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KR20230145550A - 뉴클레오타이드 유사체 - Google Patents

뉴클레오타이드 유사체 Download PDF

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Publication number
KR20230145550A
KR20230145550A KR1020237034607A KR20237034607A KR20230145550A KR 20230145550 A KR20230145550 A KR 20230145550A KR 1020237034607 A KR1020237034607 A KR 1020237034607A KR 20237034607 A KR20237034607 A KR 20237034607A KR 20230145550 A KR20230145550 A KR 20230145550A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hpv
optionally substituted
alkyl
compound
cancer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
KR1020237034607A
Other languages
English (en)
Inventor
칼 와이 호스테틀러
제임스 알 비들
나데이다 발리아에바
Original Assignee
더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 filed Critical 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
Publication of KR20230145550A publication Critical patent/KR20230145550A/ko
Pending legal-status Critical Current

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Abstract

본 명세서에서, 특히, 비환식 뉴클레오타이드 유사체 및 유두종 바이러스 감염을 치료하고/하거나 개선시키기 위해 비환식 뉴클레오타이드 유사체를 이용하는 방법이 개시된다. 일 실시형태에서, 본 발명은 상당한 항증식성 숙주 세포 효과가 존재하지 않을 때 유두종 바이러스에 대해 항바이러스 활성을 지니는 화합물을 기재한다. 따라서, 본 발명은 고위험 HPV 유형의 바이러스 DNA 합성 및/또는 비리온의 생성을 선택적으로 저해하고/하거나 차단하는 항바이러스 제제를 포함한다.

Description

뉴클레오타이드 유사체{NUCLEOTIDE ANALOGS}
관련출원에 대한 상호참조
본 출원은 2014년 9월 15일자로 출원된 미국 가출원 특허 제62/050,624호의 유익을 주장하며, 이 기초출원의 내용은 그의 전문이 그리고 모든 목적을 위하여 본 명세서에 참고로 포함된다.
기술분야
본 출원은, 특히, 뉴클레오타이드 유사체, 개시된 뉴클레오타이드 유사체를 포함하는 약제학적 조성물, 및 그들의 합성 방법에 관한 것이다. 또한 단독으로, 또는 특히 바이러스 감염, 예컨대 유두종 바이러스에 의해 야기되는 것의 치료를 위한 것을 포함하는 1종 이상의 다른 제제와 병용요법으로 개시된 뉴클레오타이드 유사체를 이용하여 질환 및/또는 병태를 치료하는 방법이 개시된다.
바이러스는 숙주 세포 내에서만 그들의 DNA 또는 RNA를 복제할 수 있는 감염성 입자이다. 바이러스 감염은 인간 및 포유류에서 경증 내지 중증의 질병을 야기할 수 있고, 일부 경우에, 사망을 초래할 수 있다. 바이러스 감염의 예는 B형 및 C형 간염, 두창, 단순포진, 거대세포바이러스, 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 인플루엔자, 아데노바이러스, 수두, BK 바이러스, JC 바이러스 및 유두종 바이러스를 포함한다. 바이러스 감염은 인간 및 다른 종에서 암을 야기할 수 있다. 암을 야기하는 것으로 알려진 바이러스는 인유두종 바이러스(HPV), B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV), HIV 및 엡스타인-바 바이러스(EBV)를 포함한다.
유두종 바이러스는 인간에서 항문 생식 영역을 포함하는 피부 및 점막을 감염시키는 비-외피 DNA 바이러스의 그룹이다. 그들은 피부 사마귀, 생식기 사마귀 및 호흡기 유두종 및 암을 야기하는 것으로 알려져 있다. 인간에서, 유두종 바이러스는 자궁경부 상피내 종양, 질 및 항문 상피내 종양, 및 궁극적으로는 자궁암을 야기하는 전암성 자궁경부 병변을 야기할 수 있다.
알파-유두종 바이러스 속의 몇몇 종은 인간 암을 야기할 가능성이 더 많은 고위험 유형의 HPV를 포함한다. 암-유발 HPV 유형의 대부분은 알파-7 및 알파-9 종으로부터 유래되며, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 및 82형을 포함한다. HPV에 의해 야기되는 암은 자궁경부, 직장, 음경, 질 및 구강인두암을 포함한다. 가장 통상적인 암-유발 HPV 유형은 16 및 18이다. HPV-16 및 -18은 자궁경부암의 70%의 원인이 되는 것으로 보고되며; 성병 사마귀의 90%는 저위험 HPV 6형 및 11형에 의해 야기된다. HPV 감염의 존재는 세레비스타(CEREVISTA)(등록상표)(홀로직(Hologic)), 코바스(COBAS)(등록상표)(로슈(Roche))와 같은 제품 및 기타 상업적으로 입수 가능한 제품을 이용하는 PAP 도말 및/또는 DNA 프로브 시험을 이용하여 검출될 수 있다. 현재 이용 가능한 HPV DNA 시험은 HPV-16 및 HPV 18을 포함하는 14종의 고 위험 HPV 유형으로부터의 DNA를 검출한다. 백신은 첫 성 경험 전에 투여된다면 효과적일 수 있는 HPV 6, 11, 16 및 18에 대해 개발되었다. 그러나, HPV 백신은 HPV로 이미 감염된 성욕이 왕성한 여성에서 거의 이점을 제공하지 않을 수도 있다.
성숙 비리온을 생성하는 HPV 복제 및 바이러스 DNA 합성은 자궁경부 상피 세포의 기저층에서 처음 생기고 감염이 진행됨에 따라 기저층 위 세포를 수반하도록 증폭한다. 감염의 몇 개월 또는 몇 년 후에, HPV DNA 에피솜의 구성요소는 상피 세포 게놈 DNA 내로 통합될 수 있다. 통합된 구성요소는 일반적으로 바이러스 L1, 긴 조절 영역(long control region: LCR), 및 E6 및 E7 암유전자를 포함한다. 이는 시간에 따라 세포 주기 제어의 상실 및 자궁경부암으로의 진행을 야기하는 E6 및 E7 종양단백질(oncoprotein)의 과발현을 초래한다. 그러나, HPV DNA, 예컨대 헬라(HeLa)(HPV 18), SiHa(HPV 16), CaSki(HPV 16) 및 Me180(HPV39) 생성 바이러스 복제가 통합된 자궁경부암 세포주는 생기지 않고 있다. 따라서, 통합된 E6 및 E7을 함유하는 인간 자궁경부암 세포주의 세포 분할을 저해하는 화합물을 연구는 생산적 바이러스 DNA 합성의 저해에 관한 지식을 제공하지 않는다. HPV 및 그의 복제에 관한 추가적인 정보는 전문이 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Fields Virology 1662-1703 (David M. Knipe, Ph.D. and Peter M. Howley, MD eds., 6th ed., Wolters Kluwer, 2013)(2001)]에서 제공된다. 인유두종 바이러스 감염에 대해 현재 승인된 항바이러스 치료는 없다.
항바이러스 약물의 한 가지 부류는 바이러스 성장에 필수적인 DNA 또는 RNA 복제를 방해하는 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 유사체이다. 항바이러스 뉴클레오사이드 유사체의 예는 레트로비어(RETROVIR)(등록상표), 조비락스(ZOVIRAX)(등록상표), 사이토벤(CYTOVENE)(등록상표), 에피비어(EPIVIR)(등록상표) 및 엠트리바(EMTRIVA)(등록상표)를 포함한다.
