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JP7442020B2 - 前立腺特異的膜抗原を標的とする化合物及びその調製方法と応用 - Google Patents

前立腺特異的膜抗原を標的とする化合物及びその調製方法と応用 Download PDF

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Description

本発明は、核医学及び分子イメージングの分野に関し、具体的には、前立腺特異的膜抗原を標的とする化合物、その調製及び放射性標識、並びに応用に関する。
前立腺癌は、世界中の男性にとって２番目に多い癌であり、中国では男性に６番目に多い癌である。過去１０年間、中国における前立腺癌の発生率は急速に上昇しており、年間平均増加率は１２．０７％である。前立腺癌は「サイレントキラー」と呼ばれ、早期発見が難しく、患者の約３分の２は、診断された時点で進行期に達している。前立腺癌細胞における前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）の発現は、正常細胞の１００倍～１０００倍であり、また、その発現は、進行癌及び抗アンドロゲン治療を受けた癌細胞でより高く、これらの特性により、ＰＳＭＡは前立腺癌の標的療法の理想的な標的となっている。
２０２０年１２月、米国食品医薬品局は、前立腺癌患者のＰＳＭＡ陽性病変に対する最初のＰＥＴメージング診断薬であるガリウム６８標識ＰＳＭＡ－１１（６８Ｇａ－ＰＳＭＡ－１１）を承認した。その後、１７７－Ｌｕ標識ＰＳＭＡ６１７がＰＳＭＡ陽性病変の治療及び研究に使用されるようになった。低分子薬物として、１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ６１７は血液からの溶出が速すぎ、この代謝特性により、腫瘍部位での取り込み量が少なくなり、保持時間が短くなり、患者の約３０％は１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ６１７治療に反応しなかった。腫瘍に送達される用量を増やすために、ある研究では、マレイミド修飾された切断型エバンスブルーをスルフヒドリル基を含むＰＳＭＡに連結して（１７７Ｌｕ－ＥＢ－ＰＳＭＡ６１７）、血液中のアルブミンに結合することにより、ＰＳＭＡ標的プローブの循環半減期が有意に延長されることが示されている。この修飾方法は、腫瘍への取り込み量を増加させ、腫瘍保持時間を延長したが、後続の研究では新たな問題が発見された。１７７Ｌｕ－ＥＢ－ＰＳＭＡ６１７（３．５２±０．５８ＧＢｑ）治療を受けた患者のうち、グレード３～４の貧血が３７．５％の患者に、白血球減少症が１２．５％の患者に、血小板減少症が３７．５％の患者に発生した（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０２０，６１（１２）：１７７２－１７７８）。これは、１７７Ｌｕ－ＥＢ－ＰＳＭＡ６１７の長い血中半減期が血液毒性と骨髄抑制につながることを示しており、特に前立腺癌の骨転移の負担が重く、骨髄機能が危機的な状態にある患者の場合、副作用はより深刻である。このような深刻な副作用は、標的薬物の臨床応用価値を大きく低下させる。これらの研究を通じて、腫瘍治療用の標的プローブの血液循環半減期は長ければ長いほどよいというわけではなく、高い腫瘍への取り込みを確保しながら、血液循環時間を合理的な範囲内に制御する必要があることが認識されている。
したがって、ＰＳＭＡ標的プローブを更に最適化し、高い腫瘍への取り込みを確保しながら血液循環時間を適切な範囲に調整し、放射性核種治療のニーズを満たし、最大の治療効果を達成する必要がある。
上記の背景に基づいて、本発明の主な目的は、前立腺特異的膜抗原を標的とする化合物を開発することであり、これは、腫瘍への取り込みが高く、血液循環時間が適切であり、既存の低分子１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ６１７が代謝が速すぎ、標的臓器での保持時間が短すぎるという欠点を克服できるだけでなく、１７７Ｌｕ－ＥＢ－ＰＳＭＡ６１７のような過度に長い血中半減期による血液毒性と骨髄抑制を回避することもでき、それによって、ＰＳＭＡを標的とする放射性核種診断及び治療の効果を向上させ、真の臨床応用価値と可能性を持つようにする。
本発明の別の目的は、前立腺特異的膜抗原を標的とする放射性標識複合体を提供することであり、この複合体も同様に、腫瘍への取り込みが高く、血液循環時間が適切であり、高い腫瘍治療効果及び低い副作用の利点を有することができる。
本発明の別の目的は、上記の前立腺特異的膜抗原を標的とする放射性標識複合体の調製方法を提供することである。
