[go: up one dir, main page]

JPH0651677B2 - ジペプチド誘導体及びその製法並びに用途 - Google Patents

ジペプチド誘導体及びその製法並びに用途

Info

Publication number
JPH0651677B2
JPH0651677B2 JP60290237A JP29023785A JPH0651677B2 JP H0651677 B2 JPH0651677 B2 JP H0651677B2 JP 60290237 A JP60290237 A JP 60290237A JP 29023785 A JP29023785 A JP 29023785A JP H0651677 B2 JPH0651677 B2 JP H0651677B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
integer
general formula
hydrogen atom
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP60290237A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS62148467A (ja
Inventor
雅之 齊藤
直樹 樋口
昌樹 橋本
隆治 田中
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suntory Ltd
Original Assignee
Suntory Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suntory Ltd filed Critical Suntory Ltd
Priority to JP60290237A priority Critical patent/JPH0651677B2/ja
Priority to CA000506770A priority patent/CA1309805C/en
Priority to DE8686105231T priority patent/DE3680578D1/de
Priority to US06/852,710 priority patent/US4873342A/en
Priority to AT86105231T priority patent/ATE65782T1/de
Priority to EP86105231A priority patent/EP0201741B1/en
Priority to AU63984/86A priority patent/AU599926B2/en
Publication of JPS62148467A publication Critical patent/JPS62148467A/ja
Publication of JPH0651677B2 publication Critical patent/JPH0651677B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は一般式(1)： （式中、ｍは１〜８の整数を表し、ｎは１〜６の整数を
表わし、Ｒ１は水素原子を表わし、Ｒ２は水素原子、炭
素数３〜５の分岐アルキル基、フェニル基またはメチル
チオ基を表わし、またはＲ１およびＲ２はいつしよにな
つて炭素・窒素間の結合を表わし、Ｒ３は低級アルキル
エステル基、ヒドロキシメチル基またはホルミル基を表
わす） を有する新規ジペプチド誘導体、その製造法およびその
用途に関する。
さらに詳しく述べれば、本発明の前記一般式(1)を有す
る化合物はプロリルエンドペプチダーゼ（EC,3.4.21.2
6,Prolyl-andopeptidase）に対し、酵素阻害活性を示す
のみならず、脳内における器質性障害にもとずく症状の
改善・治療に有効な化合物である。
ここで「脳内の器質性障害」とは脳梗塞後遺症、脳出血
後遺症、能動脈硬化後遺症などの脳虚血性障害に由来す
る諸症状および老年痴呆、初老期痴呆、健忘症、頭部外
傷後遺症、脳手術後遺症などに由来する各種器質的障害
を意味する。
（従来技術） プロリルエンドペプチダーゼは、神経伝達物質とされて
いる、サブスタンスＰ、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン）
及びノイロテンシンや記憶と関係があると考えられてい
る、バンプレシンに作用し、これらを不活性化すること
が知られている。一方長崎大学薬学部の鶴、芳本両氏
は、プロリルエンドペプチダーゼ活性を阻害する化合物
がラツトのスコポラミンによる実験的健忘症を予防する
ことを見出し、記憶の固定にプロリルエンドペプチダー
ゼ インヒビターが関与すると推論した。またこの結果
