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JP6708329B2 - ヌクレオチド類似体 - Google Patents

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JP6708329B2 JP2017514471A JP2017514471A JP6708329B2 JP 6708329 B2 JP6708329 B2 JP 6708329B2 JP 2017514471 A JP2017514471 A JP 2017514471A JP 2017514471 A JP2017514471 A JP 2017514471A JP 6708329 B2 JP6708329 B2 JP 6708329B2
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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年９月１５日に出願された米国特許仮出願第６２／０５０,６２４号の利益を主張するものであり、その内容全体が目的を問わず参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、とりわけ、ヌクレオチド類似体、開示されたヌクレオチド類似体を含む医薬組成物、及びその合成のための工程に関する。また、開示されたヌクレオチド類似体を単独で、または１種以上の他の薬剤と併用して用いて、疾患及び／または病状を治療する方法も含む。これには特に、パピローマウイルスを原因とするものなどのウイルス感染症の治療が含まれる。
ウイルスは、宿主細胞内でのみ自身のＤＮＡまたはＲＮＡを複製できる感染性粒子である。ウイルス感染は、ヒト及び哺乳動物に軽度から重度の疾病をもたらすことがあり、その結果、場合によっては死亡する可能性もある。ウイルス感染の例としては、Ｂ型及びＣ型肝炎、痘瘡、単純ヘルペス、サイトメガロウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、水痘、ＢＫウイルス、ＪＣウイルス及びパピローマウイルスが挙げられる。ウイルス感染は、ヒト及びその他の種に癌をもたらす可能性がある。癌を引き起こすことが知られているウイルスとしては、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ＨＩＶ及びエプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）が挙げられる。
パピローマウイルスは非エンベロープ型のＤＮＡウイルス群であり、ヒトの肛門性器領域内を含む皮膚及び粘膜のケラチノサイトに感染する。パピローマウイルスは、皮膚疣贅、生殖器疣贅、及び呼吸器乳頭腫症及び癌を引き起こすことが知られている。女性の場合、パピローマウイルスは、子宮頸部上皮内腫瘍、膣及び肛門上皮内腫瘍ならびに最終的には子宮頸癌に至る、子宮頸部前癌病変を引き起こす可能性がある。
アルファ−パピローマウイルス属のいくつかの種は、ヒト癌を起こしやすい高リスク型のＨＰＶをもつ。大部分の発癌性型のＨＰＶは、アルファ−７及びアルファ−９の種に由来し、これには１６、１８、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５６、５８、５９、６８、７３及び８２型が含まれる。ＨＰＶによって生じる癌としては、頸部、直腸、陰茎、膣及び口咽頭の癌が挙げられる。最も一般的な発癌性ＨＰＶは、１６型及び１８型である。ＨＰＶ−１６及びＨＰＶ−１８は、子宮頸癌の７０％の原因であることが報告されており、また性病性疣贅の９０％は、低リスクＨＰＶである６型及び１１型によって生じる。ＣＥＲＥＶＩＳＴＡ（登録商標）（Ｈｏｌｏｇｉｃ）、ＣＯＢＡＳ（登録商標）（Ｒｏｃｈｅ）などの製品及びその他市販製品を用いた、ＰＡＰスメア試験及び／またはＤＮＡプローブ試験を使用して、ＨＰＶ感染の有無を検出することができる。現在利用可能なＨＰＶ ＤＮＡ試験は、ＨＰＶ−１６及びＨＰＶ−１８を含む１４の高リスク型ＨＰＶ由来のＤＮＡを検出する。ＨＰＶ−６、１１、１６及び１８に対するワクチンはすでに開発されており、これらは性交渉を経験する前に投与した場合に有効であり得る。しかしながら、このＨＰＶワクチンは、ＨＰＶにすでに感染している性交渉経験のある女性には、ほとんど効果を与えることができない。
成熟ウイルス粒子を産生するＨＰＶ複製及びウイルスＤＮＡ合成は、頸部上皮細胞の基底層で最初に起こり、感染が進行するにつれて基底上細胞にまで拡大する。感染の数か月または数年後、ＨＰＶ ＤＮＡエピソーム要素は上皮細胞ゲノムＤＮＡへと組み込まれ得る。組み込まれる要素には、一般的に、ウイルスＬ１、長鎖の調節領域（ｌｏｎｇ ｃｏｎｔｒｏｌ ｒｅｇｉｏｎ：ＬＣＲ）、ならびにＥ６及びＥ７癌遺伝子が含まれる。組み込みの結果、細胞周期調節の欠損と子宮頸癌への進行を経時的に引き起こすＥ６及びＥ７腫瘍性タンパク質の過剰発現が生じる。他方で、ＨｅＬａ（ＨＰＶ１８）、ＳｉＨａ（ＨＰＶ１６）、ＣａＳｋｉ（ＨＰＶ１６）及びＭｅ １８０（ＨＰＶ３９）などのＨＰＶ ＤＮＡが組み込まれた子宮頸癌細胞株では、増殖性のウイルス複製は発生しない。したがって、組み込まれたＥ６及びＥ７を含むヒト子宮頸癌細胞株の細胞分裂を阻害する化合物の研究は、増殖性のウイルスＤＮＡ合成の阻害について知見を提供しない。ＨＰＶ及びその複製に関する追加情報は、Ｆｉｅｌｄｓ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １６６２−１７０３（Ｄａｖｉｄ Ｍ．Ｋｎｉｐｅ，Ｐｈ．Ｄ．ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｍ．Ｈｏｗｌｅｙ，ＭＤ ｅｄｓ．，６ｔｈ ｅｄ．，Ｗｏｌｔｅｒｓ Ｋｌｕｗｅｒ，２０１３）（２００１）に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。現在、ヒトパピローマウイルス感染に対する承認済み抗ウイルス治療薬は存在しない。
抗ウイルス薬の種類の１つとして、ウイルス増殖に必要なＤＮＡまたはＲＮＡの複製を妨げるヌクレオシドまたはヌクレオチド類似体がある。抗ウイルス性ヌクレオシド類似体の例として、ＲＥＴＲＯＶＩＲ（登録商標）、ＺＯＶＩＲＡＸ（登録商標）、ＣＹＴＯＶＥＮＥ（登録商標）、ＥＰＩＶＩＲ（登録商標）及びＥＭＴＲＩＶＡ（登録商標）が挙げられる。
ヌクレオチド類似体には、非環式ヌクレオシドホスホネート（ＡＮＰ）が含まれている。ヌクレオチド類似体は当初、親ヌクレオシドの初期リン酸化を迂回するように設計された。この初期リン酸化は、活性ヌクレオシド三リン酸生成の段階を制限することが確認された。ＡＮＰの例としては、例えば、それぞれＨＢＶ、ＨＩＶ及びＣＭＶのヒト感染に対して有効であるアデホビル、テノホビル及びシドホビル（ＣＤＶ）が挙げられる。ＡＮＰは、１）その分子量及び２）ホスホネート部分での二倍の負電荷の存在により、哺乳動物の消化管からあまり吸収されないことが当技術分野において既知である。このように経口薬物動態特性に劣るため、ＡＮＰは、臨床的に有用な治療薬を得るためプロドラッグに変換されている。例えば、テノホビルは、ＨＩＶ治療用のジソプロキシル（ジエステル）フマル酸塩であるＶＩＲＥＡＤ（登録商標）として市販されている。アデホビルは、ＨＢＶ治療用のジピボキシルエステルであるＨＥＰ ＳＥＲＡ（登録商標）として市販されている。
Figure 0006708329
それ以外のＡＮＰプロドラッグの例として、第ＩＩ相のプラデホビル及び第ＩＩＩ相のＧＳ−７３４０が挙げられる（Ｐｒａｄｅｒｅ，Ｕ．ｅｔ ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ａｎｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，．２０１４，１１４，９１５４−９２１８及び以下の構造を参照）。
Figure 0006708329
ＡＮＰの経口生物学的利用能を増加させる別の方法は、アルコキシアルキルモノエステルまたはアルキルモノエステルを調製することである。例えば、Ｂｅａｄｌｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｋｏｘｙａｌｋｙｌ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ；ｏｆ ９−（Ｓ）−（３−Ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｐｈｏｓｐｈｏｎｏ−ｍｅｔｈｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ ａｇａｉｎｓｔ Ｃｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６，４９：２０１０−２１５；Ｐａｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅｘａｄｅｃｙｌｏｘｙｐｒｏｐｙｌ−９−Ｒ−［２−（Ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｍｅｔｈｏｘｙ）Ｐｒｏｐｙｌ］−Ａｄｅｎｉｎｅ，ＣＭＸ１５７，ａｓ ａ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ Ｔｙｐｅ １ ａｎｄ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｖｉｒｕｓ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ，” Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，２００７，５１：３５０５−３５０９；Ｖａｌｉａｅｖａ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｋｏｘｙａｌｋｙｌ ｅｓｔｅｒｓ ｏｆ ａｃｙｃｌｉｃ ｐｕｒｉｎｅ ａｎｄ ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ＨＩＶ−１ ｉｎ ｖｉｔｒｏ”，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００６，７２：１０−１９；Ａｌｄｅｒｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｕｐｄａｔｅ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ Ｃｉｄｏｆｏｖｉｒ ａｎｄ Ｏｌｅｙｌｏｘｙｅｔｈｙｌ−ｃｉｄｏｆｏｖｉｒ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ Ｐｏｓｉｔｉｖｅ ＭＥ−１８０ Ｈｕｍａｎ Ｃｅｒｖｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ” Ａｂｓｔｒａｃｔ １７３ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．，２００７，７４（３）：Ａ８３；Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ａｎｔｉ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｌｋｏｘｙａｌｋｙｌ ｅｓｔｅｒｓ ｏｆ ｃｉｄｏｆｏｖｉｒ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ” Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．，２００６，５１（１）：１５６−１５８；Ｔｒａｈａｎ ｅｔ ａｌ．，“Ａｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｏｃｔａｄｅｃｙｌｏｘｙｅｔｈｙｌ−Ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌｇｕａｎｉｎｅ（ＯＤＥ−ＰＭＥＧ）ｏｎ ｔｈｅ Ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｐａｐｉｌｌｏｍａ Ｖｉｒｕｓ Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｃｅｒｖｉｃａｌ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＭＥ−１８０）Ｃｅｌｌｓ ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ ｉｎ Ａｔｈｙｍｉｃ Ｎｕｄｅ Ｍｉｃｅ” Ａｂｓｔｒａｃｔ ８５ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．，２００９，８２（２）：Ａ４２；Ｖａｌｉａｅｖａ ｅｔ ａｌ．，“Ａｎｔｉ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｏｃｔａｄｅｃｙｌｏｘｙｅｔｈｙｌ ９−［２−（Ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｍｅｔｈｏｘｙ）Ｅｔｈｙｌ］Ｇｕａｎｉｎｅ ａｇａｉｎｓｔ Ｍｅ−１８０ Ｈｕｍａｎ Ｃｅｒｖｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ”，Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，２０１０，５６：（ｌ）５４−５９；Ｖａｌｉａｅｖａ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ９−（Ｓ）−［３−ａｌｋｏｘｙ−２−（ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｍｅｔｈｏｘｙ）−ｐｒｏｐｙｌ］ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ａｌｋｏｘｙａｌｋｙｌ ｅｓｔｅｒｓ：Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ａｎｄ ＨＩＶ−１ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ”，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１，１９：４６１６−４６２５を参照されたい。加えて、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ：ＵＳ６，７１６，８２５；ＵＳ７，０３４，０１４；ＵＳ７，０９４，７７２；ＵＳ７，０９８，１９７；ＵＳ７，６５２，００１；ＵＳ７，４５２，８９８；ＵＳ７，７９０，７０３；ＵＳ７，６８７，４８０；ＵＳ７，７４９，９８３；ＵＳ７，９９４，１４３；ＵＳ８，１０１，７４５；ＵＳ８，００８，３０８；ＵＳ８，１９３，１６７；ＵＳ８，３０９，５６５；ＵＳ８，３１８，７００；ＵＳ８，８４６，６４３；ＵＳ８，７１０，０３０；ＵＳ８，８８９，６５８，ＵＳ２０１５／００８０３４４及びＵＳ ２０１５／００５１１７４、Ｔｈｅ Ｒｅｇｅｎｔｓ ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ：ＷＯ１９９６／３９８３１；ＷＯ２００１／０３９７２４；ＷＯ２００５／０８７７８８；ＷＯ２００６／０６６０７４；ＷＯ２００６／０７６０１５；及びＷＯ２０１１／１３０５５７、ならびにＤａｎａ Ｆａｒｂｅｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎｃ．：ＷＯ／１９９８／３８２０２の特許出願及び特許を参照されたい。
現在、シドホビルのヘキサデシルオキシプロピルエステル、ＨＤＰ−ＣＤＶ（ｂｒｉｎｃｉｄｏｆｏｖｉｒ）が、ＨＣＴレシピエントのアデノウイルス及びＣＭＶ感染症治療に向け開発されている。この薬剤は現在、第ＩＩＩ相段階である。例えば、ＵＳ９，００６，２１８；ＵＳ８，９９３，５４２；ＵＳ８，９６２，８２９；ＵＳ８，６１４，２００；ＵＳ８，５６９，３２１；ＵＳ７，９９４，１４３；ＵＳ７，７４９，９８３；ＵＳ６，５９９，８８７；ＵＳ６，４４８，３９２；ＷＯ２００７／１３０７８３；ＷＯ２００８／１３３９６６；ＷＯ２００９／０９４１９０；ＷＯ２０１１／０１１５１９；ＷＯ２０１１／０１１７１０；ＷＯ２０１１／０１７２５３及びＷＯ２０１１／０５３８１２を参照されたい。
非環式ヌクレオシドホスホネートのホスホノメトキシエチルまたは１，３−ビス（ホスホノメトキシ）プロパン−２−イルの親油性エステル、及びＡＮＰのアルキルジエステルの合成が開示されている（Ｈｏｌｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ａｎｄ Ｐｕｒｉｎｅ Ｎ−［２−（２−Ｐｈｏｓｐｈｏｎｏ−ｍｅｔｈｙｌｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ］Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ．Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｔ ｔｈｅ Ｃａｒｂｏｎ Ａｔｏｍｓ ｏｆ ｔｈｅ ｂａｓｅ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，４２（１２）：２０６４−２０８６；Ｈｏｌｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ ｏｒ １，３−ｂｉｓ（ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｍｅｔｈｏｘｙ）ｐｒｏｐａｎ−２−ｙｌ ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ ｅｓｔｅｒｓ ｏｆ ａｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ”，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００７，６３：１１３９１−１１３９８を参照）。抗癌性ホスホネート類似体の合成についても研究されている（ＷＯ２００４／０９６２３５、ＷＯ２００５／０６６１８９及びＷＯ２００７／００２８０８を参照）。ＡＮＰのプロドラッグの合成についても研究されている（ＷＯ２００６／１１４０６４及びＷＯ２００６／１１４０６５を参照）。癌及びウイルス感染症治療のためのプリンヌクレオシド一リン酸プロドラッグの合成についても研究されている（ＷＯ２０１０／０９１３８６を参照）。
ある特定の非環式ヌクレオシドホスホネートジエステルは、Ｕ．Ｓ．８，８３５，６３０（本出願の優先日に発行された）及びＵＳ２０１４／０３６４３９７に開示されている。
ＰＭＥＧ二リン酸は、ＤＮＡポリメラーゼアルファ、デルタ及びイプシロンの鎖末端処理された阻害剤である（Ｋｒａｍａｔａ Ｐ，Ｖｏｔｒｕｂａ Ｉ，Ｏｔｏｖａ Ｂ，Ｈｏｌｙ Ａ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｐｏｔｅｎｃｉｅｓ ｏｆ ａｃｙｃｌｉｃ ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｍｅｔｈｏｘｙａｌｋｙｌ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ａｎａｌｏｇｓ ｔｏｗａｒｄ ＤＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｓ ａｌｐｈａ，ｄｅｌｔａ ａｎｄ ｅｐｓｉｌｏｎ．Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６ Ｊｕｎ；４９（６）：１００５−１１．ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：８６４９３３８）。しかしながら、ポリメラーゼベータ、ガンマ及びイプシロンのその阻害はあまり顕著ではない。Ｐｏｌデルタ及びイプシロンは、ＤＮＡ修復に関与しており、エキソヌクレアーゼ活性を有する。Ｋｒａｍａｔａらは、ＰＭＥＧで末端処理されたプライマーはＰｏｌデルタによって修復できないことを示している（Ｋｒａｍａｔａ Ｐ，Ｄｏｗｎｅｙ ＫＭ，Ｐａｂｏｒｓｋｙ ＬＲ．Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｘｃｉｓｉｏｎ ｏｆ ９−（２−ｐｈｏｓｐｈｏｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｇｕａｎｉｎｅ（ＰＭＥＧ）ｂｙ ＤＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｄｅｌｔａ ａｎｄ ｅｐｓｉｌｏｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ．Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９８ Ａｕｇ ２１；２７３（３４）：２１９６６−７１．ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：９７０５３３７）。
まだ癌へと進行していない初期のＨＰＶ感染症治療に使用される承認済み薬剤は現在存在していないが、生殖器疣贅を治療するためのテオブロマ・カカオ（Ｔｈｅｏｂｒｏｍａ ｃａｃａｏ）由来のある種のエピカテキン、エピカテキンオリゴマーまたはチオレート化エピカテキンは開示されている（ＵＳ２０１５／００１１４８８を参照）。
ピリミジン（５−フルオロウラシル）は、ＨＰＶに対して活性であるが、非常に有毒である。広域性抗ウイルス薬ＧＳＫ９８３は、抗ＨＰＶ活性を有することを示したが、ヒトでの広範な研究はまだ実施されていない。抗ＨＰＶ活性を有する他の小分子としては、コバルト錯体ＣＤＣ−９６、インドール−３−カルビノール（Ｉ３Ｃ）及び免疫調節薬イミキモドが挙げられる（ＵＳ２０１５／００１１４８８を参照）。
Figure 0006708329
米国特許第６，７１６，８２５号明細書 米国特許第７，０３４，０１４号明細書 米国特許第７，０９４，７７２号明細書 米国特許第７，０９８，１９７号明細書 米国特許第７，６５２，００１号明細書 米国特許第７，４５２，８９８号明細書 米国特許第７，７９０，７０３号明細書 米国特許第７，６８７，４８０号明細書 米国特許第７，７４９，９８３号明細書 米国特許第７，９９４，１４３号明細書 米国特許第８，１０１，７４５号明細書 米国特許第８，００８，３０８号明細書 米国特許第８，１９３，１６７号明細書 米国特許第８，３０９，５６５号明細書 米国特許第８，３１８，７００号明細書 米国特許第８，８４６，６４３号明細書 米国特許第８，７１０，０３０号明細書 米国特許第８，８８９，６５８号明細書 米国特許出願第２０１５／００８０３４４号明細書 米国特許出願第２０１５／００５１１７４号明細書 国際公開第９６／３９８３１号 国際公開第２００１／０３９７２４号 国際公開第２００５／０８７７８８号 国際公開第２００６／０６６０７４号 国際公開第２００６／０７６０１５号 国際公開第２０１１／１３０５５７号 国際公開第９８／３８２０２号 米国特許第９，００６，２１８号明細書 米国特許第８，９９３，５４２号明細書 米国特許第８，９６２，８２９号明細書 米国特許第８，６１４，２００号明細書 米国特許第８，５６９，３２１号明細書 米国特許第７，９９４，１４３号明細書 米国特許第７，７４９，９８３号明細書 米国特許第６，５９９，８８７号明細書 米国特許第６，４４８，３９２号明細書 国際公開第２００７／１３０７８３号 国際公開第２００８／１３３９６６号 国際公開第２００９／０９４１９０号 国際公開第２０１１／０１１５１９号 国際公開第２０１１／０１１７１０号 国際公開第２０１１／０１７２５３号 国際公開第２０１１／０５３８１２号 国際公開第２００４／０９６２３５号 国際公開第２００５／０６６１８９号 国際公開第２００７／００２８０８号 国際公開第２００６／１１４０６４号 国際公開第２００６／１１４０６５号 国際公開第２０１０／０９１３８６号 米国特許第８，８３５，６３０号明細書 米国特許出願第２０１４／０３６４３９７号明細書 米国特許出願第２０１５／００１１４８８号明細書 米国特許出願第２０１５／００１１４８８号明細書
Ｆｉｅｌｄｓ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １６６２−１７０３（Ｄａｖｉｄ Ｍ．Ｋｎｉｐｅ，Ｐｈ．Ｄ．ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｍ．Ｈｏｗｌｅｙ，ＭＤ ｅｄｓ．，６ｔｈ ｅｄ．，Ｗｏｌｔｅｒｓ Ｋｌｕｗｅｒ，２０１３）（２００１） Ｐｒａｄｅｒｅ，Ｕ．ｅｔ ａｌ．，"Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ａｎｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ"，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，．２０１４，１１４，９１５４−９２１８ Ｂｅａｄｌｅ ｅｔ ａｌ．，"Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｋｏｘｙａｌｋｙｌ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ；ｏｆ ９−（Ｓ）−（３−Ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｐｈｏｓｐｈｏｎｏ−ｍｅｔｈｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ ａｇａｉｎｓｔ Ｃｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ"，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６，４９：２０１０−２１５ Ｐａｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，"Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅｘａｄｅｃｙｌｏｘｙｐｒｏｐｙｌ−９−Ｒ−［２−（Ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｍｅｔｈｏｘｙ）Ｐｒｏｐｙｌ］−Ａｄｅｎｉｎｅ，ＣＭＸ１５７，ａｓ ａ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ Ｔｙｐｅ １ ａｎｄ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｖｉｒｕｓ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ，" Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，２００７，５１：３５０５−３５０９ Ｖａｌｉａｅｖａ ｅｔ ａｌ．，"Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｋｏｘｙａｌｋｙｌ ｅｓｔｅｒｓ ｏｆ ａｃｙｃｌｉｃ ｐｕｒｉｎｅ ａｎｄ ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ＨＩＶ−１ ｉｎ ｖｉｔｒｏ"，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００６，７２：１０−１９ Ａｌｄｅｒｎ ｅｔ ａｌ．，"Ｕｐｄａｔｅ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ Ｃｉｄｏｆｏｖｉｒ ａｎｄ Ｏｌｅｙｌｏｘｙｅｔｈｙｌ−ｃｉｄｏｆｏｖｉｒ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ Ｐｏｓｉｔｉｖｅ ＭＥ−１８０ Ｈｕｍａｎ Ｃｅｒｖｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ" Ａｂｓｔｒａｃｔ １７３ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．，２００７，７４（３）：Ａ８３ Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，"Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ａｎｔｉ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｌｋｏｘｙａｌｋｙｌ ｅｓｔｅｒｓ ｏｆ ｃｉｄｏｆｏｖｉｒ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ" Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．，２００６，５１（１）：１５６−１５８ Ｔｒａｈａｎ ｅｔ ａｌ．