뉴클레오타이드 유사체는 환식 뉴클레오사이드 포스포네이트(ANP)를 포함한다. 뉴클레오타이드 유사체는 처음에 모 뉴클레오사이드의 첫 번째 인산화를 피하도록 설계되었다. 이런 제1 인산화는 뉴클레오사이드 3인산염의 생성에서 제한 단계로서 확인되었다. ANP의 예는 각각 인간 감염, 예컨대 HBV, HIV 및 CMV에 대해 활성인 아데포비어, 테노포비어 및 시도포비어(CDV)를 포함한다. ANP는 1) 그들의 분자량 및 2) 포스포네이트 모이어티에 대한 2가 음전하의 존재에 기인하여 포유류의 위장관으로부터 불량하게 흡수된다는 것이 공지되어 있다. 그들의 불량한 경구 약동학 특성 때문에, ANP는 임상적으로 유용한 치료제를 생성하기 위해 프로드러그로 전환되었다. 예를 들어, 테노포비어는 HIV의 치료를 위해 비리어드(VIREAD)(등록상표); 다이소프록실(다이에스터) 퓨마레이트로서 시판된다. 아데포비어는 HBV의 치료를 위해 헵세라(HEPSERA)(등록상표); 다이피복실 에스터로서 시판된다.
ANP 프로드러그의 추가적인 예는 II상 프라데포비어 및 III상 GS-7340을 포함하며, 문헌[Pradere, U. et al., "Synthesis of Nucleoside and Phosphonate Prodrugs", Chemical Reviews,.2014, 114, 9154-9218] 및 다음의 구조를 참조한다.
ANP의 증가된 경구 생체 이용 가능성에 대한 대안의 접근은 알콕시알킬 모노에스터 또는 알킬 모노에스터를 제조하는 것이었다. 예를 들어, 문헌[Beadle et al., "Synthesis and Antiviral Evaluation of Alkoxyalkyl Derivatives of 9-(S)-(3-Hydroxy-2-phosphono-methoxypropyl) adenine against Cytomegalovirus", J. Med. Chem., 2006, 49:2010-215; Painter et al., "Evaluation of Hexadecyloxypropyl-9-R-[2-(Phosphonomethoxy)Propyl]-Adenine, CMX157, as a Potential Treatment for Human Immunodeficiency Virus Type 1 and Hepatitis B Virus Infections," Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2007, 51:3505-3509; Valiaeva et al., "Synthesis and antiviral evaluation of alkoxyalkyl esters of acyclic purine and pyrimidine nucleoside phosphonates against HIV-1 in vitro", Antiviral Research, 2006, 72:10-19; Aldern et al., "Update and Metabolism of Cidofovir and Oleyloxyethyl-cidofovir in Human Papillomavirus Positive ME-180 Human Cervical Cancer Cells" Abstract 173 Antiviral Res., 2007, 74(3):A83; Hostetler et al., "Enhanced Anti-proliferative effects of alkoxyalkyl esters of cidofovir in human cervical cancer cells in vitro" Mol. Cancer Ther., 2006, 51(1): 156-158; Trahan et al., "Antiproliferative Effects of Octadecyloxyethyl-Phosphonomethoxyethylguanine (ODE-PMEG) on the Growth of Human Papilloma Virus Positive Cervical Carcinoma (ME-180) Cells in Vitro and Solid Tumors in Athymic Nude Mice" Abstract 85 Antiviral Res., 2009, 82(2):A42; Valiaeva et al., "Anti-proliferative Effects of Octadecyloxyethyl 9-[2-(Phosphonomethoxy)Ethyl] Guanine against Me-180 Human Cervical Cancer Cells in vitro and in vivo", Chemotherapy, 2010, 56:(1)54-59; Valiaeva et al., "Synthesis and antiviral evaluation of 9-(S)-[3-alkoxy-2-(phosphonomethoxy)-propyl] nucleoside alkoxyalkyl esters: Inhibitors of hepatitis C virus and HIV-1 replication", Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2011, 19:4616-4625.] 참조. 추가로, 호스테틀러(Hostetler)에 대한 특허 출원 및 특허를 참조한다: 미국 특허 제6,716,825호; 미국 특허 제7,034,014호; 미국 특허 제7,094,772호; 미국 특허 제7,098,197호; 미국 특허 제7,652,001호; 미국 특허 제7,452,898호; 미국 특허 제7,790,703호; 미국 특허 제7,687,480호; 미국 특허 제7,749,983호; 미국 특허 제7,994,143호; 미국 특허 제8,101,745호; 미국 특허 제8,008,308호; 미국 특허 제8,193,167호; 미국 특허 제8,309,565호; 미국 특허 제8,318,700호; 미국 특허 제8,846,643호; 미국 특허 제8,710,030호; 미국 특허 제8,889,658호, 미국 특허 공개 제2015/0080344호 및 미국 특허 공개 제2015/0051174호; 리젠츠 오브 유니버시티 오브 캘리포니아: WO 1996/39831; WO 2001/039724; WO 2005/087788; WO 2006/066074; WO 2006/076015; 및 WO 2011/130557; 및 다나 파버 암 연구소 인코포레이티드(Dana Farber Cancer Institute, Inc.): WO/1998/38202 참조.
시도포비어, HDP-CDV(브린시도포비어)의 헥사데실옥시프로필 에스터는 HCT 수용인에서 아데노바이러스 및 CMV 감염의 치료를 위해 현재 개발 중에 있다. 상기 약물은 현재 III상에 있다. 예를 들어, 미국 특허 제9,006,218호; 미국 특허 제8,993,542호; 미국 특허 제8,962,829호; 미국 특허 제8,614,200호; 미국 특허 제8,569,321호; 미국 특허 제7,994,143호; 미국 특허 제7,749,983호; 미국 특허 제6,599,887호; 미국 특허 제6,448,392호; WO 2007/130783; WO 2008/133966; WO 2009/094190; WO 2011/011519; WO 2011/011710; WO 2011/017253 및 WO 2011/053812 참조.
포스포노메톡시에틸 또는 비환식 뉴클레오사이드 포스포네이트의 1,3-비스(포스포노메톡시)프로판-2-일 친유성 에스터, 및 ANP의 알킬 다이에스터의 합성이 개시되었다. 문헌[Holy et al., "Structure-Antiviral Activity Relationship in the Series of Pyrimidine and Purine N-[2-(2-Phosphono-methyloxy)ethyl] Nucleotide Analogues. Derivatives Substituted at the Carbon Atoms of the base", J. Med. Chem., 1999, 42(12):2064-2086; Holy et al., "Synthesis of phosphonomethoxyethyl or 1,3-bis(phosphonomethoxy) propan-2-yl lipophilic esters of acyclic nucleoside phosphonates", Tetrahedron, 2007, 63:11391-11398] 참조. 항암 포스포네이트 유사체의 합성이 또한 연구되었다; WO 2004/096235; WO 2005/066189 및 WO 2007/002808 참조. ANP의 프로드러그의 합성이 또한 연구되었다; WO 2006/114064 및 WO 2006/114065 참조. 암 및 바이러스 감염의 치료를 위한 퓨린 뉴클레오사이드 일인산염 프로드러그의 합성이 또한 연구되었다; WO 2010/091386 참조.
