz, 1H), 4.33-4.28 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.56-3.53 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.02-0.90 (m, 6H)。

１－２－５．目的化合物６ａ～６ｈの合成
スキーム５に従って、化合物６ａ～６ｈを合成した。示されるように、出発物質４－ヒドロキシベンズアルデヒド（１１ａ～１１ｂ）をイミダゾールおよびＴＩＰＳで処理して対応するシリルエーテル（１２ａ～１２ｂ）を形成し、これをＮａＢＨ_４で還元して対応
するカルビノール（１３ａ～１３ｂ）を得た。化合物１３ａ～１３ｂを亜リン酸トリエチルおよびＺｎＩ_２で処理し、対応するホスホン酸塩（１４ａ～１４ｂ）を得た。化合物１４ａ～１４ｂをそれぞれ市販のアルデヒド（１５ａ～１５ｄ）とカップリングさせて対応する１６ａ～１６ｄを得て、その後ＴＨＦ中のＢｕ_４ＮＦで処理して目的の化合物１７ａ～１７ｄを得た。一方、化合物２ａ、２ｃおよび２ｊをｐ－ニトロフェニルクロロホルメートと反応させて対応する１８ａ、１８ｃおよび１８ｊを得て、これをさらなる精製をせずにＤＭＡＰの存在下で１７ａ～１７ｄと別々に反応させて、対応する炭酸塩１９ａ～１９ｈを得た。その後、１９ａ～１９ｈを１，４－ジオキサン中４ＭＨＣｌで脱保護し、目的化合物６ａ～６ｈを得た。

スキーム５：化合物６ａ～６ｈの合成

試薬および条件：(a)イミダゾール，ＴＩＰＳＣｌ，ＣＨ_２Ｃｌ_２，１６時間；（ｂ）
ＮａＢＨ_４，ＴＨＦ，ＭｅＯＨ，０℃，１時間；（ｃ）ＺｎＩ_２，亜リン酸トリエチル，ＴＨＦ，８０℃，１６ｈ；（ｄ）ｔ－ＢｕＯＫ，ＴＨＦ，０℃，３ｈ；（ｅ）ＴＨＦ中１
．０ＭＢｕ_４ＮＦ，ＴＨＦ；（ｆ）ＮＥｔ_３，ＣＨ_２Ｃｌ_２，０℃；（ｇ）ＤＭＡＰ，ＡＣＮ，５０℃；（ｈ）１，４－ジオキサン，ＣＨ_２Ｃｌ_２中４ＭＨＣｌ，ＣＨ_２Ｃｌ_２。

４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ベンズアルデヒド（１２ａ）
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の４－ヒドロキシベンズアルデヒド１１ａ（５０ｇ，４０９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（４１．８ｇ，６１４．７ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＴＩＰＳＣｌ（８６．５ｇ，４５０．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を１６時間撹拌し、氷／水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ，蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／石油エーテル＝１／５０）で精製し、化合物１２ａ（９５ｇ、９９％）を黄色オイルとして得た。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 9.88 (s, 1H, CHO), 7.78 (dd,
J = 2.0, 8.5 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.32-1.25 (m, 3H), 1.11 (d, J= 8.0 Hz, 18H)。

３－メトキシ－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ベンズアルデヒド（１２ｂ）
１２ａと同様の合成手順で１１ｂから１２ｂを得た。

黄色オイル。収率９８％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 9.83 (s, 1H, CHO), 7.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.31-1.25 (m, 3H), 1.09 (d, J = 7.5 Hz, 18H)。

（４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）メタノール（１３ａ）
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１，１Ｌ）中の化合物１２ａ（１００ｇ，３５９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＢＨ_４（２７．３ｇ，７１９．４ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物を氷／水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ，蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／石油エーテル＝１／２０）で精製し、化合物１３ａ（８８ｇ、収率９９％）を黄色オイルとして得た。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 7.21 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.86 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 4.60 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 1.29-1.22 (m, 3H), 1.10-1.06 (m, 18H)。

（３－メトキシ－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）メタノール（１３ｂ）
１３ａと同様の合成手順で１２ｂから１３ｂを得た。

黄色オイル。収率９５％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.57 (s, 1H), 1.28-1.22 (m, 3H), 1.09 (d, J = 7.5 Hz, 18H)。

ジエチル（４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ベンジル）ホスホネート（１４ａ）
ＴＨＦ（８５０ｍＬ）中の化合物１３ａ（８５ｇ，３０３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＺｎＩ_２（１４５．３ｇ，４５５．４ｍｍｏｌ）および亜リン酸トリエチル（１００．８ｇ，６０７．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間還流させ、蒸発させた。残渣に２ＮＮａＯＨ（５００ｍＬ）を加え、エーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ，蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／石油エーテル＝１／３０）で精製し、化合物１４ａ（９０ｇ、収率７５％）を黄色オイルとして得た。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 7.16 (dd, J= 2
.5, 8.5 Hz, 2H), 6.81 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 4.07-4.03 (m, 4H), 3.20 (d, J = 21.0 Hz, 2H), 1.65-1.21 (m, 9H), 1.08 (d, J = 7.0 Hz, 18H)。

ジエチル（３－メトキシ－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ベンジル）ホスホネート（１４ｂ）
１４ａと同様の合成手順で１３ｂから１４ｂを得た。

黄色オイル。収率７８％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 6.83-6.79 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.17-3.90 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.07 (d, J = 21.0 Hz, 2H), 1.38-1.19 (m, 9H), 1.08-1.03 (m, 18H)。

（Ｅ）－（４－（３，５－ビス（メトキシ－ｄ３）スチリル－ｄ６）フェノキシ）トリイソプロピルシラン（１６ａ）
ＴＨＦ（１７５ｍＬ）中の化合物１４ａ（７．０ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で化合物１５ａ（３．０ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＫ（４．１ｇ，３６．７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間撹拌した。反応混合物を氷／水に注ぎ、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ，蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／８）で精製し、化合物１６ａ（５．６ｇ、収率７６％）を白色固体として得た。¹H-NMR (CDCl₃, 500
MHz), δ(ppm): 7.37 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.91-6.86 (m,
3H), 6.65 (s, 2H), 6.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 1.29-1.24 (m, 3H), 1.12 (d, J= 7.5
Hz, 18 H)。

（Ｅ）－（４－（３，５－ジエトキシスチリル）フェノキシ）トリイソプロピルシラン（１６ｂ）
１６ａと同様の合成手順で１４ｂおよび１５ｂから１６ｂを得た。

白色粉末。収率７５％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 7.36 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.01 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.63 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.37 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 4.05 (q, J= 7.0 Hz, 4H), 1.43 (t, J= 7.0 Hz, 6H), 1.29-1.25 (m, 3H), 1.11 (d, J = 7.5 Hz, 18H)。

（Ｅ）－（４－（３，５－ジメトキシスチリル）－２－メトキシフェノキシ）トリイソプロピルシラン（１６ｃ）
１６ａと同様の合成手順で１４ｃおよび１５ｃから１６ｃを得た。

白色固体。収率７８％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 7.03-7.00 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.88-6.85 (m, 1H), 6.65 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 1.30-1.23 (m, 3H), 1.11 (d, J = 7.5 Hz, 18H)。

（Ｅ）－（４－（３，５－ジメトキシスチリル）－２－メトキシフェノキシ）トリイソプロピルシラン（１６ｄ）
１６ａと同様の合成手順で１４ｄおよび１５ｄから１６ｄを得た。

淡黄色固体。収率７７％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 7.30 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.91 (dd, J= 10.5, 16.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.81 (dd, J = 10.5, 16.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.36 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 6H), 1.30-1.22 (m, 3H), 1.11
(d, J = 7.5 Hz, 18H)。

（Ｅ）－４－（３，５－ビス（メトキシ－ｄ３）スチリル－ｄ６）フェノール（１７ａ）
脱水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物１６ａ（０．８０ｇ，１．９ｍｍｏｌ）の溶液と、テトラブチルアンモニウムフロライド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，２．５０ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）とをＮ_２雰囲気下で室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／８）で精製して、生成物１７ａ（０．４６ｇ，収率９１％）を白色粉末として得た。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 7.39 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.03 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.92-6.82 (m, 3H), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 6.38 (t, J = 2.5 Hz, 1H)。

（Ｅ）－４－（３，５－ジエトキシスチリル）フェノール（１７ｂ）
１７ａと同様の合成手順で１６ｂから１７ｂを得た。

白色粉末。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 7.38 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.01 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.89-6.81 (m, 3H), 6.63 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 6.37 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 4.08-4.04 (m, 4H), 1.42 (t, J = 7.5 Hz, 6H)。