本発明の更に別の目的は、前立腺癌を標的とする放射性核種イメージング及び治療における上記複合体の応用を提供することである。
上述した本発明の主な目的を実現するための技術的解決策には、以下のリガンド合成と放射性標識の２つの態様がある。
第１の態様では、本発明は、腫瘍への取り込みが高く、血液循環時間が適切である前立腺特異的膜抗原を標的とする化合物を提供し、この化合物の構造は、以下の式（Ｉ）に示すとおりであり、
式（Ｉ）
ここで、Ｌ１は－（Ｘ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－（Ｙ）ｑ－であり、ｎは０～１２の整数（好ましくは０～６の整数）であり、ＸとＹは独立して、リジン、グルタミン酸、又はリジン及びグルタミン酸を含む誘導体構造から選択され、ｍは０～６０の整数（好ましくは０～３０の整数）であり、ｑは０～１２の整数（好ましくは０～６の整数）であり、各ＣＨ２は独立して－Ｏ－、－ＮＨ（ＣＯ）－又は－（ＣＯ）－ＮＨ－で置換されていてもよく、
Ｌ２は－（ＣＨ２）ｐ－であり、ｐは０～３０の整数（好ましくは０～１２の整数）であり、各ＣＨ２は、隣接する２つのＣＨ２基が置換されていないという条件で、独立して－Ｏ－、－ＮＨ（ＣＯ）－又は－（ＣＯ）－ＮＨ－で置換されていてもよく、
Ｒ１は、前立腺特異的膜抗原を標的とする化合物に由来し、その構造は、以下の構造のいずれかを含んでもよく、
Ｒ２は以下の構造のいずれかから選択される核種キレート基である。
本発明の実施形態では、式（Ｉ）中のＲ１は、好ましくは以下から選択される。
又は
式（ＩＩ）
ここで、Ｌ１は好ましくは、－Ｌｙｓ－（ＣＯ）－ＣＨ２ＣＨ２－（ＣＯ）－ＮＨ－ＣＨ２－（ＣＯ）－、－Ｌｙｓ－（ＣＯ）－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）－（ＣＯ）－ＮＨ－ＣＨ２－（ＣＯ）－、－Ｌｙｓ－（ＣＯ）－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）２－（ＣＯ）－ＮＨ－ＣＨ２－（ＣＯ）－、－Ｌｙｓ－（ＣＯ）－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）４－（ＣＯ）－ＮＨ－ＣＨ２－（ＣＯ）－、－（ＣＯ）－ＣＨ２ＣＨ２－（ＣＯ）－Ｌｙｓ－、－（ＣＯ）－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）－（ＣＯ）－Ｌｙｓ－、－（ＣＯ）－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）２－（ＣＯ）－Ｌｙｓ－、－（ＣＯ）－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）４－Ｌｙｓ－、－Ｌｙｓ－（ＣＯ）－ＣＨ２－（ＣＯ）－ＮＨ－ＣＨ２－（ＣＯ）－、－Ｌｙｓ－（ＣＯ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）－Ｏ－ＣＨ２（ＣＯ）－ＮＨ－ＣＨ２－（ＣＯ）－、－Ｌｙｓ－（ＣＯ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）３－Ｏ－ＣＨ２（ＣＯ）－ＮＨ－ＣＨ２－（ＣＯ）－、－（ＣＯ）－ＣＨ２－（ＣＯ）－Ｌｙｓ－、又は－（ＣＯ）－（ＯＣＨ２ＣＨ２）－Ｏ－ＣＨ２（ＣＯ）－Ｌｙｓ－、－（ＣＯ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）３－Ｏ－ＣＨ２（ＣＯ）－Ｌｙｓ－から選択される。
本発明の更に好ましい実施形態では、上記化合物の構造は、以下の式（ＩＩ－１）に示すとおりである。
式（ＩＩ－１）
本発明の好ましい実施形態では、上記化合物の構造は、以下の式（ＩＩ－２）～式（ＩＩ－８）のいずれかであってもよい。
式（ＩＩ－２）
式（ＩＩ－３）
式（ＩＩ－４）
式（ＩＩ－５）
又は
式（ＩＩ－６）
上記に基づいて、本発明は式（ＩＩ－１）で表される化合物の調製方法を更に提供し、この方法は、
４，４’－ジアミノ－３，３’－ジメチルビフェニルの一端にＢｏｃ保護を導入し、４，６－ジアミノ－５－ヒドロキシ－１，３－ナフタレンジスルホン酸と反応させて切断型エバンスブルー誘導体を得るステップと、Ｂｏｃ保護を除去し、Ｎα－Ｆｍｏｃ－Ｎε－Ｂｏｃ－Ｌ－リジンとアミド縮合反応させるステップと、ＴＦＡの作用下でＢｏｃ保護基を除去するステップと、ＣＯＯＨ－ＰＥＧ２－ＣＯＯＨと反応させるステップと、ＥＤＣとＮＨＳの存在下でＰＳＭＡ－６１７と反応させるステップと、ピペラジンを使用してＦｍｏｃ保護を除去するステップと、最後にＤＯＴＡ－ＮＨＳと反応させて下記式（ＩＩ－１）に示す構造を有する化合物を得るステップとを含む。
本発明の式（ＩＩ－１）で表される化合物の好ましい調製方法は、具体的には以下のステップを含む。
