CN116199736B - 一种DOTA-Te-PSMA化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种DOTA‑Te‑PSMA化合物及其应用，属于生物医药技术领域，其结构如式I所示：式I。可以作为PSMA靶向示踪剂的前体化合物或PSMA靶向治疗药物的前体化合物。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种DOTA-Te-PSMA化合物及其应用。
背景技术
前列腺癌是影响成年男性健康之一，2020年，全球有380000人死于前列腺癌，每年呈上升趋势，已经严重威胁到了男性健康。通过测血浆中的PSA(前列腺特异抗原)是检测前列腺癌的主要方法，但是会出现一些假阳性结果，如前列腺增生和前列腺炎也会导致PSA增加。为了进一步确认结果，需要穿刺活检，这种方式无疑给患者带来了诸多不便。而影像技术的发展，为前列腺癌的诊断提供了一种无侵袭可视化的手段，近几年，特别是核医学对前列腺癌的诊断，发挥了了重要作用。核医学是利用靶向配体运载放射性核素至目标组织器官进行显像和治疗。与CT、MRI显像对比，核医学检测灵敏度高，对与疾病的早期诊断，治疗监测有非常大的帮助，特别是肿瘤。对于前列腺癌，临床常用11C乙酸和18F胆碱进行PET/CT检查，但这两种探针并不能真实的反应肿瘤的真实情况，所以，需要找一种前列腺癌的biomarkers，来真实的反映肿瘤发生发展情况。前列腺特异性膜抗原(PSMA)是一种夸膜蛋白，选择性的高表达在前列腺癌细胞表面，正常前列腺癌表达量少，使得PSMA对诊断前列腺癌有很大的优势。
PSMA高表达于前列腺癌及其转移灶，其表达程度与肿瘤的发生发展以及治疗预后均密切相关，研究表明PSMA在90％前列腺癌细胞表面高表达，这就使PSMA成为了一种高灵敏度、高特异性对前列腺癌及其转移灶核素靶向诊疗一体化的理想生物标记物。同时PSMA在正常组织器官如唾
液腺和肾脏有一定量的表达。
目前核素标记的PSMA分子探针还存在着一些不足，如：亲和力有待提高、非靶组织器官摄取高，有一定毒副作用，血浆半衰期短治疗效果差等缺点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种DOTA-Te-PSMA化合物及其应用，解决现有技术中PSMA分子探针亲和力有待提高、非靶组织器官摄取高，有一定毒副作用，血浆半衰期短治疗效果差等技术问题。
一种DOTA-Te-PSMA化合物或其盐，其结构如式I所示：
式I。可以作为PSMA靶向示踪剂的前体化合物或PSMA靶向治疗药物的前体化合物。
本发明第二个目的是保护一种放射性标记的配体，其包括放射性核素和DOTA-Te-PSMA化合物或其盐。
进一步的，所述放射性核素选自68Ga、177Lu、99mTc、111In、67Ga、86Y、90Y、161Tb、186Re、188Re、64Cu、67Cu、211At、225Ac、18F、1123I、124I或125I中的至少一种；优选为68Ga、177Lu、99mTc、111In、64Cu、18F或225Ac中的至少一种；更优选为68Ga、177Lu或225Ac中的至少一种。
这种放射性标记的配合物包括放射性核素和DOTA-Te-PSMA化合物或其盐，所述放射性标记的配合物在体内药物动力学好，静脉注射1小时后就有很高的T/NT比值，同时对前列腺特异性膜抗原亲和力高，肾脏摄取低等优点。
进一步的，所述放射性标记的配合物为68Ga-DOTA-Te-PSMA化合物或其盐，所述68Ga-DOTA-Te-PSMA结构为：
进一步的，所述放射性标记的配合物为177Lu-DOTA-Te-PSMA化合物或其盐，所述177Lu-DOTA-Te-PSMA结构为：
本发明第三个目的是保护一种药物组合物，其包括：(a)所述的DOTA-Te-PSMA化合物或其盐，或所述的放射性标记的配合物；和(b)药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明第四个目的是保护一种试剂盒，其包括所述的DOTA-Te-PSMA化合物或其盐，或所述的放射性标记的配合物，或所述的药物组合物。