（Ｅ）－４－（３，５－ジメトキシスチリル）－２－メトキシフェノール（１７ｃ）
１７ａと同様の合成手順で１６ｃから１７ｃを得た。

白色粉末。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 7.04-7.00 (m, 3H), 6.92-6.87 (m, 2H), 6.66 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 5.68 (brs, 1H, OH), 3.96 (s, 3H), 3.83 (s, 6H)。

４－（（１Ｅ，３Ｅ）－４－（３，５－ジメトキシフェニル）ブタ－１，３－ジエン－１－イル）フェノール（１７ｄ）
１７ａと同様の合成手順で１６ｄから１７ｄを得た。

白色粉末。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 7.33 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.91 (dd,
J= 10.0, 15.5 Hz, 1H), 6.83-6.78 (m, 3H), 6.62 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J
= 2.0 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.37 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.94 (brs, 1H, OH), 3.82 (s, 6H)。

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（２－（（２－（（（４－（３，５－ビス（メトキシ－ｄ３）スチリル－ｄ６）フェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート（１９ａ）
脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）中の化合物２ａ（１．１２ｇ，５．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（２．１５ｍＬ，１５．４ｍｍｏｌ）を加え、次に４－ニトロフェニルクロロホルメート溶液（１．１５ｇ，５．７ｍｍｏｌ、１０ｍＬＣＨ_２Ｃｌ_２中）を０℃で滴下して添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、室温に温めた。混合物を室温でさらに４時間撹拌した。反応終了後（ＴＬＣで確認）、溶媒を蒸発させて除去した。粗中間体をＡＣＮ（３０ｍｌ）中のプテロスチルベン誘導体１７ａ（１．４１ｇ，５．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．２６ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を５０℃で１時間加熱した。反応後、溶媒を真空下で除去して粗残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ｎ－ヘキサン＝１／５（Ｖ／Ｖ））で精製して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（７０％ＡＣＮ，３０％Ｈ_２Ｏ）で精製し、目的化合物１９ａ（０．９９ｇ，収率３８％）を白色粉末として得た。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 7.52 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 16.5
Hz, 1H), 6.99 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.53 (brs, NH), 6.40 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.12 (brs, NH), 4.35 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 5.
5 Hz, 2H), 3.66 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H). Mass found [M - Boc + H]⁺= 408.3; [M + H]⁺ = 508.4; [M + Na]⁺ = 530.4, [2M + H]⁺= 914.6。

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（２－（（２－（（（４－（３，５－ジエトキシスチリル）フェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート（１９ｂ）
１９ａと同様の合成手順で２ａおよび１７ｂから１９ｂを得た。

白色粉末。収率４５％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 7.50 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.53 (brs, NH), 6.40 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.12 (brs, NH), 4.35 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.06 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 3.83 (d, J = 5.5 Hz, 2H),
3.66 (q, J= 5.5 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 6H). Mass found [M - Boc + H]⁺ = 430.3; [M + H]⁺ = 530.3; [M + Na]⁺= 552.2, [2M + H]⁺ = 1058.6, [2M
+ Na]⁺= 1080.6。

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（１－（（２－（（（４－（３，５－ビス（メトキシ－ｄ３）スチリル－ｄ６）フェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（１９ｃ）
１９ａと同様の合成手順で２ｃおよび１７ａから１９ｃを得た。

白色粉末。収率４２％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 7.52 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.40 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.39 (brs, NH), 5.03 (brs, NH), 4.34 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.93-3.91 (m, 1H), 3.70-3.61 (m, 2H), 2.17-2.16 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H). Mass found [M - Boc + H]⁺ = 450.2; [M + H]⁺= 550.4; [M + Na]⁺ = 572.4。

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（１－（（２－（（（４－（３，５－ジエトキシスチリル）フェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（１９ｄ）
１９ａと同様の合成手順で２ｃおよび１７ｂから１９ｄを得た。

白色粉末。収率４１％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 7.50 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.39 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.38 (brs, NH), 5.03 (brs, NH), 4.34 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.70-3.61 (m, 2H), 2.19-2.16 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J= 7.0 Hz, 3H). Mass found [M - Boc + H]⁺ = 472.3; [M + H]⁺ = 572.4; [M + Na]⁺= 594.4; [2M + H]⁺ = 1142.8; [2M + Na]⁺ = 1164.9。

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（１－（（２－（（（４－（３，５－ビス（メトキシ－ｄ３）スチリル－ｄ６）フェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバメート（１９ｅ）
１９ａと同様の合成手順で２ｊおよび１７ａから１９ｅを得た。

白色粉末。収率４７％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 7.52 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 3H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.40 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.16 (brs, NH), 5.04 (brs, NH), 4.34-4.33 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H),
4.17-4.16 (m, 1H), 3.56-3.54 (m, 2H), 3.13-3.09 (m, 1H), 3.07-3.02 (m, 1H), 1.42 (s, 9H). Mass found [M - Boc + H]⁺= 498.3; [M + Na]⁺ = 620.4; [2M + H]⁺ = 1194.9; [2M + Na]⁺= 1216.9。

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（１－（（２－（（（４－（３，５－ジエトキシスチリル）フェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバメート（１９ｆ）
１９ａと同様の合成手順で２ｊおよび１７ｂから１９ｆを得た。

白色粉末。収率４７％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 7.51 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 3H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.40 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.15 (brs, NH), 5.04 (brs, NH), 4.33-4.32 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H),
4.17-4.16 (m, 1H), 4.06 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 3.59-3.51 (m, 2H), 3.13-3.09 (m, 1H), 3.07-3.02 (m, 1H), 1.44-1.42 (m, 15H). Mass found [M - Boc + H]⁺= 519.2; [M + H]⁺ = 619.2; [M + Na]⁺= 641.2; [2M + Na]⁺ = 1259.5。

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（１－（（２－（（（４－（３，５－ジメトキシスチリル）－２－メトキシフェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（１９ｇ）
１９ａと同様の合成手順で２ｃおよび１７ｃから１９ｇを得た。

白色粉末。収率３７％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 7.11-7.08 (m, 3H), 7.05 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.37 (brs, NH), 5.04 (brs, NH), 4.34 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.98-3.92 (m, 4H), 3.84
(s, 6H), 3.69-3.65 (m, 2H), 2.17-2.16 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.97 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 7.0 Hz, 3H). Mass found [M - Boc + H]⁺ = 474.3; [M + H]⁺= 574.4; [M + Na]⁺ = 596.4。

ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（２－（（（４－（（１Ｅ，３Ｅ）－４－（３，５－ジメトキシフェニル）ブタ－１，３－ジエン－１－イル）フェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（１９ｈ）
１９ａと同様の合成手順で２ｃおよび１７ｄから１９ｈを得た。

白色粉末。収率３５％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 7.45 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.95-6.86 (m, 2H), 6.67 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.38 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.37 (brs, NH), 5.03 (brs, NH), 4.33 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.70-3.61 (m, 2H), 2.18-2.16 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H). Mass found [M - Boc + H]⁺ = 470.0; [M + H]⁺= 570.3; [M + Na]⁺ = 592.3。

（Ｅ）－２－（２－アミノアセトアミド）エチル（４－（３，５－ビス（メトキシ－ｄ３）スチリル－ｄ６）フェニル）カーボネート塩酸塩（６ａ）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物１９ａ（６３９ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１，４－ジオキサン（６．３ｍＬ）中の４ＭＨＣｌを加え、室温で３時間撹拌した。その後、反応溶液を蒸発させ、分取ＨＰＬＣ精製（バッファーとしてＴＦＡ、詳細なグラジエント溶出は下記情報を参照のこと）に供した。その後、水性画分を濃塩酸数滴で処理し、凍結乾燥して化合物６ａ（４９１ｍｇ，収率９２％）を白色固体として得た。¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz), δ(ppm): 7.58 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.15 (
d, J= 16.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.5 Hz, 2H), 6.40 (t, J= 2.5 Hz, 1H), 4.34 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.62 (t, J = 5.5 Hz, 2H);
¹³C-NMR (CD₃OD, 125 MHz), δ(ppm): 166.23, 161.14, 153.66, 150.50, 139.18, 135.49, 128.98, 127.40, 127.18, 120.95, 104.18, 99.58, 66.72, 40.06, 38.13; Mass found [M - HCl + H]⁺ = 408.3; [M - HCl + Na]⁺= 430.2; [2M - 2HCl + H]⁺ = 814.5; [2M
-2HCl + Na]⁺ = 836.5。