，"Ａｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｏｃｔａｄｅｃｙｌｏｘｙｅｔｈｙｌ−Ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌｇｕａｎｉｎｅ（ＯＤＥ−ＰＭＥＧ）ｏｎ ｔｈｅ Ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｐａｐｉｌｌｏｍａ Ｖｉｒｕｓ Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｃｅｒｖｉｃａｌ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＭＥ−１８０）Ｃｅｌｌｓ ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ ｉｎ Ａｔｈｙｍｉｃ Ｎｕｄｅ Ｍｉｃｅ" Ａｂｓｔｒａｃｔ ８５ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．，２００９，８２（２）：Ａ４２ Ｖａｌｉａｅｖａ ｅｔ ａｌ．，"Ａｎｔｉ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｏｃｔａｄｅｃｙｌｏｘｙｅｔｈｙｌ ９−［２−（Ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｍｅｔｈｏｘｙ）Ｅｔｈｙｌ］Ｇｕａｎｉｎｅ ａｇａｉｎｓｔ Ｍｅ−１８０ Ｈｕｍａｎ Ｃｅｒｖｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ"，Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，２０１０，５６：（ｌ）５４−５９ Ｖａｌｉａｅｖａ ｅｔ ａｌ．，"Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ９−（Ｓ）−［３−ａｌｋｏｘｙ−２−（ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｍｅｔｈｏｘｙ）−ｐｒｏｐｙｌ］ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ａｌｋｏｘｙａｌｋｙｌ ｅｓｔｅｒｓ：Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ａｎｄ ＨＩＶ−１ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ"，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１，１９：４６１６−４６２５ Ｈｏｌｙ ｅｔ ａｌ．，"Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ａｎｄ Ｐｕｒｉｎｅ Ｎ−［２−（２−Ｐｈｏｓｐｈｏｎｏ−ｍｅｔｈｙｌｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ］Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ．Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｔ ｔｈｅ Ｃａｒｂｏｎ Ａｔｏｍｓ ｏｆ ｔｈｅ ｂａｓｅ"，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，４２（１２）：２０６４−２０８６ Ｈｏｌｙ ｅｔ ａｌ．，"Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ ｏｒ １，３−ｂｉｓ（ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｍｅｔｈｏｘｙ）ｐｒｏｐａｎ−２−ｙｌ ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ ｅｓｔｅｒｓ ｏｆ ａｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ"，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００７，６３：１１３９１−１１３９８ Ｋｒａｍａｔａ Ｐ，Ｖｏｔｒｕｂａ Ｉ，Ｏｔｏｖａ Ｂ，Ｈｏｌｙ Ａ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｐｏｔｅｎｃｉｅｓ ｏｆ ａｃｙｃｌｉｃ ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｍｅｔｈｏｘｙａｌｋｙｌ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ａｎａｌｏｇｓ ｔｏｗａｒｄ ＤＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｓ ａｌｐｈａ，ｄｅｌｔａ ａｎｄ ｅｐｓｉｌｏｎ．Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６ Ｊｕｎ；４９（６）：１００５−１１．ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：８６４９３３８ Ｋｒａｍａｔａ Ｐ，Ｄｏｗｎｅｙ ＫＭ，Ｐａｂｏｒｓｋｙ ＬＲ．Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｘｃｉｓｉｏｎ ｏｆ ９−（２−ｐｈｏｓｐｈｏｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｇｕａｎｉｎｅ（ＰＭＥＧ）ｂｙ ＤＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｄｅｌｔａ ａｎｄ ｅｐｓｉｌｏｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ．Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９８ Ａｕｇ ２１；２７３（３４）：２１９６６−７１．ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：９７０５３３７
現在まで、まだ癌へと進行していない初期のＨＰＶ感染症の治療に使用される承認済み薬剤は存在しない。本明細書では、当技術分野での上記及びその他課題に対する解決策を提供する。
一実施形態では、本発明は、宿主細胞に有意な抗増殖性効果なしに、パピローマウイルスに対して抗ウイルス活性を有する化合物について記載する。
したがって、本発明は、ウイルスＤＮＡ合成及び／または高リスク型ＨＰＶのウイルス粒子の産生を選択的に阻害及び／またはブロックする抗ウイルス薬を含む。更に、ウイルスＤＮＡ合成及び／または高リスク型ＨＰＶウイルス粒子の産生を阻害及び／または遮断することにより、例えば、本明細書に記載するような、浸潤癌に至る可能性がある細胞変化が起こる前に、パピローマウイルス感染症を根絶することができる。したがって、これは当技術分野の進歩を意味する。
本発明の一実施形態は、ヒトパピローマウイルスに感染した宿主を改善または治療するために、有効量の式（Ｉ）の抗ウイルス化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、該ヒトパピローマウイルスは、ウイルスＤＮＡ合成の阻害によりウイルス複製を阻害することによって改善または治療することができる。本明細書で開示する別の実施形態は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、ヒトパピローマウイルスに感染した細胞に接触させること及び／またはヒトパピローマウイルスに感染した対象に投与することを含む、ヒトパピローマウイルスに感染した宿主を改善または治療する方法であり、該ヒトパピローマウイルスは、ウイルスＤＮＡ合成の阻害によりウイルス複製を選択的に阻害することによって改善または治療することができる。
本発明は、少なくとも以下の特徴を含む：
（ａ）本明細書に記載する式Ｉの抗ウイルス化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及びプロドラッグ（その亜属及び種の各々及びすべてを個々に検討し、具体的に記載する）；
（ｂ）パピローマウイルスなどのウイルス感染症の治療または予防に使用される、本明細書に記載する抗ウイルス性の式Ｉならびにその薬学的に許容される塩及びプロドラッグ；
（ｃ）パピローマウイルスなどのウイルス疾患の治療または予防に使用される医薬の製造における、式Ｉならびにその薬学的に許容される塩及びプロドラッグの使用；
（ｄ）本明細書に記載する式Ｉを製造に使用することを更に特徴とする、本明細書に記載のパピローマウイルスなどのウイルス疾患の治療または予防での治療的使用を目的とした医薬の製造工程；
（ｅ）有効な宿主治療量の、式Ｉまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグに加え、薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬製剤；
（ｆ）他の化学要素から実質的に単離された形態を含む、実質的に純粋な形態（例えば、少なくとも９０または９５％）の本明細書に記載する式Ｉ；
（ｇ）式Ｉの化合物及びその塩、組成物、剤形を製造するための工程；ならびに
（ｈ）本明細書に記載する、有効量の式Ｉを含有する治療製品を調製するための工程。
定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術的用語及び科学的用語は、当業者に共通に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照するすべての特許、特許出願、公開特許及び他の刊行物は、特に明記しない限り、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書の用語に複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、本セクションの定義を優先する。
本明細書で使用される場合、例えばこれらに限定されないが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１などの「Ｒ」基（複数可）は、示された原子に結合できる置換基を表す。Ｒ基は、置換されていても非置換であってもよい。２つの「Ｒ」基が「一体となって」と記載される場合、該Ｒ基及びそれらが結合している原子はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環を形成することができる。例えば、限定されないが、ＮＲａＲｂ基のＲａ及びＲｂが「一体となって」と表された場合、それは互いに共有結合して環：
Figure 0006708329
 を形成することを意味する。
加えて、２つの「Ｒ」基が、それらが結合している原子（複数可）と「一体となって」、それに代わる環を形成すると記載される場合、このＲ基は上記で定義した変形形態または置換基に限定されない。
ある基が「場合により置換された」と記載される場合は常に、その基は非置換であっても、あるいは示された置換基のうち１つ以上と置換されていてもよい。同様に、ある基が「非置換または置換」と記載されている場合で、基が置換されている場合、その置換基（複数可）は示された置換基の１つ以上から選択されてよい。置換基が示されていない場合、示された「場合により置換された」または「置換された」基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、（ヘテロシクリル）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、アジド、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、一置換アミノ基及び二置換アミノ基から個別に及び独立して選択される１つ以上の基（複数可）で置換されていてもよいことを意味する。
本明細書で使用される場合、「ａ」及び「ｂ」が整数である「ＣａからＣｂ」、「Ｃａ〜Ｃｂ」、「Ｃａ−ｂ」などは、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基内の炭素原子数、またはシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基の環内の炭素原子数を指す。すなわち、このアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの環、シクロアルケニルの環、アリールの環、ヘテロアリールの環またはヘテロシクリルの環は、「ａ」〜「ｂ」個（端点を含む）の炭素原子を含有し得る。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基は、１〜４個の炭素を有するすべてのアルキル基、すなわち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−及び（ＣＨ３）３Ｃ−を指す。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基に関して、「ａ」も「ｂ」も指定されていない場合、この定義に記載される最も広い範囲が想定されるものとする。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、完全飽和した（二重結合も三重結合も有さない）炭化水素基を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を指す。アルキル基は１〜２０個の炭素原子を有し得る（本明細書中に出現する場合は常に、「１〜２０」などの数値範囲は所与の範囲内の各々の整数を指す。例えば、「１〜２０個の炭素原子」は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、２０個以下の炭素原子からなり得ることを意味し、ただし、本定義は数値範囲が指定されていない場合の用語「アルキル」の存在も包含する）。アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する中型アルキルであってもよい。アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。本化合物のアルキル基は、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」または同様の名称で称され得る。例示のみを目的として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、アルキル鎖内に１〜４個の炭素原子が存在すること、すなわち、アルキル鎖がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルから選択されることを示す。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖内に１つ以上の二重結合を含有するアルキル基を指す。アルケニル基は非置換であっても置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖内に１つ以上の三重結合を含有するアルキル基を指す。アルキニル基は非置換であっても置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全飽和した（二重結合も三重結合も有さない）単環式または多環式の炭化水素環系を指す。２つ以上の環から構成される場合、これらの環同士が縮合様式で結合される場合がある。シクロアルキル基は、環（複数可）内に３〜１０個の原子、または環（複数可）内に３〜８個の原子を含有し得る。シクロアルキル基は非置換であっても置換されていてもよい。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環内に１つ以上の二重結合を含有する単環式または多環式の炭化水素環系を指す。ただし、２つ以上存在する場合、二重結合はすべての環にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成できるわけではない（形成できる場合、その基は、本明細書で定義される「アリール」となる）。２つ以上の環から構成される場合、これらの環同士が縮合様式で結合される場合がある。シクロアルケニル基は非置換であっても置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、すべての環にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する、炭素環式（すべて炭素）の単環式または多環式の芳香環系（２個の環状炭素が化学結合を共有する縮合環系を含む）を指す。アリール基内の炭素原子数は変動し得る。例えば、アリール基はＣ６−Ｃ１４アリール基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、またはＣ６アリール基であり得る。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン及びアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、１つ以上のヘテロ原子、すなわち、窒素、酸素及び硫黄を含むがこれらに限定されない炭素以外の元素を含有する、単環式または多環式の芳香環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環（複数可）内の炭素原子数は変動し得る。ヘテロアリール基は、環（複数可）内に４〜１４個の原子、環（複数可）内に５〜１０個の原子または環（複数可）内に５〜６個の原子を含有し得る。更に、用語「ヘテロアリール」は、２個の環、例えば、少なくとも１個のアリール環及び少なくとも１個のヘテロアリール環、または少なくとも２個のヘテロアリール環が少なくとも１つの化学結合を共有する縮合環系も包含する。ヘテロアリール環の例としては、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンズオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソキサゾール、ベンゾイソキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ脂環式」は、炭素原子が１〜５個のヘテロ原子と共に環系を構成する、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、最大１８員の単環式環系、二環式環系及び三環式環系を指す。ヘテロ環は１つ以上の不飽和結合を場合により含有し得るが、この不飽和結合はすべての環にわたって完全に非局在化したπ電子系が生じないように位置する。ヘテロ原子（複数可）は炭素以外の元素、例えば、限定されないが、酸素、硫黄及び窒素である。ヘテロ環は１つ以上のカルボニル官能基またはチオカルボニル官能基を更に含有していてもよく、その結果、この定義にはラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド及び環状カルバメートなどのオキソ系及びチオ系が包含される。２つ以上の環から構成される場合、これらの環同士が縮合様式で結合される場合がある。加えて、ヘテロシクリルまたはヘテロ脂環式内のいずれかの窒素が四級化されていてもよい。ヘテロシクリル基またはヘテロ脂環式基は非置換であっても置換されていてもよい。このような「ヘテロシクリル」または「ヘテロ脂環式」基の例としては、１，３−ダイオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキソラン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，３−オキサチオラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツル酸、チオバルビツル酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、４−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２−オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、及びこれらのベンゾ縮環類似体（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン及び３，４−メチレンジオキシフェニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アラルキル」及び「アリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合されたアリール基を指す。アリール（アルキル）の低級アルキレン及びアリール基は置換されていても非置換であってもよい。例としては、ベンジル、２−フェニル（アルキル）、３−フェニル（アルキル）及びナフチル（アルキル）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアラルキル」及び「ヘテロアリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合されたヘテロアリール基を指す。ヘテロアリール（アルキル）の低級アルキレン及びヘテロアリール基は置換されていても非置換であってもよい。例としては、２−チエニル（アルキル）、３−チエニル（アルキル）、フリル（アルキル）、チエニル（アルキル）、ピロリル（アルキル）、ピリジル（アルキル）、イソオキサゾリル（アルキル）、イミダゾリル（アルキル）及びそれらのベンゾ縮環類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
「（ヘテロ脂環）アルキル」及び「（ヘテロシクリル）アルキル」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合されたヘテロ環式基またはヘテロ脂環式基を指す。（ヘテロ脂環）アルキルの低級アルキレン及びヘテロシクリルは置換されていても非置換であってもよい。例としては、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（メチル）、ピペリジン−４−イル（エチル）、ピペリジン−４−イル（プロピル）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル（メチル）及び１，３−チアジナン−４−イル（メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
「低級アルキレン基」は直鎖状−ＣＨ２−係留基であり、その末端炭素原子を介して分子断片を連結するための結合を形成する。例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）及びブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が挙げられるが、これらに限定されない。低級アルキレン基は、低級アルキレン基の１つ以上の水素を、「置換された」の定義下に列挙された置換基（複数可）で置換することにより、置換され得る。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は式−ＯＲを指し、式中Ｒは、本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアリール（アルキル）または（ヘテロシクリル）アルキルである。アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘキサデシルオキシ及びオクタデシルオキシが非限定的に列挙される。アルコキシは置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アシル」は、カルボニル基を介して置換基として連結された水素 アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、アラルキル、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）を指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル及びアクリルが挙げられる。アシルは置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」は、水素原子のうちの１つ以上がヒドロキシ基で置換されているアルキル基を指す。例示的なヒドロキシアルキル基としては、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル及び２，２−ジヒドロキシエチルが挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシアルキルは置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンで置換されているアルキル基（例えば、モノハロアルキル、ジハロアルキル及びトリハロアルキル）を指す。このような基としては、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−クロロ−２−フルオロメチル及び２−フルオロイソブチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルは置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンで置換されているアルコキシ基（例えば、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ及びトリハロアルコキシ）を指す。このような基としては、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−クロロ−２−フルオロメトキシ及び２−フルオロイソブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルコキシは置換されていても非置換であってもよい。
「スルフェニル」基は、Ｒが水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る「−ＳＲ」基を指す。スルフェニルは置換されていても非置換であってもよい。
「スルフィニル」基は、Ｒがスルフェニルに関して定義されたものと同一であり得る「−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ」基を指す。スルフィニルは置換されていても非置換であってもよい。
「スルホニル」基は、Ｒがスルフェニルに関して定義されたものと同一であり得る「ＳＯ２Ｒ」基を指す。スルホニルは置換されていても非置換であってもよい。
「Ｏ−カルボキシ」基は、Ｒが本明細書で定義されるような水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基を指す。Ｏ−カルボキシは置換されていても非置換であってもよい。
用語「エステル」及び「Ｃ−カルボキシ」は、ＲがＯ−カルボキシに関して定義されたものと同一であり得る「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指す。エステル及びＣ−カルボキシは置換されていても非置換であってもよい。
「チオカルボニル」基は、ＲがＯ−カルボキシに関して定義されたものと同一であり得る「−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基を指す。チオカルボニルは置換されていても非置換であってもよい。
「トリハロメタンスルホニル」基は、各Ｘがハロゲンである「Ｘ３ＣＳＯ２−」基を指す。
「トリハロメタンスルホンアミド」基は、各Ｘがハロゲンであり、ＲＡが水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルである、「Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。
用語「アミノ」は、本明細書で使用される場合、「−ＮＨ２」基を指す。
本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシ」は「−ＯＨ」基を指す。
「シアノ」基は「−ＣＮ」基を指す。
用語「アジド」は、本明細書で使用される場合、「−Ｎ３」基を指す。
「イソシアナト」基は「−ＮＣＯ」基を指す。
「チオシアナト」基は「−ＣＮＳ」基を指す。
「イソチオシアナト」基は「−ＮＣＳ」基を指す。
「メルカプト」基は「−ＳＨ」基を指す。
「カルボニル」基は「Ｃ＝Ｏ」基を指す。
「Ｓ−スルホンアミド」基は、ＲＡ及びＲＢが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る「−ＳＯ２Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指す。Ｓ−スルホンアミドは置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ−スルホンアミド」基は、Ｒ及びＲＡが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。Ｎ−スルホンアミドは置換されていても非置換であってもよい。
「Ｏ−カルバミル」基は、ＲＡ及びＲＢが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る「−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指す。Ｏ−カルバミルは置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ−カルバミル」基は、Ｒ及びＲＡが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。Ｎ−カルバミルは置換されていても非置換であってもよい。