プロリルエンドペプチダーゼ インヒビターが健忘症の
予防および治療に利用できる可能性を示唆している。
事実、本発明の前記一般式(1)で表わされる新規ペプチ
ド誘導体は実験動物を用いた実験により、その健忘症に
対する効果が確認された。
脳細胞は、その周囲の環境（細胞外液）と全くかけ離れ
た細胞内環境を保持し、その差を維持し乍ら生きている
が、そのためには絶えずエネルギーを産生し供給し続け
なければならない。脳の神経細胞が必要とするエネルギ
ーの大部分は酸素とブドウ糖により供給されており、こ
れらのエネルギー源は脳内にはほとんど貯蔵さけていな
いため、常時血液から補給されている。
仮りに脳に障害が起こり、酸素とブドウ糖の供給が社絶
したとすると、一般的にはエネルギー代謝障害が段階的
に進行し、時間の経過とともに細胞は機能を失い、やが
て器質的にも崩壊し、その機能を正常に営むことができ
なくなる。
このため、脳組織のエネルギー源を安定供給し、脳神経
細胞の外部環境を一定に保つために、脳血管自身の脳血
流を調整する機構がよく発達している。
脳血管障害を内科的に治療する場合、これまで各種の脳
循環改善剤、脳血管拡張剤、脳代謝改善剤などが使用さ
れてきた。しかしながら、これらの薬剤は自覚症状の改
善は認められるものの、神経症状の改善はほとんど認め
られないのが現状である。
（発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは、前記の脳内の各種障害に起因する症状の
改善・治療に対して密接に関与していると考えられるプ
ロリルエンドペプチダーゼ阻害活性および抗健忘症活性
を有する化合物を見出すべく鋭意研究を重ねてきた。さ
らに、毒性の充分低い新規な化合物を見出すべく、天然
化合物として安全性の高い脂肪酸さらにはアミノ酸、ペ
プチド系化合物の組合せにより天然物に近似した化合物
を合成し、前記一般式(I)で表わされる抗プロリルエン
ドペプチダーゼ活性を有する事を見出した。
（問題点を解決するための手段） 本発明者は鋭意研究の結果、前記一般式(I)で表わされ
る新規ジペプチド誘導体が抗プロリンエンドペプチダー
ゼ活性を有し、またこの新規ジペプチド誘導体が実験モ
デル動物に対し抗健忘症作用も併せ持つという全く新し
い知見を得、本発明を完成するに至つた。
すなわち、本発明の式(1)で表わされる新規ジペプチド
誘導体は脳内の器質性障害に起因する精神機能症状の改
善・治療に有効であり、特に健忘症に対し有効な化合物
である。
本発明の式(1)の化合物は、プロリン残基、及び直鎖型
脂肪鎖を含む点で、従来よく知られているピラセタム誘
導体系の抗健忘症剤とは大きく異なつており、さらにア
ミノ酸又はペプチド誘導体であるため、生体に対する毒
性も極めて低いものである。
式(1)の化合物のうち、抗プロリルエンドペプチダーゼ
活性が大きい点で好ましい化合物は次のものである。な
お、以下これらの化合物をかつこ内の番号で呼ぶことが
ある。
本発明化合物は、一般的ペプチド合成法により合成する
ことができるが、以下に説明する本発明の合成法によれ
ば都合よく合成される。なお、各略号は次の意味を表わ
す。
Ｚ：ベンジルオキシカルボニル基 Boc：第３ブチルオキシカルボニル基 Pro：プロリン残基 -Pro-OMe： -Pro-CH2OH： -Pro-CHO： norLeu：ノルロイシン残基 Phe：フエニルアラニン残基 Met：メチオニン残基 OMe：メチルエステル基 WSCD：Ｎ−エチル−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミノプロピ
ルカルボジイミド TEA：トリエチルアミン 本発明の一般式(1)の化合物は、次のようにして合成す
ることができる。
(1)まず一般式(1)に於いてＲ３が-COOBの低級アルキル
エステル基である一般式（１ａ） （式中、ｍ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は前記と同一意義を表
わし、Ｂは低級アルキル基を表わす） で表わされる化合物は以下の方法で合成できる。
即ち、一般式(2) （式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＢは前記と同一意義を表
わす） を有するジペプチドと一般式(3)： 〔式中、ｍは前記と同一意義を表わし、Ａは水酸基、ハ
ロゲン原子または基： （ここで、ｍは前記と同一意義を表わす） を表わす〕を有するカルボン酸、酸ハライドまたは酸無
水物を塩基存在下で反応させることにより得られる。
この合成法は一般に用いられるアミノ基のアシル化反応
であり、式(3)を有する出発成分がカルボン酸、酸ハラ
イドまたは酸無水物のいづれであるかにより、用いられ