４，４’－ジアミノ－３，３’－ジメチルビフェニル（化合物１）を二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルと反応させて化合物２を得る。化合物２を４，６－ジアミノ－５－ヒドロキシ－１，３－ナフタレンジスルホン酸及び亜硝酸ナトリウムと反応させて、切断型エバンスブルー誘導体（化合物３）を得る。化合物３のＢｏｃ保護を除去して化合物４を得る。ＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下で化合物４をＮα－Ｆｍｏｃ－Ｎε－Ｂｏｃ－Ｌ－リジンと縮合させて化合物５を得る。化合物５をトリフルオロ酢酸溶液に溶解して保護基を除去し、化合物６を得る。化合物６をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、ＨＡＴＵの存在下でＣＯＯＨ－ＰＥＧ２－ＣＯＯＨと反応させて化合物７を得る。ＥＤＣとＮＨＳの存在下でＰＳＭＡ－６１７と反応させて化合物８を得る。ピペラジンを使用してＦｍｏｃ保護を除去して化合物９を得る。最後にＤＯＴＡ－ＮＨＳと反応させて下記式（ＩＩ－１）に示す構造を有する化合物１０を得る。
上記の具体的なステップの合成ルートは以下のとおりである。
本発明の解決策における他の化合物の調製方法は、化合物１０の調製方法と同様であり、基本的には既存の従来手段に基づいて化合物１０の合成ルートを参照して調製することができる。
別の態様では、本発明は放射性標識複合体を更に提供し、この複合体は、本発明に記載の式（Ｉ）の化合物をリガンドとして放射性核種で標識することによって得られる複合体である。放射性標識複合体は、新しいタイプの腫瘍放射性診断及び治療プローブとして使用することができ、即ち、放射性核種診断プローブ又は放射性核種治療プローブとして使用することができる。核種は、好ましくは、１７７Ｌｕ、９０Ｙ、１８Ｆ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、６２Ｃｕ、６７Ｃｕ、８６Ｙ、８９Ｚｒ、９９ｍＴｃ、８９Ｓｒ、１５３Ｓｍ、１４９Ｔｂ、１６１Ｔｂ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２１２Ｐｂ、２１３Ｂｉ、２２３Ｒａ、２２５Ａｃ、２２６Ｔｈ、２２７Ｔｈ、１３１Ｉ、２１１Ａｔ又は１１１Ｉｎのいずれかから選択することができ、好ましくは、６８Ｇａ、１７７Ｌｕ又は９０Ｙである。
本発明の好ましい複合体の構造は以下の式（ＩＩＩ）に示すとおりであり、
式（ＩＩＩ）
ここで、Ｌ１は－（Ｘ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－（Ｙ）ｑ－であり、ｎは０～１２の整数（好ましくは０～６の整数）であり、ＸとＹは独立して、リジン、グルタミン酸、又はリジン及びグルタミン酸を含む誘導体構造から選択され、ｍは０～６０の整数（好ましくは０～３０の整数）であり、ｑは０～１２の整数（好ましくは０～６の整数）であり、各ＣＨ２は独立して－Ｏ－、－ＮＨ（ＣＯ）－又は－（ＣＯ）－ＮＨ－で置換されていてもよく、
Ｌ２は－（ＣＨ２）ｐ－であり、ｐは０～３０の整数（好ましくは０～１２の整数）であり、各ＣＨ２は、隣接する２つのＣＨ２基が置換されていないという条件で、独立して－Ｏ－、－ＮＨ（ＣＯ）－又は－（ＣＯ）－ＮＨ－で置換されていてもよく、
又は
Ｍは、６８Ｇａ、１７７Ｌｕ又は９０Ｙのいずれか１つから選択される放射性核種である。
本発明の放射性標識複合体は、既存の様々な標識方法に従って放射性核種を含む化合物及び本発明に記載の式（Ｉ）の化合物から調製することができるが、本発明の好ましい標識方法は、以下の湿式法又は凍結乾燥法である。
湿式標識法は、本発明に記載の式（Ｉ）の化合物の適量を緩衝液又は脱イオン水に溶解するステップと、得られた溶液に放射性核種溶液を加え、密閉状態で５～４０分間反応させて、放射性核種標識複合体を生成するステップとを含む。
又は、凍結乾燥標識法は、本発明に記載の式（Ｉ）の化合物の適量を緩衝液又は脱イオン水に溶解するステップと、得られた溶液を無菌濾過した後、容器に分注し、凍結乾燥して密栓して凍結乾燥キットを得るステップと、凍結乾燥キットに適量の酢酸溶液又は緩衝液を加えて溶解し、対応する放射性核種溶液を加え、密閉状態で５～４０分間反応させて、放射性核種標識複合体を生成するステップとを含む。ここで、上記の分注用容器は、好ましくは凍結保存用チューブ又は抗生物質用チューブバイアルである。また、キット中の凍結乾燥粉末成形状態に応じてキットにマンニトール、アスコルビン酸などの賦形剤を加え、本発明に記載の式（Ｉ）の化合物及び賦形剤の投与量を調整することによって、キットの成形状態を最適にすることができる。
上記の湿式標識法及び凍結乾燥標識法によって得られた生成物は、従来の処理（例えば、クロマトグラフィーによる分離及び精製、溶媒を除去するための回転蒸発、ＰＢＳ又は水又は生理食塩水による残留物の溶解、無菌濾過など）によって更に注射液に調製することができる。