「Ｏ−チオカルバミル」基は、ＲＡ及びＲＢが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る「−ＯＣ（＝Ｓ）−Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指す。Ｏ−チオカルバミルは置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ−チオカルバミル」基は、Ｒ及びＲＡが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。Ｎ−チオカルバミルは置換されていても非置換であってもよい。
「Ｃ−アミド」基は、ＲＡ及びＲＢが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る「−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指す。Ｃ−アミドは置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ−アミド」基は、Ｒ及びＲＡが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。Ｎ−アミドは置換されていても非置換であってもよい。
用語「ハロゲン原子」または「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素などの、元素周期表第７列の放射線安定性（ｒａｄｉｏ−ｓｔａｂｌｅ）原子のいずれか１つを意味する。
置換基の数が指定されていない場合（例えば、ハロアルキル）、１つ以上の置換基が存在し得る。例えば「ハロアルキル」は、１つ以上の同じまたは異なるハロゲンを含み得る。別の例として、「Ｃ１−Ｃ３アルコキシフェニル」は、１個、２個または、３個の原子を含んでいる同じまたは異なるアルコキシ基を１つ以上含み得る。
本明細書で使用される場合、いかなる保護基、アミノ酸及び他の化合物の略語も、特に指示がない限り、それらの通常の用法、認知されている略語、または生化学命名法に関するＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２−９４４ １９７２）を参照）に従う。
本明細書で使用される場合、用語「ホスホネート」は、当業者によって理解されるその通常の意味で使用され、そのプロトン化形態（例えば、
Figure 0006708329
 ）を含む。
本明細書で使用される場合、用語「モノホスホネート」及び「ジホスホネート」は、当業者によって理解されるその通常の意味で使用され、プロトン化形態を含む。加えて、本明細書で使用される場合、用語「ホスフェート」は、当業者によって理解されるその通常の意味で使用され、そのプロトン化形態（例えば、
Figure 0006708329
 ）を含む。
用語「一リン酸」、「二リン酸」及び「三リン酸」は、当業者によって理解されるその通常の意味で使用され、プロトン化形態を含む。
用語「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ及びｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ）」は、本明細書で使用される場合、分子内の既存の基が望ましくない化学反応を起こすことを防ぐために分子に付加される、何らかの原子または原子団を指す。保護基部分の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３．Ｅｄ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９、及びＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３に記載されており、いずれも好適な保護基を開示するという限定された目的のために参照によって本明細書に組み込まれる。保護基部分は、ある特定の反応条件に対し安定であり、かつ当技術分野で既知の方法論を用いて好都合な段階で容易に除去されるように選択され得る。保護基としては、ベンジル；置換ベンジル；アルキルカルボニル及びアルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチル、またはイソブチリル）；アリールアルキルカルボニル及びアリールアルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）；置換メチルエーテル（例えばメトキシメチルエーテル）；置換エチルエーテル；置換ベンジルエーテル；テトラヒドロピラニルエーテル；シリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルまたはｔ−ブチルジフェニルシリル）；エステル（例えば安息香酸エステル）；炭酸（例えばメトキシメチルカーボネート）；スルホネート（例えばトシレートまたはメシレート）；非環式ケタール（例えばジメチルアセタール）；環式ケタール（例えば、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン及び本明細書に記載のもの）；非環式アセタール；環式アセタール（例えば、本明細書に記載のもの）；非環式ヘミアセタール；環式ヘミアセタール；環式ジチオケタール（例えば、１，３−ジチアンまたは１，３−ジチオラン）；オルトエステル（例えば、本明細書に記載のもの）及びトリアリールメチル基（例えば、トリチル；モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）；４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）；４，４’，４”−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）；及び本明細書に記載のもの）が非限定的に列挙される。
用語「薬学的に許容される塩」は、投与された生物に対し有意な刺激を生じず、化合物の生物活性及び特性を抑止しない、化合物の塩を指す。いくつかの実施形態において、塩は化合物の酸付加塩である。医薬塩は、化合物を、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸または臭化水素酸）、硫酸、硝酸及びリン酸などの無機酸と反応させることによって得ることができる。医薬塩は、化合物を、脂肪族または芳香族のカルボン酸またはスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸またはナフタレンスルホン酸などの有機酸と反応させることによっても得ることができる。医薬塩は、化合物を塩基と反応させて、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩などの塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒロドキシメチル）メチルアミン、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミンなどの有機塩基の塩、ならびにアルギニン及びリジンなどのアミノ酸との塩を形成することによっても得ることができる。
特に添付の特許請求の範囲において、本出願で使用される用語及び句、ならびにその変形語は、特に明示されない限り、限定的ではなく非限定的（ｏｐｅｎ ｅｎｄｅｄ）と解釈されるべきである。上記の例として、用語「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（を含む）」は、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ，ｗｉｔｈｏｕｔ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎ」または「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ」（を含むが限定されない）などを意味すると読まれるべきであり；用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（を含む）」は、本明細書で使用される場合、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（を含む）」、「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ（を含有する）」または「ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ（を特徴とする）」と同義であり、包含的または非限定的であり、追加の未記載の要素または方法段階を除外せず；用語「ｈａｖｉｎｇ（を有する）」は、「ｈａｖｉｎｇ ａｔ ｌｅａｓｔ（を少なくとも有する）」と解釈されるべきであり；用語「ｉｎｃｌｕｄｅｓ（含む）」は、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ ｂｕｔ ｉｓ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ（含むが限定されない）」と解釈されるべきであり；用語「例」は、考察されている項目の例示的な事例を提供するために使用され、その網羅的または限定的な列挙ではなく；「ｐｒｅｆｅｒａｂｌｙ（好ましくは）」、「ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ（好ましい）」、「ｄｅｓｉｒｅｄ（所望の）」、または「ｄｅｓｉｒａｂｌｅ（望ましい）」のような用語、及び同様の意味の語の使用は、ある特定の特徴が構造または機能にとって不可欠、必須、または更には重要であることを意味すると理解されるべきではなく、特定の実施形態において利用されてもされなくてもよい代替的または付加的な特徴を単に強調する目的であると理解されるべきである。加えて、用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（を含む）」は、句「ｈａｖｉｎｇ ａｔ ｌｅａｓｔ（を少なくとも有する）」または「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ａｔ ｌｅａｓｔ（を少なくとも含む）」と同義であると解釈されるべきである。工程に関連して使用される場合、用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（を含む）」は、この工程が少なくとも列挙された段階を含むが、追加の段階を含んでいてもよいことを意味する。化合物、組成物またはデバイスに関連して使用される場合、用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（を含む）」は、この化合物、組成物またはデバイスが少なくとも列挙された特徴または成分を含むが、追加の特徴または成分を含んでいてもよいことを意味する。同様に、接続詞「ａｎｄ（及び）」で連結された項目群は、それら項目の各々すべてがその分類中に存在する必要があると読まれるべきではなく、特に明示されない限り、むしろ「ａｎｄ／ｏｒ（及び／または）」と読まれるべきである。同様に、接続詞「ｏｒ（または）」で連結された項目群は、その群中の相互排他性を要求していると読まれるべきではなく、特に明示されない限り、むしろ「ａｎｄ／ｏｒ（及び／または）」と読まれるべきである。
本明細書で実質的にいかなる複数形及び／または単数形の用語の使用に関して、当業者は、文脈及び／または使用法に適合している場合、複数形から単数形に、及び／または単数形から複数形に読み換えることができる。明確さのため、様々な単数形／複数形の変換が本明細書に明記される場合がある。不定冠詞「ａ」または「ａｎ」は多数性を排除するものではない。単一の請求項構成要素は、特許請求の範囲に列挙されるいくつかの項目の機能を果たし得る。単にある特定の手段が、相互に異なる従属請求項に記載されているという事実は、これらの手段の組み合わせを有益に使用できないことを示すものではない。特許請求の範囲の中のいかなる引用符号も、範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
１つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載のあらゆる化合物において、絶対立体化学が明示されていない場合、各々の中心は独立してＲ−配置もしくはＳ−配置またはその混合物であり得ると理解される。したがって、本明細書で提供される化合物は、鏡像異性的に純粋である、鏡像異性的に濃縮されている、ラセミ混合物である、ジアステレオ異性的に純粋である、ジアステレオ異性的に濃縮されている、または立体異性体の混合物である場合がある。加えて、ＥまたはＺと定義できる幾何異性体を生み出す１つ以上の二重結合を有する本明細書に記載のあらゆる化合物において、各々の二重結合が独立してＥまたはＺ、その混合であり得ると理解される。
同様に、記載されるあらゆる化合物に、すべての互変異性体も包含されることを意図していると理解される。例えば、当技術分野で既知のホスホネート及びヘテロ環塩基のすべての互変異性体が包含されることが意図される。これには、天然及び非天然のプリン塩基及びピリミジン塩基の互変異性体が、包含されることが意図される。
本明細書で開示される化合物が空の原子価を有する場合、これらの原子価は、水素またはその同位元素、例えば、水素−１（プロチウム）及び水素−２（ジュウテリウム）で充填され得ると理解されるべきである。
本明細書に記載の化合物は同位体標識できると理解される。ジュウテリウムなどの同位元素との置換は、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏにおける半減期の延長または必要用量の減少などの、代謝安定性の向上から得られるある種の治療的利点を与えることができる。化合物構造内に示される各化学元素は、前記元素のあらゆる同位元素を包含し得る。例えば、ある化合物構造において、水素原子が明示的に開示される場合もあれば、化合物内に存在すると理解される場合もある。化合物の水素原子が存在し得る位置を問わず、水素原子は、限定されないが、水素−１（プロチウム）及び水素−２（ジュウテリウム）を含む水素のあらゆる同位元素であり得る。したがって、本明細書における化合物に対する言及は、文脈によって特に明示されない限り、すべての可能な同位体形態を包含する。
本明細書に記載の方法及び組み合わせは、結晶形態（多形体としても知られており、同一の元素組成の化合物の異なる結晶充填配置を含む）、非晶相、塩、溶媒和物及び水和物を含むと理解される。複数の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態で存在する。溶媒和物は化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含有し、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を用いた結晶化の過程で形成され得る。溶媒が水である場合には水和物が形成され、あるいは溶媒がアルコールである場合にはアルコラートが形成される。加えて、本明細書で提供される化合物は、溶媒和形態だけでなく、非溶媒和形態でも存在し得る。一般に、本明細書で提供される化合物及び方法を目的とする場合、溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であると見なされる。
数値範囲が提供される場合、上限及び下限、ならびに範囲の上限と下限との間にある各数値は、実施形態に包含されるものと理解される。
本明細書で使用される場合、「対象」とは、本明細書に記載されるウイルス感染の宿主である動物を指す。「動物」には哺乳動物を含む。「哺乳動物」としては、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、雌ウシ、ウマ、サル、チンパンジー及び類人猿などの霊長類、ならびに特にヒトが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な実施形態では、対象はヒトである。
本明細書で使用される場合、用語「治療する」、「治療」、「治療的」または「療法」は、必ずしも疾患または病状の完全な治癒または消滅を意味するものではない。疾患または病状のいかなる望まない徴候または症状のいかなる緩和も、程度を問わず治療及び／または療法と見なすことができる。更に治療には、患者の全体的な幸福感または外見を悪化させ得る行為を含む場合がある。
用語「治療的有効量」及び「有効量」は、示された生物学的応答または薬剤応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を示すために使用される。例えば、化合物の有効量は、疾患の症状を予防、緩和または改善する、あるいは治療中の対象の生存時間を延長させるのに必要な量であり得る。この応答は、組織、系、動物またはヒトに生じる場合があり、治療中の疾患の徴候または症状の緩和を含む。有効量の決定は、本明細書で提供される開示を考慮して、当業者が十分に行える範囲である。用量として必要とされる本明細書で開示される化合物の有効量は、投与経路、治療中の動物の種類（例えばヒト）、及び検討中の特定の動物の身体的特徴に依存する。この用量は、所望の効果を達成するよう調節できるが、体重、食事、同時投薬などの要因及び医薬分野の当業者が認識する他の要因に依存する。
本明細書で開示するいくつかの実施形態は、ヒトパピローマウイルスに感染した宿主の改善または治療のための薬剤の調製に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用することに関し、該ヒトパピローマウイルスは、ウイルスＤＮＡ合成の阻害によりウイルス複製を阻害することによって改善または治療することができる。本明細書で開示する他の実施形態は、ヒトパピローマウイルスに感染した宿主を改善または治療するために、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用することに関し、該ヒトパピローマウイルスは、ウイルスＤＮＡ合成の阻害によりウイルス複製を阻害することによって改善または治療することができる。本明細書で開示する実施形態は、ヒトパピローマウイルスに感染した対象の、ヒトパピローマウイルスに感染した細胞に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を接触させることを含み得る、ヒトパピローマウイルスに感染した宿主を改善または治療する方法に関し、該ヒトパピローマウイルスは、ウイルスＤＮＡ合成の阻害によりウイルス複製を阻害することによって改善または治療することができる。本明細書で開示する実施形態は、ヒトパピローマウイルスに感染した対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み得る、ヒトパピローマウイルスに感染した宿主を改善または治療する方法に関し、該ヒトパピローマウイルスは、ウイルスＤＮＡ合成の阻害によりウイルス複製を阻害することによって改善または治療することができる。本明細書で開示するいくつかの実施形態は、ヒトパピローマウイルスに感染した宿主の改善または治療に使用される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関し、該ヒトパピローマウイルスは、ウイルスＤＮＡ合成の阻害によりウイルス複製を阻害することによって改善または治療することができる。
複数の実施形態において、ヒトパピローマウイルスは、本明細書に記載するような高リスクのヒトパピローマウイルスであり得る。例えば、高リスクのヒトパピローマウイルスは、ＨＰＶ−１６、ＨＰＶ−１８、ＨＰＶ−３１、ＨＰＶ−３３、ＨＰＶ−３５、ＨＰＶ−３９、ＨＰＶ−４５、ＨＰＶ−５１、ＨＰＶ−５２、ＨＰＶ−５６、ＨＰＶ−５８、ＨＰＶ−５９、ＨＰＶ−６８、ＨＰＶ−７３及びＨＰＶ−８２から選択することができる。複数の実施形態において、ヒトパピローマウイルスはＨＰＶ−１６であり得る。複数の実施形態において、ヒトパピローマウイルスはＨＰＶ−１８であり得る。複数の実施形態において、ヒトパピローマウイルスは、以下の高リスク型の１つ以上であり得る：ＨＰＶ−３１、ＨＰＶ−３３、ＨＰＶ−３５、ＨＰＶ−３９、ＨＰＶ−４５、ＨＰＶ−５１、ＨＰＶ−５２、ＨＰＶ−５６、ＨＰＶ−５８、ＨＰＶ−５９、ＨＰＶ−６８、ＨＰＶ−７３及びＨＰＶ−８２。本明細書に記載するように、ＨＰＶ感染の存在は、ＰＡＰスメア試験及び／またはＤＮＡプローブ試験（例えば、１つ以上の高リスク型ＨＰＶに対するＨＰＶ ＤＮＡプローブ試験）を使用して検出することができる。したがって、複数の実施形態において、ＤＮＡ試験、例えば本明細書に記載するＨＰＶ ＤＮＡ試験のいずれかなどによって、ＨＰＶ感染、例えば高リスクＨＰＶ感染であると診断された対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供することができる。
複数の実施形態において、ヒトパピローマウイルスは、本明細書に記載するものを含む、低リスクのヒトパピローマウイルスであり得る。複数の実施形態において、ヒトパピローマウイルスはＨＰＶ−６であり得る。複数の実施形態において、ヒトパピローマウイルスはＨＰＶ−１１であり得る。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１種以上のヒトパピローマウイルス型に感染した宿主の改善及び／または治療に使用することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＨＰＶ−１６及びＨＰＶ−１８の改善及び／または治療に使用することができる。複数の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、高リスク及び低リスク両方のＨＰＶの改善及び／または治療に使用することができる。
当業者であれば容易に判断できるが、投与されて有用となるｉｎ ｖｉｖｏ用量及び特定の投与様式は、年齢、体重、病気の重症度、及び治療される哺乳動物種、用いられる特定の化合物、ならびにこれらの化合物を用いる具体的用途に応じて異なる。有効用量レベル、すなわち所望の結果を達成するのに必要な用量レベルの決定は、通常の方法、例えば、ヒト臨床試験及びｉｎ ｖｉｔｒｏ研究を用いて当業者が実現することができる。
用量は、所望の効果及び治療指標に応じて広範囲にわたる場合がある。あるいは、当業者によって理解されるように、用量を患者の体表面積に基づいて算出してもよい。正確な用量は薬剤ごとに決定されるが、ほとんどの場合、用量に関してある程度の一般化を行うことができる。成人患者に対する一日用量レジメンは、例えば、０．０１ｍｇ〜３０００ｍｇの各活性成分の経口用量、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、例えば５〜２００ｍｇであり得る。局所投与または膣内投与の場合、用量は０．０２ｍｇ〜２００ｍｇであり得る。用量は、単回分であってもよく、対象が必要とする場合は１日以上にわたって与えられる一連の２回以上分であってもよい。複数の実施形態において、化合物は持続的療法の期間中、例えば、１週間以上または数か月間または数年間投与される。複数の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、別の薬剤の投与頻度と比較して少ない頻度で投与することができる。複数の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を用いた治療レジメンの合計時間を、別の薬剤を用いた治療レジメンの合計時間と比較して短くすることができる。
化合物のヒト用量が少なくとも一部の病状に対して確立されている場合、それと同用量か、または確立されたヒト用量の約０．１％〜５００％、より好ましくは約２５％〜２５０％である用量を使用してよい。ヒト用量が確立されていない場合、新たに発見された医薬組成物の場合、好適なヒト用量は、ＥＤ５０値もしくはＩＤ５０値、または動物における毒性試験及び有効性試験によって承認されるような、ｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ ｖｉｖｏ試験から導かれる他の適切な値から推定することができる。
薬学的に許容される塩の投与の場合、用量は遊離塩基として算出してよい。当業者に理解されているように、ある特定の状況では、特に侵攻性の疾患または感染症を効果的かつ積極的に治療するために、本明細書に開示する化合物を上記の好ましい用量域を上回る量で、更には大きく上回る量で投与することが必要となる場合がある。
用量及び投与間隔を個別に調整することで、調節効果を維持するのに十分な活性部分の血漿レベル、すなわち最小有効濃度（ＭＥＣ）を得ることができる。ＭＥＣは化合物ごとに異なるが、ｉｎ ｖｉｔｒｏデータから推定することができる。ＭＥＣを達成するのに必要な用量は、個々の特徴及び投与経路に依存する。他方で、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを用いることで、血漿中濃度を決定することができる。投与間隔も、ＭＥＣ値を用いて決定することができる。組成物は、１０〜９０％の期間、好ましくは３０〜９０％の期間、最も好ましくは５０〜９０％の期間、ＭＥＣを上回る血漿レベルを維持するレジメンを用いて投与されるべきである。局所投与または選択的摂取の場合、薬剤の有効局所濃度は血漿中濃度とは相関しない場合がある。
尚、主治医であれば、毒性または臓器不全に起因して投与をいつどのように終了、中断または調節するかを理解できる。逆に、（毒性を除く）臨床応答が十分でない場合には、より高レベルへと治療を調節することも主治医は理解している。目的の障害に対処する際の用量の大きさは、治療しようとする病状の重症度及び投与経路によって異なる。病状の重症度は、例えば、標準的な予後評価法によって部分的に評価することができる。更に、用量及びおそらくは投与頻度もまた、個々の患者の年齢、体重及び応答によって異なる。上記で考察したものと類似する計画を、獣医学に用いてもよい。
本明細書で開示する化合物は、既知の方法を使用して有効性及び毒性を評価することができる。細胞株、例えば哺乳類細胞株、好ましくはヒト細胞株に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ毒性を決定することにより、例えば、特定の化合物の毒性学、またはある特定の化学的部分を共有する該化合物の一部の毒性学を確定することができる。多くの場合、このような試験の結果から、動物、例えば哺乳動物、またはより具体的にはヒトにおける毒性が予測される。あるいは、既知の方法を使用して、マウス、ラット、ウサギまたはサルなどの動物モデルにおける特定の化合物の毒性を決定することができる。ｉｎ ｖｉｔｒｏ法、動物モデルまたはヒト臨床試験などのいくつかの認知された方法を使用して特定の化合物の有効性を確定することができる。有効性を決定するためのモデルを選択する場合、当業者は現況技術を参考として、適切なモデル、用量、投与経路及び／またはレジメンを選択することができる。
本明細書に記載するように、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ホスホネートの電荷を中和する部分（複数可）を有することができる。ホスホネートの電荷を中和することにより、化合物の親油性増加の結果として、細胞膜の浸透が促進され得る。細胞内に吸収され取り込まれると、このリンに結合した基は、エステラーゼ、プロテアーゼ及び／または他の酵素によって容易に除去され得る。複数の実施形態において、リンに結合した基は、単純な加水分解によって除去され得る。細胞内において、このように放出されたホスホネートはその後、細胞酵素によって活性代謝産物である一リン酸または二リン酸に代謝され得る。更に、複数の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩などの本明細書に記載の化合物の置換基を変化させることで、異性化などの望ましくない作用を低減することにより、化合物の有効性の維持を助けることができる。
複数の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＤＮＡ合成の連鎖停止剤として作用することができる。この化合物がＤＮＡ鎖内に組み込まれると、更なる伸長の発生は観察されなくなる。複数の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は代謝され、その結果、リン原子に結合した基が除去されてホスホン酸が生成する。次に、ホスホン酸は活性代謝産物である二リン酸に同化代謝され、これがＤＮＡ合成の連鎖停止剤として作用することができる。この化合物がＤＮＡ鎖内に組み込まれると、更なる伸長の発生は観察されなくなる。
加えて、複数の実施形態において、ホスホネートの電荷を中和する部分（複数可）の存在により、その分解を阻害することによって化合物の安定性を増加させることができる。加えて、複数の実施形態において、ホスホネートの電荷を中和する部分（複数可）の存在により、化合物をｉｎ ｖｉｖｏでの開裂に対してより抵抗性にし、持続的で拡張された有効性を提供することができる。複数の実施形態において、ホスホネートの電荷を中和する部分（複数可）は、化合物を親油性にすることで、式（Ｉ）の化合物による細胞膜の浸透を促進することができる。複数の実施形態において、ホスホネートの電荷を中和する部分（複数可）は、経口生物学的利用能を増加させ、水溶液中での安定性を増加させ、及び／または副生物に関連する毒性のリスクを低減させることができる。