本发明第五个目的是保护所述的DOTA-Te-PSMA化合物或其盐，或所述的放射性标记的配合物，或所述的药物组合物，或所述的试剂盒，在制备用于检测和/或检测表达前列腺特异性膜抗原的细胞和/或组织的产品中的应用。
进一步的，所述表达前列腺特异性膜抗原的细胞和/或组织包括前列腺癌、转移前的前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、肾癌或膀胱癌。
进一步的，所述产品包括诊断示踪剂和/或治疗制剂。
进一步的，所述诊断示踪剂用于正电子发射断层显像、电子计算机断层扫描、正电子发射计算机断层扫描、单光子发射断层显像或单电子发射计算机断层扫描。
与现有技术相比，本发明具有的有益效果是：
1.本发明所述的DOTA-Te-PSMA化合物或其盐、放射性标记的配合物、药物组合物或试剂盒在前列腺癌的诊断、治疗、转移、分期等具高亲和力，T/NT值高和肾脏清除快等优势。
附图说明
图1为DOTA-Te-PSMA的质谱图。
图2为DOTA-Te-PSMA的紫外图谱。
图3为68Ga-DOTA-Te-PSMA的Radio-HPLC图谱。
图4为177Lu-DOTA-Te-PSMA的Radio-HPLC图谱。
图5为68Ga-DOTA-Te-PSMA对PC3-PIP模型的PET/CT显像图。
图6为68Ga-PSMA11对PC3-PIP模型的PET/CT显像图。
图7为177Lu-DOTA-Te-PSMA对PC3-PIP模型的SPETCT/CT显像图。
图8为177Lu-PSMA617对PC3-PIP模型的SPETCT/CT显像图。
图9为68Ga-DOTA-Te-PSMA体外稳定性数据。
图10为68Ga-DOTA-Te-PSMA对PC3-PIP细胞的摄取数据。
图11为68Ga-DOTA-Te-PSMA在PC3-PIP模型中的体内分布数据。
具体实施方式
为使本发明实施方式的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施方式中的附图，对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施方式是本发明一部分实施方式，而不是全部的实施方式。
实施例1
本实施例公开了DOTA-Te-PSMA的合成
以2mmol的叔丁酯保护的2PSMA-PEG4-NH2为起始原料，与2.2mmol的DOTA-甘氨酸溶于适量DMF中，在0℃条件下，缓慢加入3.0mmol的HATU和3.0mmol的HOBT，加入适量的DIPEA做催化剂，室温过夜反应，TLC点板监控，反应完全后，硅胶柱纯化，产品用95％的三氟乙酸脱叔丁酯保护，得到粗产品。
所得粗产品用制备型RP-HPLC分离纯化，并通过分析型HPLC和MS来分析纯化后的产品。其质谱图见图1，HPLC图见图2。
实施例2
本实施例公开了68Ga-DOTA-Te-PSMA的制备
以DOTA-Te-PSMA化合物为前体，将DOTA-Te-PSMA配置成1μg/μl的溶液待用，取上述前体溶液25μl，加入到37MBq～1000MBq的68GaCl3溶液中，并用0.25M的醋酸钠缓冲液调节PH＝4～5，90℃反应15min。反应液中加入5ml生理盐水并通过C18 light柱，用20ml生理盐水冲洗C18柱上面残留的68GaCl3。用2ml 50％乙醇溶液洗脱C18柱中的产品，通过0.22um无菌滤膜，并最终将乙醇浓度稀释至10％以下。放射化学纯度>98％，如图3所示。
实施例3
本实施例公开了177Lu-DOTA-Te-PSMA的制备
以DOTA-Te-PSMA化合物为前体，将DOTA-Te-PSMA配置成1μg/μl的溶液待用，取上述前体溶液25μl，加入到37MBq～1000MBq的177LuCl3溶液中，并用0.25M的醋酸钠缓冲液调节PH＝4～5，90℃反应15min。反应液中加入5ml生理盐水并通过C18 light柱，用20ml生理盐水冲洗C18柱上面残留的177LuCl3。用2ml 50％乙醇溶液洗脱C18柱中的产品，通过0.22um无菌滤膜，并最终将乙醇浓度稀释至10％以下。放射化学纯度>98％，如图4所示。
实施例4
本实施例公开了68Ga-DOTA-Te-PSMA的PET/CT显像