最終化合物６ｂ～６ｈは、前記６ａに記載した実験手順で調製したが、いくつかの重要ではない変更を加えた。

（Ｅ）－２－（２－アミノアセトアミド）エチル（４－（３，５－ジエトキシスチリル）フェニル）カーボネート塩酸塩（６ｂ）
６ａと同様の合成手順で１９ｂから６ｂを得た。

白色粉末。収率９５％。¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz), δ(ppm): 7.58 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 2.5 Hz, 2H), 6.38 (t, J= 2.5 Hz, 1H), 4.34 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 4.06-4.02 (m, 4H), 3.71 (s, 2H), 3.62 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 6H);¹³C-NMR (CD₃OD, 125 MHz), δ(ppm): 166.24, 160.36, 153.66, 150.48, 139.09, 135.51, 129.06, 127.27, 127.16, 120.93, 104.74, 100.71, 66.72, 63.15, 40.08, 38.14, 13.77; Mass found [M - HCl + H]⁺= 430.3; [M - HCl + Na]⁺ = 452.2; [2M - 2HCl + H]⁺
= 858.5; [2M - 2HCl + Na]⁺ = 880.5。

（Ｅ）－２－（２－アミノ－３－メチルブタンアミド）エチル４－（３，５－ビス（メトキシ－ｄ３）スチリル－ｄ６）フェニル）カーボネート塩酸塩（６ｃ）
６ａと同様の合成手順で１９ｃから６ｃを得た。

白色固体。収率８９％。¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz), δ(ppm): 7.58 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.5 Hz, 2H), 6.40 (t, J= 2.5 Hz, 1H), 4.40-4.32 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 1H), 3.73-3.72 (m, 1H), 3.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.54-3.49 (m, 1H), 2.22-2.16 (m, 1H), 1.08 (t, J = 6.5 Hz, 6H);¹³C-NMR (CD₃OD, 125 MHz), δ(ppm): 168.45,
161.14, 153.58, 150.50, 139.18, 135.50, 128.98, 127.40, 127.17, 120.93, 104.19, 99.58, 66.62, 58.46, 38.04, 30.09, 17.37, 16.60; Mass found [M - HCl + H]⁺ = 449.3; [M - HCl + Na]⁺ = 471.3; [2M - 2HCl + Na]⁺= 919.4。

（Ｅ）－２－（２－アミノ－３－メチルブタンアミド）エチル（４－（３，５－ジエトキシスチリル）フェニル）カーボネート塩酸塩（６ｄ）
６ａと同様の合成手順で１９ｄから６ｄを得た。

白色固体。収率９３％。¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz), δ(ppm): 7.58 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.38 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 4.06-4.02 (m, 4H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.66 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 3.54-3.49
(m, 1H), 2.23-2.16 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.08 (t, J = 7.0 Hz, 6H);¹³C-NMR (CD₃OD, 125 MHz), δ(ppm): 168.48, 160.36, 153.58, 150.47, 139.10, 135.52, 129.06, 127.28, 127.16, 120.93, 104.77, 100.73, 66.62, 63.16, 58.48, 38.05, 30.10, 17.37, 16.62, 13.78; Mass found [M - HCl + H]⁺ = 472.3; [M - HCl + Na]⁺ = 494.3; [2M - 2HCl + H]⁺ = 942.6; [2M - 2HCl + Na]⁺ = 964.6。

（Ｅ）－２－（２－アミノ－３－フェニルプロパンアミド）エチル４－（３，５－ビス（メトキシ－ｄ３）スチリル－ｄ６）フェニル）カーボネート塩酸塩（６ｅ）
６ａと同様の合成手順で１９ｅから６ｅを得た。

白色固体。収率９０％。¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz), δ(ppm): 7.59 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 3H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 1.5 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.27-4.19 (m, 2H), 4.06 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.48-3.43 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 7.0, 13.5 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 7.0, 13.5 Hz, 1H);¹³C-NMR (CD₃OD, 125 MHz), δ(ppm): 168.48, 161.14, 153.51, 150.50, 139.18, 135.50, 134.15, 129.13, 129.00, 128.71, 127.48, 127.40, 127.19, 120.92, 104.20, 99.59, 66.66, 54.41, 38.03, 37.29; Mass found [M - HCl + H]⁺ = 498.2; [M - HCl + Na]⁺ = 520.4; [2M - 2HCl + H]⁺ = 994.6。

（Ｅ）－２－（２－アミノ－３－フェニルプロパンアミド）エチル（４－（３，５－ジエトキシスチリル）フェニル）カーボネート塩酸塩（６ｆ）
６ａと同様の合成手順で１９ｆから６ｆを得た。

白色固体。収率９２％。¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz), δ(ppm): 7.57 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.38 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 4.24-4.20 (m, 2H), 4.07-4.02 (m, 5H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.48-3.43 (m, 1H), 3.19 (dd, J= 7.5, 14.0 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 7.5, 14.0 Hz, 1H), 1.38 (t,
J = 7.5 Hz, 6H);¹³C-NMR (CD₃OD, 125 MHz), δ(ppm): 168.48, 160.36, 153.51, 150.47, 139.10, 135.52, 134.15, 129.12, 129.07, 128.71, 127.48, 127.27, 127.18, 120.91, 104.77, 100.74, 66.65, 63.16, 54.41, 38.03, 37.29, 13.78; Mass found [M - HCl + H]⁺ = 519.2; [2M - 2HCl + H]⁺ = 1037.4。

（Ｅ）－２－（２－アミノ－３－メチルブタンアミド）エチル（４－（３，５－ジメトキシスチリル）－２－メトキシフェニル）カーボネート塩酸塩（６ｇ）
６ａと同様の合成手順で１９ｇから６ｇを得た。

白色固体。収率８５％。¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz), δ(ppm): 7.29 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.41 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.38-4.28 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 3.75-3.64 (m, 2H), 3.54-3.51 (m, 1H), 2.20 (s, 1H), 1.08 (t, J= 7.0 Hz, 6H);¹³C-NMR (CD₃OD, 125 MHz), δ(ppm): 168.43, 161.14, 153.30, 151.30, 139.40, 139.18, 136.92, 129.09, 127.81, 121.97, 118.72, 110.16, 104.24, 99.61, 66.65, 58.47, 55.10, 54.39, 38.11, 30.10, 17.41, 16.63; Mass found [M - HCl + H]⁺ = 474.2; [M - HCl + Na]⁺ = 496.2; [2M - 2HCl + H]⁺ = 946.5; [2M - 2HCl + Na]⁺ = 968.5。

２－（２－アミノ－３－メチルブタンアミド）エチル（４－（（１Ｅ，３Ｅ）－４－（３，５－ジメトキシフェニル）ブタ－１，３－ジエン－１－イル）フェニル）カーボネート塩酸塩（６ｈ）
６ａと同様の合成手順で１９ｈから６ｈを得た。

白色固体。収率８０％。¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz), δ(ppm): 7.49 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.01-6.95 (m, 2H), 6.71-6.62 (m, 4H), 6.38 (s, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.68 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.53-3.49 (m, 1H), 2.22-2.18 (m, 1H), 1.07 (t, J = 7.0 Hz, 6H);
¹³C-NMR (CD₃OD, 125 MHz), δ(ppm): 168.46, 161.09, 153.56, 150.39, 139.36, 135.65, 133.01, 131.38, 129.53, 129.33, 126.99, 120.94, 104.09, 99.55, 66.62, 58.45,
54.39, 38.04, 30.09, 17.37, 16.63; Mass found [M - HCl + H]⁺= 469.0; [M - HCl +
Na]⁺ = 491.1; [2M - 2HCl + H]⁺ = 937.0。

１－２－６．目的化合物７ａ～７ｆの合成
スキーム６に従って、化合物７ａ～７ｆを合成した。

示すように、ベンジルＮ－（２－アミノエチル）カルバメート塩酸塩とＮ－Ｂｏｃ－アミノ酸（化合物１ａ、１ｃおよび１ｊ）とを、ＥＤＣＩおよびＤＭＡＰの存在下で反応させ、対応するアミド誘導体（化合物２０ａ～２０ｃ）を得た。化合物２０ａ～２０ｃをＰｄ／Ｃ上で水素化し、対応する化合物２１ａ～２１ｃを得た。一方、プテロスチルベンまたは１７ａをＮＥｔ_３の存在下でトリホスゲンで処理して対応する２２ａ～２２ｂを得て、これをさらに精製せずに化合物２１ａ～２１ｃと別々に反応させて対応する２３ａ～２３ｆを得た。その後、２３ａ～２３ｆを１，４－ジオキサン中４ＭＨＣｌで脱保護し、目的化合物７ａ～７ｆを得た。