化合物
本明細書に開示する実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する：
Figure 0006708329
 ［式中、Ｂ１は、
Figure 0006708329
 であり得；
Ｚ１及びＺ２は独立して、−Ｏ−（酸素）または−ＮＲＺ−であり得、ここでのＲＺはＨ（水素）または場合により置換されたＣ１−４アルキルであり得；Ｒ１は、不在、Ｈ（水素）、場合により置換された−Ｃ１−２４アルキル、場合により置換された−Ｃ２−２４アルケニル、場合により置換された−（ＣＨＲ４）ａ−Ｏ−Ｃ１−２４アルキル、場合により置換された−（ＣＨＲ４）ｂ−Ｏ−Ｃ２−２４アルケニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリール（Ｃ１−４アルキル）、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、
Figure 0006708329
 から選択することができ；Ｒ２は、場合により置換された−Ｃ１−２４アルキル、場合により置換された−Ｃ２−２４アルケニル、場合により置換された−（ＣＨＲ４）ａ−Ｏ−Ｃ１−２４アルキル、場合により置換された−（ＣＨＲ４）ｂ−Ｏ−Ｃ２−２４アルケニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリール（Ｃ１−４アルキル）、
Figure 0006708329
 から選択することができ；またはＺ１及びＺ２は−Ｏ−であり得；かつＲ１及びＲ２は一体となって、場合により置換された
Figure 0006708329
 及び場合により置換された
Figure 0006708329
 から選択される部分を形成し、ここでＺ１、Ｚ２、Ｒ１及びＲ２、リン及びこの部分が６員環系から１０員環系を形成し；Ｒ３は、非置換のＣ１−６アルキルまたは非置換のＣ３−６シクロアルキルであり得；各Ｒ４は独立して、Ｈ（水素）、−（ＣＨ２）ｃ−Ｓ−Ｃ１−２４アルキルまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ４Ａであり得；各Ｒ４Ａは、Ｈ（水素）、場合により置換されたＣ１−２４アルキルまたは場合により置換されたアリールであり得；各Ｒ５、各Ｒ６及び各Ｒ８は独立して、場合により置換されたＣ１−８アルキル、場合により置換されたＣ２−８アルケニル、場合により置換されたシクロアルキルまたは場合により置換されたアリールであり得；各Ｒ９は独立して、Ｈ（水素）または場合により置換されたＣ１−６アルキルであり得；各Ｒ１０は独立して、Ｈ、非置換のＣ１−６アルキル、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２−場合により置換されたフェニル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、
Figure 0006708329
 −ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、
Figure 0006708329
 及び−（ＣＨ２）４ＮＨ２からなる群から選択され；各Ｒ１１は独立して、Ｈ（水素）、場合により置換されたＣ１−８アルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたアリール（Ｃ１−６アルキル）であり得；各ａ及び各ｂは独立して、１、２、３または４であり得；各ｃ及び各ｄは独立して、０、１、２または３であり得；ならびに、Ｒ１が不在である場合、Ｚ１は−Ｏ−である］。
複数の実施形態において、Ｒ１は不在またはＨであり得；及びＲ２は、場合により置換された−Ｃ１−２４アルキル、場合により置換された−Ｃ２−２４アルケニル、場合により置換された−（ＣＨＲ４）ａ−Ｏ−Ｃ１−２４アルキル、場合により置換された−（ＣＨＲ４）ｂ−Ｏ−Ｃ２−２４アルケニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリール（Ｃ１−４アルキル）、
Figure 0006708329
 から選択することができる。他の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は独立して、場合により置換された−Ｃ１−２４アルキル、場合により置換された−Ｃ２−２４アルケニル、場合により置換された−（ＣＨＲ４）ｂ−Ｏ−Ｃ１−２４アルキル、場合により置換された−（ＣＨＲ４）ａ−Ｏ−Ｃ２−２４アルケニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリール（Ｃ１−４アルキル）、
Figure 0006708329
 から選択することができる。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態を表１に示す。表１では、
Figure 0006708329
 である。
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
表１の−（ＣＨＲ４）ａ−Ｏ−Ｃ１−２４アルキル、−（ＣＨＲ４）ｂ−Ｏ−Ｃ２−２４アルケニル、アリール（フェニルを含む）、アリール（Ｃ１−４アルキル）（ベンジルを含む）
Figure 0006708329
 は、各々場合により置換され得る。Ｒ１が不在である場合、Ｚ１の酸素が付随する負電荷を有することを当業者は理解している。
複数の実施形態において、Ｒ１及びＲ２のうち少なくとも一方は、場合により置換されたＣ１−２４アルキルまたは場合により置換されたＣ２−２４アルケニルであり得る。複数の実施形態において、Ｒ１及びＲ２はいずれも、場合により置換されたＣ１−２４アルキルであり得る。複数の実施形態において、Ｒ１及びＲ２はいずれも、場合により置換されたＣ２−２４アルケニルであり得る。Ｒ１及びＲ２の一方または両方が、場合により置換されたＣ１−２４アルキルまたは場合により置換されたＣ２−２４アルケニルであるとき、場合により置換されたＣ１−２４アルキル及び／または場合により置換されたＣ２−２４アルケニルは脂肪酸からの脂肪族鎖であり得る。脂肪酸の脂肪族鎖は、長さによって異なる。脂肪酸の種類として、短鎖脂肪酸（６個未満の炭素）、中鎖脂肪酸（６〜１２個の炭素）、長鎖脂肪酸（１３〜２１個の炭素）及び極長鎖脂肪酸（２２個超の炭素）が挙げられる。脂肪族鎖の例としては、ミリストレイル、ミリスチル、パルミトレイル、パルミチル、サピエニル（ｓａｐｉｅｎｙｌ）、オレイル、エライジル、バクセニル、リノレイル、α−リノレニル、アラキドニル、エイコサペンタエニル、エルシル、ドコサヘキサエニル、カプリリル、カプリル、ラウリル、ステアリル、アラキジル、ベヘニル、リグノセリル及びセロチルが挙げられるが、これらに限定されない。複数の実施形態において、Ｚ１及びＺ２の少なくとも一方は−Ｏ−であり得る。複数の実施形態において、Ｚ１及びＺ２はいずれも−Ｏ−であり得る。
複数の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、−（ＣＨＲ４）ａ−Ｏ−Ｃ１−２４アルキルであり得る。複数の実施形態において、Ｒ１及びＲ２はいずれも、−（ＣＨＲ４）ａ−Ｏ−Ｃ１−２４アルキルであり得る。複数の実施形態において、各Ｒ４は水素であり得る。複数の実施形態において、少なくとも１つのＲ４は、−（ＣＨ２）ｃ−Ｓ−Ｃ１−２４アルキルであり得る。複数の実施形態において、少なくとも１つのＲ４は−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ４Ａであり得る。複数の実施形態において、ａは１であり得る。複数の実施形態において、ａは２であり得る。複数の実施形態において、ａは３であり得る。複数の実施形態において、ａは４であり得る。複数の実施形態において、Ｚ１及びＺ２の少なくとも一方は−Ｏ−であり得る。複数の実施形態において、Ｚ１及びＺ２はいずれも−Ｏ−であり得る。
複数の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、−（ＣＨＲ４）ｂ−Ｏ−Ｃ２−２４アルケニルであり得る。複数の実施形態において、Ｒ１及びＲ２はいずれも、−（ＣＨＲ４）ｂ−Ｏ−Ｃ２−２４アルケニルであり得る。複数の実施形態において、各Ｒ４は水素であり得る。複数の実施形態において、少なくとも１つのＲ４は、−（ＣＨ２）ｃ−Ｓ−Ｃ１−２４アルキルであり得る。複数の実施形態において、少なくとも１つのＲ４は−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ４Ａであり得る。複数の実施形態において、ｂは１であり得る。複数の実施形態において、ｂは２であり得る。複数の実施形態において、ｂは３であり得る。複数の実施形態において、ｂは４であり得る。複数の実施形態において、Ｚ１及びＺ２の少なくとも一方は−Ｏ−であり得る。複数の実施形態において、Ｚ１及びＺ２はいずれも−Ｏ−であり得る。
Ｒ４部分が存在するとき、複数の実施形態において、Ｒ４ＡはＨ（水素）であり得る。複数の実施形態において、Ｒ４Ａは、場合により置換されたＣ１−２４アルキルであり得る。複数の実施形態において、Ｒ４Ａは、場合により置換されたアリールであり得る。複数の実施形態において、少なくとも１つのＲ４は、−（ＣＨ２）ｃ−Ｓ−Ｃ１−２４アルキルであり得、及びｃは０であり得る。複数の実施形態において、少なくとも１つのＲ４は、−（ＣＨ２）ｃ−Ｓ−Ｃ１−２４アルキルであり得、及びｃは１であり得る。複数の実施形態において、少なくとも１つのＲ４は、−（ＣＨ２）ｃ−Ｓ−Ｃ１−２４アルキルであり得、及びｃは２であり得る。複数の実施形態において、少なくとも１つのＲ４は、−（ＣＨ２）ｃ−Ｓ−Ｃ１−２４アルキルであり得、及びｃは３であり得る。複数の実施形態において、少なくとも１つのＲ４は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ４Ａであり得、及びｄは０であり得る。複数の実施形態において、少なくとも１つのＲ４は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ４Ａであり得、及びｄは１であり得る。複数の実施形態において、少なくとも１つのＲ４は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ４Ａであり得、及びｄは２であり得る。複数の実施形態において、少なくとも１つのＲ４は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ４Ａであり得、及びｄは３であり得る。複数の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−ベンジル−ｓｎグリセリルであり得る。複数のＲ４が存在するとき、Ｒ４部分は同じであり得るか、あるいは少なくとも１つのＲ４が異なり得る。
複数の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、場合により置換されたアリールであり得る。複数の実施形態において、Ｒ１及びＲ２はいずれも、場合により置換されたアリールであり得る。例えば、Ｒ１及びＲ２の一方または両方は、場合により置換されたフェニルであり得る。複数の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、場合により置換されたアリール（Ｃ１−４アルキル）であり得る。複数の実施形態において、Ｒ１及びＲ２はいずれも、場合により置換されたアリール（Ｃ１−４アルキル）であり得る。好適な、場合により置換されたアリール（Ｃ１−４アルキル）は、場合により置換されたベンジルである。アリール及び／またはアリール（Ｃ１−４アルキル）が置換されているとき、アリール環は１、２、３または３つ以上の置換基で置換され得る。３つ以上の置換基が存在するとき、置換基は同じであるかまたは異なり得る複数の実施形態において、アリール環はパラ置換、オルト置換またはメタ置換されたフェニルであり得る。複数の実施形態において、Ｚ１及びＺ２の少なくとも一方は−Ｏ−であり得る。複数の実施形態において、Ｚ１及びＺ２はいずれも−Ｏ−であり得る。
複数の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、
Figure 0006708329
 であり得る。複数の実施形態において、Ｒ１及びＲ２はいずれも、
Figure 0006708329
 であり得る。複数の実施形態において、Ｒ１及びＲ２はいずれも、
Figure 0006708329
 であり得る。複数の実施形態において、Ｒ５は、場合により置換されたＣ１−８アルキルであり得る。複数の実施形態において、Ｒ５は、非置換のＣ１−６アルキルであり得る。複数の実施形態において、Ｒ５は、場合により置換されたＣ２−８アルケニル、例えば場合により置換されたアリルであり得る。複数の実施形態において、Ｒ５は、場合により置換されたシクロアルキル、例えば、場合により置換されたＣ３−６シクロアルキルまたは場合により置換されたＣ５−６シクロアルキルであり得る。複数の実施形態において、Ｒ５は、場合により置換されたアリール、例えば場合により置換されたフェニルであり得る。複数の実施形態において、Ｒ６は、場合により置換されたＣ１−８アルキルであり得る。複数の実施形態において、Ｒ６は、非置換のＣ１−６アルキルであり得る。複数の実施形態において、Ｒ６は、場合により置換されたＣ２−８アルケニルであり得る。複数の実施形態において、Ｒ６は、場合により置換されたシクロアルキルであり得る。複数の実施形態において、Ｒ６は、場合により置換されたアリール、例えば場合により置換されたフェニルであり得る。好適なＲ６基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分枝鎖または直鎖）、ヘキシル（分枝鎖または直鎖）、場合により置換されたアリル、場合により置換されたＣ３−６シクロアルキル、場合により置換されたＣ５−６シクロアルキル及び場合により置換されたフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。複数の実施形態において、Ｚ１及びＺ２の少なくとも一方は−Ｏ−であり得る。複数の実施形態において、Ｚ１及びＺ２はいずれも−Ｏ−であり得る。複数の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方または両方は、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル（ＰＯＣ）であり得る。複数の実施形態において、Ｒ１及びＲ２はいずれも、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル（ＰＯＣ）基であり得、更にビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）（ビス（ＰＯＣ））プロドラッグを形成することができる。複数の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方または両方は、ピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）であり得る。複数の実施形態において、Ｒ１及びＲ２はいずれも、ピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）基であり得、更にビス（ピバロイルオキシメチル）（ビス（ＰＯＭ））プロドラッグを形成することができる。
複数の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、
Figure 0006708329
 であり得る。複数の実施形態において、Ｒ１及びＲ２はいずれも、
Figure 0006708329
 であり得る。複数の実施形態において、Ｒ１及びＲ２はいずれも、
Figure 0006708329
 であり得る。複数の実施形態において、Ｒ８は、場合により置換されたＣ１−８アルキルであり得る。複数の実施形態において、Ｒ８は、非置換のＣ１−６アルキルであり得る。複数の実施形態において、Ｒ８は、場合により置換されたＣ２−８アルケニル、例えば場合により置換されたアリルであり得る。複数の実施形態において、Ｒ８は、場合により置換されたシクロアルキル、例えば、場合により置換されたＣ３−６シクロアルキルまたは場合により置換されたＣ５−６シクロアルキルであり得る。複数の実施形態において、Ｒ８は、場合により置換されたアリール、例えば場合により置換されたフェニルであり得る。複数の実施形態において、Ｚ１及びＺ２の少なくとも一方は−Ｏ−であり得る。複数の実施形態において、Ｚ１及びＺ２はいずれも−Ｏ−であり得る。複数の実施形態において、Ｒ１及びＲ２はいずれも、Ｓ−アシルチオエチル（ＳＡＴＥ）基であり得、ＳＡＴＥエステルプロドラッグを形成することができる。複数の実施形態において、Ｒ１及びＲ２はいずれも、Ｓ−［（２−ヒドロキシエチル）スルフィジル］２−チオエチル（ＤＴＥ）基であり得、ＤＴＥエステルプロドラッグを形成することができる。複数の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方が、Ｓ−アシルチオエチル（ＳＡＴＥ）基であり得、及びＲ１及びＲ２の他方が、場合により置換されたフェニル基であり得、フェニル（ＳＡＴＥ）プロドラッグを形成することができる。複数の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方が、Ｓ−アシルチオエチル（ＳＡＴＥ）基であり得、及びＲ１及びＲ２の他方が、Ｎ結合型アルファ−アミノ酸エステルであり得、（ＳＡＴＥ）−ホスホンアミデートのジエステルプロドラッグを形成することができる。
用語「Ｎ結合型アルファ−アミノ酸エステル」は、主鎖のアミノ基または一置換アミノ基を介して指示部分に結合しており、主鎖のカルボン酸基がエステル基に変換されたアミノ酸を指す。アルファ−アミノ酸の例としては、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン及びバリンが挙げられるが、これらに限定されない。アミノ酸が−Ｎ連結型アミノ酸に結合している場合、主鎖のアミノ基または一置換アミノ基の一部である水素の１つは存在せず、アミノ酸は窒素を介して結合している。複数の実施形態において、エステル基は、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−及びアリール（アルキル）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される式を有する。Ｎ結合型アルファ−アミノ酸エステルは置換されていても非置換であってもよい。Ｒ１及び／またはＲ２がＮ結合型アルファ−アミノ酸エステルである場合、主鎖のアミノ基または一置換アミノ基の主鎖窒素は、それぞれＺ１及び／またはＺ２の窒素である。
複数の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は
Figure 0006708329
 であり得る。複数の実施形態において、Ｒ１及びＲ２はいずれも、
Figure 0006708329
 であり得る。複数の実施形態において、Ｒ７は水素であり得る。複数の実施形態において、Ｒ７は、場合により置換されたＣ１−８アルキルであり得る。複数の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔ−ブチルであり得る。複数の実施形態において、Ｒ７は、場合により置換されたシクロアルキル、例えば、場合により置換されたＣ３−６シクロアルキルまたは場合により置換されたＣ５−６シクロアルキルであり得る。複数の実施形態において、Ｒ７は、場合により置換されたアリール、例えば場合により置換されたフェニルまたは場合により置換されたナフチルであり得る。複数の実施形態において、Ｚ１及びＺ２の少なくとも一方は−Ｏ−であり得る。複数の実施形態において、Ｚ１及びＺ２はいずれも−Ｏ−であり得る。複数の実施形態において、Ｒ１及びＲ２はいずれも、ジオキソレノン基であり得、ジオキソレノンプロドラッグを形成することができる。
複数の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は一体となって、場合により置換された
Figure 0006708329
 を形成することができ、ここでＺ１、Ｚ２、Ｒ１及びＲ２、リン及びこの部分は、６員環系を形成し、「＊」はそれぞれＺ１及びＺ２との連結点を示す。Ｒ１及びＲ２が一体となって、場合により置換された
Figure 0006708329
 を形成し、ここでＺ１、Ｚ２、Ｒ１及びＲ２、リン及びこの部分が、６員環系を形成する例は以下である：
Figure 0006708329
 （Ｐｈは場合により置換されたフェニルである）。
置換される場合、
Figure 0006708329
 の環は１、２、３または３回以上置換されている場合がある。複数の置換基で置換されている場合、置換基は同じであるかまたは異なり得る。複数の実施形態において、
Figure 0006708329
 環は、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリールまたは場合により置換されたヘテロシクリルで置換されている場合がある。複数の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は一体となって、場合により置換された
Figure 0006708329
 、例えば
Figure 0006708329
 を形成することができ、ここでＲＡは、場合により置換されたフェニル、場合により置換された単環式ヘテロアリール（例えばピリジニル）または場合により置換された単環式ヘテロシクリルであり得る。複数の実施形態において、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａは、環式１−アリール−１，３−プロパニルエステル（ＨＥＰＤＩＲＥＣＴ（商標））プロドラッグ部分を形成し得る。
複数の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は一体となって、場合により置換された
Figure 0006708329
 を形成することができ、ここでＺ１、Ｚ２、Ｒ１及びＲ２、リン及びこの部分は、１０員環系を形成し、「＊」はそれぞれＺ１及びＺ２との連結点を示す。場合により置換された
Figure 0006708329
 の例として、
Figure 0006708329
 が挙げられる。複数の実施形態において、Ｒ１及びＲ２はシクロサリゲニル（ｃｙｃｌｏＳａｌ）プロドラッグを形成することができる。Ｒ１及びＲ２が一体となって、場合により置換された
Figure 0006708329
 を形成し、ここでＺ１、Ｚ２、Ｒ１及びＲ２、リン及びこの部分が、１０員環系を形成する例は以下である：
Figure 0006708329
 。
複数の実施形態において、少なくともＲ１は
Figure 0006708329
 であり得、ここでＺ１は−ＮＲＺ−、例えば−ＮＨ−であり得る。
複数の実施形態において、Ｒ１及Ｒ２はいずれも
Figure 0006708329
 であり得、ここでＺ１及びＺ２はいずれも−ＮＲＺ−、例えば−ＮＨ−であり得る。複数の実施形態において、Ｒ９は水素であり得る。複数の実施形態において、Ｒ９は、場合により置換されたＣ１−６アルキルであり得る。複数の実施形態において、Ｒ１０は水素であり得る。複数の実施形態において、Ｒ１０は、非置換のＣ１−６アルキル、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２−場合により置換されたフェニル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、
Figure 0006708329
 、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、
Figure 0006708329
 または−（ＣＨ２）４ＮＨ２であり得る。複数の実施形態において、Ｒ１１は水素であり得る。複数の実施形態において、Ｒ１１は、場合により置換されたＣ１−８アルキルであり得る。複数の実施形態において、Ｒ１１は、場合により置換されたシクロアルキル、例えば場合により置換されたＣ３−６シクロアルキルであり得る。複数の実施形態において、Ｒ１１は、場合により置換されたアリールであり得る。例えば、Ｒ１１は置換または非置換のフェニルであり得る。複数の実施形態において、Ｒ１１は、場合により置換されたアリール（Ｃ１−６アルキル）（例えば場合により置換されたベンジル）であり得る。
Ｚ１及びＲ１ならびに／またはＺ２及びＲ２が
Figure 0006708329
 を形成するとき、Ｎ結合型アルファアミノ酸エステルであり得る。Ｎ結合型アルファアミノ酸エステルは、本明細書に記載されている。複数の実施形態において、
Figure 0006708329
 は、
Figure 0006708329
 であり得る。複数の実施形態において、
Figure 0006708329
 は、
Figure 0006708329
 であり得る。複数の実施形態において、Ｒ１は
Figure 0006708329
 であり得、ここでＺ１はＮＨであり得る。更にＲ２は、場合により置換されたアリール（例えば、場合により置換されたフェニル）であり得、アリールホスホンアミデートプロドラッグを形成することができる。複数の実施形態において、式（Ｉ）の化合物はホスホロジアミデートプロドラッグであり得、ここでＲ１及びＲ２はいずれも
Figure 0006708329
 であり得、ここでＺ１及びＺ２はいずれも−ＮＲＺ−、例えば−ＮＨ−であり得る。
Ｚ１及び／またはＺ２が−ＮＲＺ−である場合、ＲＺはＨ（水素）または場合により置換されたＣ１−４アルキルであり得る。複数の実施形態において、Ｚ１及び／またはＺ２は−ＮＨ−であり得る。複数の実施形態において、Ｚ１及び／またはＺ２は、−Ｎ−場合により置換されたＣ１−４アルキル−であり得る。複数の実施形態において、Ｚ１及び／またはＺ２は、−Ｎ−非置換Ｃ１−４アルキル−であり得る。例えば、Ｚ１及び／またはＺ２は、−Ｎ−メチル−、−Ｎ−エチル−、−Ｎ−（ｎ−プロピル）−、−Ｎ−（イソプロピル）−、−Ｎ−（ｎ−ブチル）−、−Ｎ−（イソブチル）−または−Ｎ−（ｔ−ブチル）−であり得る。複数の実施形態において、−Ｎ−場合により置換されたＣ１−４アルキルは、−Ｎ（ＣＨ２）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨであり得る。
複数の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は
Figure 0006708329
 であり得る。複数の実施形態において、Ｒ１及びＲ２はいずれも、
Figure 0006708329
 であり得る。複数の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は
Figure 0006708329
 であり得、Ｒ１及びＲ２の他方は、場合により置換されたＣ１−２４アルキルであり得る。複数の実施形態において、Ｚ１及びＺ２の少なくとも一方は−Ｏ−であり得る。複数の実施形態において、Ｚ１及びＺ２はいずれも−Ｏ−であり得る。複数の実施形態において、Ｚ１及びＺ２の一方は−Ｏ−であり得、Ｚ１及びＺ２の他方は−ＮＲＺ−であり得る。
Figure 0006708329
 を含むプロドラッグの例としては、以下が挙げられる：
Figure 0006708329
 。
複数の実施形態において、式（Ｉ）の化合物はニトロフラニルメチルホスホノアミデート（ｐｈｏｓｐｈｏｎｏａｍｉｄａｔｅ）のプロドラッグであり得、ここでＲ１は
Figure 0006708329
 であり得、Ｒ２は−（ＣＨ２）３ＣＨ２Ｃ１であり得、Ｚ１はＯであり得、及びＺ２はＮＣＨ３であり得る。複数の実施形態において、式（Ｉ）の化合物はニトロフラニルメチルＮ−ジヒドロキシプロピルホスホノアミデートのプロドラッグであり得、ここでＲ１は
Figure 0006708329
 であり得、Ｒ２は−（ＣＨ２）３ＣＨ２Ｃｌであり得、Ｚ１はＯであり得、及びＺ２は−Ｎ（ＣＨ２）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨであり得る。
複数の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は同一であり得る。複数の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は異なり得る。
本明細書に記載するように、Ｂ１は天然に存在するグアニンまたは修飾グアニン塩基であり得る。例えば、Ｂ１は
Figure 0006708329
 であり得、ここでＲ３は非置換のＣ１−６アルキルまたは非置換のＣ３−６シクロアルキルであり得る。複数の実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分枝鎖または直鎖）またはヘキシル（分枝鎖または直鎖）であり得る。複数の実施形態において、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり得る。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
Figure 0006708329
Figure 0006708329
または前述の薬学的に許容される塩。
式（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の付加的な例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
。
複数の実施形態において、化合物は次式を有する：