る塩基等の試薬は異なる。例えば酸ハライドを用いる場
合、塩基としてトリエチルアミンなどのトリアルキルア
ミンが好ましいが、アルカリ金属の水酸化物の水溶液、
アルカリ金属の炭酸塩などでもよい。
酸無水物を用いる場合、前述のアルカリ金属の水酸化物
の水溶液、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
ど又はアルカリ金属の炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなどがあげられる。
又カルボン酸を用いる場合、反応に関与しない有機溶媒
中で縮合剤、例えばＷＳＣＤ、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドなどが用いられる。
一般式（１ｂ）： （式中、ｍ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は前記通りである）を
有する化合物を得るには、化合物（１ａ）を還元剤で処
理することにより容易に得られる。例えばこれらの化合
物（１ａ）を水素化ホウ素ナトリウムとともに含む第３
ブチルアルコール又はテトラヒドロフランの懸濁液に、
メチノールを滴下することにより収率よく化合物（１
ｂ）を有するアルコール体は得られる。
ここに例示した方法を含む一般的な方法として水素化ホ
ウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素
亜鉛、水素化ホウ素カリウムなどの還元剤を化合物（１
ａ）のアルコール溶液中に加えることによつてもアルコ
ール体（１ｂ）は得られる。
式（１ｃ）： （式中、ｍ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は前記と同一意義を表
わす） を有するプロリナール誘導体は、上記化合物（１ｂ）を
有機溶媒中で酸化剤と処理することにより得られる。
この反応で用いられる溶媒は反応に関与しないものであ
ればよいが、ジメチルスルホキシドが最もよい。又酸化
剤としては三酸化イオウ−ピリジン錯体、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルスルホキシド−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド−リン酸、酸化銀、二酸化マンガン、など
が例示される。
以下の調製例および実施例により、本発明をさらに詳述
する。調製例は、実施例１〜３で用いる出発化合物の合
成法を例示するものである。
調製例 (a) H-Phe-Pro-OMe Z-Phe-OH（１当量）、Pro-OMe塩酸塩（１当量）及びＴ
ＥＡ（１当量）を乾燥塩化メチレンに溶解し、氷冷下に
ＷＳＣＤ（１当量）を加える。室温で２０時間攪拌した
のち、反応液を１Ｎ塩酸、水、飽和重曹水、水、及び飽
和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去して得られる残渣を、シリカゲルを用いた
カラムクロマトグラフイーで精製した。得られたZ-Ala-
Pro-OMeを（１当量）エタノールに溶解し、三フツ化ホ
ウ素−エーテル錯体（１当量）とパラジウムカーボン
（少量）を加えて接触還元によりＺ基を除去し、溶媒を
減圧留去して目的物を得た。
上記(a)でZ-Phe-OHのかわりに(ア)Z-Met-OH、(イ)Z-norLe
u-OHを用いることによりそれぞれ、(ア′)H-Met-Pro-OM
e、(イ′)H-norLeu-Pro-OMeを得ることができた（油状化
合物）。
(b) H-Pro-Pro-OMe Z-Pro-OH（１当量）及びH-Pro-OMe・塩酸塩（１当量）
及びＴＥＡ（１当量）を乾燥塩化メチレンに溶解し、氷
冷下にＷＳＣＤ（１当量）を加えた。室温で２０時間攪
拌したのち、反応液を１Ｎ塩酸、水、飽和重曹水、水、
及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルを用
いたカラムクロマトグラフイーで精製した。得られたZ-
Pro-Pro-OMeを（１当量）エタノールに溶解し、三フツ
化ホウ素−エーテル錯体（１当量）とパラジウムカーボ
ン（少量）を加えて水素雰囲気下接触還元によりＺ基を
除去し、溶媒を減圧留去して目的物を油状化合物として
得た。目的の化合物はいずれもオイル状で取得できた。
実施例１． a) N-(4-フエニルブタノイル-Phe-Pro-OMe（ＳＵＡＭ１２３２） H-Phe-Pro-OMe（１当量）とＴＥＡ（１当量）を乾燥テ
トラヒドロフランに溶解し、氷冷下４−フエニルブタノ
イルクロリド（１当量）を滴下した。室温で６時間攪拌
し、析出したＴＥＡの塩酸塩を過除去した。溶媒を減
圧留去し、少量のエーテルに溶解して１Ｎ塩酸、飽和食