특정 비환식 뉴클레오사이드 포스포네이트 다이에스터는 미국 특허 제8,835,630호(본 출원의 우선일에 공개됨) 및 미국 특허 공개 제2014/0364397호에 개시되어 있다.
PMEG 2인산염은 DNA 중합효소 알파, 델타 및 엡실론의 사슬-종결 저해제이다(Kramata P, Votruba I, Otova B, Holy A. Different inhibitory potencies of acyclic phosphonomethoxyalkyl nucleotide analogs toward DNA polymerases alpha, delta and epsilon. Mol Pharmacol. 1996 Jun;49(6): 1005-11. PubMed PMID: 8649338). 그러나, 중합효소 베타, 감마 및 엡실론의 저해는 덜 확연하다. Pol 델타 및 엡실론은 DNA 수선에 수반되며, 엑소뉴클라제 활성을 가진다. 크라마타(Kramata) 등은 PMEG-종결 프라이머가 pol 델타에 의해 수선될 수 없다는 것을 보여주었다(Kramata P, Downey KM, Paborsky LR. Incorporation and excision of 9-(2-phosphonylmethoxyethyl)guanine (PMEG) by DNA polymerase delta and epsilon in vitro. J Biol. Chem. 1998 Aug 21;273(34):21966-71. PubMed PMID: 9705337).
아직 암으로 진행되지 않은 초기 HPV 감염을 치료하기 위해 사용되는 승인되지 않은 약제학적 약물이 현재 있지만, 생식기 사마귀의 치료를 위한 테오브로마 카카오(Theobroma cacao)로부터의 특정 에피카테킨, 에피카테킨 올리고머 또는 티올화된 에피카테킨이 개시되었다; 미국 특허 공개 제2015/0011488호 참조.
피리미딘, 5-플루오로유라실은 HPV에 대해 활성이지만, 고도로 독성이다. 광범위 항바이러스제 GSK983은 항 HPV 활성을 갖는 것으로 나타났지만, 아직 인간에서 광범위하게 연구되지 않았다. 항-HPV 활성을 갖는 다른 소분자는 코발트 복합체 CDC-96, 인돌-3-카빈올(I3C) 및 면역조절 이미퀴모드를 포함한다(미국 특허 공개 제2015/0011488호 참조).
지금까지, 아직 암으로 진행되지 않은 초기 HPV를 치료하기 위해 사용된 승인된 약제학적 약물은 없다. 본 명세서에서 이들 및 당업계의 다른 문제에 대한 해결책을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 상당한 항증식성 숙주 세포 효과가 존재하지 않을 때 유두종 바이러스에 대해 항바이러스 활성을 지니는 화합물을 기재한다.
따라서, 본 발명은 고위험 HPV 유형의 바이러스 DNA 합성 및/또는 비리온의 생성을 선택적으로 저해하고/하거나 차단하는 항바이러스 제제를 포함한다. 이어서, 고위험 HPV 유형의 바이러스 DNA 합성 및/또는 비리온의 저해 및/또는 차단은 침윤성 암, 예컨대 본 명세서에 기재된 것을 야기할 수 있는 세포 변화 전에 유두종 바이러스 감염을 근절할 수 있으며, 따라서 당업계에서의 진보를 나타낸다.
본 발명의 일 실시형태는 인유두종 바이러스로 감염된 숙주를 개선시키거나 또는 치료하기 위한 유효량의 화학식 (I)의 항바이러스 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 인유두종 바이러스는 바이러스 DNA의 합성을 저해함으로써 바이러스 복제를 저해하는 것에 의해 개선되거나 또는 치료될 수 있다. 본 명세서에 개시된 다른 실시형태는 인유두종 바이러스로 감염된 세포와 접촉시키는 단계 및/또는 인유두종 바이러스로 감염된 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 인유두종 바이러스로 감염된 숙주를 개선시키거나 또는 치료하는 방법이되, 인유두종 바이러스는 바이러스 DNA의 합성을 저해함으로써 바이러스 복제를 선택적으로 저해하는 것에 의해 개선되거나 또는 치료될 수 있다.
본 발명은 적어도 다음의 특징을 포함한다:
(a) 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I의 항바이러스 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 프로드러그(이들 각각 그리고 모든 아속 및 종은 개별적이고 구체적으로 기재되는 것으로 고려됨);
(b) 유두종 바이러스와 같은 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 항바이러스 화학식 I, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 프로드러그;
(c) 유두종 바이러스와 같은 바이러스 질환을 치료하거나 또는 예방하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 프로드러그의 용도;
(d) 추가로 본 명세서에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I이 제조에서 사용되는 것을 특징으로 하는 유두종 바이러스와 같은 바이러스 질환을 치료하거나 또는 예방하기 위한 치료적 용도에 대해 의도된 의약의 제조를 위한 방법;
(e) 유효한 숙주 치료량의 화학식 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그를 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 제형;
(f) 다른 화학적 독립체(예를 들어, 적어도 90 또는 95%)로부터 실질적으로 단리된 것을 포함하는, 실질적으로 순수한 형태인 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I;
(g) 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 조성물, 제형의 제조를 위한 방법; 및
(h) 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I을 함유하는 치료적 생성물의 제조 방법.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에 언급된 모든 특허, 출원, 공개 특허 및 기타 간행물은 달리 언급되지 않는 한 그들의 전문이 참고로 포함된다. 본 명세서의 용어에 대한 복수의 정의가 있다면, 달리 언급되지 않는 한, 이 부문이 우세할 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 임의의 "R" 기(들), 예컨대, 제한 없이, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 표시된 원자에 부착될 수 있는 치환체를 나타낸다. R 기는 치환 또는 비치환일 수 있다. 2개의 "R"기가 "함께 취해진"으로서 기재된다면, 그들이 부착된 R 기 및 원자는 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 예를 들어, 제한 없이, NRaRb 기의 Ra 및 Rb가 "함께 취해진"이 되는 것으로 나타난다면, 그들은 서로 공유 결합되어 고리를 형성하는 것을 의미한다: .
추가로, 2개의 "R" 기가 그들이 부착된 원자(들)와 "함께 취해져서" 대안으로서 고리를 형성하는 것으로 기재된다면, R 기는 앞서 나타낸 변수 또는 치환체로 제한되지 않는다.