Figure 0006708329
 （式中、ＲＭは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、（ヘテロシクリル）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、アジド、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、一置換アミノ基または二置換アミノ基である）。フェニル環は、ＲＭによって１、２または３回、置換される場合がある。
複数の実施形態において、化合物は次式を有する：
Figure 0006708329
 （式中、ＲＭは上記に定義される）。フェニル環は、ＲＭによって１、２または３回、置換される場合がある。
複数の実施形態において、化合物は次式を有する：
Figure 0006708329
 （式中、ＲＭは上記に定義される）。フェニル環は、ＲＭによって１、２または３回、置換される場合がある。
複数の実施形態において、化合物は次式を有する：
Figure 0006708329
 （式中、ＲＭは上記に定義される）。フェニル環は、ＲＭによって１、２または３回、置換される場合がある。
複数の実施形態において、化合物は次式を有する：
Figure 0006708329
 （式中、ＲＭは上記に定義される）。フェニル環は、ＲＭによって１、２または３回、置換される場合がある。
複数の実施形態において、化合物は次式を有する：
Figure 0006708329
 （式中、ＲＭは上記に定義される）。フェニル環は、ＲＭによって１、２または３回、置換される場合がある。
複数の実施形態において、化合物は次式を有する：
Figure 0006708329
 （式中、ＲＭは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、（ヘテロシクリル）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、アジド、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、一置換アミノ基または二置換アミノ基である）。フェニル環は、ＲＭによって１、２または３回、置換される場合がある。
複数の実施形態において、化合物は次式を有する：
Figure 0006708329
 （式中、ＲＭは上記に定義される）。フェニル環は、ＲＭによって１、２または３回、置換される場合がある。
複数の実施形態において、化合物は次式を有する：
Figure 0006708329
 （式中、ＲＭは上記に定義される）。フェニル環は、ＲＭによって１、２または３回、置換される場合がある。
複数の実施形態において、化合物は次式を有する：
Figure 0006708329
 （式中、ＲＭは上記に定義される）。フェニル環は、ＲＭによって１、２または３回、置換される場合がある。
複数の実施形態において、化合物は次式を有する：
Figure 0006708329
 （式中、ＲＭは上記に定義される）。フェニル環は、ＲＭによって１、２または３回、置換される場合がある。
複数の実施形態において、化合物は次式を有する：
Figure 0006708329
 （式中、ＲＭは上記に定義される）。フェニル環は、ＲＭによって１、２または３回、置換される場合がある。
複数の実施形態において、化合物は次式を有する：
Figure 0006708329
 （式中、ＲＭは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、（ヘテロシクリル）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、アジド、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、一置換アミノ基または二置換アミノ基である）。フェニル環は、ＲＭによって１、２または３回、置換される場合がある。
複数の実施形態において、化合物は次式を有する：
Figure 0006708329
 （式中、ＲＭは上記に定義される）。フェニル環は、ＲＭによって１、２または３回、置換される場合がある。
更に別の実施形態では、化合物は次式を有する：
Figure 0006708329
 （式中、ＲＭは上記に定義される）。フェニル環は、ＲＭによって１、２または３回、置換される場合がある。
複数の実施形態において、化合物は次式を有する：
Figure 0006708329
 （式中、ＲＭは上記に定義される）。フェニル環は、ＲＭによって１、２または３回、置換される場合がある。
別の実施形態では、化合物は次式を有する：
Figure 0006708329
 （式中、ＲＭは上記に定義される）。フェニル環は、ＲＭによって１、２または３回、置換される場合がある。
一実施形態において、化合物は次式を有する：
Figure 0006708329
 （式中、ＲＭは上記に定義される）。フェニル環は、ＲＭによって１、２または３回、置換される場合がある。
複数の実施形態において、上記の構造中のＲＭは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン及びシアノから独立して選択される。
複数の実施形態において、Ｒ１は、場合により置換されたヘテロアリール、例えばピリジン、ピリミジン、イミダゾール、ピロール、フランまたはチオフェンである。
複数の実施形態において、Ｒ１は、フェニルを含むがこれに限定されない、場合により置換されたアリールである。
複数の実施形態において、Ｒ１は、場合により置換されたアリール（Ｃ１−４アルキル）である。
複数の実施形態において、Ｒ１は場合により置換されたヘテロアリール、例えばピリジン、ピリミジン、イミダゾール、ピロール、フランまたはチオフェンであり、Ｒ２は−（ＣＨＲ４）ａ−Ｏ−（Ｃ１−２４アルキルまたはアルケニル）である。複数の実施形態において、Ｒ１はフェニルを含むがこれに限定されない、場合により置換されたアリールであり、Ｒ２は−（ＣＨＲ４）ａ−Ｏ−（Ｃ１−２４アルキルまたはアルケニル）である。複数の実施形態において、Ｒ１は場合により置換されたアリール（Ｃ１−４アルキル）であり、Ｒ２は−（ＣＨＲ４）ａ−Ｏ−（Ｃ１−２４アルキルまたはアルケニル）である。
複数の実施形態において、Ｒ１が−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）１７ＣＨ３である場合、Ｚ２はＯではあり得ず、Ｒ２はフェニル（置換または非置換のフェニル）ではあり得ない。複数の実施形態において、Ｒ１が−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）１７ＣＨ３である場合、Ｚ２はＯではあり得ず、Ｒ２はベンジル（置換または非置換のベンジル）ではあり得ない。複数の実施形態において、Ｒ１が−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）１７ＣＨ３である場合、Ｚ２はＯではあり得ず、Ｒ２は水素ではあり得ない。複数の実施形態において、Ｒ１が−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）１５ＣＨ３である場合、Ｚ２はＯではあり得ず、Ｒ２はフェニル（置換または非置換のフェニル）ではあり得ない。複数の実施形態において、Ｒ１が−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）１５ＣＨ３である場合、Ｚ２はＯではあり得ず、Ｒ２はベンジル（置換または非置換のベンジル）ではあり得ない。複数の実施形態において、Ｒ１が−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）１５ＣＨ３である場合、Ｚ２はＯではあり得ず、Ｒ２は水素ではあり得ない。複数の実施形態において、Ｒ１は−（ＣＨ２）ａ−Ｏ−Ｃ１−２４アルキルではあり得ない。複数の実施形態において、ヒトパピローマウイルスは、ＨＰＶ−１６及び／またはＨＰＶ−１８ではあり得ない。複数の実施形態において、ヒトパピローマウイルスは、ＨＰＶ−１１ではあり得ない。
いかなる特定の理論にも束縛されないが、上皮細胞の迅速な分裂により、ＰＭＥＧ末端処理されたウイルスプライマーを効果的に修復できない可能性がある。複数の実施形態において、本明細書に記載する化合物はＰＭＥＧを極ゆっくりと放出することにより、抗ウイルス活性とＨＰＶ ＤＮＡ合成の阻害を優勢にする活性代謝産物であるＰＭＥＧ二リン酸の細胞内レベルを調節する一方で、ＰＭＥＧ二リン酸の細胞内レベルの上昇（ＰＭＥＧ二リン酸の細胞への放出を迅速化するプロドラッグから生じる）により、多くのヒト癌の細胞分裂の阻害をもたらす。とりわけ本明細書では、プロドラッグ部分の綿密な選択によって細胞内での活性代謝産物の放出速度を調節することにより、活性代謝産物ＰＭＥＧ二リン酸の増殖抑制作用を、活性代謝産物ＰＭＥＧ二リン酸の抗ウイルス作用と分離できることを見出した。
医薬組成物
本明細書に記載の有効量の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物もしくはその実施形態、またはその薬学的に許容される塩）及び薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはこれらの組合せを含み得る医薬組成物を提供する。複数の実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の単一のジアステレオマーを含み得る（例えば、単一のジアステレオマーは、他のジアステレオマーの合計濃度と比較して、９９％超の濃度で医薬組成物中に存在する）。複数の実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩のジアステレオマーの混合物を含み得る。例えば、医薬組成物は、他のジアステレオマーの合計濃度と比較して、５０％超、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上、または９８％以上の、ある濃度の１つのジアステレオマーを含み得る。複数の実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の２つのジアステレオマーの１：１混合物を含む。
用語「医薬組成物」は、本明細書に開示する１つ以上の化合物と、希釈剤または担体などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、生物に対する化合物の投与を促進する。医薬組成物は、化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びサリチル酸などの無機酸または有機酸と反応させることによっても得ることができる。医薬組成物は、一般的に、特定の意図される投与経路に適合される。医薬組成物はヒト及び／または動物への適用に適している。
用語「生理学的に許容される」は、化合物の生物活性及び特性を抑止しない担体、希釈剤または賦形剤を定義する。
本明細書で使用される場合、「担体」は、細胞または組織内への化合物の取り込みを促進する化合物を指す。例えば、限定されないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、対象の細胞または組織内への多くの有機化合物の取り込みを促進する、一般的に利用される担体である。
本明細書で使用される場合、「希釈剤」は、薬理学的活性を有さないが、製薬上必要であるまたは望ましい場合がある医薬組成物中の成分を指す。例えば、希釈剤は、製造及び／または投与するには質量が小さすぎる、効力のある薬剤の嵩を増加させるために使用される場合がある。注射、摂取または吸入によって投与される薬剤の溶解のために、希釈剤は液体であってもよい。当技術分野での希釈剤の一般的な形態は、限定されないが、ヒト血液の組成を模倣するリン酸緩衝食塩水などの緩衝水溶液である。
本明細書で使用される場合、「賦形剤」は、限定されないが、嵩、粘度、安定性、結合性、潤滑性、崩壊性などを医薬組成物に与えるために医薬組成物に添加される、不活性な物質を指す。「希釈剤」は賦形剤の一種である。
本明細書に記載の医薬組成物は、単独で、または医薬組成物の形態で、ヒト患者に投与するこができ、医薬組成物においては、併用療法などでの他の活性成分、もしくは担体、希釈剤、賦形剤またはこれらの組み合わせと混合される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載の化合物の製剤及び投与の手法は、当業者に既知である。
本明細書に開示する医薬組成物は、それ自体既知の方法で、例えば、従来の混合工程、溶解工程、造粒工程、糖剤化工程、研和工程、乳化工程、カプセル封入（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ）工程、封入（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）工程または錠剤化工程によって製造してよい。加えて、活性成分は、その使用目的を達成するのに有効な量で含有される。本明細書に開示する薬学的組み合わせに使用される化合物の多くは、薬学的に適合性である対イオンとの塩として提供してよい。
化合物を投与する複数の手法が当技術分野に存在し、これには、限定されないが、経口、経直腸、局所的、エアロゾル、注射及び非経口送達、例えば、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、くも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、鼻腔内、膣内及び眼内注射が含まれる。
例えば、感染部位への直接的な化合物の適用によって、全身的にではなく局所的な方式で化合物を投与してもよい。化合物は、ゲル、クリーム及び／または坐剤として投与することができる。加えて、化合物は、デポーまたは徐放性製剤の形態で（例えば、ナノ粒子及び／または膣内リングとして）投与することができる。更に、標的化された薬剤送達系で、例えば、組織特異的な抗体で被膜されたリポソームで化合物を投与してもよい。リポソームは器官に標的化され、器官ごとに選択的に取り込まれる。
組成物は、所望する場合、活性成分を含有する１つ以上の単位剤形を含有し得るパック、アプリケーターまたはディスペンサー装置の形態で存在してよい。パックは、例えば、ブリスター包装などの金属箔またはプラスチック箔を含んでよい。パックまたはディスペンサー装置には、投与のための説明書が付属してもよい。パックまたはディスペンサーは、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府当局が定める形態で、容器に添付される表示も伴う場合があり、その表示は、ヒトまたは動物への投与に対して、この薬剤の形態が機関により承認されたことを表すものである。このような表示は、例えば、処方薬に対する米国食品医薬品局によって承認されたラベル、または承認された製品添付文書であり得る。適合性のある医薬担体中で製剤化された本明細書に記載の化合物を含み得る組成物はまた、適応症の治療に合わせて調製され、適切な容器に入れ、ラベリングされてもよい。
合成
式（Ｉ）の化合物及び本明細書に記載の化合物は、様々な方法で調製することができる。式（Ｉ）の化合物への一般的な合成経路、及び式（Ｉ）の化合物を合成するために使用される出発物質のいくつかの例が、スキーム１及び２に示され、本明細書に記載される。本明細書に示され記載される経路は、例示のみを目的としており、いかなる形態であっても特許請求の範囲を限定することを意図せず、そう解釈されるべきでもない。当業者は、本明細書の開示に基づいて、開示された合成物の変更形態を判断でき、代替経路を考案することができ、またすべてのそのような変更形態及び代替経路は特許請求の範囲に含まれる。
Figure 0006708329
スキーム１に示すように、非環式ヌクレオシドホスホネートを、ＬＧが好適な脱離基（例えば、Ｃｌ）であるＲ１−ＬＧ及び／またはＲ２−ＬＧと結合することができる。あるいは、リンに結合したＯＨ基を変換した後、Ｒ１及び／またはＲ２と置換することができる。例えば、ＯＨ基の水素をアルカリ金属イオン（例えばＮａ＋）に変換することができる（スキーム１にＲ′で示す）。非環式ヌクレオシドホスホネートの結合方法は当業者に既知である。例えば、Ｐｒａｄｅｒｅ，Ｕ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２０１４，１１４：９１５４−９２１８に記載及び引用された方法を参照されたい。
実施例１。９−［（２−ホスホノメトキシ）エチル］−２−アミノ−６−クロロプリン，トリブチルアミン塩（７）
スキームＡに示すように化合物６を調製し、ブロモトリメチルシランによる処理に続いて加水分解することによりホスホン酸（６−ａ）に変換した。詳細な方法は、Ｈｏｌｙ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９９）４２（１２）：２０６４−２０８６に記載されている。７を調製するために、１Ｌのフラスコにマグネチックスターラー、窒素導入口及び滴下漏斗を取り付けた。化合物６−ａ（１８．８ｇ、６１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ＤＭＦ（２００ｍＬ）を添加し、生じるスラリーを撹拌した。トリブチルアミン（１４．９ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）を１５〜２０分にわたって滴加した。得られた溶液を周囲温度で１０分間撹拌した。トルエン（４７０ｍＬ）を添加して、撹拌を３０〜４０分間継続した。化合物７の種結晶（５０ｍｇ）を添加した。混合物を５時間撹拌した後、沈殿固体を濾過した。濾過した固体をトルエン（１５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で数時間乾燥させ、７（２５．６ｇ、収率８５％）をオフホワイト粉末として得た。この固体を１Ｈ ＮＭＲ及び３１Ｐ ＮＭＲ分光法により分析した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） d ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｔ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｔ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｄ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｓｅｐｔｅｔ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｔ， ３Ｈ）．
スペクトルが７と一致することを検出した。
Figure 0006708329
実施例２。９−［（２−ホスホノメトキシ）エチル］グアニン（ＰＭＥＧ、９）
スキームＢに示すように、６の酸加水分解によって化合物９を調製した。化合物６（４．９５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を８０％ＣＨ３ＣＯＯＨ水溶液に溶解した。混合物を３時間還流状態にて撹拌及び加熱した。その後、混合物を冷却した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物８をオフホワイト粉末として得て、これを真空オーブンにて４５℃で乾燥させた。化合物８をＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）に溶解し、ブロモトリメチルシラン（１１．６ｇ、７６ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を真空下で蒸発させた。水／砕氷（５０ｍＬ）を残渣に添加した。スラリーを１時間撹拌し、沈殿物を濾過によって回収し、９（ＰＭＥＧ、３．１ｇ、収率８５％）を得た。ＰＭＥＧの調製に関する追加の詳細は、Ｈｏｌｙ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９９）４２（１２）：２０６４−２０８６に記載されている。
Figure 0006708329
実施例３。オクタデシルオキシエチルＰＭＥＧ（ＯＤＥ−ＰＭＥＧ、１１）
方法Ａ：スキームＣに従って、７のエステル化により化合物１１を調製した。１Ｌのフラスコにマグネチックスターラーを取り付け、次いで化合物７（２１．７ｇ、４４ｍｍｏｌ）、２−オクタデシルオキシエタノール（ＯＤＥ−ＯＨ、１４．２ｇ、４５ｍｍｏｌ）及び無水Ｎ，Ｎ−ＤＭＦ（３００ｍＬ）を添加した。混合物を撹拌して、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ（登録商標）、３５ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）を５等分（それぞれ７ｇ）に細分し、その後各部分を３０分間隔で添加した。ＰＹＢＯＰ（登録商標）の添加後、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、５．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、３．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２２〜２５℃で撹拌し、シリカゲルプレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ、ＵＮＩＰＬＡＴＥＳ（商標）シリカゲルＧ、２５０ミクロン）上でＴＬＣ（７０：３０：３：３のＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：濃縮ＮＨ４ＯＨ：Ｈ２Ｏ）によって反応の進捗をモニターした。反応の完了を判定した後（１６〜２０時間）、反応混合物を濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）、水（７５０ｍＬ）及び砕氷（７５０ｍＬ）からなる撹拌された酸性混合物に徐々に注入した。撹拌を１０分間継続した。沈殿固体を濾過により回収し、冷水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、粗生成物１０（３２．７ｇ）を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、９０：１０のＣＨ２ＣＩ２：ＭｅＯＨで生成物を溶出させ、１０（９．５ｇ、収率３０．７％）を得た。
１Ｌの反応フラスコにマグネチックスターラー及び冷却管を取り付けた。化合物１０（９．５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、酢酸（２４０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流状態にて撹拌及び加熱した。ＵＶランプを使用して炭化し、シリカゲルプレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ、ＵＮＩＰＬＡＴＥＳ（商標）シリカゲルＧ、２５０ミクロン）上でＴＬＣ（７０：３０：３：３のＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ：Ｈ２Ｏ）によって反応の進捗をモニターした。反応完了後（３．５時間）、反応混合物を５℃に冷却し、２時間撹拌して、濾過した。生成物を真空下で乾燥させ、１１（７．５ｇ）を得た。粗生成物を８０：２０のイソプロパノール：水で再結晶させた。脱色炭による処理の後、濾過物を室温（ＲＴ）まで冷却してから氷浴させた。沈殿固体を濾過して、真空下で乾燥させ、１１（６．２ｇ、７８％）をオフホワイト粉末として得た。
方法Ｂ：Ｖａｌｉａｅｖａ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．；Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００６）７２：１０−１９に記載された方法に従って、オクタデシルオキシエチル９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］グアニン（ＯＤＥ−ＰＭＥＧ）を調製した。
Figure 0006708329
実施例４。ベンジルＰＭＥＧ（Ｂｎ−ＰＭＥＧ、１３）
スキームＤに従って、７をベンジルアルコールでエステル化することにより化合物１３を調製した。１００ｍＬのフラスコにマグネチックスターラーを取り付け、次いで化合物７（２．０ｇ、４ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（８６０ｍｇ、８ｍｍｏｌ）及び無水Ｎ，Ｎ−ＤＭＦ（３０ｍＬ）を添加した。混合物を撹拌した（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ（登録商標）、３．２ｇ、６ｍｍｏｌ）を５等分（それぞれ６４０ｍｇ）に細分し、その後各部分を３０分間隔で添加した。ＰＹＢＯＰ（登録商標）の添加後、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、５１６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、２７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２２〜２５℃で撹拌し、シリカゲルプレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ、ＵＮＩＰＬＡＴＥＳ（商標）シリカゲルＧ、２５０マイクロメートル）上でＴＬＣ（７０：３０：３：３のＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ：Ｈ２Ｏ）によって反応の進捗をモニターした。反応の完了を判定した後（１６〜２０時間）、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５５：４５のＣＨ２ＣＩ２：ＭｅＯＨで生成物を溶出させ、１２（８４０ｍｇ）を得た。
１００ｍＬの反応フラスコにマグネチックスターラー及び冷却管を取り付けた。化合物１２（８４０ｍｇ）、酢酸（２４ｍＬ）及び水（６ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流状態にて撹拌及び加熱した。ＵＶランプを使用して炭化し、シリカゲルプレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ、ＵＮＩＰＬＡＴＥＳ（商標）シリカゲルＧ、２５０マイクロメートル）上でＴＬＣ（７０：３０：３：３のＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ：Ｈ２Ｏ）によって反応の進捗をモニターした。反応完了後（３時間）、反応混合物を真空下で蒸発させた。生成物を真空下で乾燥させ、１３（７．５ｇ）を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５０：５０のＣＨ２ＣＩ２：ＭｅＯＨで生成物を溶出させ、精製された１３（６２０ｍｇ）をオフホワイト粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３＋メタノール） δ ７．８７（ｓ， １ Ｈ） ７．２０ − ７．３６ （ｍ， ５ Ｈ） ４．９２ （ｄ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．１７ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ３．７８ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ３．６６ （ｄ， Ｊ＝８．０７ Ｈｚ， ２ Ｈ）．
Figure 0006708329
実施例５。１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−ベンジル−ｓｎ−グリセリルＰＭＥＧ（ＯＤＢＧ−ＰＭＥＧ、１４）
Figure 0006708329
７を１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−ベンジル−ｓｎ−グリセロール（ＯＤＢＧ−ＯＨ）でエステル化することによりＯＤＢＧ−ＰＭＥＧを調製した。５００ｍＬのフラスコにマグネチックスターラーを取り付け、次いで化合物７（９．０ｇ、１８．２５ｍｍｏｌ）、ＯＤＢＧ−ＯＨ（２０．７ｍｍｏｌ）及び無水Ｎ，Ｎ−ＤＭＦ（２００ｍＬ）を添加した。混合物を撹拌して、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ（登録商標）、１５．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を５等分（それぞれ５．２ｇ）に細分し、その後各部分を３０分間隔で添加した。ＰＹＢＯＰ（登録商標）の添加後、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、１．２ｇ、９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２２〜２５℃で撹拌し、シリカゲルプレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ、ＵＮＩＰＬＡＴＥＳ（商標）シリカゲルＧ、２５０ミクロン）上でＴＬＣ（７０：３０：３：３のＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ：Ｈ２Ｏ）によって反応の進捗をモニターした。反応の完了を判定した後（１６〜２０時間）、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、８０：２０のＣＨ２ＣＩ２：ＥｔＯＨで生成物を溶出させ、エステル化された中間体（７．５ｇ、収率５０％）を得た。