取100μci的68Ga-DOTA-Te-PSMA，经尾静脉注射到PSMA高表达的PC3-PIP荷瘤鼠，注射后0.5h、1h、2h、5h进行PET/CT显像，结果如图5所示。
实施例5
本实施例公开了68Ga-PSMA11的PET/CT显像
取100μci的68Ga-PSMA11，经尾静脉注射到PSMA高表达的PC3-PIP荷瘤鼠，注射后0.5h、1h、2h、5h进行PET/CT显像，结果如图6所示。
实施例6：177Lu-DOTA-Te-PSMA的SPETCT/CT显像
取200μci的177Lu-DOTA-Te-PSMA，经尾静脉注射到PSMA高表达的PC3-PIP荷瘤鼠，注射后6h、24h、48h进行SPETCT/CT显像，结果如图7所示。
实施例7
本实施例公开了177Lu-PSMA617的SPETCT/CT显像
取200μci的177Lu-PSMA617，经尾静脉注射到PSMA高表达的PC3-PIP荷瘤鼠，注射后6h、24h、48h进行SPETCT/CT显像，结果如图8所示。
实施例8
本实施例公开了68Ga-DOTA-Te-PSMA体外稳定性
取1mci的68Ga-DOTA-Te-PSMA，加入1ml PBS溶液，置于37℃，分别于0.5h、1h、2h取样，通过Radio-HPLC测量放化纯。
取1mci的68Ga-DOTA-Te-PSMA，加入1ml 10％FBS溶液中，置于37℃，分别于0.5h、1h、2h取样，通过Radio-HPLC测量放化纯。所得数据见图9。
实施例9
本实施例公开了68Ga-DOTA-Te-PSMA的细胞摄取
将PC3-PIP细胞于含有10％FBS的1640培养基中培养，待细胞生长至70-80％经胰酶消化后接种24孔板中(约1.5*105Cell/孔)，在37℃、5％ CO2下培养过夜。第二天用纯培养基1640饥饿细胞，随后加入放射性标记产物约50ul/1μCi/孔，细胞置于孵箱中培养30、60及120min，分别用γ计数器测量每个时间点细胞的摄取值(n≥3)。所得数据见图10或表1。
表1
| 摄取 | 内化 | 阻断摄取 | |
| 30min | 31.47±6.32 | 11.48±0.33 | |
| 60min | 31.18±5.96 | 14.07±2.91 | 0.90801±0.19 |
| 120min | 29.57±7.06 | 14.40±3.27 |
实施例10
本实施例公开了68Ga-DOTA-Te-PSMA体内分布
取50μci的68Ga-DOTA-Te-PSMA，经尾静脉注射到PSMA高表达的PC3-PIP荷瘤鼠，于30min、60min、120min后将小鼠脱颈处死，并立即采集小鼠心脏、血液、肺、肝、胃、脾、肾、肌肉、小肠、骨、唾液腺、胰腺及肿瘤进行γ计数。并计算每克组织的注射剂量百分比(％ID/g)。所得数据见图11或表2。
表2
| 30min | 60min | 120min | |
| Heart | 0.83±0.22 | 0.34±0.12 | 0.09±0.02 |
| Liver | 0.57±0.07 | 0.39±0.09 | 0.21±0.03 |
| Spleen | 2.23±0.21 | 0.96±0.32 | 0.22±0.09 |
| Lung | 1.74±0.13 | 0.82±0.16 | 0.24±0.07 |
| Kidney | 58.35±2.69 | 28.87±3.11 | 4.75±2.63 |
| Stomach | 0.76±0.09 | 0.49±0.26 | 0.11±0.02 |
| Intestine | 0.86±0.15 | 0.42±0.21 | 0.09±0.01 |
| Muscle | 0.47±0.23 | 1.09±0.61 | 0.08±0.03 |
| Bone | 0.62±0.11 | 0.49±0.08 | 0.32±0.17 |
| Salivary | 0.72±0.31 | 0.60±0.16 | 0.17±0.02 |
| Brain | 0.11±0.01 | 0.04±0.01 | 0.03±0.03 |
| Blood | 2.23±0.42 | 0.75±0.41 | 1.14±1.43 |