スキーム６：化合物７ａ～７ｆの合成

試薬および条件：（ａ）ＥＤＣＩ，ＤＩＰＥＡ，ＣＨ_２Ｃｌ_２，室温，１２時間；（ｂ）１０％Ｐｄ／Ｃ，ＭｅＯＨ，室温，１２時間；（ｃ）トリエチルアミン，０℃から室温，１．５時間；（ｄ）トリメチルアミン，室温，１．５時間；（ｅ）１，４－ジオキサン中４ＭＨＣｌ。

ベンジル（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）アセトアミド）エチル）カルバメート（２０ａ）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍＬ）中のベンジル（２－アミノエチル）カルバメートＨＣｌ（８．５ｇ，３６．８ｍｍｏｌ），Ｂｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ１ａ（５．３ｇ，３０．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９．５ｇ，７３．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＥＤＣＩ（８．６ｇ，４５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて１２時間撹拌した。反応後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサンからＥＡ／ｎ－ヘキサン＝１／５（Ｖ／Ｖ））で精製し、目的物２０ａ（８．０ｇ，収率７４％）を白色粉末と
して得た。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 7.33-7.30 (m, 5H), 6.86 (brs, NH), 5.56 (brs, NH), 5.07 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.37-3.30 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
ベンジル（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）エチル）カルバメート（２０ｂ）
２０ａと同様の合成手順で１ｃから２０ｂを得た。

白色粉末。収率４１％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 7.34-7.31 (m, 5H), 6.55 (brs, NH), 5.35 (brs, NH), 5.05 (s, 2H), 5.03 (brs, NH), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.40-3.33 (m, 4H), 2.12-2.10 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.93 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。

ベンジル（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－フェニルプロパンアミド）エチル）カルバメート（２０ｃ）
２０ａと同様の合成手順で１ｊから２０ｃを得た。

白色粉末。収率４８％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 7.36-7.18 (m, 11H), 6.18 (brs, NH), 5.07 (s, 2H), 5.04 (brs, NH), 4.26 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.48-3.17 (m, 4H), 3.04-3.01 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。

ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（２－アミノエチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート（２１ａ）
化合物２０ａ（４．０ｇ，１１．４ｍｍ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ）で処理し、反応混合物を水素雰囲気下において室温で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過した。濾液の溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール＝１／１９（Ｖ／Ｖ））で精製して、化合物２１ａ（２．３５ｇ，９５％）を白色粉末として得た。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 7.16 (brs, NH), 5.62 (brs, NH), 3.79 (brs, 2H), 3.38-3.36 (m, 2H), 2.90-2.88 (m,
2H), 1.42 (s, 9H)。

ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（２－アミノエチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（２１ｂ）
２１ａと同様の合成手順で２０ｂから２１ｂを得た。

白色粉末。収率９５％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 6.93 (brs, NH), 5.24 (brs, NH), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 1H), 3.32-3.29 (m, 1H), 2.87-2.85 (m,
2H), 2.13-2.09 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.91 (d, J= 7.0
Hz, 3H)。

ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（２－アミノエチル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバメート（２１ｃ）
２１ａと同様の合成手順で２０ｃから２１ｃを得た。

白色粉末。収率９５％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 7.29-7.19 (m, 5H), 6.77 (brs, NH), 5.34 (s, NH), 4.32-4.31 (m, 1H), 3.24-3.23 (m, 2H), 3.06-3.02 (m, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.71 (s, NH₂), 1.37 (s, 9H)。

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（２－（（２－（（（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェノキシ）カルボニル）アミノ）エチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート（２３ａ）
脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）中のプテロスチルベン（１．４１ｇ，５．５１ｍｍｏｌ
）およびトリホスゲン（０．５４ｇ，１．８２ｍｍ）の溶液に、トリエチルアミン（１．３６ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温に温め、中間体２２ａの溶液を得た。脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）中の化合物２１ａ（１．１７ｇ，５．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３６ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）の溶液を中間体２２ａの溶液に滴下して加えた。得られた混合物をさらに１．５時間撹拌した。反応後、溶媒を真空下で除去し、残渣をＥＡに取り込み、飽和クエン酸水溶液で洗浄した。有機層を回収し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０～６７％のＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン）で精製し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（７０％ＡＣＮ，３０％Ｈ_２Ｏ）で精製し、目的化合物２３ａ（０．８６ｇ，二段階収率３２％）を白色粉末として得た。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 7.47 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.70 (brs, NH), 6.65 (d, J =
2.5 Hz, 2H), 6.40 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 5.74 (brs, NH), 5.19 (brs, NH), 3.83 (s,
6H), 3.79 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 3.50-3.46 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 2H), 1.44 (s, 9H). Mass found [M + Na]⁺ = 522.0, [2M + Na]⁺ = 1021.3。

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（２－（（２－（（（４－（３，５－ビス（メトキシ－ｄ３）スチリル－ｄ６）フェノキシ）カルボニル）アミノ）エチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート（２３ｂ）
２３ａと同様の合成手順で２１ａおよび２２ｂから２３ｂを得た。

白色粉末。収率２７％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 7.48 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.69 (brs, NH), 6.65 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.39 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.73 (brs, NH), 5.19 (brs, NH), 3.79 (d, J = 5.5 Hz, 2H) , 3.49-3.47 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 2H), 1.44 (s, 9H). Mass found [M + Na]⁺ = 528.2, [2M + Na]⁺ = 1033.4。

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（１－（（２－（（（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェノキシ）カルボニル）アミノ）エチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（２３ｃ）
２３ａと同様の合成手順で２１ｂおよび２２ａから２３ｃを得た。

白色粉末。収率１８％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 7.48 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.52 (brs, NH), 6.40 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.77 (brs, NH), 5.03 (brs, NH), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.47-3.41 (m, 4H), 2.18-2.16
(m, 1H) 1.45 (s, 9H), 0.97 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J= 7.0 Hz, 3H). Mass found [M - Boc + H]⁺ = 443.3; [M + H]⁺ = 543.4; [M + Na]⁺ = 565.3。

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（１－（（２－（（（４－（３，５－ビス（メトキシ－ｄ３）スチリル－ｄ６）フェノキシ）カルボニル）アミノ）エチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（２３ｄ）
２３ａと同様の合成手順で２１ｂおよび２２ｂから２３ｄを得た。

白色粉末。収率２８％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 7.48 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.47 (brs, NH), 6.39 (t, J = 2.5Hz, 1H), 5.73 (brs, NH), 5.00 (brs, NH), 3.87-3.84 (m, 1H) , 3.52-3.42 (m, 4H), 2.17-2.14 (m, 2H), 1.45
(s, 9H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H). Mass found [M + Na]⁺ = 570.3, [2M + Na]⁺ = 1117.6。

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（１－（（２－（（（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェノキシ）カルボニル）アミノ）エチル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバメート（２３ｅ）
２３ａと同様の合成手順で２１ｃおよび２２ａから２３ｅを得た。

白色粉末。収率２７％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 7.48 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.23-7.22 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.40 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.15 (brs, NH), 5.42 (brs, NH), 5.03 (brs, NH), 4.31-4.26 (m, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.38-3.33 (m, 2H), 3.31-3.25 (m, 2H), 3.11-3.03 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). Mass found [M - Boc + H]⁺ = 491.0; [M + H]⁺= 591.4; [M + Na]⁺ = 613.3。

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（１－（（２－（（（４－（３，５－ビス（メトキシ－ｄ３）スチリル－ｄ６）フェノキシ）カルボニル）アミノ）エチル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバメート（２３ｆ）
２３ａと同様の合成手順で２１ｃおよび２２ｂから２３ｆを得た。

白色粉末。収率３０％。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 7.48 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.34-7.27 (m, 3H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.39 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.19 (brs, NH), 5.44 (brs, NH), 5.05 (brs, NH), 4.31-4.27 (m, 1H), 3.38-3.33 (m, 2H), 3.32-3.24 (m, 2H), 3.11-3.03 (m, 2H), 1.41 (s, 9H). Mass found [M - Boc + H]⁺ = 497.3; [M + H]⁺ = 597.4; [M + Na]⁺ = 619.5; [2M + H]⁺ = 1192.9;
[2M + Na]⁺ = 1214.8。