５００ｍＬの反応フラスコにマグネチックスターラー及び冷却管を取り付けた。前の段階で得たエステル化された中間体（７．５ｇ）、酢酸（８０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流状態にて撹拌及び加熱した。ＵＶランプを使用して炭化し、シリカゲルプレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ、ＵＮＩＰＬＡＴＥＳ（商標）シリカゲルＧ、２５０マイクロメートル）上でＴＬＣ（７０：３０：３：３のＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ：Ｈ２Ｏ）によって反応の進捗をモニターした。反応完了後（３時間）、反応混合物を真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、８０：２０のＣＨ２ＣＩ２：ＭｅＯＨで生成物を溶出させ、１４（５．２ｇ、収率８１％）をオフホワイト粉末として得た。
実施例６。９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］−グアニンのアシルオキシアルキルエステル
Ｓｒｉｖａｓｔａ，ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８４）１２：１１８−１２９及びＳｔａｒｒｅｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９４）３７ １８５７−１８６４に記載されたものと類似した方法を使用して、ＰＭＥＧのアシルオキシアルキルエステルを調製する。合成の典型的方法をスキームＥに示す。
Figure 0006708329
実施例７。９−［２−（ホスホノメトキシ）−エチル］グアニンの（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル
９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］−グアニン（ＰＭＥＧ）を１Ｍのメタノール性テトラブチルアンモニウムブロミドのＭｅＯＨ溶液で中和する。溶液を蒸発させ、ＥｔＯＨ及びトルエンと共蒸留する。対応するアデホビルプロドラッグを調製する手順に従って、残渣を無水ＤＭＦに溶解し、室温で４日間、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルブロミドで処理する（Ｔｉｃｈｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１１）１９（１１）：３５２７−３５３９を参照）。
Figure 0006708329
実施例８。ＰＭＥＧのＳ−アシルチオエチル（ＳＡＴＥ）エステル
ＰＭＥＧの（Ｓ−アシルチオエチル）（ＳＡＴＥ）エステルの合成のための一般的手順をスキームＧに示す。手順は、アデホビルＳＡＴＥエステルの調製についてＢｅｎｚａｒｉａ，Ｓ．ｅｔ ａ ｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９６）３９（２５）：４９５８−４９６５に記載されたものと同様である。
Figure 0006708329
実施例９。ＰＭＥＧのビス［Ｓ−２−ヒドロキシエチルスルフィジル）−２−チオエチル］エステル
Ｐｕｅｃｈ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９３）２２：１５５−１７４に記載された類似の手順に従って、ビス［Ｓ−２−ヒドロキシエチルスルフィジル）−２−チオエチル］ＰＭＥＧエステル（スキームＨ）を調製する。
Figure 0006708329
実施例１０。アリールホスホノアミデートＰＭＥＧプロドラッグ
Ｕ．Ｓ．８，０８８，７５４に記載された類似の手順に従って、アリールホスホノアミデートＰＭＥＧプロドラッグを調製する。例を以下に示す。
Figure 0006708329
９−［２−（フェニルオキシ−（エトキシ−Ｌ−アラニニル））−ホスホノメトキシ）エチル］グアニンの合成：
Figure 0006708329
 。
ジイソプロピルＰＭＥＧ（１．０ｇ、３ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、ブロモトリメチルシラン（２．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を無水Ｅｔ３Ｎ（６ｍＬ）に溶解し、ピリジン（２５ｍＬ）、Ｌ−アラニンエチルエステルＨＣｌ（０．６９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びフェノール（０．４２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（４．０ｇ、１８ｍｍｏｌ当量）及びＰｈ３Ｐ（４．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（３０ｍｌ）溶液を反応物に添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、３時間撹拌した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルに吸着させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の０〜５％ＭｅＯＨで溶出される生成物をジアステレオマーの混合物として分離した（４１０ｍｇ、２９％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６ ） d １０．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５−７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１７ − ７．１１ （ｍ， ６Ｈ）， ６．５２ （ｓ， ４Ｈ）， ５．７１ （ｔ， ４Ｈ）， ５．６４ （ｔ， ４Ｈ）， ４．１５ −４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３−３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１−３．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｑ， ２Ｈ）， １．２０ （ｄ， ３Ｈ）， １．１５ （ｄ， ３Ｈ）， １．１３ （ｔ， ６Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ４６５．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ４８７．１９ ［Ｍ＋Ｎａ］＋， ５０９．１７ Ｍ−Ｈ＋２Ｎａ］＋．
実施例１１。ビス（ホスホノアミデート）ＰＭＥＧプロドラッグ
Ｕ．Ｓ．８，０８８，７５４に記載された類似の手順に従って、ビス（ホスホノアミデート）ＰＭＥＧプロドラッグを調製する。例を以下に示す。
Figure 0006708329
Ｌａｎｓａ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１，４６：３７４８−３７５４に記載されているように、上記に例示する化合物９−［２−（ビス−（エチルオキシ−Ｌ−アラニニル）−ホスホノメトキシ）エチル］グアニンを調製した。
実施例１２。環式１−アリール−１，３−プロパニルＰＭＥＧエステル
Ｒｅｄｄｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８）５１：６６６−６７６に記載された類似の手順に従って、環式１−アリール−１，３−プロパニルＰＭＥＧエステルを調製する。環式１−アリール−１，３−プロパニルＰＭＥＧエステルを調製するための一般的手順をスキームＩに示す。
Figure 0006708329
実施例１３。Ｃｙｃｌｏｓａｌ ＰＭＥＧエステル
Ｍｅｉｅｒ，Ｃ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００５）４８：８０７９−８０８６に記載された類似の手順に従って、Ｃｙｃｌｏｓａｌ ＰＭＥＧエステルを調製する。Ｃｙｃｌｏｓａｌ ＰＭＥＧエステルを調製するための一般的手順をスキームＪに示す。
Figure 0006708329
実施例１４。ニトロフラニルメチルＰＭＥＧプロドラッグ
スキームＫに示すように、ＰＭＥＧのニトロフラニルメチルホスホノアミデート誘導体を、５−ニトロフルフリルアルコール及びＮ−メチル−Ｎ−４−クロロブチルアミンで化合物７を連続エステル化することにより合成する。ニトロフラニルメチル基は細胞によって速やかに取り込まれ、次に還元酵素によって細胞内で開裂し、それにより中間体クロロブチルホスホノアミデートの形成に至ることが示されている（Ｔｏｂｉａｓ，Ｓ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（２００４）１：１１２−１１６）。窒素原子の求核攻撃による中間体の環化により、加水分解後にマスク除去されるホスホネートＰＭＥＧを得ることができるＮ−ホスホノトリアルキルアンモニウム種を形成する。
Figure 0006708329
実施例１５。ＯＤＥ−（４−Ｍｅ−Ｂｎ）−ＰＭＥＧの合成
Figure 0006708329
ＯＤＥ−ＰＭＥＧ（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、４−メチルベンジルアルコール（７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び（１Ｈ−ベントリアゾール（ｂｅｎｔｒｉａｚｏｌ）−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム六フッ化物（ＰｙＢＯＰ、２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を計量して、乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコに入れた。次に、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温で４時間撹拌した。次に、混合物を真空下で油に濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって分離し（溶離液：ジクロロメタン中０〜１０％のＭｅＯＨ）、ＯＤＥ−（４−Ｍｅ−Ｂｎ）−ＰＭＥＧをオフホワイトのワックス状固体として得た。（６０ｍｇ、収率３３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３＋メタノール−ｄ４） d ７．６４ （ｓ， １ Ｈ） ７．２２ − ７．２８ （ｍ， ２ Ｈ） ７．１５ − ７．２０ （ｍ， ２ Ｈ） ５．０４ （ｄｄ， Ｊ＝８．８０， ２．２０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．１９ （ｔ， Ｊ＝４．９５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．１２ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８２ − ３．８７ （ｍ， ２ Ｈ） ３．５５ − ３．５９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．４３ （ｔ， Ｊ＝６．６０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．３５ （ｄｔ， Ｊ＝３．３０， １．６５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．３５ （ｓ， ３ Ｈ） １．４９ − １．６０ （ｍ， ２ Ｈ） １．１６ − １．３７ （ｍ， ３０ Ｈ） ０．８６ （ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ６９０．６７ （Ｍ＋Ｈ）＋， ７１２．５３ （Ｍ＋Ｎａ）＋，７３４．５ ｌ（Ｍ＋２Ｎａ−Ｈ）＋．
実施例１６。ＯＤＥ−（３−Ｆ−４−ＯＭｅ−Ｂｎ）−ＰＭＥＧの合成
Figure 0006708329
実施例４の方法によって、３−フルオロ−４−メトキシベンジルアルコールを使用して、ＯＤＥ−（３−Ｆ−４−ＯＭｅ−Ｂｎ）−ＰＭＥＧを調製した。生成物をワックス状の固体（１００ｍｇ、５２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３ ＋ メタノール−ｄ４） δ ７．６５ （ｓ， １ Ｈ） ７．０６ − ７．１７ （ｍ， ２Ｈ） ６．９６ − ７．０５ （ｍ， １ Ｈ） ５．００ （ｄｄ， Ｊ＝８．８０， １．８３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．２１ （ｔ， Ｊ＝５．１３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．１４ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８１ − ３．９３ （ｍ， ２ Ｈ） ３．５９ （ｄｄ， Ｊ＝４．９５， ３．８５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．４５ （ｔ， Ｊ＝６．７８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．３５ （ｓ， ３ Ｈ） １．４９ − １．６０ （ｍ， ２ Ｈ） １．０７ − １．４５ （ｍ， ３０ Ｈ） ０．８６ （ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ７２４．５６ （Ｍ＋Ｈ）＋， ７４６．４９ （Ｍ＋Ｎａ）＋．
実施例１７。ＯＤＥ−（３−Ｃｌ−４−ＯＭｅ−Ｂｎ）−ＰＭＥＧの合成
Figure 0006708329
実施例４の方法によって、３−クロロ−４−メトキシベンジルアルコールを使用して、ＯＤＥ−（３−Ｃｌ−４−ＯＭｅ−Ｂｎ）−ＰＭＥＧを調製した。生成物をワックス状の固体（９０ｍｇ、４６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３＋メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ ７．６６ （ｓ．， １ Ｈ） ７．６４ − ７．６８ （ｍ， １ Ｈ） ７．３８ − ７．４２ （ｍ， １ Ｈ） ７．４０ （ｄ， Ｊ＝２．２０ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．９５ − ５．０５ （ｍ， ２ Ｈ） ４．２１ （ｔ， Ｊ＝５．１３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．１１ − ４．１７ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８７−３．９１ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８４ − ３．８９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．５８ （ｄｄ， Ｊ＝４．９５， ３．８５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．４４ （ｔ， Ｊ＝６．６０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．３５ （ｓ， ３ Ｈ） １．５１ − １．５９ （ｍ， ２ Ｈ） １．０６ − １．４５ （ｍ， ３０ Ｈ） ０．８９ （ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ， ３ Ｈ ） ．）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ７４０．５２ （Ｍ＋Ｈ）＋， ７６２．４７ （Ｍ＋Ｎａ）＋．
実施例１８。ＯＤＥ−（３−Ｆ−Ｂｎ）−ＰＭＥＧの合成
Figure 0006708329
実施例４の方法によって、３−フルオロベンジルアルコールを使用して、ＯＤＥ−（３−Ｆ−Ｂｎ）−ＰＭＥＧを調製した。生成物をオフホワイト固体（８０ｍｇ、４４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３＋ メタノール−ｄ４） d ７．６４ （ｓ， １ Ｈ） ７．４２ − ７．５０ （ｍ， １ Ｈ） ７．３３ − ７．４０ （ｍ， １ Ｈ） ６．９７ − ７．１９ （ｍ， ２ Ｈ） ５．０３ − ５．１６ （ｍ， ２ Ｈ） ４．１１ − ４．２５ （ｍ， ４ Ｈ） ３．８４ − ３．９５ （ｍ， ２ Ｈ） ３．５５ − ３．６５ （ｍ， ２ Ｈ） ３．４１ − ３．４９ （ｍ， ４ Ｈ） ３．３５ （ｓ， ３ Ｈ） １．４９ − １．６１ （ｍ， ２ Ｈ） １．０７−１．３９ （ｍ， ３０ Ｈ） ０．８８ （ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ， ３ Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ６９４．４５ （Ｍ＋Ｈ）＋， ７１６．４４ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ７３８．４４（Ｍ＋２Ｎａ−Ｈ）＋．
実施例１９。ＯＤＥ−（３−Ｃｌ−Ｂｎ）−ＰＭＥＧの合成
Figure 0006708329
実施例４の方法によって、３−クロロベンジルアルコールを使用して、ＯＤＥ−（３−Ｃｌ−Ｂｎ）−ＰＭＥＧを調製した。生成物をオフホワイト固体（８０ｍｇ、４２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３＋メタノール−ｄ４） δ ７．６３ （ｓ， １ Ｈ） ７．４５ （ｔ， Ｊ＝６．４２ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２３ − ７．４１ （ｍ， ３ Ｈ） ５．０６ （ｄ， Ｊ＝８．８０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．１７−４．２１ （ｍ， ４ Ｈ） ３．８０ − ３．９４ （ｍ， ４ Ｈ） ３．５９ （ｄ， Ｊ＝４．７７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．４４ （ｔ， Ｊ＝６．７８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．３６ （ｓ， ４ Ｈ） １．５０−１．５６ （ｍ， ２ Ｈ） １．１１−１．２４ （ｍ， ３０ Ｈ） ０．８８ （ｔ， Ｊ＝６．７８ Ｈｚ， ３ Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７１０．４６， ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ７３２．４３．
実施例２０。ＯＤＥ−（３−ピコリル）−ＰＭＥＧの合成
Figure 0006708329
実施例４の方法によって、３−ピリジンメタノールを使用して、ＯＤＥ−（３−ピコリル）−ＰＭＥＧを調製した。生成物をオフホワイト固体（１１０ｍｇ、４０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３＋メタノール−ｄ４） δ ７．６０ （ｓ， １ Ｈ） ７．４０−７．４２ （ｍ， １ Ｈ） ７．２３ − ７．３１ （ｍ， ３ Ｈ） ５．１６ （ｄ， Ｊ＝８．８０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．１５−４．２０ （ｍ， ４ Ｈ） ３．８６ − ３．９５ （ｍ， ４ Ｈ） ３．５６ − ３．６０ （ｍ， ２ Ｈ） ３．４１ − ３．４９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３６ （ｓ， ３ Ｈ） １．５０−１．５６ （ｍ， ２ Ｈ） １．１１−１．２４ （ｍ， ３０ Ｈ） ０．８８ （ｔ， Ｊ＝６．７８ Ｈｚ， ３ Ｈ）． ＭＳ （Ｅｌ）： ６７７．４６ （Ｍ＋Ｈ）＋， ６９９．４７ （Ｍ＋Ｎａ）＋， ７２１．４１（Ｍ＋２Ｎａ−Ｈ）＋．
実施例２１。低リスク及び高リスクＨＰＶアッセイ
起点を含む低リスクまたは高リスクＨＰＶプラスミドを、相同性Ｅ１及びＥ２タンパク質発現ベクターとともにＨＥＫ２９３細胞に同時トランスフェクトした。トランスフェクションから４時間後、細胞を試験化合物の希釈液で処理し、その後４８時間インキュベートした。ＨＰＶのプラスミド複製起点を、ＤｐｎＩ及びエキソヌクレアーゼＩＩＩでの消化後に検出し、未複製のトランスフェクトされたプラスミドを除去した。残存する複製されたＤＮＡを、定量的リアルタイムＰＣＲ（ｑＰＣＲ）によって定量した。非感染細胞での並行実験において、トリパンブルー色素排除またはＣＥＬＬＴＩＴＥＲ−ＧＬＯ（登録商標）によって生存細胞数を５０％減少させる濃度（ＣＣ５０）を求め、細胞毒性を判定した。ＣＣ５０値をトリパンブルー色素排除またはＣＥＬＬＴＩＴＥＲ−ＧＬＯ（登録商標）で測定し、選択性指数を算出した（選択性指数＝ＣＣ５０／ＥＣ５０）。試験した低リスクＨＰＶはＨＰＶ−１１であり、試験した高リスクＨＰＶはＨＰＶ−１６及びＨＰＶ−１８であった。
結果を以下の表Ａ及び表Ｂに示す。表Ａに示すように、式（Ｉ）の化合物は、低リスク及び高リスク両方のＨＰＶに対して活性がある。
Figure 0006708329
 「Ａ」は０．３μＭ未満のＥＣ５０を示し、「Ｂ」は０．３μＭ以上３．０μＭ未満のＥＣ５０を示し、「Ｃ」は３．０μＭ以上３０μＭ未満のＥＣ５０を示す。全試験化合物で選択性指数は１０超であった。
結果を表Ｂに示す。表Ｂに示すように、式（Ｉ）の化合物は、低リスク及び高リスク両方のＨＰＶに対して活性がある。
Figure 0006708329
実施例２２。細胞毒性アッセイ：
ＨＥＫ−２９３細胞での細胞毒性アッセイ。細胞毒性アッセイは、同一の化合物曝露を確実にするため、同一細胞株及び培地を使用して、すべての抗ウイルスアッセイと並行して実施する。ＨＥＫ−２９３細胞でのＨＰＶ１１に対する抗ウイルス試験の場合、トランスフェクトした細胞を複製プレートに播種する。２時間の曝露後、化合物の希釈液を、抗ウイルスプレート及び複製した細胞毒性プレートの両方で調製する。化合物の添加から４８時間後に、ＣＥＬＬＴＩＴＥＲ−ＧＬＯ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加して、照度計で発光を測定する。細胞生存性を５０％減少させるのに十分な化合物の濃度を、実験データ（ＣＣ５０値）から算出する。
初代ヒト包皮線維芽細胞の細胞毒性アッセイ。ヒト包皮線維芽細胞（ＨＦＦ）は毒性の感度が高い指標であるため、７日間の化合物曝露での標準アッセイにおいて、この細胞での細胞毒性も評価した。２％のウシ胎児血清及び抗生物質を含む細胞培養培地を入れた３８４ウェルプレートに合計４０００細胞／ウェルを播種する。２４時間のインキュベーション後、ＨＦＦ細胞の単層を含んでいるプレートの複製ウェル内で直接、化合物の５倍希釈を実施する。化合物の添加から７日目に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を各ウェルに添加して、生じた発光を照度計で測定し、各ウェル内の生存細胞数を評価する。次に、データを用いてＣＣ５０値を算出する。このデータを以下の表２に開示する。
Figure 0006708329
実施例２３。９−［（２−ホスホノメトキシ）エチル］−２−アミノ−６−メトキシプリン，トリブチルアミン塩，１、別名：（（２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）エトキシ）メチル）ホスホン酸，トリブチルアミン塩の合成
Figure 0006708329
上記スキームは、９−［（２−ホスホノメトキシ）エチル］−２−アミノ−６−メトキシプリン，トリブチルアミン塩を得るための化学合成スキームを示している。
実施例２４。オクタデシルオキシエチル９−［（２−ホスホノメトキシ）エチル］６−Ｏ−Ｍｅ−グアニンの合成
Figure 0006708329
上記スキームは、９−［（２−ホスホノメトキシ）エチル］６−Ｏ−Ｍｅ−グアニンを得るための化学合成スキームを示している。
実施例２５。ベンジル９−［（２−ホスホノメトキシ）エチル］６−Ｏ−Ｍｅ−グアニンの合成
Figure 0006708329
上記スキームは、ベンジル９−［（２−ホスホノメトキシ）エチル］６−Ｏ−Ｍｅ−グアニンを得るための化学合成スキームを示している。
実施例２６。１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−ベンジル−ｓｎ−グリセリル９−［（２−ホスホノメトキシ）エチル］６−Ｏ−Ｍｅ−グアニンの合成
Figure 0006708329
上記スキームは、１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−ベンジル−ｓｎ−グリセリル９−［（２−ホスホノメトキシ）エチル］６−Ｏ−Ｍｅ−グアニンを得るための化学合成スキームを示している。
実施例２７．（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル水素（（２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）エトキシ）メチル）ホスホネートの合成。
Figure 0006708329
上記スキームは、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル水素（（２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）エトキシ）メチル）ホスホネートを得るための化学合成スキームを示している。
実施例２８。Ｓ，Ｓ′−（（（（（２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）エトキシ）メチル）ホスホリル）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ジエタンチオエートの合成
Figure 0006708329
上記スキームは、Ｓ，Ｓ′−（（（（（２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）エトキシ）メチル）ホスホリル）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ジエタンチオエートを得るための化学合成スキームを示している。
実施例２９。ビス（２−（（２−ヒドロキシエチル）スルフィノチオイル（ｓｕｌｆｉｎｏｔｈｉｏｙｌ））エチル）（（２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）エトキシ）メチル）ホスホネートの合成
Figure 0006708329
上記スキームは、ビス（２−（（２−ヒドロキシエチル）スルフィノチオイル）エチル）（（２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）エトキシ）メチル）ホスホネートを得るための化学合成スキームを示している。
実施例３０。２−アミノ−９−（２−（（４−（３−クロロフェニル）−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）メトキシ）エチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンの合成
Figure 0006708329
上記スキームは、２−アミノ−９−（２−（（４−（３−クロロフェニル）−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）メトキシ）エチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンを得るための化学合成スキームを示している。
実施例３１。２−（（２−（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）エトキシ）メチル）−８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン２−オキシドの合成
Figure 0006708329
上記スキームは、２−（（２−（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）エトキシ）メチル）−８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン２−オキシドを得るための化学合成スキームを示している。
実施例３２。（５−ニトロフラン−２−イル）メチルＰ−（（２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）エトキシ）メチル）−Ｎ−（４−クロロブチル）−Ｎ−メチルホスホンアミデートの合成
Figure 0006708329
上記スキームは、（５−ニトロフラン−２−イル）メチルＰ−（（２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）エトキシ）メチル）−Ｎ−（４−クロロブチル）−Ｎ−メチルホスホンアミデートを得るための化学合成スキームを示している。