本発明の好ましい特定の実施形態では、式（ＩＩ－１）で表される化合物１０をリガンドとして使用する場合、放射性標識化合物１０の好ましい調製方法は、湿式標識法であり、この方法は、化合物１０を緩衝液又は脱イオン水に溶解するステップと、新鮮な放射性溶液を加え、密閉状態で３７～９０℃で５～４０分間反応させ、冷却するステップと、水を加えて反応液を希釈し、Ｓｅｐ－Ｐａｋ Ｃ１８クロマトグラフィーカラムで分離精製し、クロマトグラフィーカラムを緩衝液又は水で洗浄して未反応の放射性イオンを除去し、塩酸エタノール溶液又はエタノール溶液ですすぎ、生理食塩水又はＰＢＳで希釈して無菌濾過して、式（ＩＶ）に記載の構造を有する放射性標識複合体の注射液を得るステップとを含み、ここで放射性核種Ｍは６８Ｇａ、１７７Ｌｕ又は９０Ｙなどである。
本発明の放射性標識化合物１０の別の好ましい調製方法は、凍結乾燥標識法であり、この方法は、化合物１０及び他の必要な試薬を緩衝液に溶解し、得られた溶液を無菌濾過した後、凍結保存用チューブに分注し、凍結乾燥して密封して凍結乾燥キットを得るステップと、凍結乾燥キットに適切な量の緩衝液を加えて溶解し、次に新しく調製した放射性溶液を加え、密閉状態で３７～１２０℃で５～４０分間反応させ、冷却するステップと、水を加えて反応液を希釈し、Ｓｅｐ－Ｐａｋ Ｃ１８クロマトグラフィーカラムで分離精製し、クロマトグラフィーカラムを緩衝液又は水で洗浄して未反応の放射性イオンを除去し、塩酸エタノール溶液又はエタノール溶液ですすぎ、生理食塩水又はＰＢＳで希釈して無菌濾過して、式（ＩＶ）に記載の構造を有する放射性標識複合体の注射液を得るステップとを含み、ここで放射性核種Ｍは６８Ｇａ、１７７Ｌｕ又は９０Ｙなどである。
式（ＩＶ）
上記の合成工程で使用される他の化学物質は市販されているものである。
緩衝液は、反応液のｐＨ値を安定させるための物質であり、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、炭酸塩、リン酸塩、及びそれらの混合物などであってもよい。
別の態様では、本発明はまた、哺乳動物のＰＳＭＡ高発現腫瘍に対する放射性核種治療又は造影剤の調製における、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の応用を提供する。
本発明はまた、哺乳動物のＰＳＭＡ高発現腫瘍に対する放射性核種治療又はイメージングにおける、式（ＩＶ）で表される放射性標識複合体の応用を提供する。
本発明の好ましい応用では、上記複合体は注射剤として調製され、ＰＳＭＡ高発現腫瘍を有するヒト患者又は哺乳動物に対して静脈内注射により投与される。
本発明は、腫瘍への取り込みが高く、血液循環時間が適切である前立腺特異的膜抗原を標的とする化合物及びその放射性核種標識複合体、並びにこの種類の化合物の調製方法及び標識方法を提供する。生物学的試験の結果、血液循環半減期が適切であり、腫瘍への取り込みが高く、保持時間が長いことが示されている。この優れた性能は、現時点では他のＰＳＭＡ標的薬には見られず、ＰＳＭＡ高発現腫瘍の放射性核種治療及びイメージングに適している。
前立腺癌マウス皮下移植腫瘍モデルに異なる薬物を注射してから２４時間後の腫瘍への取り込み結果を示す図である。 正常マウスに実施例３１の化合物、１７７Ｌｕ-ＰＳＭＡ及び１７７Ｌｕ-ＥＢ-ＰＳＭＡ６１７を注射した後の異なる時点での血液取り込みの比較を示す図である。 前立腺癌マウス皮下移植腫瘍モデルに実施例３１の化合物を注射してから２４時間後の組織分布結果を示す図である。 前立腺癌マウス皮下移植腫瘍モデルに１７７Ｌｕ－ＥＢ－ＰＳＭＡ６１７を注射してから２４時間後の組織分布結果を示す図である。 正常マウスに実施例３１の化合物を注射した後の異なる時点でのＳＰＥＣＴ－ＣＴ画像である。 正常マウスに実施例の１７７Ｌｕ標識化合物ＩＩ－２を注射した後の異なる時点でのＳＰＥＣＴ－ＣＴ画像である。 正常マウスに１７７Ｌｕ標識化合物ＩＩ－２を注射した後の異なる時点での血液取り込みの結果を示す図である。 実施例１で調製した化合物１０のマススペクトルである。 実施例３で調製した化合物ＩＩ－３のマススペクトルである。 実施例１で調製した化合物５のＨＰＬＣクロマトグラムである。 実施例１で調製した化合物６のＨＰＬＣクロマトグラムである。 実施例１で調製した化合物７のＨＰＬＣクロマトグラムである。 実施例１で調製した化合物８のＨＰＬＣクロマトグラムである。 実施例１で調製した化合物９のＨＰＬＣクロマトグラムである。 実施例１で調製した化合物１０のＨＰＬＣクロマトグラムである。
以下、添付の図面と併せて具体的な実施形態を通じて本発明の技術的解決策を更に例示及び説明する。
実施例１：式（ＩＩ－１）化合物１０の調製
化合物２の合成：