기가 "선택적으로 치환된"으로서 기재되는 경우, 해당 기는 비치환되거나 또는 표시된 치환체 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. 마찬가지로, 기가 "비치환 또는 치환된"으로서 기재될 때, 치환된다면, 치환체(들)는 표시된 치환체 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다. 치환체가 표시되지 않는다면, 표시된 "선택적으로 치환된" 또는 "치환된"기는 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬), (헤테로사이클릴)알킬, 하이드록시, 알콕시, 아실, 사이아노, 할로겐, 티오카본일, O-카밤일, N-카밤일, O-티오카밤일, N-티오카밤일, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 아이소사이아네이토, 티오사이아네이토, 아이소티오사이아네이토, 나이트로, 아지도, 실릴, 설펜일, 설핀일, 설폰일, 할로알킬, 할로알콕시, 트라이할로메탄설폰일, 트라이할로메탄설폰아미도, 아미노, 일치환된 아미노기 및 이치환된 아미노 기로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)로 치환될 수 있다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "Ca 내지 Cb," "Ca - Cb," "Ca-b" 등(여기서, "a" 및 "b"는 정수임)은 알킬, 알켄일 또는 알킨일기에서 탄소수 또는 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기의 고리에서 탄소 수를 지칭한다. 즉, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬의 고리, 사이클로알켄일의 고리, 아릴의 고리, 헤테로아릴의 고리 또는 헤테로사이클릴의 고리는 "a" 내지 "b"(a와 b를 포함)개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어, "C1 내지 C4 알킬"기는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 모든 알킬기, 즉, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3 )2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-를 지칭한다. "a" 및 "b"가 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬 사이클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴기와 관련하여 표기되지 않는 한, 이들 정의에 기재된 가장 넓은 범위가 추측될 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "알킬"은 완전히 포화된(이중 또는 삼중 결합 없음) 탄화수소기를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭한다. 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다(그것이 본 명세서에서 나타날 때, 수치적 범위, 예컨대 "1 내지 20"은 주어진 범위에서 각각의 정수를 지칭하고; 예를 들어, 정의가 또한 수치적 범위가 표기되지 않은 용어 "알킬"의 양상을 아우른다고 해도, "1 내지 20개의 탄소 원자"는 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등(20을 포함하여 20개까지의 탄소원자)으로 이루어질 수 있다는 것을 의미한다. 알킬기는 또한 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알킬일 수 있다. 알킬기는 또한 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있었다. 화합물의 알킬기는 "C1-C4 알킬" 또는 유사한 표기로서 표기될 수 있다. 단지 예로서, "C1-C4 알킬"은 알킬쇄에서 1 내지 4개의 탄소 원자가 있으며, 즉, 알킬쇄는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소-프로필, n-뷰틸, 아이소-뷰틸, sec-뷰틸 및 t-뷰틸로부터 선택된다는 것을 나타낸다. 전형적인 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, 3차 뷰틸, 펜틸 및 헥실을 포함하지만, 어떤 방법으로 제한되지 않는다. 알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "알켄일"은 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소에서 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 알킬기를 지칭한다. 알켄일기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "알킨일"은 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소에서 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 알킬기를 지칭한다. 알킨일기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "사이클로알킬"은 완전히 포화된(이중 또는 삼중 결합 없음) 단환식 또는 다환식 탄화수소 고리계를 지칭한다. 2개 이상의 고리로 구성될 때, 고리는 축합 방식으로 함께 결합될 수 있다. 사이클로알킬기는 고리(들) 내에 3 내지 10개의 원자 또는 고리(들) 내에 3 내지 8개의 원자를 포함할 수 있다. 사이클로알킬기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 전형적인 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하지만, 어떤 방법으로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "사이클로알켄일"은 하나 초과가 있긴 하지만, 적어도 하나의 고리에서 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 단환식 또는 다환식 탄화수소 고리계를 지칭하며, 이중 결합은 모든 고리를 전체적으로 완전히 탈국소화된 파이-전자를 형성할 수 없다(다르게는, 기는 본 명세서에서 "아릴"일 것이다). 2개 이상의 고리로 구성될 때, 고리는 축합 방식으로 함께 연결될 수 있다. 사이클로알켄일기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "아릴"은 모든 고리 전체적으로 완전히 탈국소화된 파이-전자 시스템을 갖는 탄소환식(모두 탄소) 일환식 또는 다환식 방향족 고리계(2개의 탄소환식 고리가 화학 결합을 공유하는 축합된 고리계를 포함함)를 지칭한다. 아릴기에서 탄소 원자의 수는 다를 수 있다. 예를 들어, 아릴기는 C6-C14 아릴기, C6-C10 아릴기 또는 C6, 아릴 기일 수 있다. 아릴기의 예는 벤젠, 나프탈렌 및 아줄렌을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자, 즉, 질소, 산소 및 황을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 탄소 이외의 원소를 포함하는 일환식 또는 다환식 방향족 고리계(완전히 탈국소화된 파이-전자계를 지니는 고리계)를 지칭한다. 헤테로아릴기의 고리(들)에서 원자의 수는 다를 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴기는 고리(들) 내에 4 내지 14개의 원자, 고리(들) 내에 5 내지 10개의 원자 또는 고리(들) 내에 5 내지 6개의 원자를 포함할 수 있다. 더 나아가, 용어 "헤테로아릴"은 2개의 고리, 예컨대 적어도 하나의 아릴 고리 및 적어도 하나의 헤테로아릴 고리, 또는 적어도 2개의 헤테로아릴 고리가 적어도 하나의 화학 결합을 공유하는 축합된 고리계를 포함한다. 헤테로아릴 고리의 예는 퓨란, 퓨라잔, 티오펜, 벤조티오펜, 프탈라진, 피롤, 옥사졸, 벤즈옥사졸, 1,2,3-옥사다이아졸, 1,2,4-옥사다이아졸, 티아졸, 1,2,3-티아다이아졸, 1,2,4-티아다이아졸, 벤조티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 인다졸, 피라졸, 벤조피라졸, 아이소옥사졸, 벤조아이소옥사졸, 아이소티아졸, 트라이아졸, 벤조트라이아졸, 티아다이아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 퓨린, 프테리딘, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린 및 트라이아진을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 헤테로아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로지환식"은 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 내지 18-원 일환식, 이환식 및 삼환식 고리계를 지칭하되, 탄소 원자는 1 내지 5개의 헤테로원자와 함께 상기 고리계를 구성한다. 헤테로사이클은, 그러나, 완전히 탈국소화된 파이-전자계가 모든 고리 전체적으로 생기지 않는 방법으로 위치된 하나 이상의 불포화 결합을 선택적으로 포함할 수 있다. 헤테로원자(들)는 산소, 황 및 질소를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 탄소 이외의 원소이다. 헤테로사이클은 정의를 위해서 하나 이상의 카본일 또는 티오카본일 작용기를 추가로 포함할 수 있고, 옥소-계 및 티오-계, 예컨대 락탐, 락톤, 환식 이미드, 환식 티오이미드 및 환식 카밤산염을 포함한다. 2개 이상의 고리로 구성될 때, 고리는 축합 방식으로 함께 결합될 수 있다. 추가적으로, 헤테로사이클릴 또는 헤테로지방족고리 내 임의의 질소는 4차화될 수 있다. 헤테로사이클릴 또는 헤테로지환식 기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 이러한 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로지방족고리" 기의 예는 1,3-다이옥신, 1,3-다이옥산, 1,4-다이옥산, 1,2-다이옥솔란, 1,3-다이옥솔란, 1,4-다이옥솔란, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,3-옥사티올란, 1,3-다이티올, 1,3-다이티올란, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 숙신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 다이옥소피페라진, 하이단토인, 다이하이드로유라실, 트라이옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트라이아진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 아이소옥사졸린, 아이소옥사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리딘온, 티아졸린, 티아졸리딘, 몰폴린, 옥시란, 피페리딘 N-옥사이드, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리다이온, 4-피페리돈, 피라졸린, 피라졸리딘, 2-옥소피롤리딘, 테트라하이드로피란, 4H-피란, 테트라하이드로티오피란, 티아몰폴린, 티아몰폴린 설폭사이드, 티아몰폴린 설폰 및 그들의 벤조-축합 유사체(예를 들어, 벤즈이미다졸리딘온, 테트라하이드로퀴놀린 및 3,4-메틸렌다이옥시페닐)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "아르알킬" 및 "아릴(알킬)"은 더 저급의 알킬렌기를 통해 치환체로서 연결된 아릴기를 지칭한다. 아릴(알킬)의 더 저급의 알킬렌 및 아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 예는 벤질, 2-페닐(알킬), 3-페닐(알킬) 및 나프틸(알킬)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "헤테로아르알킬" 및 "헤테로아릴(알킬)"은 더 저급의 알킬렌 기를 통해 치환체로서 연결된 헤테로아릴기를 지칭한다. 헤테로아릴(알킬)의 더 저급의 알킬렌 및 헤테로아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 예는 2-티엔일(알킬), 3-티엔일(알킬), 퓨릴(알킬), 티엔일(알킬), 피롤릴(알킬), 피리딜(알킬), 아이소옥사졸릴(알킬), 이미다졸릴(알킬) 및 그들의 벤조-축합 유사체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