実施例３３。ジベンジルＰＭＥＧの合成
ジベンジルＰＭＥＧは、以下に示すようにベンジルＰＭＥＧ（実施例４）から調製することができる。
Figure 0006708329
実施例３４。ジベンジル９−［（２−ホスホノメトキシル）エチル］−６ＯＭｅ−グアニンの合成
ジベンジル９−［（２−ホスホノメトキシル）エチル］−６ＯＭｅ−グアニンは、９−［（２−ホスホノメトキシ）エチル］２−アミノ−６−メトキシプリン，トリブチルアミン塩（実施例２３）から調製することができる。
Figure 0006708329
実施例３５。オクタデシルオキシエチルベンジル９−［（２−ホスホノメトキシル）エチル］６−ＯＭｅ−グアニンの合成
化合物オクタデシルオキシエチルベンジル９−［（２−ホスホノメトキシル）エチル］６−ＯＭｅ−グアニンは、以下に示すように９−［（２−ホスホノメトキシ）エチル］２−アミノ−６−メトキシプリン，トリブチルアミン塩（実施例２３）から調製することができる。
Figure 0006708329
実施例３６。ヘキサデシルオキシプロピルベンジル９−［（２−ホスホノメトキシル）エチル］６−ＯＭｅ−グアニンの合成
化合物ヘキサデシルオキシプロピルベンジル９−［（２−ホスホノメトキシル）エチル］６−ＯＭｅ−グアニンは、以下に示すように９−［（２−ホスホノメトキシ）エチル］２−アミノ−６−メトキシプリン，トリブチルアミン塩（実施例２３）から調製することができる。
Figure 0006708329
実施例３７。ニトロフラニルメチルＰＭＥＧプロドラッグの合成
以下に示すように、ベンジルＰＭＥＧを、５−ニトロフルフリルアルコール、ＢｙＢＯＰ、ジイソプロピルエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで、室温にて１８時間処理する。
Figure 0006708329
実施例３８。ニトロフラニルメチルベンジルプロドラッグの合成
以下に示すように、化合物ベンジル９−［（２−ホスホノメトキシル）エチル］６−ＯＭｅ−グアニンを、５−ニトロフルフリルアルコール、ＢｙＢＯＰ、ジイソプロピルエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで、室温にて１８時間処理する。
Figure 0006708329
実施例３９。９−［２−（ベンジルオキシ−（エトキシ−Ｄ−アラニル）−ホスホノメトキシル）エチル］グアニンの合成
化合物９−［２−（ベンジルオキシ−（エトキシ−Ｄ−アラニル）−ホスホノメトキシル）エチル］グアニンは、以下に示すように合成する。
Figure 0006708329
実施例４０。９−［２−（ベンジルオキシ−（エトキシ−Ｌ−アラニル）−ホスホノメトキシル）エチル］グアニンの合成
化合物９−［２−（ベンジルオキシ−（エトキシ−Ｌ−アラニル）−ホスホノメトキシル）エチル］グアニンは、以下に示すように合成する。
Figure 0006708329
実施例４１。９−［２−（ベンジルオキシ−（エトキシ−Ｄ−アラニル）−ホスホノメトキシル）エチル］６−ＯＭｅグアニンの合成
化合物９−［２−（フェノキシ−（エトキシ−Ｄ−アラニル）−ホスホノメトキシル）エチル］６−ＯＭｅグアニンは、以下に示すように合成する。
Figure 0006708329
実施例４２。９−［２−（ベンジルオキシ−（エトキシ−Ｌ−アラニル）−ホスホノメトキシル）エチル］６−ＯＭｅグアニンの合成
化合物９−［２−（フェノキシ−（ベンジルオキシ−Ｌ−アラニル）−ホスホノメトキシル）エチル］６−ＯＭｅグアニンは、以下に示すように合成する。
Figure 0006708329
実施形態
本明細書に開示する組成物及び方法の実施形態は以下を含む。
実施形態Ｐ１。ヒトパピローマウイルスの改善または治療のための薬剤の調製に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用することであり、式（Ｉ）の該化合物は以下の構造を有し：
Figure 0006708329
 ［式中、Ｂ１は
Figure 0006708329
 であり；Ｚ１及びＺ２は独立して、−Ｏ−または−ＮＲＺ−であり、ここでのＲＺはＨまたは場合により置換されたＣ１−４アルキルであり；Ｒ１は、不在、Ｈ、場合により置換された−Ｃ１−２４アルキル、場合により置換された−Ｃ２−２４アルケニル、場合により置換された−（ＣＨＲ４）ａ−Ｏ−Ｃ１−２４アルキル、場合により置換された−（ＣＨＲ４）ｂ−Ｏ−Ｃ２−２４アルケニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリール（Ｃ１−４アルキル）、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、
Figure 0006708329
 からなる群から選択され；Ｒ２は、場合により置換された−Ｃ１−２４アルキル、場合により置換された−Ｃ２−２４アルケニル、場合により置換された−（ＣＨＲ４）ａ−Ｏ−Ｃ１−２４アルキル、場合により置換された−（ＣＨＲ４）ｂ−Ｏ−Ｃ２−２４アルケニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリール（Ｃ１−４アルキル）、
Figure 0006708329
 からなる群から選択され；またはＺ１及びＺ２はＯであり；かつＲ１及びＲ２は一体となって、場合により置換された
Figure 0006708329
 及び場合により置換された
Figure 0006708329
 からなる群から選択される部分を形成し、ここでＺ１、Ｚ２、Ｒ１及びＲ２、リン及びこの部分が、６員環系から１０員環系を形成し；Ｒ３は、非置換のＣ１−６アルキルまたは非置換のＣ３−６シクロアルキルであり；各Ｒ４は独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｃ−Ｓ−Ｃ１−２４アルキルまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ４Ａであり；各Ｒ４Ａは、Ｈ、場合により置換されたＣ１−２４アルキルまたは場合により置換されたアリールであり；各Ｒ５、各Ｒ６及び各Ｒ８は独立して、場合により置換されたＣ１−８アルキル、場合により置換されたＣ２−８アルケニル、場合により置換されたシクロアルキルまたは場合により置換されたアリールであり；各Ｒ７は独立して、Ｈ、場合により置換されたＣ１−８アルキル、場合により置換されたシクロアルキルまたは場合により置換されたアリールであり；各Ｒ９は独立して、Ｈまたは場合により置換されたＣ１−６アルキルであり；各Ｒ１０は独立して、Ｈ、非置換のＣ１−６アルキル、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２−場合により置換されたフェニル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、
Figure 0006708329
 、−ＣＨ２Ｃ−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、
Figure 0006708329
 及び−（ＣＨ２）４ＮＨ２からなる群から選択され；各Ｒ１１は独立して、Ｈ、場合により置換されたＣ１−８アルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたアリール（Ｃ１−６アルキル）であり；各ａ及び各ｂは独立して、１、２、３または４であり；各ｃ及び各ｄは独立して、０、１、２または３であり；ただし、Ｒ１が−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）１７ＣＨ３である場合、Ｚ２はＯではあり得ず、Ｒ２は非置換フェニルではあり得ず；及び、ただしＲ１が不在である場合、Ｚ１はＯ−である］、該ヒトパピローマウイルスは、ウイルスＤＮＡ合成の阻害によりウイルス複製を阻害することによって改善または治療される。
実施形態Ｐ２。ヒトパピローマウイルスの改善または治療に使用される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式（Ｉ）の化合物は以下の構造を有し：
Figure 0006708329
 ［式中、Ｂ１は、
Figure 0006708329
 であり；Ｚ１及びＺ２は独立して、−Ｏ−または−ＮＲＺ−であり、ここでのＲＺはＨまたは場合により置換されたＣ１−４アルキルであり；Ｒ１は、不在、Ｈ、場合により置換された−Ｃ１−２４アルキル、場合により置換された−Ｃ２−２４アルケニル、場合により置換された−（ＣＨＲ４）ａ−Ｏ−Ｃ１−２４アルキル、場合により置換された−（ＣＨＲ４）ｂ−Ｏ−Ｃ２−２４アルケニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリール（Ｃ１−４アルキル）、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、
Figure 0006708329
 からなる群から選択され；Ｒ２は、場合により置換された−Ｃ１−２４アルキル、場合により置換された−Ｃ２−２４アルケニル、場合により置換された−（ＣＨＲ４）ａ−Ｏ−Ｃ１−２４アルキル、場合により置換された−（ＣＨＲ４）ｂ−Ｏ−Ｃ２−２４アルケニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリール（Ｃ１−４アルキル）、
Figure 0006708329
 からなる群から選択され；またはＺ１及びＺ２はＯであり；かつＲ１及びＲ２は一体となって、場合により置換された
Figure 0006708329
 及び場合により置換された
Figure 0006708329
 からなる群から選択される部分を形成し、ここでＺ１、Ｚ２、Ｒ１及びＲ２、リン及びこの部分が６員環系から１０員環系を形成し；Ｒ３は、非置換のＣ１−６アルキルまたは非置換のＣ３−６シクロアルキルであり；各Ｒ４は独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｃ−Ｓ−Ｃ１−２４アルキルまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ４Ａであり；各Ｒ４Ａは、Ｈ、場合により置換されたＣ１−２４アルキルまたは場合により置換されたアリールであり；各Ｒ５、各Ｒ６及び各Ｒ８は独立して、場合により置換されたＣ１−８アルキル、場合により置換されたＣ２−８アルケニル、場合により置換されたシクロアルキルまたは場合により置換されたアリールであり；各Ｒ７は独立して、Ｈ、場合により置換されたＣ１−８アルキル、場合により置換されたシクロアルキルまたは場合により置換されたアリールであり；各Ｒ９は独立して、Ｈまたは場合により置換されたＣ１−６アルキルであり；各Ｒ１０は独立して、Ｈ、非置換のＣ１−６アルキル、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２−場合により置換されたフェニル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、
Figure 0006708329
 、−ＣＨ２Ｃ−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、
Figure 0006708329
 及び−（ＣＨ２）４ＮＨ２からなる群から選択され；各Ｒ１１は独立して、Ｈ、場合により置換されたＣ１−８アルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたアリール（Ｃ１−６アルキル）であり；各ａ及び各ｂは独立して、１、２、３または４であり；各ｃ及び各ｄは独立して、０、１、２または３であり；ただし、Ｒ１が−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）１７ＣＨ３である場合、Ｚ２はＯではあり得ず、Ｒ２は非置換フェニルではあり得ず；及び、ただしＲ１が不在である場合、Ｚ１はＯ−である］、該ヒトパピローマウイルスは、ウイルスＤＮＡ合成の阻害によりウイルス複製を阻害することによって改善または治療される。
実施形態Ｐ３。ヒトパピローマウイルスに感染した細胞に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を接触させることを含む、ヒトパピローマウイルスの改善または治療方法であり、式（Ｉ）の化合物は以下の構造を有し：
Figure 0006708329
 ［式中、Ｂ１は
Figure 0006708329
 であり；Ｚ１及びＺ２は独立して、−Ｏ−または−ＮＲＺ−であり、ここでのＲＺはＨまたは場合により置換されたＣ１−４アルキルであり；Ｒ１は、不在、Ｈ、場合により置換された−Ｃ１−２４アルキル、場合により置換された−Ｃ２−２４アルケニル、場合により置換された−（ＣＨＲ４）ａ−Ｏ−Ｃ１−２４アルキル、場合により置換された−（ＣＨＲ４）ｂ−Ｏ−Ｃ２−２４アルケニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリール（Ｃ１−４アルキル）、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、
Figure 0006708329
 からなる群から選択され；Ｒ２は、場合により置換された−Ｃ１−２４アルキル、場合により置換された−Ｃ２−２４アルケニル、場合により置換された−（ＣＨＲ４）ａ−Ｏ−Ｃ１−２４アルキル、場合により置換された−（ＣＨＲ４）ｂ−Ｏ−Ｃ２−２４アルケニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリール（Ｃ１−４アルキル）、
Figure 0006708329
 からなる群から選択され；またはＺ１及びＺ２はＯであり；かつＲ１及びＲ２は一体となって、場合により置換された
Figure 0006708329
 及び場合により置換された
Figure 0006708329
 からなる群から選択される部分を形成し、ここでＺ１、Ｚ２、Ｒ１及びＲ２、リン及びこの部分が６員環系から１０員環系を形成し；Ｒ３は、非置換のＣ１−６アルキルまたは非置換のＣ３−６シクロアルキルであり；各Ｒ４は独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｃ−Ｓ−Ｃ１−２４アルキルまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ４Ａであり；各Ｒ４Ａは、Ｈ、場合により置換されたＣ１−２４アルキルまたは場合により置換されたアリールであり；各Ｒ５、各Ｒ６及び各Ｒ８は独立して、場合により置換されたＣ１−８アルキル、場合により置換されたＣ２−８アルケニル、場合により置換されたシクロアルキルまたは場合により置換されたアリールであり；各Ｒ７は独立して、Ｈ、場合により置換されたＣ１−８アルキル、場合により置換されたシクロアルキルまたは場合により置換されたアリールであり；各Ｒ９は独立して、Ｈまたは場合により置換されたＣ１−６アルキルであり；各Ｒ１０は独立して、Ｈ、非置換のＣ１−６アルキル、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２−場合により置換されたフェニル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、
Figure 0006708329
 、−ＣＨ２Ｃ−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、
Figure 0006708329
 及び−（ＣＨ２）４ＮＨ２からなる群から選択され；各Ｒ１１は独立して、Ｈ、場合により置換されたＣ１−８アルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたアリール（Ｃ１−６アルキル）であり；各ａ及び各ｂは独立して、１、２、３または４であり；各ｃ及び各ｄは独立して、０、１、２または３であり；ただし、Ｒ１が−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）１７ＣＨ３である場合、Ｚ２はＯではあり得ず、Ｒ２は非置換フェニルではあり得ず；及び、ただしＲ１が不在である場合、Ｚ１はＯ−である］、該ヒトパピローマウイルスは、ウイルスＤＮＡ合成の阻害によりウイルス複製を阻害することによって改善または治療される。
実施形態Ｐ４。ヒトパピローマウイルスに感染した対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ヒトパピローマウイルスの改善または治療方法であり、式（Ｉ）の化合物は以下の構造を有し：
Figure 0006708329
 ［式中、Ｂ１は
Figure 0006708329
 であり；Ｚ１及びＺ２は独立して、−Ｏ−または−ＮＲＺ−であり、ここでのＲＺはＨまたは場合により置換されたＣ１−４アルキルであり；Ｒ１は、不在、Ｈ、場合により置換された−Ｃ１−２４アルキル、場合により置換された−Ｃ２−２４アルケニル、場合により置換された−（ＣＨＲ４）ａ−Ｏ−Ｃ１−２４アルキル、場合により置換された−（ＣＨＲ４）ｂ−Ｏ−Ｃ２−２４アルケニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリール（Ｃ１−４アルキル）、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、
Figure 0006708329
 からなる群から選択され；Ｒ２は、場合により置換された−Ｃ１−２４アルキル、場合により置換された−Ｃ２−２４アルケニル、場合により置換された−（ＣＨＲ４）ａ−Ｏ−Ｃ１−２４アルキル、場合により置換された−（ＣＨＲ４）ｂ−Ｏ−Ｃ２−２４アルケニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリール（Ｃ１−４アルキル）、
Figure 0006708329
 からなる群から選択され；またはＺ１及びＺ２はＯであり；かつＲ１及びＲ２は一体となって、場合により置換された
Figure 0006708329
 及び場合により置換された
Figure 0006708329
 からなる群から選択される部分を形成し、ここでＺ１、Ｚ２、Ｒ１及びＲ２、リン及びこの部分が６員環系から１０員環系を形成し；Ｒ３は、非置換のＣ１−６アルキルまたは非置換のＣ３−６シクロアルキルであり；各Ｒ４は独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｃ−Ｓ−Ｃ１−２４アルキルまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ４Ａであり；各Ｒ４Ａは、Ｈ、場合により置換されたＣ１−２４アルキルまたは場合により置換されたアリールであり；各Ｒ５、各Ｒ６及び各Ｒ８は独立して、場合により置換されたＣ１−８アルキル、場合により置換されたＣ２−８アルケニル、場合により置換されたシクロアルキルまたは場合により置換されたアリールであり；各Ｒ７は独立して、Ｈ、場合により置換されたＣ１−８アルキル、場合により置換されたシクロアルキルまたは場合により置換されたアリールであり；各Ｒ９は独立して、Ｈまたは場合により置換されたＣ１−６アルキルであり；各Ｒ１０は独立して、Ｈ、非置換のＣ１−６アルキル、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２−場合により置換されたフェニル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、
Figure 0006708329
 −ＣＨ２Ｃ−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、
Figure 0006708329
 及び−（ＣＨ２）４ＮＨ２からなる群から選択され；各Ｒ１１は独立して、Ｈ、場合により置換されたＣ１−８アルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたアリール（Ｃ１−６アルキル）であり；各ａ及び各ｂは独立して、１、２、３または４であり；各ｃ及び各ｄは独立して、０、１、２または３であり；ただし、Ｒ１が−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）１７ＣＨ３である場合、Ｚ２はＯではあり得ず、Ｒ２は非置換フェニルではあり得ず；及び、ただしＲ１が不在である場合、Ｚ１はＯ−である］、該ヒトパピローマウイルスは、ウイルスＤＮＡ合成の阻害によりウイルス複製を阻害することによって改善または治療される。
実施形態Ｐ５。実施形態Ｐ１の使用、実施形態Ｐ２の化合物または実施形態Ｐ３またはＰ４の方法であり、該ヒトパピローマウイルスは、高リスクのヒトパピローマウイルスである。
実施形態Ｐ６。実施形態Ｐ５の使用、化合物または方法であり、該ヒトパピローマウイルスは、ＨＰＶ−１６、ＨＰＶ−１８、ＨＰＶ−３１、ＨＰＶ−３３、ＨＰＶ−３５、ＨＰＶ−３９、ＨＰＶ−４５、ＨＰＶ−５１、ＨＰＶ−５２、ＨＰＶ−５６、ＨＰＶ−５８、ＨＰＶ−５９、ＨＰＶ−６８、ＨＰＶ−７３及びＨＰＶ−８２からなる群から選択される。
実施形態Ｐ７。実施形態Ｐ５の使用、化合物または方法であり、ここでヒトパピローマウイルスはＨＰＶ−１６である。
実施形態Ｐ８。実施形態Ｐ５の使用、化合物または方法であり、ここでヒトパピローマウイルスはＨＰＶ−１８である。
実施形態Ｐ９。実施形態Ｐ１の使用、実施形態Ｐ２の化合物または実施形態Ｐ３またはＰ４の方法であり、ここでヒトパピローマウイルスは、低リスクのヒトパピローマウイルスである。
実施形態Ｐ１０。実施形態Ｐ９の使用、化合物または方法であり、ここでヒトパピローマウイルスはＨＰＶ−６である。
実施形態Ｐ１１。実施形態Ｐ９の使用、化合物または方法であり、ここでヒトパピローマウイルスはＨＰＶ−１１である。
実施形態Ｐ１２。実施形態Ｐ１〜Ｐ１１のいずれか１つの使用、化合物または方法であり、ここでＲ１は、不在またはＨであり；Ｒ２は、場合により置換された−Ｃ１−２４アルキル、場合により置換された−Ｃ２−２４アルケニル、場合により置換された−（ＣＨＲ１）ａ−Ｏ−Ｃ１−２４アルキル、場合により置換された−（ＣＨＲ１）ｂ−Ｏ−Ｃ２−２４アルケニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリール（Ｃ１−４アルキル）、
Figure 0006708329
 からなる群から選択される。
実施形態Ｐ１３。実施形態Ｐ１２の使用、化合物または方法であり、ここでＲ１は、不在またはＨであり；Ｒ２は、場合により置換された−（ＣＨＲ１）ａ−Ｏ−Ｃ１−２４アルキルまたは場合により置換された−（ＣＨＲ１）ｂ−Ｏ−Ｃ２−２４アルケニルである。
実施形態Ｐ１４。実施形態Ｐ１２の使用、化合物または方法であり、ここでＲ１は、不在またはＨであり；各Ｒ２は、場合により置換された−Ｃ１−２４アルキルまたは場合により置換された−Ｃ２−２４アルケニルである。
実施形態Ｐ１５。実施形態Ｐ１２の使用、化合物または方法であり、ここでＲ１は、不在またはＨであり；Ｒ２は、場合により置換されたアリールである。
実施形態Ｐ１６。実施形態Ｐ１２の使用、化合物または方法であり、ここでＲ１は、不在またはＨであり；Ｒ２は、場合により置換されたアリール（Ｃ１−４アルキル）である。
実施形態Ｐ１７。実施形態Ｐ１２の使用、化合物または方法であり、ここでＲ１は不在またはＨであり；Ｒ２は
Figure 0006708329
 である。
実施形態Ｐ１８。実施形態Ｐ１２の使用、化合物または方法であり、ここでＲ１は不在またはＨであり；Ｒ２は
Figure 0006708329
 である。
実施形態Ｐ１９。実施形態Ｐ１２の使用、化合物または方法であり、ここでＲ１は不在またはＨであり；Ｒ２は
Figure 0006708329
 である。
実施形態Ｐ２０。実施形態Ｐ１２の使用、化合物または方法であり、ここでＲ１は不在またはＨであり；Ｒ２は
Figure 0006708329
 である。
実施形態Ｐ２１。実施形態Ｐ１２の使用、化合物または方法であり、ここでＲ１は不在またはＨであり；Ｒ２は
Figure 0006708329
 である。
実施形態Ｐ２２。実施形態Ｐ１〜Ｐ１１のいずれか１つの使用、化合物または方法であり、ここでＲ１及びＲ２は独立して、場合により置換された−Ｃ１−２４アルキル、場合により置換された−Ｃ２−２４アルケニル、場合により置換された−（ＣＨＲ１）ａ−Ｏ−Ｃ１−２４アルキル、場合により置換された−（ＣＨＲ１）ｂ−Ｏ−Ｃ２−２４アルケニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリール（Ｃ１−４アルキル）、
Figure 0006708329
 からなる群から選択される。
実施形態Ｐ２３。実施形態Ｐ２２の使用、化合物または方法であり、ここでＲ１及びＲ２は独立して、場合により置換された−（ＣＨＲ１）ａ−Ｏ−Ｃ１−２４アルキルまたは場合により置換された−（ＣＨＲ１）ｂ−Ｏ−Ｃ２−２４アルケニルである。
実施形態Ｐ２４。実施形態Ｐ２２の使用、化合物または方法であり、ここでＲ１及びＲ２は独立して、場合により置換された−Ｃ１−２４アルキルまたは場合により置換された−Ｃ２−２４アルケニルである。
実施形態Ｐ２５。実施形態Ｐ２２の使用、化合物または方法であり、ここでＲ１及びＲ２は独立して、場合により置換されたアリールである。
実施形態Ｐ２６。実施形態Ｐ２２の使用、化合物または方法であり、ここでＲ１及びＲ２は独立して、場合により置換されたアリール（Ｃ１−４アルキル）である。
実施形態Ｐ７。実施形態Ｐ２２の使用、化合物または方法であり、ここでＲ１及びＲ２は独立して、
Figure 0006708329
 である。
実施形態Ｐ２８。実施形態Ｐ２２の使用、化合物または方法であり、ここでＲ１及びＲ２は独立して、
Figure 0006708329
 である。
実施形態Ｐ２９。実施形態Ｐ２２の使用、化合物または方法であり、ここでＲ１及びＲ２は
Figure 0006708329
 である。
実施形態Ｐ３０。実施形態Ｐ２２の使用、化合物または方法であり、ここでＲ１及びＲ２は独立して、
Figure 0006708329
 である。
実施形態Ｐ３１。実施形態Ｐ２２の使用、化合物または方法であり、ここでＲ１は
Figure 0006708329
 であり；Ｒ２は、場合により置換された−Ｃ１−２４アルキルである。
実施形態Ｐ３２。実施形態Ｐ１〜Ｐ３１のいずれか１つの使用、化合物または方法であり、ここでＺ１はＯである。
実施形態Ｐ３３。実施形態Ｐ１〜Ｐ３１のいずれか１つの使用、化合物または方法であり、ここでＺ１はＮＨである。
実施形態Ｐ３４。実施形態Ｐ１〜Ｐ３１のいずれか１つの使用、化合物または方法であり、ここでＺ１は、Ｎ−場合により置換されたＣ１−４アルキルである。
実施形態Ｐ３５。実施形態Ｐ１〜Ｐ３４のいずれか１つの使用、化合物または方法であり、ここでＺ２はＯである。
実施形態Ｐ３６。実施形態Ｐ１〜Ｐ３４のいずれか１つの使用、化合物または方法であり、ここでＺ２はＮＨである。
実施形態Ｐ３７。実施形態Ｐ１〜Ｐ３４のいずれか１つの使用、化合物または方法であり、ここでＺ２は、Ｎ−場合により置換されたＣ１−４アルキルである。
実施形態ｐ３８。実施形態Ｐ１〜Ｐ１１のいずれか１つの使用、化合物または方法であり、ここでＺ１及びＺ２はＯであり；かつＲ１及びＲ２は一体となって、場合により置換された
Figure 0006708329
 及び場合により置換された
Figure 0006708329
 からなる群から選択される部分を形成し、ここでＺ１、Ｚ２、Ｒ１及びＲ２、リン及びこの部分が６員環系から１０員環系を形成する。
実施形態Ｐ３９。実施形態Ｐ１〜Ｐ３８のいずれか１つの使用、化合物または方法であり、ここでＢ１は
Figure 0006708329
 である。
実施形態Ｐ４０。実施形態Ｐ１〜Ｐ３８のいずれか１つの使用、化合物または方法であり、ここでＢ１は
Figure 0006708329
 である。
実施形態Ｐ４１。実施形態Ｐ１〜Ｐ１１のいずれか１つの使用、化合物または方法であり、該化合物は：
Figure 0006708329
Figure 0006708329
、または前述の薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
本明細書に開示する組成物及び方法の更なる実施形態は以下の通りである。
実施形態１。以下からなる群から選択される化合物：
Figure 0006708329
Figure 0006708329
またはその薬学的に許容される塩。
実施形態２。以下からなる群から選択される化合物：
Figure 0006708329
Figure 0006708329
またはその薬学的に許容される塩。
実施形態３。以下からなる群から選択される化合物：
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
またはその薬学的に許容される塩。
実施形態４。以下からなる群から選択される化合物：
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
またはその薬学的に許容される塩。
実施形態５。以下からなる群から選択される化合物：
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
またはその薬学的に許容される塩。
実施形態６。以下からなる群から選択される化合物：
Figure 0006708329
Figure 0006708329
またはその薬学的に許容される塩。
実施形態７。以下からなる群から選択される化合物：
Figure 0006708329
Figure 0006708329
またはその薬学的に許容される塩。
実施形態８。以下からなる群から選択される化合物：