（Ｅ）－４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェニル（２－（２－アミノアセトアミド）エチル）カルバメート塩酸塩（７ａ）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物２３ａ（７６０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１，４－ジオキサン（７．６０ｍＬ）中の４ＭＨＣｌを加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、分取ＨＰＬＣ精製にかけた（バッファーとしてＴＦＡ、詳細なグラジエント溶出は下記情報を参照のこと）。その後、水性画分を濃塩酸数滴で処理し、凍結乾燥して化合物７ａ（６１４ｍｇ、収率９３％）を白色固体として得た。¹H-NMR
(CD₃OD, 500 MHz), δ(ppm): 7.55 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 4H);¹³C-NMR (CD₃OD, 125
MHz), δ(ppm): 166.19, 161.13, 155.99, 150.61, 139.31, 134.66, 128.46, 127.67, 127.01, 121.56, 104.16, 99.52, 54.40, 40.10, 39.94, 39.12; Mass found [M - HCl +
H]⁺= 400.2; [2M - 2HCl + H]⁺ = 799.3。

（Ｅ）－４－（３，５－ビス（メトキシ－ｄ３）スチリル－ｄ６）フェニル（２－（２－アミノアセトアミド）エチル）カルバメート塩酸塩（７ｂ）
７ａと同様の合成手順で２３ｂから７ｂを得た。

白色固体。収率９５％。¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz), δ(ppm): 7.55 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.39 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 4H);¹³C-NMR (CD₃OD, 125 MHz), δ(ppm): 166.19, 161.13, 155.99, 150.61, 139.31, 134.66, 128.47, 127.66, 127.01, 121.56, 104.13, 99.50, 40.10, 39.94, 39.12; Mass found [M - HCl + H]⁺ = 406.3; [2M - 2HCl + H]⁺= 811.3。

（Ｅ）－４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェニル（２－（２－アミノ－３－メチルブタンアミド）エチル）カルバメート塩酸塩（７ｃ）
７ａと同様の合成手順で２３ｃから７ｃを得た。

白色固体。収率９２％。¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz), δ(ppm): 7.56 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.5 Hz, 2H), 6.40 (t, J= 2.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.61 (d, J = 5.5
Hz, 1H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 3H), 2.21-2.17 (m, 1H), 1.07 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 7.0 Hz, 3H);¹³C-NMR (CD₃OD, 125 MHz), δ(ppm): 168.44, 161.13, 155.92, 150.57, 139.30, 134.67, 128.47, 127.65, 127.01, 121.54, 104.14, 99.49, 58.57, 54.37, 39.96, 38.97, 29.97, 17.51, 16.52; Mass found [M - HCl + H]⁺ = 443.0; [M - HCl + Na]⁺ = 465.2; [2M - 2HCl + H]⁺ = 884.5; [2M - 2HCl + Na]⁺ = 906.5。

（Ｅ）－４－（３，５－ビス（メトキシ－ｄ３）スチリル－ｄ６）フェニル（２－（２－アミノ－３－メチルブタンアミド）エチル）カルバメート塩酸塩（７ｄ）
７ａと同様の合成手順で２３ｄから７ｄを得た。

白色固体。収率９３％。¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz), δ(ppm): 7.55 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 1.5 Hz, 2H), 6.39 (t, J= 1.5 Hz, 1H), 3.65 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 3.64-3.35 (m, 4H), 2.23-2.16 (m, 1H), 1.07 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 7.0 Hz, 3H);¹³C-NMR (CD₃OD, 125 MHz), δ(ppm): 168.45, 161.12, 155.90, 150.58, 139.31, 134.66, 128.47, 127.65, 127.01, 121.54, 104.13, 99.49, 58.57, 39.96, 38.96, 29.97, 17.51, 16.55; Mass found [M - HCl + H]⁺ = 448.3; [M - HCl + Na]⁺ = 470.2; [2M - 2HCl + Na]⁺ = 1149.5。

（Ｅ）－４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェニル（２－（２－アミノ－３－フェニルプロパンアミド）エチル）カルバメート塩酸塩（７ｅ）
７ａと同様の合成手順で２３ｅから７ｅを得た。

白色固体。収率９０％。¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz), δ(ppm): 7.53 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.41-7.31 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 3H), 7.13 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J =
8.5 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.04 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.75-3.57 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 2H), 3.28-3.20 (m, 2H), 3.08-3.04 (m, 1H);¹³C-NMR (CD₃OD, 125 MHz), δ(ppm): 168.50, 161.12, 155.91, 150.55, 139.30, 134.68, 134.31, 129.09, 128.75, 128.47, 127.65, 127.49, 127.02, 121.55, 104.15, 99.50, 54.52, 54.39, 39.84, 39.04, 37.26; Mass found [M - HCl + H]⁺= 491.2; [M - HCl + Na]⁺ = 513.3; [2M - 2HCl + H]⁺ = 980.5。

（Ｅ）－４－（３，５－ビス（メトキシ－ｄ３）スチリル－ｄ６）フェニル（２－（２－アミノ－３－フェニルプロパンアミド）エチル）カルバメート塩酸塩（７ｆ）
７ａと同様の合成手順で２３ｆから７ｆを得た。

白色固体。収率９６％。¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz), δ(ppm): 7.53 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 3H), 7.13 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J =
9.0 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.39 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 4.05 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 3.39-3.34 (m, 2H), 3.29-3.20 (m, 3H), 3.08-3.04 (m, 1H);¹³C-NMR (CD₃OD, 125 MHz), δ(ppm): 168.48, 161.13, 155.89, 150.56, 139.30, 134.69, 134.31, 129.09, 128.74, 128.49, 127.64, 127.49, 127.00, 121.55, 104.14, 99.50, 54.52, 39.84, 39.04, 37.26; Mass found [M - HCl + H]⁺ = 496.3; [2M - 2HCl + H]⁺ = 991.4。

１－２－７．目的化合物８の合成
スキーム７において、化合物８の合成を記載した。示すように、２－ヒドロキシエチルアセテートをＮＥｔ_３およびＤＭＡＰの存在下でｔｅｒｔ－ブチルクロロジフェニルシラン（ＴＰＤＰＳ－Ｃｌ）と反応させて化合物２４を得て、これをさらにナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）で脱アセチル化して化合物２５を得た。化合物２５をＥＤＣＩおよびＤＭＡＰの存在下でＢｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（１ｃ）とカップリングさせて化合物２６を得て、その後、ＴＢＤＰＳ基をＴＢＡＦで脱保護して水酸化物化合物２７を得た。化合物２７をｐ－ニトロフェニルクロロホルメートと反応させ、対応する化合物２８を得て、これをさらに精製せずにプテロスチルベンと反応させ、期待される炭酸塩２９を得て、その後Ｂｏｃ基を脱保護して目的化合物８を得た。

スキーム７：化合物８の合成

試薬および条件：（ａ）ＴＢＤＰＳ－Ｃｌ，トリメチルアミン，ＤＭＡＰ，ＣＨ_２Ｃｌ_２，１２時間；（ｂ）メタノール中５．４ＭＮａＯＭｅ，ＭｅＯＨ，２時間；（ｃ）Ｂｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ１ｃ，ＥＤＣＩ，トリエチルアミン，ＤＭＡＰ，ＣＨ_２Ｃｌ_２，１２時間；（ｄ）ＴＨＦ中の１．０ＭＴＢＡＦ，ＴＨＦ，１時間，７２％；（ｅ）トリエチルアミン，ＣＨ_２Ｃｌ_２，０℃；（ｆ）ＤＭＡＰ，ＡＣＮ，５０℃；（ｇ）１，４－ジオキサン中の４ＭＨＣｌ，３時間。

２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチルアセテート（２４）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）中の２－ヒドロキシエチルアセテート（３．１２ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｔｅｒｔ－ブチルクロロジフェニルシラン（ＴＢＤＰＳ－Ｃｌ）（８．６５ｇ，３１．５ｍｍｏｌ），Ｅｔ_３Ｎ（４．６ｍＬ，３３．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１１０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を加え、出発原料が完全に消費されるまで（１２時間）、室温で撹拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％～２％のＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン）に供し、化合物２４を無色オイルとして得た（４．５９ｇ，収率４３％）。¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃), δ(ppm): 7.69-7.67 (m, 4H), 7.43-7.37 (m, 6H), 4.18 (t, J = 4.5 Hz,
2H), 3.85 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.06 (s, 9H)。

２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エタノール（２５）
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物２４（４５８９ｍｇ，１３．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＯＨ中５．４Ｍナトリウムメトキシド（４．９６ｍＬ，２６．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０～１７％のＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン）に供して、化合物２５を無色オイルとして得た（４．００ｇ、収率９９％）。¹H-NMR (500 MH
z, CDCl₃), δ(ppm): 7.71-7.67 (m, 4H), 7.45-7.37 (m, 6H), 3.77 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 1.58 (brs, OH, 1H), 1.05 (s, 9H)。