塩水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧濃縮したのちジアゾメタンの
エーテル溶液を加え（過剰）未反応の４−フエニル−ｎ
−酪酸をメチルエステル化した。溶媒を減圧留去して得
た残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフイー
で精製して目的化合物を得た。（油状化合物） 上記(a)に於いてH-Phe-Pro-OMeのかわりに、(ア)H-Met-P
ro-OMeを用いることにより(ア′)Ｎ−（４−フエニルブ
タノイル）−Met-Pro-OMe（ＳＵＡＭ １３４３）を、
(イ)H-norLeu-Pro-OMeを用いることにより(イ′)Ｎ−（４
−フエニルブタノイル）−norLeu-Pro-OMe（ＳＵＡＭ１
２３５）を、それぞれ得ることができた。
(b)Ｎ−（４−フエニルブタノイル）-Pro-Pro-OMe（Ｓ
ＵＡＭ１２２９） H-Pro-Pro-OMe（１当量）とＴＥＡ（１当量）を乾燥テ
トラヒドロフランに溶解し、氷冷下４−フエニルブタノ
イルクロリド（１当量）を滴下した。室温で６時間攪拌
し、析出したＴＥＡの塩酸塩を過除去した。溶媒を減
圧留去し、少量のエーテルに溶解して１Ｎ塩酸、飽和食
塩水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧濃縮したのち、ジアゾメタンの
エーテル溶液を加えて（過剰）未反応の４−フエニル−
ｎ−酪酸をメチルエステル化した。溶媒を減圧留去して
得た残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフイ
ーにより精製して目的化合物を得た。（油状化合物） 上記(b)において、４−フエニルブタノイルクロリドの
かわりに、(ア)２−フエニルアセチルクロリドを用いる
ことにより、(ア′)Ｎ−（２−フエニルアセチル）-Pro-
Pro-OMe（ＳＵＡＭ１３３４）を、(イ)３−フエニルプロ
ピオニルクロリドを用いることにより、(イ′)Ｎ−（３
−フエニルプロピオニル）-Pro-Pro-OMe（ＳＵＡＭ１３
３７）を、(ウ)５−フエニルペンタノイルクロリドを用
いることにより、(ウ′)Ｎ−（５−フエニルペンタノイ
ル）-Pro-Pro-OMe（ＳＵＡＭ１３４０）をそれぞれ得る
ことができた。
実施例２． (a)Ｎ−（４−フエニルブタノイル）-Phe-Pro-CH2OH
（ＳＵＡＭ１２３３） 実施例１で得たＮ−（４−フエニルブタノイル）-Phe-P
ro-OMe（ＳＵＡＭ１２３２）（1.3ｇ）と水素化ホウ素
ナトリウム（４６０mg）を第３ブチルアルコール（２０
ml）に溶解し、加熱攪拌する（８０℃）。次いで還流下
無水メタノール（3.4ml）滴下し、滴下終了後、２時間
加熱還流攪拌した。反応液を室温にもどし、氷冷下に水
（数ml）を加え未反応の水素化ホウ素ナトリウムを不活
性化した。メタノールと第３ブチルアルコールを減圧留
去した後、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去して得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマ
トグラフイーで精製し目的化合物（1.2ｇ）を得た。
（油状化合物） 上記(a)に於いて原料化合物としてＮ−（４−フエニル
ブタノイル）-Phe-Pro-OMeのかわりに、(ア)Ｎ−（４−
フエニルブタノイル）-Met-Pro-OMeを用いることにより
(ア′)Ｎ−（４−フエニルブタノイル）-Met-Pro-CH2OH
（ＳＵＡＭ１３４４）を、(イ)Ｎ−（４−フエニルブタ
ノイル）-norLeu-Pro-OMeを用いることにより(イ′)Ｎ−
（４−フエニルブタノイル）-norLeu-Pro-CH2OH（ＳＵ
ＡＭ１２３６）をそれぞれ得ることができた。
(b)Ｎ−（４−フエニルブタノイル）-Pro-Pro-CH2OH
（ＳＵＡＭ１２３０） 実施例１で得たＮ−（４−フエニルブタノイル）-Pro-P
ro-OMe（ＳＵＡＭ１２２９）（1.3ｇ）と水素化ホウ素
ナトリウム（５１０mg）を第３ブチルアルコール（２０
ml）に溶解し、加熱攪拌する（８０℃）。次いで還流下
無水メタノール（3.8ml）を滴下し、滴下終了後、２時
間加熱還流攪拌した。反応液を室温にもどし、氷冷下に
水（数ml）を加え未反応の水素化ホウ素ナトリウムを不
活性化した。メタノールと第３ブチルアルコールを減圧
留去した後、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去して得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロ
マトグラフイーで精製し目的化合物（1.2ｇ）を得た
（油状化合物）。
上記(b)において、Ｎ−（４−フエニルブタノイル）-Pr
o-Pro-OMeのかわりに、(ア)Ｎ−（２−フエニルアセチ
ル）-Pro-Pro-OMeを用いることにより、(ア′)Ｎ−（２
−フエニルアセチル）-Pro-Pro-CH2OH（ＳＵＡＭ１３３
５）を、(イ)Ｎ−（３−フエニルプロピオニル）-Pro-Pr
o-OMeを用いることにより、(イ′)Ｎ−（３−フエニルプ
ロピオニル）-Pro-Pro-CH2OH（ＳＵＡＭ１３３８）を、
(ウ)Ｎ−（５−フエニルペンタノイル）-Pro-Pro-OMeを
用いることにより、(ウ′)Ｎ−（５−フエニルペンタノ
イル）-Pro-Pro-CH2OH（ＳＵＡＭ１３４１）をそれぞれ
得ることができた。
実施例３． (a)Ｎ−（４−フエニルブタノイル）-Phe-Pro-CHO（Ｓ
ＵＡＭ１２３４） 実施例２で得たＮ−（４−フエニルブタノイル）-Phe-P
ro-CH2OH（ＳＵＡＭ１２３３）（1.2ｇ）とＴＥＡ（1.6
ml）を無水ジメチルスルフオキシド（８ml）に溶解し、
攪拌下に三酸化イオウ−ピリジン錯体（1.9ｇ）のジメ
チルスルフオキシド（８ml）溶液を加えた。室温で約２
０分間攪拌後、氷水（１００ml）に注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、１０％クエン酸溶液、飽和食塩水、飽和重曹
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルを
用いたカラムクロマトグラフイーで精製し、目的化合物
を得た。（８００mg）（油状化合物） 上記(a)に於いて、原料化合物としてＮ−（４−フエニ
ルブタノイル）-Phe-Pro-CH2OHのかわりに、(ア)Ｎ−
（４−フエニルブタノイル）-Met-Pro-CH2OHを用いるこ
とにより(ア′)Ｎ−（４−フエニルブタノイル）-Met-Pr
o-CHO（ＳＵＡＭ１３４５）を、(イ)Ｎ−（４−フエニル
ブタノイル）-norLeu-Pro-CH2OHを用いることにより
(イ′)Ｎ−（４−フエニルブタノイル）-norLeu-Pro-CHO
（ＳＵＡＭ１３３３）を、それぞれ得ることができた。
(b)Ｎ−（４−フエニルブタノイル）-Pro-Pro-CHO（Ｓ
ＵＡＭ１２３１） 実施例２で得たＮ−（４−フエニルブタノイル）-Pro-P
ro-CH2OH（ＳＵＡＭ１２３０）（1.3ｇ）とＴＥＡ（2.0
ml）を無水ジメチルスルフオキシド（８ml）に溶解し、
攪拌下に三酸化イオウ−ピリジン錯体（2.3ｇ）のジメ
チルスルフオキシド（８ml）溶液を加えた。室温で約２
０分間攪拌後、氷水（１００ml）に注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、１０％クエン酸溶液、飽和食塩水、飽和重曹
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルを
用いたカラムクロマトグラフイーで精製し、目的化合物
を得た（７００mg）（油状化合物）。
上記(b)において、Ｎ−（４−フエニルブタノイル）-Pr
o-Pro-CH2OHのかわりに、(ア)Ｎ−（２−フエニルアセチ
ル）-Pro-Pro-CH2OH（ＳＵＡＭ１３３５）を用いること
により、(ア′)Ｎ−（２−フエニルアセチル）-Pro-Pro-
CHO（ＳＵＡＭ１３３６）を、(イ)Ｎ−（３−フエニルプ
ロピオニル）-Pro-Pro-CH2OHを用いることにより、
(イ′)Ｎ−（３−フエニルプロピオニル）-Pro-Pro-CHO
（ＳＵＡＭ１３３９）を、(ウ)Ｎ−（５−フエニルペン
タノイル）-Pro-Pro-CH2OHを用いることにより、(ウ′)
Ｎ−（５−フエニルペンタノイル）-Pro-Pro-CHO（ＳＵ
ＡＭ１３４２）をそれぞれ得ることができた。
得られた化合物の物理化学的データは表１に示す。な
お、表１の化合物はいづれも油状であり、四塩化炭素、
エーテル、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチルお
よびメタノールに可溶である。
本化合物がＺ−グリシル−プロリル−β−ナフチルアミ
ドのプロリルエンドペプチダーゼによる分解を阻止する
効力について調べた結果、後述の実施例４に示されるご
とく大へん強い抗プロリルエンドペプチダーゼ活性を示
し、パパイン、プロルライン、トリプシン、キモトリプ
シン、サーモライシン、ペプシン等のプロテイナーゼに
は全く阻害活性を示さなかつた。
また、このようにして得た本化合物は新規であり、実施
例５で示すように抗健忘症作用を有する。
実施例４． 抗プロリルエンドペプチダーゼ活性の測定 抗プロリルエンドペプチダーゼ活性の測定は、芳本（T.