４，４’－ジアミノ－３，３’－ジメチルビフェニル（化合物１１）（２．１２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン２０ｍＬをそれぞれ１００ｍＬフラスコに入れ、室温で一晩撹拌し、反応の終了をＨＰＬＣでモニタリングし（ｒ．ｔ．は１０．１３分）、溶媒を減圧蒸留により除去して粗生成物を得て、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）で精製して白色固体化合物２を５９％の収率で得た。
化合物３の合成：
化合物２（０．３１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）とアセトニトリル４ｍＬをそれぞれ５０ｍＬフラスコに入れ、氷浴中で反応フラスコに２Ｍ塩酸１．５ｍＬを滴下し、１５分間反応させ、亜硝酸ナトリウム（０．０６８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えて水２ｍＬに溶解し、再度反応フラスコに滴下し、３０分間反応させ、Ａ液とした。もう１つの５０ｍＬ反応フラスコを用意し、４，６－ジアミノ－５－ヒドロキシ－１，３－ナフタレンジスルホン酸（０．３３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１０５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び水５ｍＬを加え、氷浴中でＡ液をＢ液にゆっくりと滴下し、氷浴中で撹拌して２時間反応させた。逆相カラムで精製し、凍結乾燥して純粋な化合物３を４７％の収率で得た。
化合物４の合成：
氷浴条件下で化合物３（０．５２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸に溶解し、系の温度を室温に上げて２時間反応させ、反応終了後、溶媒を減圧蒸留により除去して粗生成物を得た。粗生成物を逆相カラムで精製し、凍結乾燥して純粋な化合物４を７３％の収率で得た。
化合物５の合成：
化合物４（０．５４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎα－Ｆｍｏｃ－Ｎε－Ｂｏｃ－Ｌ－リジン（０．４６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍＬをそれぞれ１００ｍＬフラスコに入れた。反応混合物を反応終了まで撹拌し、溶媒を減圧蒸留により除去して粗生成物を得た。粗生成物を逆相カラムで精製し、凍結乾燥して純粋な化合物５を５７％の収率で得た。
化合物６の合成：
チオアニソール：１，２－エタンジチオール：アニソール：ＴＦＡ（５：３：２：９０）を使用して室温で化合物５のｔｅｒｔ－ブチルエステル及びＢｏｃ保護を除去して、化合物６を得た。反応終了後、ＴＦＡをアルゴン流により除去し、次にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解して次の反応に備えた。
化合物７の合成：
化合物６のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドにＣＯＯＨ－ＰＥＧ２－ＣＯＯＨ（０．２３ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、室温で一晩撹拌し、反応の終了をＨＰＬＣでモニタリングした（ｒ．ｔ．は１０．８４分）。溶媒を減圧蒸留により除去して粗生成物を得た。粗生成物を逆相カラムで精製し、凍結乾燥して純粋な化合物７を５０％の２段階収率で得た。
化合物８の合成：
化合物７（０．２１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＮＨＳ（０．０２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍＬをそれぞれ５０ｍＬフラスコに入れた。４時間反応させた後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＰＳＭＡ－６１７（０．１３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を撹拌して反応させ、反応の終了をＨＰＬＣでモニタリングした（ｒ．ｔ．は１２．１６分）。溶媒を減圧蒸留により除去して粗生成物を得た。粗生成物を逆相カラムで精製し、凍結乾燥して純粋な化合物８を５９％の収率で得た。
化合物９の合成：
化合物８（０．１６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）とピペリジン（０．０８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をそれぞれ２５ｍＬフラスコ中のＤＭＦ５ｍＬに入れた。反応終了まで脱保護過程をＨＰＬＣでモニタリングし（ｒ．ｔ．は１０．４７分）、溶媒を減圧蒸留により除去して粗生成物を得た。粗生成物を逆相カラムで精製し、凍結乾燥して純粋な化合物９を６３％の収率で得た。