２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタノエート（２６）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中の化合物２５（２８７１ｍｇ，９．６ｍｍｏｌ），Ｂｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ１ｃ（２０７６ｍｇ，９．６ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ_３（１５９８ｕＬ，１１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（２１９８ｍｇ，１１．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３５０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応後、溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０～５％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン）で精製し、目的生成物２６（２７１９ｍｇ，収率５７％）を白色粉末として得た。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 7.67-7.66 (m, 4H),
7.44-7.26 (m, 6H), 5.03 (d, J = 8.5 Hz, NH, 1H), 4.25-4.11 (m, 3H), 3.88-3.85 (m, 2H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.04 (s, 9H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H),
0.89 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。

２－ヒドロキシエチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタノエート（２７）
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の化合物２６（２７１９ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の１．０ＭＴＢＡＦ（１０．８８ｍＬ，１０．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応後、溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０～３０％のＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン）で精製し、目的生成物２７（１０２２ｍｇ，収率７２％）を淡黄色オイルとして得た。¹H-NMR (CDCl₃, 500
MHz), δ(ppm): 5.00 (brs, 1H), 4.35-4.22 (m, 2H), 4.20-4.14 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.33 (brs, OH, 1H), 2.17-2.13 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。

（Ｅ）－２－（（（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタノエート（２９）
脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）中の化合物２７（１０２２ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（１３６３ｕｌ，９．８ｍｍｏｌ）を加え、次に３０ｍＬＣＨ_２Ｃｌ_２中の４－ニトロフェニルクロロホルメート溶液（８６７ｍｇ，４．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温に温めた。室温でさらに４時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去して粗中間体２８を得て、これをＡＣＮ（３０ｍｌ）中のプテロスチルベン（１００２ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９５６ｍｇ，７．８ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を５０℃まで１時間加熱した。反応後、溶媒を真空下で除去し、残渣をＥＡに取り込み、飽和クエン酸水溶液で洗浄した。有機層を回収し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０～３３％のＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン）で精製し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（８０％ＡＣＮ，２０％Ｈ_２Ｏ）で精製し、化合物２９（６００ｍｇ，二段階収率２８％）を白色粉末として得た。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 6.41 (s, 2H), 5.02 (d, J = 9.5 Hz, NH, 1H), 4.52-4.45 (m, 3H), 4.42-4.39 (m, 1H), 4.30-4.29 (m, 1H), 3.83 (s, 6H), 2.19-2.17 (m, 1H) 1.45 (s, 9H), 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.92 (d, J= 6.5 Hz, 3H). Mass
found [M - Boc + H]⁺ = 445.1; [M + H]⁺ = 545.1, [M + Na]⁺ = 567.1。

（Ｅ）－２－（（（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル２－アミノ－３－メチルブタノエート塩酸塩（８）
５０ｍＬ丸ビンフラスコに化合物２９（５６１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（５．１６ｍｌ）中の４ＭＨＣｌを添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、凍結乾燥し、目的生成物８を白色粉末として得た（４４６ｍｇ，収率９０％）。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 8.90 (brs, NH₂, HCl, 3H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.64 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.58-4.49 (m, 4H), 4.04 (s, 1H), 3.81 (s, 6H), 2.50 (s, 1H), 1.18-1.16 (m, 6H);¹³C-NMR (CDCl₃, 125 MHz), δ(ppm): 168.29, 160.99, 153.33, 150.30, 139.05, 135.34, 129.23, 127.90, 127.54, 121.30, 104.61, 100.14, 65.82, 63.39, 58.65, 55.37, 29.98, 18.35, 18.28; Mass found [M - HCl + H]⁺ = 445.2; [M - HCl + Na]⁺ = 467.2; [2M - 2HCl + H]⁺ = 888.6。

１－２－８．目的化合物９の合成
スキーム８に従って、化合物９を合成した。示すように、アジ化ナトリウム（ＮａＮ_３）による２－ブロモエタノールの置換反応により化合物３０が得られ、これをＥＤＣＩ活性化によりＢｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（１ｃ）とカップリングしてエステル３１を得て、さらにＮ_３基を水素化してアミン３２とした。化合物３２をｐ－ニトロフェニルクロロホルメートと反応させて対応するカルバメート３３を得て、これをさらに精製せずにプテロスチルベンと反応させて夾雑カルバメート３４を得て、その後Ｂｏｃ基を脱保護し、アミノ誘導体９を得た。

スキーム８：化合物９の合成

試薬および条件：（ａ）ＮａＮ_３，水，８０℃，２４時間；（ｂ）Ｂｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ１ｃ，ＥＤＣＩ，トリエチルアミン，ＤＭＡＰ，ＣＨ_２Ｃｌ_２，１２時間；（ｃ）Ｈ_２，１０％Ｐｄ／Ｃ，ＥｔＯＡｃ，ＭｅＯＨ，２時間；（ｄ）トリエチルアミン，ＣＨ_２
Ｃｌ_２，０℃；（ｅ）ＤＭＡＰ，ＡＣＮ，５０℃，１時間；（ｆ）１，４－ジオキサン中４ＭＨＣｌ，３時間。

２－アジドエタノール（３０）
１００ｍＬの丸底フラスコに２－ブロモエタノール（５８２７ｍｇ，４６．６ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（６０６２ｍｇ，９３．３ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）に溶解した溶液を加えた。混合物を８０℃で２４時間撹拌した後、室温まで冷却した。この溶液を酢酸エチル（３０ｍｌ×４）で抽出し，有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。濾液の溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０～２５％のＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン）で精製し、目的化合物３０を淡黄色液体として得た（３７３５ｍｇ，収率９２％）。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 3.78 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 1.86 (s, OH, 1H)。

２－アジドエチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタノエート（３１）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中の２－アジドエタノール３０（６８３ｍｇ，７．９ｍｍｏｌ），Ｂｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ１ｃ（１７０５ｍｇ，７．９ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ_３（１３１３ｕＬ，９．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（１８０５ｍｇ，９．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２８８ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応後、溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０～１１％のＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン）で精製し、目的生成物３１（１５２７ｍｇ，収率６８％）を白色粉末として得た。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 4.99 (d, J= 6.5 Hz, NH, 1H), 4.31-4.27 (m, 3H), 3.51-3.50 (m, 2H), 2.18-2.17 (m, 1H), 1.44
(s, 9H), 0.95 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 0.91 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。

２－アミノエチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタノエート（３２）
化合物３１の１５２７ｍｇを２５ｍＬのメタノールおよび２５ｍＬのＥＡに溶解させ、５６８ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過し、１５ｍＬのメタノールで洗浄した。溶媒は真空下で除去した。残渣に水１０ｍＬを加えた後、凍結乾燥して生成物３２をオイルとして得た（１３１９ｍｇ，収率９５％）。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 5.08 (brs, NH, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.73-3.71 (m, 1H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.01-2.97 (m, 1H), 2.30 (brs, NH₂, 2H), 2.12 (s, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.97-0.88 (m, 6H)。

（Ｅ）－２－（（（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェノキシ）カルボニル）アミノ）エチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタノエート（３４）
脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍｌ）中の化合物３２（１４６９ｍｇ，５．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（１９６６ｕｌ，１４．１ｍｍｏｌ）を加え、次に４－ニトロフェニルクロロホルメート溶液（１２５１ｍｇ，６．２ｍｍｏｌ，３０ｍＬＣＨ_２Ｃｌ_２中）を０℃で滴下して添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温に温めた。室温でさらに４時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去して粗中間体３３を得て、これをＡＣＮ（３０ｍｌ）中のプテロスチルベン（１４４６ｍｇ，５．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１３７９ｍｇ，１１．３ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を５０℃に加熱して１時間反応させた。反応後、溶媒を蒸発させた。残渣をＥＡに取り込み、飽和クエン酸水溶液で洗浄した。有機層を回収し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０～３０％のＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン）で精製し、粗生成物を得た。粗生成物をさらに分取ＨＰＬＣ（８０％ＡＣＮ，２０％Ｈ_２Ｏ）で精製し、３４（３２０ｍｇ，収率１１％，２段階）を白色粉末として得た。¹H-NMR (CD
Cl₃, 500 MHz), δ(ppm): 7.51 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.36 (brs, NH, 1H), 5.02 (brs, NH, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.91 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.65 (s, 2H), 2.17 (s, 1H) 1.44 (s, 9H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 3H). Mass found [M - Boc + H]⁺ = 444.3; [M + H]⁺= 544.3, [M + Na]⁺ = 566.3。