YoshimotoおよびD.Tsuru,Agr.Biol.Chem.４２、２４１
７、１９７８）等の方法で行つた。即ち、０．００２５
Ｍ Ｚ−グリシル−プロリン−β−ナフチルアミド０．
２５ml、0.1Ｍリン酸緩衝液（pH7.0）０．９９mlおよび
本発明の抗プロリルエンドペプチダーゼ化合物の溶液
０．０１mlを含む混合液を試験管中で３７℃、３２分間
加温した後、プロリルエンドペプチダーゼ溶液（0.2単
位／ml）を0.1ml加え、３５℃で１０分間反応させた。
その後、１Ｍ酢酸緩衝液（pH4.0）中のトリトンＸ−１
００（TritonＸ−１００）溶液2.0mlを界面活性剤の最
終濃度が１０％となるように加え、室温に１５分間放置
したのち、４１０nmにおける吸光度(a)を測定した。
同時に抗プロリルペプチダーゼ化合物の溶液の代りに緩
衝液のみを用いた盲検の吸光度(b)を測定し、プロリル
エンドペプチダーゼ阻害率を、次式： 〔（ｂ−ａ）／ｂ〕×１００ により計算し、５０％阻害に必要な量〔ＩＣ５０〕を求
めた。試験結果を表２に示す。
実施例５． ラツトを用いたスコポラミンによる実験的健忘症の予防
効果の測定（腹腔内投与） 本発明の抗プロリルエンドペプチダーゼ化合物につい
て、スコポラミンによる長期記憶固定阻害を防止する効
果を検討した。即ち、本発明の化合物を２０μｇ／kg含
有する生理食塩水を夫々ウイスター（Wister）系雄性ラ
ツト（１００〜１２０ｇ）の腹腔に１回投与し、投与１
時間後に電気シヨツクによる受動的回避学習を行ない、
直後にスコポラミン３mg／kgを腹腔内投与した。
効果の判定は、２４時間後の受動的回避テストで、供試
化合物を投与しないでスコポラミン及び生理食塩水を腹
腔内投与した対照動物群と、供試化合物の投与及びスコ
ポラミンの投与を共に行つた動物群の各々につき、健忘
症ラツト、非健忘症ラツトの数を対比する事により行な
つた。試験結果を表３に示す。
実施例６． マウスによる急性毒性試験 ＣＤＦ−１系雄性マウス（体重２７．２〜３０．１ｇ）
（アワズ実験動物より購入）を用い、本発明化合物の急
性毒性を検討した。
薬液は、各化合物をＤＭＳＯに溶解し、マウス１匹あた
り0.1mlを腹腔内投与した。各投与群に５匹のマウスを
使用し、投与後２４時間および４８時間の時点で観察し
た。各化合物の平均投与量を表４に示す。
この結果、上記投与量では、２４および４８時間後に、
各群、いずれも健全で毒性は何ら認められなかつた。
本発明はまた脳内における器質性障害にもとずく症状の
改善・治療に有効な本発明化合物および製薬上許容され
る補助剤を含有する医薬組成物を包含する。
これら活性成分および医薬組成物は、カプセル、錠剤お
よび粉末のような固形投薬形態に、またはエリキシー
ル、シロツプおよび懸濁液のような液体投薬形態で経口
投与される。又非経口的に、例えば注射剤および坐薬と
しても用いられる。
医薬用組成物に含まれる固形投薬としての補助剤は、例
えば固形粉末状の担体、ラクトース、サツカロース、デ
キストロース、マンニツト、ソルビツト、セルロース、
グリシンなどが挙げられる。
又滑沢剤としては二酸化珪素、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム、ポリエチレングリコール、結合剤として澱
粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリド
ンなどが例示される。崩壊剤としては澱粉、寒天などが
ある。
本発明の化合物の投与量は成人に対して１日当り、普通
１０〜４０００mg好ましくは１００〜１０００mgの服用
量で経口投与を行なうか、あるいは１〜２０００mg、好
ましくは５０〜５００mgの服用量で非経口投与する。投
与量は、投与される疾患の種類・患者の年令、体重、症
状の程度、投与形態によつても異なることは明らかであ
る。
製剤例１． 活性物質 １０部 乳糖 ７５部 重質酸化マグネシウム １５部 を均一に混合し、錠剤、カプセル剤とした。
製剤例２． 活性物質 ４５部 澱粉 １５部 乳糖 ４０部 を均一に混合し、散剤、顆粒剤とした。
製剤例３． 活性物質 １部 界面活性剤 ５部 生理食塩水 ９４部 を加温混合、滅菌して注射剤とした。
（発明の効果） 以上に示した様に本発明による化合物は顕著な抗エンド
プロリルペプチダーゼ活性及び抗健忘症作用を示す。
又、急性毒性試験の結果から、５００mg／kg／マウスで
も毒性のない事が示され、安全域も充分広く、健忘症の
予防および治療のための医薬として有用である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ１２Ｎ 9/99 9161−4Ｂ (72)発明者 田中 隆治 大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１号 サントリー株式会社応用微生物研究所内 (56)参考文献 特開 昭60−188317（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−59714（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−238776（ＪＰ，Ａ)

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式： （式中、ｍは１〜８の整数を表し、ｎは１〜６の整数を
    表し、Ｒ１は水素原子を表し、Ｒ２は水素原子、炭素数
    ３〜５の分岐アルキル基、フェニル基またはメチルチオ
    基を表し、またはＲ１とＲ２はいっしょになって炭素・
    窒素間の結合を表し、Ｒ３は低級アルキルエステル基、
    ヒドロキシメチル基またはホルミル基を表す）を有する
    ジペプチド誘導体。
  2. 【請求項２】一般式： （式中、ｍは１〜８の整数を表し、ｎは１〜６の整数を