化合物１０の合成：
化合物９（０．１３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＯＴＡ－ＮＨＳ（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）をそれぞれ順に２５ｍＬフラスコ中のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド５ｍＬに入れた。反応系を室温で撹拌して反応させ、反応終了まで脱保護過程をＨＰＬＣでモニタリングし（ｒ．ｔ．は１１．３５分）、溶媒を減圧蒸留により除去して粗生成物を得た。粗生成物を逆相カラムで精製し、凍結乾燥して純粋な化合物１０を６１％の収率で得た。その構造の特徴を図８に示す。
上記ステップの合成ルートは以下のとおりである。
実施例２～６
実施例２～６の化合物の構造は、式（ＩＩ－２）～式（ＩＩ－６）に示すとおりであり、それらの調製方法はすべて、実施例１を参照することができる。例えば、式（ＩＩ－２）及び式（ＩＩ－３）の調製において、実施例１における化合物６と反応するＣＯＯＨ－ＰＥＧ２－ＣＯＯＨをＣＯＯＨ－ＰＥＧ４－ＣＯＯＨ、マロン酸又は他の適切な化合物に置き換えた。式（ＩＩ－４）～式（ＩＩ－６）の調製において、実施例１における化合物４と反応するＮα－Ｆｍｏｃ－Ｎε－Ｂｏｃ－Ｌ－リジンをＢｏｃグリシンに置き換え、同時に、実施例１における化合物７と反応するＰＳＭＡ－６１７をＰＳＭＡ－６１７－（Ｆｍｏｃ）Ｌｙｓ－に置き換えることにより、対応する以下の構造を得た。
式（ＩＩ－２）
式（ＩＩ－３）
式（ＩＩ－４）
式（ＩＩ－５）
又は
式（ＩＩ－６）
上記化合物ＩＩ－３の構造の特徴を図９に示す。
実施例７～３０：
実施例１～６の調製方法を参照して、以下の式（Ｉ）で表される化合物を調製した。
式（Ｉ）
実施例３１：Ｌｕ－１７７標識複合体の調製
湿式法：約１８．５～１８５０ＭＢｑの１７７ＬｕＣｌ３酢酸ナトリウム溶液をそれぞれ、実施例１の化合物１０の酢酸－酢酸塩溶液（１．０ｇ／Ｌ）０．５ｍＬを含む遠心管に加え、９０℃で２０分間反応させた。Ｃ１８分離カートリッジを取り、まず無水エタノール１０ｍＬでゆっくりとすすぎ、次に水１０ｍＬですすいだ。標識溶液を水１０ｍＬで希釈した後、分離カラムにロードし、まず水１０ｍＬで標識されていない１７７Ｌｕイオンを除去し、次に、１０ｍＭ ＨＣｌエタノール溶液０．３ｍＬですすいで１７７Ｌｕ標識複合体を得た。溶出液を生理食塩水で希釈し、無菌濾過して１７７Ｌｕ標識複合体の注射液を得た。
凍結乾燥法：約１８．５～１８５０ＭＢｑの１７７ＬｕＣｌ３酢酸ナトリウム溶液をそれぞれ、実施例１の化合物１０を含む凍結乾燥キットに加え、均一に混合し、９０℃で２０分間反応させた。Ｃ１８分離カートリッジを取り、まず無水エタノール１０ｍＬでゆっくりとすすぎ、次に水１０ｍＬですすいだ。標識溶液を水１０ｍＬで希釈した後、分離カラムにロードし、まず水１０ｍＬで標識されていない１７７Ｌｕイオンを除去し、次に、１０ｍＭ ＨＣｌエタノール溶液０．３ｍＬですすいで１７７Ｌｕ標識複合体の溶出液を得た。溶出液を生理食塩水で希釈し、無菌濾過して１７７Ｌｕ標識複合体の注射液を得た。
実施例：分析及び適用効果
１、ＨＰＬＣ分析及び同定
ＨＰＬＣシステム：ＳＨＩＭＡＤＺＵＬＣ－２０Ａ、分析用のＣ１８クロマトグラフィーカラム（ＹＭＣ、３μｍ、４．６×１５０ｍｍ）。検出波長２５４ｎｍ、流速１ｍＬ／分、溶出勾配：０～３分：１０％アセトニトリル０及び９０％水（５０ｍＭ酢酸アンモニウム）を維持した。３～１６分：９０％アセトニトリル及び１０％水（５０ｍＭ酢酸アンモニウム）に増加した。１６～１８分：９０％アセトニトリル及び１０％水（５０ｍＭ酢酸アンモニウム）を維持した。１８～２０分：１０％アセトニトリル及び９０％水（５０ｍＭ酢酸アンモニウム）に減らした。２０～２２分：１０％アセトニトリル及び９０％水（５０ｍＭ酢酸アンモニウム）を維持した。
実施例１の化合物５、化合物６、化合物７、化合物８、化合物９、及び化合物１０を上記のシステムに従って同定及び分析した。同定分析結果をそれぞれ図１０、図１１、図１２、図１３、図１４、及び図１５に示す。
以下、実施例３１で調製した放射性標識プローブを実験用薬剤として使用し、それらの性能測定実験を以下のように説明する。
２、前立腺癌マウス皮下移植腫瘍モデルにおける１７７Ｌｕ標識複合体の取り込み実験
前立腺癌マウス皮下移植腫瘍モデルに実施例３１の化合物又はＰＳＭＡを標的とする他の既存の放射性プローブを注射し、腫瘍への取り込み及び組織分布の結果を比較した。具体的な方法は以下のとおりである。