（Ｅ）－２－（（（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェノキシ）カルボニル）アミノ）エチル２－アミノ－３－メチルブタノエート塩酸塩（９）
５０ｍＬ丸ビンフラスコに化合物３４（３２０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）と１，４－ジオキサン中の４ＭＨＣｌ（２．９５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、凍結乾燥し、目的生成物の化合物９を白色粉末として得た（２４９ｍｇ，８８％）。¹H-NMR (d6-DMSO, 500 MHz), δ(ppm): 8.80 (t, J= 5.0 Hz, NH, 1H), 8.22 (brs, NH₂, HCl, 3H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.30-4.27 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.64-3.60 (m, 3H), 2.10-2.06 (m, 1H), 0.95-0.90 (m, 6H);¹³C-NMR (d6-DMSO, 125 MHz), δ(ppm): 168.64, 161.13, 153.35, 150.49, 139.37, 135.53, 129.37, 128.26, 128.04, 121.92, 105.00, 100.44, 67.38, 57.93, 55.69, 38.01, 30.11, 18.60, 18.37; Mass
found [M + H]⁺ = 444.3; [M + Na]⁺ = 466.3。

１－２－９．目的化合物１０の合成
スキーム９において、化合物１０の合成について記載した。Ｂｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（１ｃ）のカルボン酸をＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）で活性化すると、アミノ基を介してシステアミンが共役し、夾雑アミド３５が得られた。化合物３５をｐ－ニトロフェニルクロロホルメートと反応させて対応するｐ－ニトロフェニルチオカーボネート３６を得て、これをさらなる精製はせずにプテロスチルベンと反応させて夾雑チオカーボネート３７を得た。その後、Ｂｏｃ基を脱保護することにより、目的化合物１０を得た。

スキーム９：化合物１０の合成

試薬および条件：（ａ）１．ＮＨＳ，ＤＣＣ，ＴＨＦ，２４時間；２．ＤＩＰＥＡ，ＣＨ_２Ｃｌ_２，２４時間；（ｂ）ＤＩＰＥＡ，ＣＨ_２Ｃｌ_２，０℃；（ｃ）ＤＭＡＰ，ＡＣＮ，５０℃，２時間；（ｄ）１，４－ジオキサン中４ＭＨＣｌ，ＣＨ_２Ｃｌ_２。

ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（２－メルカプトエチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（３５）
Ｂｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ１ｃ（３．２３ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）中の溶液に、ＮＨＳ（１．７２ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（３．１ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、濾過した。濾液の溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ｍＬ）に取り込み、次にＤＩＰＥＡ（５．７ｇ，４４．２ｍｍｏｌ）およびシステアミン塩酸塩（１．２３ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２４時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、反応混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１ＮＨＣｌ（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、（４：１、ｖ／ｖ））で精製して３５（１．６７ｇ、収率４１％）を白色固体として得た。¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃), δ (ppm): 6.41 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.17-2.15 (m, 1H) 1.45 (s, 9H), 0.96 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（１－（（２－（（（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェノキシ）カルボニル）チオ）エチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（３７）
脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍｌ）中の化合物３５（１．２６ｇ，４．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（１．７８ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）を加え、次に１０ｍＬＣＨ_２Ｃｌ
_２中の４－ニトロフェニルクロロホルメート溶液（１．０２ｇ，５．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、室温に温めた。室温でさらに４時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去して粗中間体３６を得て、これをＡＣＮ（３０ｍｌ）中でプテロスチルベン（１．１９ｇ，４．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．１３ｇ，９．３ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を５０℃に２時間加熱した。反応後、溶媒を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ｎ－ヘキサン＝１／５（Ｖ／Ｖ））で精製し、粗生成物を得た。粗生成物をさらに分取ＨＰＬＣ（８０％ＡＣＮ，２０％Ｈ_２Ｏ）で精製し、目的化合物３７（１．４６ｇ，収率５６％）を白色粉末として得た。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ(ppm): 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J=
8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 2.5 Hz, 2H), 6.41 (t, J= 2.5Hz, 1H), 6.38 (brs, NH), 5.00 (brs, NH), 3.98-3.85 (m,
1H), 3.82 (s, 6H), 3.65-3.54 (m, 2H), 3.13-3.07 (m, 2H), 2.17-2.16 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.90 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 7.0 Hz, 3H); Mass found [M - Boc + H]⁺ = 460.2; [M + H]⁺ = 560.3; [M + Na]⁺ = 582.3。

（Ｅ）－Ｓ－（２－（２－アミノ－３－メチルブタンアミド）エチル）Ｏ－（４－（３，５－ジメトキシスチリル）フェニル）カルボノチオエート塩酸塩（１０）
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物３７（８０５ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１，４－ジオキサン（７．２０ｍＬ）中の４ＭＨＣｌを加え、混合物を室温で３時間撹拌した。その後、反応溶液を蒸発させ、分取ＨＰＬＣ精製に供した（バッファーとしてＴＦＡ、詳細なグラジエント溶出は下記情報を参照のこと）。その後、水性画分を濃塩酸数滴で処理し、凍結乾燥して化合物１０（６４７ｍｇ，収率９１％）を白色固体として得た。¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz), δ(ppm): 7.57 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.15-7.12 (m, 3H), 7.07
(d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.17-3.10 (m, 2H), 2.22-2.18 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.06 (d, J= 6.5 Hz, 3H);¹³C-NMR (CD₃OD, 125 MHz), δ(ppm): 169.66, 168.37, 161.13, 150.53, 139.16, 135.69, 129.09, 127.38, 127.23, 121.15, 104.25, 99.66, 58.48, 54.42, 38.55, 30.22, 30.05, 17.52, 16.55; Mass found [M - HCl + H]⁺ = 459.2; [2M - 2HCl + H]⁺= 917.3。

２．インビボ試験における目的化合物の抗ＮＡＦＬＤおよび抗ＮＡＳＨについて
２－１．原料および方法
動物および実験プロトコル：４週齢の雄のＣ５７ＢＬ／６マウスを実験動物センター（台湾、中国）から購入し、健康研究機関（台湾、中国）の機関動物管理および使用委員会が提供する手順およびガイドラインの下で維持した。ステンレス製のケージで、ペレットフードおよび水に自由にアクセスできるように維持し、温度２１±２℃、１２時間の明暗サイクルで飼育した。すべての実験は、中国医科大学（中国、台湾）の動物実験委員会の下で監督され、プロトコル番号（ＣＭＵＩＡＣＵＣ－２０２０－１１７）を付与された。

前記合成目的化合物（５ａ，５ｂ，５ｃ，５ｄ，５ｅ，５ｆ，５ｇ，５ｈ，５ｊ，５ｍ，５ｐ，５ｔ，５ｖ，５ｗ，６ａ，６ｂ，６ｇ，７ｃ，７ｅ）をＰＧ／ＴＰＳＧ（１：１）に溶解させた。マウスにＭＣＤ食を１４日間投与した後、対照としてＰＧ／ＴＰＳＧ（１：１）、およびすべての化合物の１００ｍｇ／ｋｇを１日１回、週５回、４２日間経口投与した。マウスを無作為に５群に分け、以下のように処理した：（１）ＭＣＤ食＋ＰＧ／ＴＰＳＧ（２）ＭＣＤ食＋全化合物１００ｍｇ／ｋｇ。２８日後、血漿ＡＬＴおよび血漿ＡＳＴ濃度を測定するための採血と、Ｈ＆Ｅ染色用の肝臓サンプル採取とのために、動物を犠牲にした。

マウスにＭＣＤ食を１４日間投与した後、ＤＤＷ、並びに７５、１００、および１５０ｍｇ／ｋｇの化合物５ｃを１日１回、週５回、４２日間経口投与した。マウスを無作為に５群に分け、以下のように処理した：（１）シャム群（非ＭＣＤ食）（２）ＭＣＤ食（３）ＭＣＤ食＋７５ｍｇ／ｋｇの化合物５ｃ（４）ＭＣＤ食＋１００ｍｇ／ｋｇの化合物５ｃ（５）ＭＣＤ食＋１５０ｍｇ／ｋｇの化合物５ｃ。２８日後、血漿ＡＬＴ濃度および血漿ＡＳＴ濃度を測定するための採血と、Ｈ＆Ｅ染色用の肝臓サンプル採取とのために、動物を犠牲にした。