    表し、Ｒ４は水素原子、炭素数３〜５の分岐アルキル
    基、フェニル基またはメチルチオ基を表し、Ｒ３は低級
    アルキルエステル基、ヒドロキシメチル基またはホルミ
    ル基を表す） を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】一般式： （式中、ｍは１〜８の整数を表し、Ｒ３は低級アルキル
    エステル基、ヒドロキシメチル基またはホルミル基を表
    す） を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ４が水素原子、炭素数３〜５の分岐アル
    キル基、フェニル基またはメチルチオ基である特許請求
    の範囲第２項記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｒ３がメトキシカルボニル基、エトキシカ
    ルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシ
    カルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキ
    シカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ヒドロキ
    シメチル基またはホルミル基である特許請求の範囲第１
    項ないし第３項のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】一般式： 〔式中、ｍは１〜８の整数を表し、Ａは水酸基、ハロゲ
    ン原子または基： （ここで、ｍは前記と同一意義を表す） を表す〕を有するカルボン酸、酸ハライドまたは酸無水
    物と一般式： （式中、ｎは１〜６の整数を表し、Ｒ１は水素原子を表
    し、Ｒ２は水素原子、炭素数３〜５の分岐アルキル基、
    フェニル基またはメチルチオ基を表し、またはＲ１とＲ
    ２はいっしょになって炭素・窒素間の結合を表し、Ｂは
    低級アルキル基を表す）を有するペプチドエステル誘導
    体を塩基存在下で反応させて、一般式： （式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＢは前記定義通りで
    ある）を有するアシルペプチドエステル誘導体とする
    か、塩基存在下で反応させ、次いで還元し、さらに酸化
    することを特徴とする一般式： （式中、ｍ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は前記と同一意義を表
    し、Ｒ３は低級アルキルエステル基、ヒドロキシメチル
    基またはホルミル基を表す）を有するジペプチド誘導体
    の製造法。
  7. 【請求項７】ジペプチド誘導体が一般式： （式中、ｍは１〜８の整数を表し、ｎは１〜６の整数を
    表し、Ｒ４は水素原子、炭素数３〜５の分岐アルキル
    基、フェニル基またはメチルチオ基を表し、Ｒ３は低級
    アルキルエステル基、ヒドロキシメチル基またはホルミ
    ル基を表す） を有する特許請求の範囲第６項記載の製造法。
  8. 【請求項８】ジペプチド誘導体が一般式： （式中、ｍは１〜８の整数を表し、Ｒ３は低級アルキル
    エステル基、ヒドロキシメチル基またはホルミル基を表
    す） を有する特許請求の範囲第６項記載の製造法。
  9. 【請求項９】塩基がトリアルキルアミン、アルカリ金属
    の水酸化物またはアルカリ金属の炭酸塩である特許請求
    の範囲第６項ないし８項のいずれか１項に記載の製造
    法。
  10. 【請求項１０】一般式： （式中、ｍは１〜８の整数を表し、ｎは１〜６の整数を
    表し、Ｒ１は水素原子を表し、Ｒ２は水素原子、炭素数
    ３〜５の分岐アルキル基、フェニル基またはメチルチオ
    基を表し、またはＲ１とＲ２はいっしょになって炭素・
    窒素間の結合を表し、Ｒ３は低級アルキルエステル基、
    ヒドロキシメチル基またはホルミル基を表す）を有する
    ジペプチド誘導体を有効成分として含むプロリルエンド
    ペプチダーゼ活性阻害剤。
  11. 【請求項１１】一般式： （式中、ｍは１〜８の整数を表し、ｎは１〜６の整数を
    表し、Ｒ１は水素原子を表し、Ｒ２は水素原子、炭素数
    ３〜５の分岐アルキル基、フェニル基またはメチルチオ
    基を表し、またはＲ１とＲ２はいっしょになって炭素・
    窒素間の結合を表し、Ｒ３は低級アルキルエステル基、
    ヒドロキシメチル基またはホルミル基を表す）を有する
    ジペプチド誘導体を有効成分として含有する抗健忘症
    剤。
JP60290237A 1985-04-16 1985-12-23 ジペプチド誘導体及びその製法並びに用途 Expired - Lifetime JPH0651677B2 (ja)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP60290237A JPH0651677B2 (ja) 1985-12-23 1985-12-23 ジペプチド誘導体及びその製法並びに用途
CA000506770A CA1309805C (en) 1985-04-16 1986-04-16 Dipeptide derivative and synthesis and use thereof
DE8686105231T DE3680578D1 (de) 1985-04-16 1986-04-16 Dipeptid-derivate, verfahren zur herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und ihre anwendung.