| Pancreas | 0.77±0.12 | 0.38±0.07 | 0.13±0.02 |
| Tumor | 23.05±2.66 | 28.88±1.81 | 21.84±3.53 |
结果：
(1)从图5中可以看出，68Ga-DOTA-Te-PSMA在PSMA高表达的PC3-PIP肿瘤部位特异性摄取，0.5h肾脏摄取较低、1h显像时肾脏已经没有摄取，其他脏器摄取低。
(2)从图6中可以看出，68Ga-PSMA11在0.5h、1h、2h、5h时肾脏均有高摄取。
(3)从图7和图8可以看出，177Lu-DOTA-Te-PSMA在PSMA高表达的PC3-PIP肿瘤部位特异性摄取，72h时仍有较高摄取，同时和177Lu-PSMA617相比，177Lu-DOTA-Te-PSMA的肾脏摄取明显低于177Lu-PSMA617。
(4)从图9可以看出，68Ga-DOTA-Te-PSMA在体外稳定性好，2h后放化纯仍＞95％。
(5)从图10和表1看出，68Ga-DOTA-Te-PSMA对PSMA高表达的PC3-PIP细胞有较高的摄取和内化，阻断实验也证明DOTA-Te-PSMA是靶向PSMA靶点。
(6)从图11和表2可以看出，68Ga-DOTA-Te-PSMA在老鼠体内的摄取情况，其中T/NT值＞50，具有很高的T/NT值。
以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
Claims (12)
1.一种DOTA-Te-PSMA化合物或其盐，其结构如式I所示：
式I。
2.一种放射性标记的配合物，其特征在于，其包括放射性核素和权利要求1中所述DOTA-Te-PSMA化合物或其盐。
3.根据权利要求2所述的一种放射性标记的配合物，其特征在于，所述放射性核素选自68Ga、177Lu、99mTc、111In、67Ga、86Y、90Y、161Tb、186Re、188Re、64Cu、67Cu、211At、225Ac、18F、123I、124I或125I中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的一种放射性标记的配合物，其特征在于，所述放射性核素选自68Ga、177Lu、99mTc、111In、64Cu、18F或225Ac中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的一种放射性标记的配合物，其特征在于，所述放射性核素选自68Ga、177Lu或225Ac中的至少一种。
6.根据权利要求3-5任一项所述的一种放射性标记的配合物，其特征在于，
所述放射性标记的配合物为68Ga-DOTA-Te-PSMA化合物或其盐，所述68Ga-DOTA-Te-PSMA结构为：
；
或者，所述放射性标记的配合物为177Lu-DOTA-Te-PSMA化合物或其盐，所述177Lu-DOTA-Te-PSMA结构为：
。
7.一种药物组合物，其特征在于，包括：（a）根据权利要求1所述的DOTA-Te-PSMA化合物或其盐，或根据权利要求2-6中任一项所述的放射性标记的配合物；
和（b）药学上可接受的载体和/或赋形剂。
8.根据权利要求1所述的DOTA-Te-PSMA化合物或其盐，或根据权利要求2-6中任一项所述的放射性标记的配合物，或根据权利要求7所述的药物组合物，在制备用于检测表达前列腺特异性膜抗原的细胞和/或组织的产品中的应用。
9.根据权利要求8所述应用，其特征在于，所述表达前列腺特异性膜抗原的细胞和/或组织包括前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、肾癌或膀胱癌。
10.根据权利要求8所述应用，其特征在于，所述产品包括诊断示踪剂。
11.根据权利要求10所述应用，其特征在于，所述诊断示踪剂用于正电子发射断层显像、电子计算机断层扫描、正电子发射计算机断层扫描、单光子发射断层显像或单电子发射计算机断层扫描。
12.一种试剂盒，其特征在于，包括根据权利要求1所述的DOTA-Te-PSMA化合物或其盐，或根据权利要求2-6中任一项所述的放射性标记的配合物，或根据权利要求7所述的药物组合物。
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