"(헤테로지방족고리)알킬" 및 "(헤테로사이클릴)알킬"은 더 저급의 알킬렌 기를 통해 치환체로서 연결된 헤테로환식 또는 헤테로지환식기를 지칭한다. (헤테로지방족고리)알킬의 더 저급의 알킬렌 및 헤테로사이클릴은 치환 또는 비치환될 수 있다. 예는 테트라하이드로-2H-피란-4-일(메틸), 피페리딘-4-일(에틸), 피페리딘-4-일(프로필), 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일(메틸) 및 1,3-티아지난-4-일(메틸)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
"더 저급의 알킬렌기"는 그들의 말단 탄소 원자를 통해 분자 단편을 연결하는 결합을 형성하는 직쇄 -CH2- 테터링기(tethering group)이다. 예는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-) 및 뷰틸렌(-CH2CH2CH2CH2-)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 더 저급의 알킬렌기는 저급 알킬렌기 중 하나 이상의 수소를 "치환된"의 정의 하에서 열거된 치환체(들)로 대체함으로써 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "알콕시"는 화학식 -OR을 지칭하되, R은 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로사이클릴)알킬이다. 알콕시의 비제한적 열거는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시(아이소프로폭시), n-뷰톡시, 아이소-뷰톡시, sec-뷰톡시, tert-뷰톡시, 펜옥시, 벤질옥시, 헥사데실옥시 및 옥타데실옥시이다. 알콕시 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "아실"은 카본일 기를 통해 치환체로서 연결된 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지방족고리, 아르알킬, 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)을 지칭한다. 예는 폼일, 아세틸, 프로판오일, 벤조일 및 아크릴을 포함한다. 아실은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "하이드록시알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 예시적인 하이드록시알킬기는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필 및 2,2-다이하이드록시에틸을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 하이드록시알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 알킬기(예를 들어, 모노-할로알킬, 다이-할로알킬 및 트라이-할로알킬)를 지칭한다. 이러한 기는 클로로메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 1-클로로-2-플루오로메틸 및 2-플루오로아이소뷰틸을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 할로알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "할로알콕시"는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 알콕시기(예를 들어, 모노-할로알콕시, 다이-할로알콕시 및 트라이할로알콕시)를 지칭한다. 이러한 기는 클로로메톡시, 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 1-클로로-2-플루오로메톡시 및 2-플루오로아이소뷰톡시를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 할로알콕시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"설펜일"기는 "-SR"기를 지칭하며, 이때 R은 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로사이클릴)알킬일 수 있다. 설펜일은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"설핀일"기는 "-S(=O)-R"기를 지칭하며, 이때 R은 설펜일에 대해 정의되는 것과 동일할 수 있다. 설핀일은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"설폰일"기는 "SO2R"기를 지칭하며, R은 설펜일에 대해 정의되는 것과 동일할 수 있다. 설폰일은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"O-카복시"기는 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로사이클릴)알킬일 수 있는 "RC (=O)O-"기를 지칭하며, 이때 R은 본 명세서에 정의된 바와 같다. O-카복시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어 "에스터" 및 "C-카복시"는 "-C(=O)OR"을 지칭하며, 이때 R은 O-카복시에 대해 정의되는 것과 동일할 수 있다. 에스터 및 C-카복시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"티오카본일"기는 "-C(=S)R"기를 지칭하며, 이때 R은 O-카복시에 대해 정의되는 것과 동일할 수 있다. 티오카본일은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"트라이할로메탄설폰일"기는 "X3CSO2-"기를 지칭하되, 각각의 X는 할로겐이다.
"트라이할로메탄설폰아미도"기는 "X3CS(O)2N(RA)-"기를 지칭하되, 각각의 X는 할로겐이고, RA는 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로사이클릴)알킬이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "아미노"는 "-NH2"기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "하이드록시"는 "-OH "기를 지칭한다.
"사이아노"기는 "-CN"기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아지도"는 "-N3"기를 지칭한다.
"아이소사이아네이토"기는 "-NCO"기를 지칭한다.
"티오사이아네이토"기는 "-CNS"기를 지칭한다.
"아이소티오사이아네이토"기는 "-NCS"기를 지칭한다.
"머캅토"기는 "-SH"기를 지칭한다.
"카본일"기는 "C = O "기를 지칭한다.
"S-설폰아미도"기는 "-SO2N(RARB)"기를 지칭하며, 이때 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로사이클릴)알킬일 수 있다. S-설폰아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
N-설폰아미도"기는 "RSO2N(RA)-"기를 지칭하며, 이때 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로사이클릴)알킬일 수 있다. N-설폰아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"O-카밤일"기는 "-OC(=O)N(RARB)"기를 지칭하며, 이때 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로사이클릴)알킬일 수 있다. O-카밤일은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-카밤일"기는 "ROC(=O)N(RA)-"기를 지칭하며, 이때 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로사이클릴)알킬일 수 있다. N-카밤일은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"O-티오카밤일"기는 "-OC(=S)-N(RARB)"기를 지칭하며, 이때 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로사이클릴)알킬일 수 있다. O-티오카밤일 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-티오카밤일"기는 "ROC(=S)N(RA)-"기를 지칭하며, 이때 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로사이클릴)알킬일 수 있다. N-티오카밤일은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"C-아미도"기는 "-C(=O)N(RARB)"기를 지칭하며, 이때 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로사이클릴)알킬일 수 있다. C-아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-아미도"기는 "RC(=O)N(RA)-"기를 지칭하며, 이때 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로사이클릴)알킬일 수 있다. N-아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로겐 원자" 또는 "할로겐"은 주기율표 7열의 방사성 안정성 원자 중 임의의 하나, 예컨대, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 의미한다.
치환체의 수가 (예를 들어, 할로알킬)로 구체화되지 않는 경우, 존재하는 하나 이상의 치환체가 있을 수 있다. 예를 들어 "할로알킬"은 동일 또는 상이한 할로겐 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 다른 예로서, "C1-C3 알콕시페닐"은 1, 2 또는 3개 원자를 함유하는 동일 또는 상이한 알콕시기 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 임의의 보호기, 아미노산 및 다른 화합물에 대한 약어는, 달리 표시되지 않는 한, 그들의 통상적인 용법, 인식된 약어 또는 생화학 명명에 대한 IUPAC-IUB 위원회(IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature)에 따른다(문헌[Biochem. 11:942-944(1972)] 참조).
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "포스포네이트"는 당업자에 의해 이해되는 바와 같은 그의 보통의 의미로 사용되며, 그의 양성자화된 형태(예를 들어, )를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 용어 "모노포스포네이트" 및 "다이포스포네이트"는 당업자에 의해 이해되는 바와 같은 그들의 보통의 의미로 사용되며, 양성자화된 형태를 포함한다. 추가적으로, 용어 "인산염"은 당업자에 의해 이해되는 바와 같은 그의 보통의 의미로 사용되며, 그의 양성자화된 형태(예를 들어, )를 포함한다.