US06/852,710 US4873342A (en) 1985-04-16 1986-04-16 Dipeptide derivative and synthesis and use thereof
AT86105231T ATE65782T1 (de) 1985-04-16 1986-04-16 Dipeptid-derivate, verfahren zur herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und ihre anwendung.
EP86105231A EP0201741B1 (en) 1985-04-16 1986-04-16 Dipeptide derivatives, processes for preparing them, pharmaceutical composition and use
AU63984/86A AU599926B2 (en) 1985-12-23 1986-10-16 Dipeptide derivative and synthesis and use thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP60290237A JPH0651677B2 (ja) 1985-12-23 1985-12-23 ジペプチド誘導体及びその製法並びに用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS62148467A JPS62148467A (ja) 1987-07-02
JPH0651677B2 true JPH0651677B2 (ja) 1994-07-06

Family

ID=17753530

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP60290237A Expired - Lifetime JPH0651677B2 (ja) 1985-04-16 1985-12-23 ジペプチド誘導体及びその製法並びに用途

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JPH0651677B2 (ja)
AU (1) AU599926B2 (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1320734C (en) * 1986-02-04 1993-07-27 Suntory Limited Pyrrolidineamide derivative of acylamino acid and pharmaceutical composition containing the same
JPH08806B2 (ja) * 1986-11-18 1996-01-10 サントリー株式会社 プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジンアミド誘導体
JPH0832704B2 (ja) * 1987-11-30 1996-03-29 キッセイ薬品工業株式会社 プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
DE3742431A1 (de) * 1987-12-15 1989-07-13 Hoechst Ag Neue derivate cyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung
US5506256A (en) * 1990-07-27 1996-04-09 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Proline derivatives possessing prolyl endopeptidase-inhibitory activity
EP0670309A1 (en) 1992-11-20 1995-09-06 Japan Tobacco Inc. Compound with prolyl endopeptidase inhibitor activity and pharmaceutical use thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5659714A (en) * 1979-10-19 1981-05-23 Tanabe Seiyaku Co Ltd Improver and remedy for dysbulia or depression
JPS60188317A (ja) * 1984-03-09 1985-09-25 Yakult Honsha Co Ltd 抗健忘症剤
JPH0623190B2 (ja) * 1985-04-16 1994-03-30 サントリー株式会社 インヒビタ−活性を有するｎ−アシルピロリジン誘導体及びその製法並びに用途

Also Published As

Publication number Publication date
JPS62148467A (ja) 1987-07-02
AU599926B2 (en) 1990-08-02
AU6398486A (en) 1987-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0201743B1 (en) Dipeptide derivatives of fatty acids, process for preparing them, pharmaceutical composition and use
EP0201741B1 (en) Dipeptide derivatives, processes for preparing them, pharmaceutical composition and use
EP0172458B1 (en) Novel biologically active compound having anti-prolyl endopeptidase activity
EP0232849B1 (en) Pyrrolidineamide derivative of acylamino acid, pharmaceutical composition and use
JPH0623190B2 (ja) インヒビタ−活性を有するｎ−アシルピロリジン誘導体及びその製法並びに用途
JPH08806B2 (ja) プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジンアミド誘導体
DE69431359T2 (de) Prolyl-endopeptidaseinhibitoren
JPH0764834B2 (ja) プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性を有する新規ピロリジンアミド誘導体およびその製法並びに用途
JPH0714878B2 (ja) ピロリジンアミドを有効成分とするプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
JPH0651677B2 (ja) ジペプチド誘導体及びその製法並びに用途
US4496578A (en) Antihypertensive sulfur-containing compounds
JPH0680077B2 (ja) プロリンエンドペプチダ−ゼインヒビタ−活性を有する新規ペプチド化合物
JPH05507295A (ja) Ｎ―（α―置換―ピリジニル）カルボニルジペプチド抗高血圧剤
JPS63275575A (ja) ピペラジン誘導体
MXPA04007552A (es) Compuestos heterociclicos que tienen actividad inhibidora de elastasa e intermediarios de los mismos.
JPH0832704B2 (ja) プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
JPH0774193B2 (ja) ジペプチド誘導体及びその製法並びに用途
JPH082791B2 (ja) 健忘症治療剤
JPH0670023B2 (ja) チアゾリジン誘導体
JPH0696563B2 (ja) アシルアミノ酸誘導体、その製法並びに用途
JPS61218596A (ja) アルキルアミノ−フラノン誘導体
JP2674703B2 (ja) 新規チアゾリジン誘導体及びその用途
DE69626846T2 (de) Phosphonsäurederivate mit metallopeptidase inhibierender aktivität
JPS63502432A (ja) アシル化シアナミド組成物
JPH0776211B2 (ja) ピログルタミン酸誘導体