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
またはその薬学的に許容される塩。
実施形態９。以下からなる群から選択される化合物：
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１０。以下からなる群から選択される化合物：
Figure 0006708329
Figure 0006708329
またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１１。以下からなる群から選択される化合物：
Figure 0006708329
Figure 0006708329
またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１２。以下からなる群から選択される化合物：
Figure 0006708329
Figure 0006708329
またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１３。以下からなる群から選択される化合物：
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１４。以下からなる群から選択される化合物：
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１５。以下からなる群から選択される化合物：
Figure 0006708329
Figure 0006708329
、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１６。以下からなる群から選択される化合物：
Figure 0006708329
Figure 0006708329
、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１７。以下からなる群から選択される化合物：
Figure 0006708329
Figure 0006708329
またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１８。以下からなる群から選択される化合物：
Figure 0006708329
Figure 0006708329
またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１９。以下からなる群から選択される化合物：
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
またはその薬学的に許容される塩。
実施形態２０。以下からなる群から選択される化合物：
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態２１。以下からなる群から選択される化合物：
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329


またはその薬学的に許容される塩。
実施形態２２。以下からなる群から選択される化合物：
Figure 0006708329
Figure 0006708329
Figure 0006708329
またはその薬学的に許容される塩。
実施形態２３。以下からなる群から選択される化合物：
Figure 0006708329
 またはその薬学的に許容される塩。
実施形態２４。以下からなる群から選択される化合物：
Figure 0006708329
 （式中、ＲＭは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、（ヘテロシクリル）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、アジド、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、一置換アミノ基または二置換アミノ基であり；フェニル環は、ＲＭによって１、２または３回、置換される場合がある）、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態２５。以下からなる群から選択される化合物：
Figure 0006708329
 （式中、ＲＭは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、（ヘテロシクリル）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、アジド、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、一置換アミノ基または二置換アミノ基であり；フェニル環は、ＲＭによって１、２または３回、置換される場合がある）、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態２６。以下からなる群から選択される化合物：
Figure 0006708329
 （式中、ＲＭは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、（ヘテロシクリル）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、アジド、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、一置換アミノ基または二置換アミノ基であり；フェニル環は、ＲＭによって１、２または３回、置換される場合がある）、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態２７。薬学的に許容される担体に、有効量の実施形態１〜２６のいずれか１つの化合物を含む医薬組成物。
実施形態２８。組成物が局所送達に適している実施形態２７の医薬組成物。
実施形態２９。ヒトパピローマウイルスに感染した宿主の治療方法であって、有効量の実施形態１〜２８のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を、場合により薬学的に許容される担体で投与することを含む。
実施形態３０。ヒトパピローマウイルスに感染した宿主の治療方法であって、有効量の実施形態１〜２８のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を、場合により薬学的に許容される担体で投与することを含み、ここでヒトパピローマウイルスは、高リスクのヒトパピローマウイルスである。
実施形態３１。ヒトパピローマウイルスがＨＰＶ−１６、ＨＰＶ−１８、ＨＰＶ−３１、ＨＰＶ−３３、ＨＰＶ−３５、ＨＰＶ−３９、ＨＰＶ−４５、ＨＰＶ−５１、ＨＰＶ−５２、ＨＰＶ−５６、ＨＰＶ−５８、ＨＰＶ−５９、ＨＰＶ−６８、ＨＰＶ−７３及びＨＰＶ−８２からなる群から選択される、実施形態３０の方法。
実施形態３２。ヒトパピローマウイルスがＨＰＶ−１６である実施形態３０の方法。
実施形態３３。ヒトパピローマウイルスがＨＰＶ−１８である実施形態３０の方法。
実施形態３４。宿主がヒトである実施形態２９のいずれかの方法。
実施形態３５。宿主がヒトである実施形態３０のいずれかの方法。
実施形態３６。宿主がヒトである実施形態３１のいずれかの方法。
実施形態３７。宿主がヒトである実施形態３２のいずれかの方法。
実施形態３８。パピローマウイルス感染の治療のための医薬の製造での、実施形態１〜２８のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
実施形態３９。実施形態１〜２８のいずれかに記載の化合物を製造に使用することを特徴とする、パピローマウイルス感染治療での治療的使用を目的とした医薬の製造方法。
実施形態４０。次の構造を有する化合物：
Figure 0006708329
 またはその薬学的に許容される塩の、パピローマウイルス感染治療のための医薬の製造での使用。
実施形態４１。次の構造を有する化合物：
Figure 0006708329
 またはその薬学的に許容される塩の、パピローマウイルス感染治療のための医薬の製造での使用。
上記は明確さ及び理解を目的とする実例及び例示として、一部を詳細に記述しているが、本開示の趣旨を逸脱することなく多数の様々な変更を行うことができることは当業者によって理解される。したがって、本明細書で開示する形態は例示のみを目的としており、本開示の範囲を限定することを意図しておらず、むしろ本開示の真の範囲及び趣旨に属するいかなる変更形態及び代替形態も包含されることを意図していることは、明確に理解されるべきである。

Claims (63)

  1. 以下からなる群から選択される化合物：
    Figure 0006708329
    Figure 0006708329
    またはその薬学的に許容される塩。
  2. 以下からなる群から選択される化合物：
    Figure 0006708329
    Figure 0006708329
    Figure 0006708329
    またはその薬学的に許容される塩。
  3. 以下からなる群から選択される化合物：
    Figure 0006708329
    Figure 0006708329
    Figure 0006708329

    またはその薬学的に許容される塩。
  4. 以下からなる群から選択される化合物：
    Figure 0006708329
    Figure 0006708329
    またはその薬学的に許容される塩。
  5. 以下からなる群から選択される化合物：
    Figure 0006708329
    Figure 0006708329
    またはその薬学的に許容される塩。
  6. 以下からなる群から選択される化合物：
    Figure 0006708329
    Figure 0006708329
    またはその薬学的に許容される塩。
  7. 以下からなる群から選択される化合物：
    Figure 0006708329
    Figure 0006708329
    またはその薬学的に許容される塩。
  8. 以下からなる群から選択される化合物：
    Figure 0006708329
    Figure 0006708329
    またはその薬学的に許容される塩。
  9. 以下からなる群から選択される化合物：
    Figure 0006708329
    Figure 0006708329
    またはその薬学的に許容される塩。
  10. 以下からなる群から選択される化合物：
    Figure 0006708329
    Figure 0006708329
    Figure 0006708329
    またはその薬学的に許容される塩。
  11. 以下からなる群から選択される化合物：
    Figure 0006708329
    Figure 0006708329
    Figure 0006708329
    またはその薬学的に許容される塩。
  12. 以下からなる群から選択される化合物：
    Figure 0006708329
    Figure 0006708329
    Figure 0006708329
    またはその薬学的に許容される塩。
  13. 以下からなる群から選択される化合物：
    Figure 0006708329
    Figure 0006708329
    Figure 0006708329
    またはその薬学的に許容される塩。
  14. 以下からなる群から選択される化合物：
    Figure 0006708329
    Figure 0006708329
    Figure 0006708329
    またはその薬学的に許容される塩。
  15. 以下からなる群から選択される化合物：
    Figure 0006708329
    Figure 0006708329
    Figure 0006708329
    またはその薬学的に許容される塩。
  16. 以下からなる群から選択される化合物：
    Figure 0006708329
    Figure 0006708329
    またはその薬学的に許容される塩。
  17. 以下からなる群から選択される化合物：
    Figure 0006708329
    Figure 0006708329
    またはその薬学的に許容される塩。
  18. 以下からなる群から選択される化合物：
    Figure 0006708329
    Figure 0006708329
    またはその薬学的に許容される塩。
  19. 以下からなる群から選択される化合物：
    Figure 0006708329
    Figure 0006708329
    Figure 0006708329
    またはその薬学的に許容される塩。
  20. 以下からなる群から選択される化合物：
    Figure 0006708329
    Figure 0006708329
    Figure 0006708329
    またはその薬学的に許容される塩。
  21. 以下からなる群から選択される化合物：
    Figure 0006708329
     またはその薬学的に許容される塩。
  22. 以下からなる群から選択される化合物：
    Figure 0006708329
    Figure 0006708329
    （式中、
    ＲＭは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、（ヘテロシクリル）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）、ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−、−ＯＣ（＝Ｓ）−Ｎ（ＲＡＲＢ）、ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）、ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡＲＢ）、ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、アジド、シリル、−ＳＲ、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、一置換アミノ基または二置換アミノ基であり；
    Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアラルキルであり；
    ＲＡおよびＲＢは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキル及び（ヘテロシクリル）アルキルから選択され；並びに
    フェニル環は、ＲＭによって１、２または３回、置換されている）、
    またはその薬学的に許容される塩。
  23. 以下からなる群から選択される化合物：
    Figure 0006708329
    Figure 0006708329
    （式中、
    ＲＭは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、（ヘテロシクリル）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）、ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−、−ＯＣ（＝Ｓ）−Ｎ（ＲＡＲＢ）、ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）、ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡＲＢ）、ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、アジド、シリル、−ＳＲ、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、一置換アミノ基または二置換アミノ基であり；
    Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアラルキルであり；
    ＲＡおよびＲＢは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキル及び（ヘテロシクリル）アルキルから選択され；並びに
    フェニル環は、ＲＭによって１、２または３回、置換される場合がある）、
    またはその薬学的に許容される塩。
  24. 以下からなる群から選択される化合物：
    Figure 0006708329
    Figure 0006708329
    （式中、
    ＲＭは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、（ヘテロシクリル）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）、ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−、−ＯＣ（＝Ｓ）−Ｎ（ＲＡＲＢ）、ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）、ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡＲＢ）、ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、アジド、シリル、−ＳＲ、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、一置換アミノ基または二置換アミノ基であり；
    Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアラルキルであり；
    ＲＡおよびＲＢは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキル及び（ヘテロシクリル）アルキルから選択され；並びに
    フェニル環は、ＲＭによって１、２または３回、置換される場合がある）、
    またはその薬学的に許容される塩。
  25. 式（Ｉ）：
    Figure 0006708329
     ［式中、
    Ｂ１は、
    Figure 0006708329
     であり；
    Ｚ１及びＺ２は独立して、酸素原子及びＮＲＺから選択され；
    ＲＺは、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ１は、Ｃ１−２４アルキル、Ｃ２−２４アルケニル、−（ＣＨＲ４）ａ−Ｏ−Ｃ１−２４アルキル、−（ＣＨＲ４）ｂ−Ｏ−Ｃ２−２４アルケニル、アリール、アリール（Ｃ１−４アルキル）−、ヘテロアリール、及び、
    Figure 0006708329
     から選択され；
    Ｒ２は、アリール（Ｃ１−４アルキル）−であり；
    Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され；
    Ｒ４は、Ｈ、−（ＣＨ２）ｃ−Ｓ−Ｃ１−２４アルキル及び−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ４Ａから選択され；
    Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｃ１−２４アルキル及びアリールから選択され；
    Ｒ９は、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され；
    Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、
    Figure 0006708329
     、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、
    Figure 0006708329
     及び−（ＣＨ２）４ＮＨ２から選択され；
    Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、シクロアルキル、アリール及びアリール（Ｃ１−６アルキル）−から選択され；
    ａ及びｂは独立して、１、２、３及び４から選択され；並びに
    ｃ及びｄは独立して、０、１、２及び３から選択される。］
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  26. Ｒ３がメチルである、請求項２５に記載の化合物。
  27. Ｚ１が酸素原子であり、及びＺ２が酸素原子である、請求項２５または２６に記載の化合物。
  28. Ｚ１が、酸素原子であり；
    Ｚ２が、ＮＲＺであり；及び
    ＲＺが、Ｈである；
    請求項２５または２６に記載の化合物。
  29. Ｒ１が、−（ＣＨＲ４）ａ−Ｏ−Ｃ１−２４アルキルであり；
    Ｒ４が、Ｈであり；及び
    ａが、２である；
    請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
  30. Ｒ２がベンジルである、請求項２５〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
  31. Ｒ１が、
    Figure 0006708329
     であり；
    Ｒ９が、Ｈであり；
    Ｒ１０が、メチルであり；及び
    Ｒ１１が、メチルまたはエチルである；
    請求項２５、２６、２７、２８または３０の化合物。
  32. 次の構造：
    Figure 0006708329
     の請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  33. 次の構造：
    Figure 0006708329
     の請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  34. 次の構造：
    Figure 0006708329
     の請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  35. 式（Ｉ）：
    Figure 0006708329
     ［式中、
    Ｂ１は、
    Figure 0006708329
     であり；
    Ｚ１は、ＮＲＺであり；
    Ｚ２は、酸素原子であり；
    ＲＺは、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ１は、Ｃ２−２４アルケニル、−（ＣＨＲ４）ａ−Ｏ−Ｃ１−２４アルキル、−（ＣＨＲ４）ｂ−Ｏ−Ｃ２−２４アルケニル、ヘテロアリール及び
    Figure 0006708329
     から選択され；
    Ｒ２は、アリール（Ｃ１−４アルキル）−であり；
    Ｒ４は、Ｈ、−（ＣＨ２）ｃ−Ｓ−Ｃ１−２４アルキル及び−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ４Ａから選択され；
    Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｃ１−２４アルキル及びアリールから選択され；
    Ｒ９は、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され；
    Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、
    Figure 0006708329
     、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、
    Figure 0006708329
     及び−（ＣＨ２）４ＮＨ２から選択され；
    Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、シクロアルキル、アリール及びアリール（Ｃ１−６アルキル）−から選択され；
    ａ及びｂは独立して、１、２、３及び４から選択され；並びに
    ｃ及びｄは独立して、０、１、２及び３から選択される。］
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  36. ＲＺがＨである、請求項３５に記載の化合物。
  37. Ｒ１が
    Figure 0006708329
     である、請求項３５または３６に記載の化合物。
  38. Ｒ９が、Ｈであり；
    Ｒ１０が、メチルであり；
    Ｒ１１が、メチルまたはエチルである；
    請求項３７に記載の化合物。
  39. Ｒ２がベンジルである、請求項３５〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
  40. 次の構造：
    Figure 0006708329
     の請求項３５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  41. 次の構造：
    Figure 0006708329
     の請求項３５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  42. 次の構造：
    Figure 0006708329
     の化合物のジュウテリウム同位体
    ［式中、少なくとも１つの１Ｈが、２Ｈ（ジュウテリウム）に置換されている。］。
  43. 次の構造：
    Figure 0006708329
     の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  44. 次の構造：
    Figure 0006708329
     の請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  45. 次の構造：
    Figure 0006708329
     の化合物のジュウテリウム同位体
    ［式中、少なくとも１つの１Ｈが、２Ｈ（ジュウテリウム）に置換されている。］。
  46. ジュウテリウムを含まない類似体よりも、高い代謝安定性を有する、請求項４２または４５に記載の化合物のジュウテリウム同位体。
  47. ジュウテリウムを含まない類似体と比較して、ｉｎ ｖｉｖｏにおける半減期が増加している、請求項４２または４５に記載の化合物のジュウテリウム同位体。
  48. 薬学的に許容される担体に、有効量の請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  49. 前記組成物が局所送達に適している、請求項４８に記載の医薬組成物。
  50. ヒトパピローマウイルスに感染した宿主を治療するための、有効量の請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、場合により薬学的に許容される担体に含む、医薬組成物。
  51. 前記ヒトパピローマウイルスが、ＨＰＶ−１１、ＨＰＶ−１６、ＨＰＶ−１８、ＨＰＶ−３１、ＨＰＶ−３３、ＨＰＶ−３５、ＨＰＶ−３９及びＨＰＶ−４５からなる群から選択される、請求項５０に記載の医薬組成物。
  52. 前記ヒトパピローマウイルスが、ＨＰＶ−５１、ＨＰＶ−５２、ＨＰＶ−５６、ＨＰＶ−５８、ＨＰＶ−５９、ＨＰＶ−６８、ＨＰＶ−７３及びＨＰＶ−８２からなる群から選択される、請求項５０に記載の医薬組成物。
  53. 前記ヒトパピローマウイルスがＨＰＶ−１６である、請求項５１に記載の医薬組成物。
  54. 前記ヒトパピローマウイルスがＨＰＶ−１８である、請求項５１に記載の医薬組成物。
  55. 前記宿主がヒトである、請求項５０〜５４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  56. ヒトパピローマウイルスに感染した宿主を治療するための医薬組成物であって、
    次の構造：
    Figure 0006708329
     を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を、場合により薬学的に許容可能な担体に含む、医薬組成物。
  57. ヒトパピローマウイルスに感染した宿主を治療するための医薬組成物であって、
    次の構造：
    Figure 0006708329
     を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を、場合により薬学的に許容可能な担体に含む、医薬組成物。
  58. ヒトパピローマウイルスがＨＰＶ−５２である、請求項５０に記載の医薬組成物。
  59. ヒトパピローマウイルスがＨＰＶ−５８である、請求項５０に記載の医薬組成物。
  60. 坐剤として投与される、請求項４８に記載の医薬組成物。
  61. 前記坐剤が膣内リングである、請求項６０に記載の医薬組成物。
  62. 頸部、直腸、陰茎、膣及び口咽頭のがんに感染した宿主を治療するための医薬組成物であって、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、場合により薬学的に許容可能な担体に含む、医薬組成物。
  63. 子宮頸部上皮内腫瘍、膣または肛門上皮内腫瘍に感染した宿主を治療するための医薬組成物であって、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、場合により薬学的に許容可能な担体に含む、医薬組成物。

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