용어 "일인산염", "이인산염" 및 "삼인산염"은 또한 당업자에 의해 이해되는 바와 같은 그들의 보통의 의미로 사용되며, 양성자화된 형태를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "보호기" 및 "보호기들"은 분자 내에 존재하는 기가 원치않는 화학 반응을 겪는 것을 방지하기 위해 분자에 첨가되는 임의의 원자 또는 원자의 기를 지칭한다. 보호기 모이어티의 예는 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999, 및 J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973]에 기재되어 있으며, 이들 둘 다 적합한 보호기의 제한된 목적을 참고하여 본 명세서에 포함된다. 보호기 모이어티는 그들이 특정 반응 조건에 대해 안정하고, 당업계에 공지된 방법을 이용하여 편리한 단계에서 용이하게 제거되는 방법으로 선택될 수 있다. 보호기의 비제한적 예는 벤질; 치환된 벤질; 알킬카본일 및 알콕시카본일(예를 들어, t-뷰톡시카본일(BOC), 아세틸 또는 아이소뷰티릴); 아릴알킬카본일 및 아릴알콕시카본일(예를 들어, 벤질옥시카본일); 치환된 메틸 에터(예를 들어, 메톡시메틸 에터); 치환된 에틸 에터; 치환된벤질 에터; 테트라하이드로피란일 에터; 실릴(예를 들어, 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, 트라이아이소프로필실릴, t-뷰틸다이메틸실릴, 트라이-아이소-프로필실릴옥시메틸, [2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸 또는 t-뷰틸다이페닐실릴); 에스터(예를 들어, 벤조에이트 에스터); 카보네이트(예를 들어, 메톡시메틸카보네이트); 설포네이트(예를 들어, 토실레이트 또는 메실레이트); 비환식 케탈(예를 들어, 다이메틸 아세탈); 환식 케탈(예를 들어, 1,3-다이옥산, 1,3-다이옥솔란 및 본 명세서에 기재된 것); 비환식 아세탈; 환식 아세탈(예를 들어, 본 명세서에 기재된 것); 비환식 헤미아세탈; 환식 헤미아세탈; 환식 다이티오케탈(예를 들어, 1,3-다이티안 또는 1,3-다이티올란); 오쏘에스터(예를 들어, 본 명세서에 기재된 것) 및 트라이아릴메틸기(예를 들어, 트라이틸; 모노메톡시트라이틸(MMTr); 4,4'-다이메톡시트라이틸(DMTr); 4,4',4"-트라이메톡시트라이틸(TMTr); 및 본 명세서에 기재된 것)을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 그것이 투여되는 유기체에 대해 상당한 자극을 야기하지 않고, 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 없애지 않는 화합물의 염을 지칭한다. 실시형태에서, 염은 화합물의 산부가염이다. 약제학적 염은 화합물을 무기산, 예컨대 할로겐화수소산(예를 들어, 염산, 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산과 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 약제학적 염은 또한 화합물을 유기산, 예컨대 지방족 또는 방향족 카복실 또는 설폰산, 예를 들어 폼산, 아세트산, 숙신산, 락트산, 말산, 타트타르산, 시트르산, 아스코브산, 니코틴산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 또는 나프탈렌설폰산과 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 약제학적 염은 또한 화합물을 염기와 반응시켜 염, 예컨대 암모늄염, 알칼리금속염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨염, 알칼리토금속염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 유기염기의 염, 예컨대 다이사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, C1-C7 알킬아민, 사이클로헥실아민, 트라이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 및 아미노산, 예컨대 알기닌 및 라이신과의 염을 형성함으로써 얻을 수 있다.
본 출원 및 이의 변형, 특히 첨부되는 청구범위에서 사용되는 용어 및 어구는 달리 명확하게 언급되지 않는 한, 제한되는 것과 대조적으로 개방형으로 해석되어야 한다. 앞서 언급한 것의 예로서, 용어 '포함하는'은 '제한 없이 포함하는', '포함하지만, 이들로 제한되지 않는' 등을 의미하는 것으로 해석되어야 하며; 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 '포함하는'은 '포함하는', '함유하는' 또는 '특징으로 하는'과 동의어이며, 포괄적 또는 개방형이고, 추가적인, 열거되지 않은 구성요소 또는 방법 단계들을 제외하지 않고, 용어 '갖는'는 '적어도 갖는'으로서 해석되어야 하며; 용어 '포함하다'는 '포함하지만, 제한되지 않는'으로서 해석되어야 하고; 용어 '예'는 철저한 또는 이의 제한된 열거가 아닌, 논의에서 항목의 예시적인 예를 제공하기 위해 사용되며; '바람직하게는', '바람직한', '목적으로 하는' 또는 '바람직한'과 같은 용어 및 유사한 의미의 단어의 사용은 특정 특징이 구조 또는 기능에 대해 중요하거나, 필수적이거나 또는 심지어 중요하다는 것을 암시하기 위한 것으로 이해되어서는 안되지만, 대신에 특정 실시형태에서 이용될 수도 있고 이용되지 않을 수도 있는 대안 또는 추가적인 특징을 강조하기 위한 것으로 단지 의도된다. 추가로, 용어 "포함하는"은 어구 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는"과 동의어로 해석되어야 한다. 방법에 관해 사용될 때, 용어 "포함하는"은 방법이 적어도 인용된 단계들을 포함하지만, 추가적인 단계들을 포함할 수도 있다는 것을 의미한다. 화합물, 조성물 또는 장치와 관련하여 사용될 때, 용어 "포함하는"은 화합물, 조성물 또는 장치가 적어도 인용된 특징 또는 구성성분을 포함하지만, 또한 추가적인 특징 또는 구성성분을 포함할 수 있다는 것을 의미한다. 마찬가지로, 접속사 '그리고'와 함께 연결된 항목의 그룹은 각각의 그리고 모든 해당 항목이 그룹화에 존재할 것이 필요한 것으로 해석되어서는 안 되며, 오히려, 달리 명확하게 언급되지 않는 한 '및/또는'으로서 해석되어야 한다. 유사하게, 접속사 '또는'으로 연결된 그룹은 해당 그룹 중에서 상호 배타적일 것을 필요로 하는 것으로 해석되어서는 안되며, 오히려 달리 명확하게 언급되지 않는 한 '및/또는'으로서 해석되어야 한다.
본 명세서에서 실질적으로 임의의 복수 및/또는 단수 용어의 사용에 대해, 당업자는 문맥 및/또는 적용에 적절하다면, 복수로부터 단수로 그리고/또는 단수로부터 복수로 해석할 수 있다. 다양한 단수/복수의 순열은 명확하게 하기 위해 본 명세서에 분명하게 제시될 수 있다. 단수 용어는 복수를 제외하지 않는다. 단일 청구 구성요소는 청구범위에 인용된 몇몇 항목의 기능을 충족시킬 수 있다. 단지 특정 측정이 상호적으로 상이한 종속항에서 인용되었다는 사실은 이들 측정의 조합이 이점에 사용될 수 없다는 것을 나타내지 않는다. 청구범위에서 임의의 기준 신호는 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
하나 이상의 카이랄 중심을 갖는 본 명세서에 기재된 임의의 화합물에서 절대 입체화학이 명확하게 표시되지 않는다면, 각각의 중심은 R-입체배치 또는 S-입체배치 또는 이들의 혼합물일 수 있다는 것이 이해된다. 따라서, 본 명세서에 제공된 화합물은 거울상 이성질체적으로 순수하고, 거울상 이성질체가 풍부한 라세미 혼합물, 부분입체이성질체적으로 순수하고, 부분입체이성질체가 풍부한 또는 입체 이성질체의 혼합물일 수 있다. 추가로, E 또는 Z로서 정의될 수 있는 기하학적 이성질체를 생성하는 하나 이상의 이중 결합(들)을 갖는 본 명세서에 기재된 임의의 화합물에서, 각각의 이중 결합은 독립적으로 이들의 E 또는 Z 혼합물일 수 있다는 것이 이해된다.