前立腺癌マウス皮下移植腫瘍モデル（２２ＲＶ１）を無作為に３つの群、即ち、実験群、対照群Ａ、及び対照群Ｂに分け、各群に３匹のマウスを割り当てた。
実施例３１の方法に従って純度が９５％を超える１７７Ｌｕ複合体を調製した。この複合体は、実施例１の化合物１０を１７７Ｌｕで標識したものであり、本実験の実験群の薬物として使用し、薬物Ｂとした。
従来の方法に従って純度が９５％を超える１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ６１７を調製し、本実験の対照群Ａの薬物として使用し、薬物Ａとした。
国際公開第２０１９／１６５２００号における実施例８の方法に従って純度が９５％を超える１７７Ｌｕ－ＥＢ－ＰＳＭＡ６１７を調製し、本実験の対照群Ｂの薬物として使用し、薬物Ｃとした。
実験群、対照群Ａ、及び対照群Ｂには、それぞれ５ＭＢｑの薬物Ｂ、薬物Ａ、及び薬物Ｃを尾静脈から注射した。注射から２４時間後、各群のマウスを屠殺し、解剖して腫瘍組織、血液又は他の組織を得て、重量を測定し、実験群、対照群Ａ及び対照群Ｂのサンプルの放射能計数をγカウンタで測定した。測定データからバックグラウンドを差し引き、減衰時間を補正し、平均値を取った。データは、組織１グラムあたりの取り込み量が注射用量に占めるパーセント（％ＩＤ／ｇ）として表し、結果を図１、図３、及び図４に示す。
図１から分かるように、本発明の実施例３１の１７７Ｌｕ複合体（Ｂ）の腫瘍への取り込みは、注射後２４時間で２３．４６±０．６３％ＩＤ／ｇであり、対照群Ａに注射された１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ６１７（Ａ）の腫瘍への取り込み（７．６０±１．２２％ＩＤ／ｇ）よりもはるかに高く、同時に、対照群Ｂに注射された１７７Ｌｕ－ＥＢ－ＰＳＭＡ６１７（Ｃ）の腫瘍への取り込み（４８．９７±７．７７％ＩＤ／ｇ）よりも低かった。
図３及び図４はそれぞれ、実験群に本発明の実施例３１の１７７Ｌｕ複合体（Ｂ）を注射し、対照群Ｂに１７７Ｌｕ－ＥＢ－ＰＳＭＡ６１７（Ｃ）を注射してから２４時間後の主要組織の分布を示す。本発明の実施例３１の１７７Ｌｕ複合体は、注射後２４時間で腎取り込み（図３）が１７７Ｌｕ－ＥＢ－ＰＳＭＡ６１７群（図４）よりもはるかに低いことが観察された。
３、正常マウスにおける１７７Ｌｕ標識複合体の実験
正常マウスを無作為に実験群１、実験群２、対照群Ａ、及び対照群Ｂに分け、各群に３匹のマウスを割り当てた。
実施例３１の方法に従って純度が９５％を超える１７７Ｌｕ複合体を調製した。この複合体は、実施例１の化合物１０を１７７Ｌｕで標識したものであり、本実験の実験群１の薬物として使用し、薬物Ｂとした。
実施例３１の方法を参照して、実施例２の化合物ＩＩ－２を化合物１０の代わりに使用して、１７７Ｌｕ標識化合物ＩＩ－２を調製し、本実験の実験群２の薬物Ｄとした。
従来の方法に従って純度が９５％を超える１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ６１７を調製し、本実験の対照群Ａの薬物として使用し、薬物Ａとした。
国際公開第２０１９／１６５２００号における実施例８の方法に従って純度が９５％を超える１７７Ｌｕ－ＥＢ－ＰＳＭＡ６１７を調製し、本実験の対照群Ｂの薬物として使用し、薬物Ｃとした。
実験群１、実験群２、対照群Ａ、及び対照群Ｂには、それぞれ５ＭＢｑの薬物Ｂ、薬物Ｄ、薬物Ａ、及び薬物Ｃを尾静脈から注射した。注射から１時間、４時間、２４時間後に血液取り込みをそれぞれ測定し、その結果を図２及び図７に示す。注射から１時間、４時間、２４時間、４８時間後にＳＰＥＣＴ－ＣＴイメージングをそれぞれ行い、その結果を図５及び図６に示す。
図２からわかるように、すべての試験時点（１時間、４時間、及び２４時間）において、本発明の実施例３１の１７７Ｌｕ複合体（Ｂ）の血液取り込みは、１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ６１７（Ａ）群よりも高かったが、１７７Ｌｕ－ＥＢ－ＰＳＭＡ６１７（Ｃ）群よりもはるかに低かった。図７と図２の比較からわかるように、すべての試験時点（１時間、４時間、及び２４時間）において、１７７Ｌｕ標識化合物ＩＩ－２の血液取り込みは、１７７Ｌｕ－ＥＢ－ＰＳＭＡ６１７（Ｃ）群よりもはるかに低かった。
図５及び図６はそれぞれ、実施例３１の１７７Ｌｕ複合体及び１７７Ｌｕ標識化合物ＩＩ－２を注射した正常マウスのＳＰＥＣＴ－ＣＴ画像である。
要約すると、既存のＰＳＭＡを標的とするプローブと比較して、本発明が提供する前立腺特異的膜抗原を標的とする化合物は、腫瘍への取り込みが高いだけでなく、より重要なことに、血液循環時間が適切であり、それにより、前立腺癌を治療する場合、本発明の前立腺特異的膜抗原を標的とする放射性核種標識化合物は、血液取り込み及び腫瘍への取り込みなどの点で治療ニーズを満たすことができるだけでなく、血液毒性及び骨髄抑制のリスクも大幅に低下し、臨床応用価値がより高く、前立腺癌の放射性核種治療及びイメージングへの応用が期待される。