２－２．結果および考察
ＭＣＤ食により誘発される肝脂肪症の発症に対する全化合物（５ａ、５ｂ、５ｃ、５ｄ、５ｅ、５ｆ、５ｇ、５ｈ、５ｊ、５ｍ、５ｐ、５ｔ、５ｖ、５ｗ、６ａ、６ｂ、６ｇ、７ｃ、７ｅ）の影響を測定するために組織学研究を行った。Ｈ＆Ｅ染色の結果、ＭＣＤ食の摂取は、肝脂肪症、肝細胞の損傷、並びに炎症細胞の浸潤、肥大化および線維化を有意に誘発することが示された。化合物５ａ、５ｂ、５ｃ、５ｆ、５ｔ、６ｇ、７ｃ、７ｅ、５ｗ、５ｇ、５ｄ、５ｅ、５ｊ、５ｍ、５ｐ、６ａ、６ｂによる処理によって、脂肪症、炎症、肥大化、線維化が減少し、ＭＣＤ食誘発の脂肪性肝炎を抑制した（表１）。

血清中のＡＳＴおよびＡＬＴの濃度は、肝障害の指標となる。表２に示すように、ＭＣＤ食を与えたマウスのＡＳＴおよびＡＬＴの血清濃度は、普通食を与えたマウスに比べ、有意に上昇した。化合物５ｃ、５ａ、５ｂ、５ｆ、５ｈ、５ｄ、５ｍおよび５ｐは、用量依存的にＡＳＴおよびＡＬＴの血清濃度を有意に抑制した。

化合物５ｃは最も有望であり、さらなる評価のために選択された。ＭＣＤ食によって誘発される肝脂肪症の発症に対する化合物５ｃの効果を測定するために、組織学的研究を行った。Ｈ－Ｅ染色の結果、ＭＣＤ食の給与は、肝脂肪症、肝細胞の損傷、並びに炎症細胞の浸潤、肥大化および線維化を有意に誘発した。化合物５ｃによる処理によって、脂肪症、炎症、肥大化、および線維化が減少し、ＭＣＤ食誘発の脂肪性肝炎を抑制した（図１、表３）。

血清中のＡＳＴおよびＡＬＴの濃度は、肝障害の指標となる。表４に示すように、ＭＣＤ食を与えたマウスのＡＳＴおよびＡＬＴの血清濃度は、普通食を与えたマウスに比べ、有意に上昇した。化合物５ｃは、ＡＳＴおよびＡＬＴの血清濃度を用量依存的に有意に抑制した。

３．目的化合物の安定性および溶解性
３－１．化合物５ａ、５ｃ、５ｍ、５ｖ、５ｗ、６ａおよび６ｂのｐＨ１．２溶液（酵素のないＵＳＰ胃液）におけるインビトロ安定性
３－１－１．原料および方法
原料：本発明の目的化合物５ａ、５ｃ、５ｍ、５ｖ、５ｗ、６ａおよび６ｂ。

試薬：ｐＨ＝１．２溶液ＮａＣｌ２．０ｇをＨ_２Ｏ８００ｍＬに溶解させ、ｃｏｎｃ．ＨＣｌ７．０ｍＬを加えた。混合物を撹拌し、２ＮのＮａＯＨと、２Ｎの、ｃｏｎｃ．ＨＣｌおよびＨ_２Ｏにより１０倍希釈したｃｏｎｃ．ＨＣｌ、とにより、ｐＨ１．２に調整し、１０００ｍＬとした。

インビトロ実験：化合物５ａ、５ｃ、５ｍ、５ｖ、５ｗ、６ａおよび６ｂを別々にｐＨ１．２の溶液で３７℃、６時間インキュベートした。サンプル採取：０時間，０．１７時間，０．５時間，１時間，２時間，４時間および６時間後に、インキュベーション混合物から１００ｍＬの分量を採取し、氷冷アセトニトリル１００μＬおよび１μｍの内部標準を含む遠心管に入れ、反応を停止させた。試料を１５０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清をＨＰＬＣシステムに注入した。

ＨＰＬＣの方法：ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ１５２５ＢｉｎａｒｙＨＰＬＣＰｕｍｐ；Ｗａｔｅｒｓ２７０７Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ；Ｗａｔｅｒｓ２４８７Ｄｕａｌ λ ＡｂｓｏｒｂａｎｃｅＤｅｔｅｃｔｏｒ；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＳｈｉｅｌｄＲＰ１８，５μｍ，４．６×５０ｍｍカラム；ＵＶ検出器：３０５ｎｍ；温度：室温；実行時間：１５．０分；移動相：Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．１％ＦＡ；Ｂ：アセトニトリル。

３－１－２．結果および考察
試験した化合物のレベルを表５で比較した。その結果、これらの試験化合物はｐＨ＝１．２溶液中で比較的安定であることを示した。６時間培養した結果、化合物５ａ，５ｃ，５ｍ，５ｗ，６ａ，および６ｂはｐＨ＝１．２の溶液中に９０％超残存していた。一方、化合物５ｖは８４．８％のみ残存した。

結論として、インビトロ試験において、これらの目的化合物は（酵素を含まない）胃液に対して比較的安定であることが示された。時間依存の分解は観察されなかった。

３－２．化合物５ｃのＨ_２Ｏへの溶解度
３－２－１．原料および方法
化合物５ｃの濃度はＨ_２Ｏで４０ｍｇ／ｍＬとした。超音波処理およびボルテックスをそれぞれ３０分間行った後、チューブを２５℃で静置した。サンプリング時点（１、３、６、２４時間）で、チューブを１５，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清を回収し
てアセトニトリルで適切に希釈した。サンプルはＨＰＬＣで定量した。

ＨＰＬＣの方法：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＳｈｉｅｌｄＲＰ１８，５μｍ，４．６×５０ｍｍ；ＵＶ検出器：３０５ｎｍ；温度：室温；注入量：１０μＬ；実行時間：１５．０分；移動相：Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．１％ＦＡ；Ｂ：アセトニトリル。

３－２－２．結果および考察
表６および図２に示すように、２４時間後の２５℃におけるＨ_２Ｏへの化合物５ｃの溶解度は、３４ｍｇ／ｍＬより高い。米国薬局方の基準では、化合物５ｃは水溶性物質と呼ばれ得る。

４．結論
本発明では、水溶性プテロスチルベンアミノ酸含有炭酸塩の一連の新規類縁体を合成した。これらの化合物はｐＨ＝１．２（酵素のない胃液のｐＨ値）で安定であり、抗ＮＡＳＨ活性が検討されている。合成した化合物の多くは、抗ＮＡＳＨ／ＮＡＦＬＤ活性を示した（表１，２参照のこと）。その中で、化合物５ｃが最も有望であり、さらなる評価に選ばれた。その結果、化合物５ｃ（代表化合物）が有意な抗ＮＡＳＨ／ＮＡＦＬＤ活性を示すことが明らかとなった（図１、表３、表４）。

本発明のプテロスチルベンアミノ酸含有炭酸塩類縁体の新規の一連の化学構造は、水溶性で、安定であり、インビボでのＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの治療に有効であるため、ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの治療のための新規の薬剤として開発される可能性を有する。

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Claims

以下の式を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩：

式中、ｎは１～３であり；
ｍは２～６であり；
Ｑ、ＸおよびＹはそれぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ１～Ｃ６直鎖アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６分岐アルキル、Ｃ３～Ｃ６分岐アルコキシまたはＣ１～Ｃ６フルオロアルコキシであり；
ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ１～Ｃ６直鎖アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６分枝アルキル、Ｃ３～Ｃ６分枝アルコキシもしくはＣ１～Ｃ６フルオロアルコキシ、またはＲｄとＲｅとが連結して環状構造を形成し、

となり、式中、ｊは１～３である。
ＱがＯであり；ＸがＯであり；ＹがＮＨである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
ＱがＯであり；ＸがＮＨであり、ＹがＮＨである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
ＱがＯであり；ＸがＯであり；ＹがＯである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
ＱがＯであり；ＸがＮＨであり；ＹがＯである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
ＱがＯであり；ＸがＳであり；ＹがＮＨである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
ｍが２であり；ｎが１または２である、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
ＲａおよびＲｂがメトキシである、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
ＲａおよびＲｂが３，５－ジメトキシである、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
ＲｄがＣ３～Ｃ６分岐アルキルである、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒｄがイソプロピルである、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
ＲｄとＲｅとが連結して環構造を形成し、

となり、式中、ｊは１である、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
前記薬学的に許容される塩が塩酸塩またはニコチン酸塩である、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
対象における非アルコール性脂肪性肝疾患を治療するための医薬組成物であって、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の前記治療のための治療有効量を含む、医薬組成物。
対象における非アルコール性脂肪性肝炎を治療するための医薬組成物であって、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の前記治療のための治療有効量を含む、医薬組成物。