마찬가지로, 기재된 임의의 화합물에서, 모든 호변 이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다는 것이 이해된다. 예를 들어 천연 및 비천연 퓨린-염기의 호변 이성질체를 포함하는, 당업계에 공지된 포스포네이트 및 헤테로환식 염기의 모든 호변 이성질체가 포함되는 것으로 의도되며, 피리미딘-염기가 포함되는 것으로 의도된다.
본 명세서에 개시된 화합물이 채워지지 않은 원자가를 갖는 경우, 원자가는 수소 또는 이의 동위원소, 예를 들어, 수소-1(프로튬) 및 수소-2(듀테륨)로 채워진다는 것이 이해될 것이다.
본 명세서에 기재된 화합물은 동위원소로 표지될 수 있다는 것이 이해된다. 동위원소, 예컨대 듀테륨으로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예컨대, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투약량 필요로부터 초래되는 특정 치료적 이점을 얻을 수 있다. 화합물 구조에서 나타나는 바와 같은 각각의 화학 원소는 상기 원소의 임의의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 구조에서, 수소 원자는 명확하게 개시되거나 또는 화합물에 존재할 것으로 이해될 수 있다. 수소 원자라 존재하는 화합물의 임의의 위치에서, 수소 원자는 수소-1(프로튬) 및 수소-2(듀테륨)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 따라서, 화합물에 대한 본 명세서의 언급은 문맥이 달리 명확하게 나타내지 않는 한, 모든 가능한 동위원소 형태를 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법 및 조합은 결정질 형태(또한 화합물의 동일한 원소 조성의 배열을 채우는 상이한 결정을 포함하는 다형체로서 알려짐), 무정형 상, 염, 용매화물 및 수화물을 포함한다는 것이 이해된다. 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등에 의해 용매화된 형태로 존재한다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 비용매화된 형태로 존재한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하고, 약제학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등에 의한 결정화 과정 동안에 형성될 수 있다. 수화물은 용매가 물일 때 형성되고, 알코올화물은 용매가 알코올일 때 형성된다. 추가로, 본 명세서에서 제공되는 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 명세서에 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위해 비용매화된 형태와 등가로 고려된다.
값의 범위가 제공되는 경우, 범위의 상한 및 하한 및 상한과 하한 사이의 각각의 개재된 값은 실시형태 내에 포함된다는 것이 이해된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "대상체"는 본 명세서에 기재된 바와 같은 바이러스 감염을 위한 숙주인 동물을 지칭한다. "동물"은 포유류를 포함한다. "포유류"는 마우스, 래트, 토끼, 기닉픽, 개, 고양이, 양, 염소, 소, 말, 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지 및 유인원, 특히, 인간을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 전형적인 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 용어 "치료하는", "치료", "치료적" 또는 "요법"은 질환 또는 병태의 전체 치유 또는 없어짐을 반드시 의미하지는 않는다. 임의의 정도로 질환 또는 병태의 임의의 원치않는 징후 또는 증상의 임의의 경감은 치료 및/또는 요법에 고려될 수 있다. 더 나아가, 치료는 웰빙 또는 겉모습의 환자의 전반적인 느낌을 악화시키지 않을 수 있는 작용을 포함할 수 있다.
용어 "치료적 유효량" 및 "유효량"은 표시된 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 표시하기 위해 사용된다. 예를 들어, 유효량의 화합물은 질환의 증상을 예방하거나, 완화하거나 또는 개선시키기 위해, 또는 치료 중인 대상체의 생존을 연장시키기 위해 필요한 양일 수 있다. 이 반응은 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 생길 수 있고, 치료 중인 질환의 징후 또는 증상의 경감을 포함한다. 유효량의 결정은 본 명세서에 제공된 개시내용을 고려하여 당업자의 능력 내에서 용이하다. 용량으로 필요한 본 명세서에 개시된 화합물의 유효량은 투여 경로, 치료 중인 인간을 포함하는 동물의 유형, 및 고려 하에 있는 특정 동물의 신체 특징에 의존할 것이다. 용량은 목적으로 하는 효과를 달성하도록 맞춤될 수 있지만, 체중, 식이요법, 동시 의약 및 의학 분야의 당업자가 인식할 다른 인자로서 이러한 인자에 의존할 것이다.
본 명세서에 개시된 일부 실시형태는 인유두종 바이러스로 감염된 숙주를 개선시키거나 또는 치료하기 위한 의약의 제조에서의 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이되, 인유두종 바이러스는 바이러스 DNA의 합성을 저해함으로써 바이러스 복제를 저해하는 것에 의해 개선되거나 또는 치료될 수 있다. 본 명세서에 개시된 다른 실시형태는 인유두종 바이러스로 감염된 숙주를 개선시키거나 또는 치료하기 위한 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이되, 인유두종 바이러스는 바이러스 DNA의 합성을 저해함으로써 바이러스 복제를 저하하는 것에 의해 개선되거나 또는 치료될 수 있다. 본 명세서에 개시된 실시형태는 인유두종 바이러스로 감염된 대상체에서 인유두종 바이러스로 감염된 세포를 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있는 인유두종 바이러스로 감염된 숙주를 개선시키거나 또는 치료하는 방법에 관한 것이되, 인유두종 바이러스는 바이러스 DNA의 합성을 저해함으로써 바이러스 복제를 저해하는 것에 의해 개선되거나 또는 치료될 수 있다. 본 명세서에 개시된 실시형태는 인유두종 바이러스로 감염된 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함할 수 있는 인유두종 바이러스로 감염된 숙주를 개선시키거나 또는 치료하는 방법에 관한 것이되, 인유두종 바이러스는 바이러스 DNA의 합성을 저해함으로써 바이러스 복제를 저해하는 것에 의해 개선되거나 또는 치료될 수 있다. 본 명세서에 개시된 일부 실시형태는 인유두종 바이러스로 감염된 숙주를 개선시키거나 또는 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이되, 인유두종 바이러스는 바이러스 DNA의 합성을 저해함으로써 바이러스 복제를 저해하는 것에 의해 개선되거나 또는 치료될 수 있다.