以上、本発明を一般的な説明、具体的な実施形態及び試験により詳細に説明したが、本発明に基づいていくつかの変更又は改善を行うことができることは当業者には明らかである。したがって、本発明の精神から逸脱しない範囲で行われたこれらの変更又は改善は、すべて本発明の保護範囲に属する。

Claims (8)

  1. 前立腺特異的膜抗原を標的とする化合物又はその薬学的に許容される塩であって、その分子構造は、切断型エバンスブルー、ＰＳＭＡを標的とする化合物及び核種キレート基を共に連結することによって形成され、その構造は以下の化合物。

    式（ＩＩ－１）
  2. 前立腺特異的膜抗原を標的とする化合物又はその薬学的に許容される塩であって、その分子構造は、切断型エバンスブルー、ＰＳＭＡを標的とする化合物及び核種キレート基を共に連結することによって形成され、その構造は以下の式（ＩＩ－２）～式（ＩＩ－６）の化合物。

    式（ＩＩ－２）

    式（ＩＩ－３）

    式（ＩＩ－４）

    式（ＩＩ－５）
    又は

    式（ＩＩ－６）
  3. 前立腺特異的膜抗原を標的とする化合物の調製方法であって、
    ４，４’－ジアミノ－３，３’－ジメチルビフェニルの一端にＢｏｃ保護を導入し、４，６－ジアミノ－５－ヒドロキシ－１，３－ナフタレンジスルホン酸と反応させて切断型エバンスブルー誘導体を得るステップと、Ｂｏｃ保護を除去し、Ｎα－Ｆｍｏｃ－Ｎε－Ｂｏｃ－Ｌ－リジンとアミド縮合反応させるステップと、ＴＦＡの作用下でＢｏｃを除去するステップと、ＣＯＯＨ－ＰＥＧ２－ＣＯＯＨとアミド縮合反応させるステップと、ＥＤＣとＮＨＳの存在下でＰＳＭＡ－６１７と反応させるステップと、ピペラジンを使用してＦｍｏｃ保護を除去するステップと、最後にＤＯＴＡ－ＮＨＳと反応させて下記式（ＩＩ－１）に示す構造を有する化合物を得るステップとを含む、ことを特徴とする調製方法。

    式（ＩＩ－１）
  4. 前立腺特異的膜抗原を標的とする放射性標識化合物であって、請求項１に記載の式（ＩＩ-１）の化合物又は請求項２に記載の式（ＩＩ-２）～式（ＩＩ-６）の化合物をリガンドとして放射性核種で標識することによって得られる複合体であり、前記放射性核種は、１７７ Ｌｕ、９０Ｙ、１８Ｆ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、６２Ｃｕ、６７Ｃｕ、８６Ｙ、８９Ｚｒ、９９ｍＴｃ、８９Ｓｒ，１５３Ｓｍ、１４９Ｔｂ、１６１Ｔｂ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２１２Ｐｂ、２１３Ｂｉ、２２３Ｒａ、２２５Ａｃ、２２６Ｔｈ、２２７Ｔｈ、１３１Ｉ、２１１Ａｔ又は１１１Ｉｎのいずれかである、化合物。
  5. 前立腺特異的膜抗原を標的とする放射性標識化合物であって、請求項１に記載の式（ＩＩ-１）の化合物又は請求項２に記載の式（ＩＩ-２）～式（ＩＩ-６）の化合物をリガンドとして放射性核種で標識することによって得られる複合体であり、前記放射性核種は ６８ Ｇａ、 １７７ Ｌｕ又は ９０ Ｙである、化合物。
  6. 請求項１に記載の式（ＩＩ-１）の化合物又は請求項２に記載の式（ＩＩ－２）～式（ＩＩ－６）の化合物を緩衝液又は脱イオン水に溶解するステップと、得られた溶液に放射性核種溶液を加え、密閉状態で５～４０分間反応させて、放射性核種標識複合体を生成するステップとを含み、
    又は、請求項１に記載の式（ＩＩ－１）の化合物又は請求項２に記載の式（ＩＩ-２）～式（ＩＩ-６）の化合物を緩衝液又は脱イオン水に溶解するステップと、得られた溶液を無菌濾過した後、容器に分注し、凍結乾燥して密栓して凍結乾燥キットを得るステップと、前記凍結乾燥キットに適量の酢酸溶液又は緩衝液を加えて溶解し、対応する放射性核種溶液を加え、密閉状態で５～４０分間反応させて、放射性核種標識複合体を生成するステップとを含む、前立腺特異的膜抗原を標的とする放射性標識化合物の調製方法。
  7. 請求項１～２のいずれか一項に記載の化合物又は請求項４または５に記載の前立腺特異的膜抗原を標的とする放射性標識化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  8. 前記薬学的に許容される担体は、結合剤、緩衝剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、香味剤、流動促進剤、潤滑剤、防腐剤、安定剤、界面活性剤、打錠剤、湿潤剤、又はそれらの組み合わせから選択される、ことを特徴とする請求項７に記載の組成物。
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