실시형태에서, 인유두종 바이러스는 고위험 인유두종 바이러스, 예컨대 본 명세서에 기재된 것일 수 있다. 예를 들어, 고위험 인유두종 바이러스는 HPV-16, HPV-18, HPV-31, HPV-33, HPV-35, HPV-39, HPV-45, HPV-51, HPV-52, HPV-56, HPV-58, HPV-59, HPV-68, HPV-73 및 HPV-82로부터 선택될 수 있다. 실시형태에서, 인유두종 바이러스는 HPV-16일 수 있다. 실시형태에서, 인유두종 바이러스는 HPV-18일 수 있다. 실시형태에서, 인유두종 바이러스는 다음의 고위험 유형 중 하나 이상일 수 있다: HPV-31, HPV-33, HPV-35, HPV-39, HPV-45, HPV-51, HPV-52, HPV-56, HPV-58, HPV-59, HPV-68, HPV-73 및 HPV-82. 본 명세서에 기재된 바와 같이, HPV 감염의 존재는 PAP 도말 및/또는 DNA 프로브 시험(예를 들어, 하나 이상의 고위험 HPV 유형에 대한 HPV DNA 프로브)을 이용하여 검출될 수 있다. 따라서, 실시형태에서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 DNA 시험, 예컨대 본 명세서에 기재된 HPV DNA 시험 중 하나에 의해 HPV 감염, 예를 들어 고위험 HPV 감염으로 진단된 대상체에게 제공될 수 있다.
실시형태에서, 인유두종 바이러스는 본 명세서에 기재된 것을 포함하는 저위험 인유두종 바이러스일 수 있다. 실시형태에서, 인유두종 바이러스는 HPV-6일 수 있다. 실시형태에서, 인유두종 바이러스는 HPV-11일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 인유두종 바이러스 중 하나 이상으로 감염된 숙주를 개선하고/하거나 치료하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 HPV-16 및 HPV-18을 개선시키고/시키거나 치료하기 위해 사용될 수 있다. 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 고위험과 저위험 HPV를 개선시키고/시키거나 치료하기 위해 사용될 수 있다.
당업자에게 용이하게 명백할 바와 같이, 투여될 유용한 생체내 투약량 및 특정 투여 방식은 연령, 체중, 고통의 중증도 및 치료될 포유류 종, 사용되는 특정 화합물 및 이들 화합물이 사용되는 구체적 용도에 따라 다를 것이다. 목적으로 하는 결과를 달성하는데 필요한 투약량 수준인 유효한 투약량 수준의 결정은 일상적인 방법, 예를 들어, 인간 임상 시험 및 시험관내 연구를 이용하여 당업자에 의해 달성될 수 있다.
투약량은 목적으로 하는 효과 및 치료 적응증에 따라서 넓은 범위일 수 있다. 대안적으로 투약량은 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 환자의 표면적을 기준으로 하고 계산될 수 있다. 정확한 투약량은 약물에 따른 기준에 따라 결정될 것이지만, 대부분의 경우에, 투약량에 관한 일부 일반화가 이루어질 수 있다. 성인 인간 환자에 대한 1일 투약량 요법은, 예를 들어, 각각 활성 성분 0.01㎎ 내지 3000㎎, 바람직하게는 1㎎ 내지 700㎎, 예를 들어, 5 내지 200㎎의 경구 용량일 수 있다. 국소 또는 질내 투여를 위해, 용량은 0.02㎎ 내지 200㎎일 수 있다. 투약량은 대상체에 의해 필요하다면, 단일의 1회 또는 하루 이상의 과정으로 주어지는 일련의 2회 이상일 수 있다. 실시형태에서, 화합물은 연속 요법 동안, 예를 들어 1주 이상 동안 또는 몇 개월 또는 몇 년 동안 투여될 것이다. 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 다른 제제의 투여 빈도에 비해 덜 빈번하게 투여될 수 있다. 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이용하는 치료 요법의 총 시간은 다른 제제를 이용하는 치료 요법의 총 시간에 비해 더 짧다.
화합물에 대한 인간 투약량이 적어도 일부 조건에 대해 확립된 예에서, 해당되는 동일한 투약량 또는 약 0.1% 내지 500%, 더 바람직하게는 약 25% 내지 250%의 확립된 인간 투약량인 투약량이 사용될 수 있다. 인간 투약량이 확립되지 않는 경우, 새로 발견한 약제학적 조성물에 대한 경우와 같이, 적합한 인간 투약량은 동물에서의 독성 연구 및 효능 연구에 의해 정량화되는 바와 같이 ED50 또는 ID50 값, 또는 시험관내 또는 생체내 연구로부터 유도된 다른 적절한 값으로부터 추론될 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 염의 투여의 경우에, 투약량은 유리 염기로서 계산될 수 있다. 당업자에 의해 이해될 바와 같이, 특정 상황에서 특히 공격적인 질환 또는 감염을 효과적이고 공격적으로 치료하기 위해 상기 언급한 바람직한 투약량 범위를 초과하거나 또는 훨씬 더 초과하는 양으로 본 명세서에 개시된 화합물을 투여하는 데 필요할 수 있다.
투약량 및 간격은 조절 효과 또는 최소 유효 농도(minimal effective concentration: MEC)를 유지하는 데 충분한 활성 모이어티의 혈장 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조절될 수 있다. MEC는 각각 화합물에 대해 다를 것이지만, 시험관내 데이터로부터 추정될 수 있다. MEC를 달성하는 데 필요한 투약량은 개개 특징 및 투여 경로에 따를 것이다. 그러나, HPLC 분석 또는 생체 분석은 혈장 농도를 결정하는 데 사용될 수 있다. 투약량 간격은 또한 MEC 값을 이용하여 결정될 수 있다. 조성물은 10 내지 90%의 시간, 바람직하게는 30 내지 90% 및 가장 바람직하게는 50 내지 90% 동안 MEC 초과의 혈장 수준을 유지하는 요법을 이용하여 투여되어야 한다. 국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우에, 약물의 효과적인 국소 농도는 혈장 농도와 관련되지 않을 수도 있다.
담당의사는 독성 또는 장기 기능장애에 기인하여 투여를 종결, 중단 또는 조절하는 방법 및 시기를 안다는 것을 주목하여야 한다. 반대로, 담당의는 또한 임상 반응이 적절하지 않다면(독성을 가로막음), 더 고수준으로 치료를 조절하는 방법을 알 것이다. 관심 대상의 장애의 관리에서 투여된 용량의 규모는 치료될 병태의 중증도 및 투여 경로에 따라 다를 것이다. 병태의 중증도는, 예를 들어, 부분적으로 표준 예후 평가 방법에 의해 평가될 수 있다. 추가로, 용량 및 가능하게는 투약 빈도가 또한 개개 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다를 것이다. 상기 논의한 것과 비슷한 프로그램이 수의학에서 사용될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물은 공지된 방법을 이용하여 효능 및 독성에 대해 평가될 수 있다. 예를 들어, 특정 화합물의 독성 또는 특정 화학 모이어티를 공유하는 화합물의 하위집단은 세포주, 예컨대 포유류 및 바람직하게는 인간 세포주에 대한 시험관내 독성을 결정함으로써 확인될 수 있다. 이러한 연구 결과는 종종 동물, 예컨대 포유류, 또는 더 구체적으로는 인간에서의 독성을 예측한다. 대안적으로, 동물 모델, 예컨대 마우스, 래트, 토끼 또는 원숭이에서 특정 화합물의 독성은 공지된 방법을 이용하여 결정될 수 있다. 특정 화합물의 효능은 몇몇 인식된 방법, 예컨대 시험관내 방법, 동물 모델 또는 인간 임상 시험을 이용하여 확립될 수 있다. 효능을 결정하기 위한 모델을 선택할 때, 당업자는 적절한 모델, 용량, 투여 경로 및/또는 요법을 선택하기 위한 기술의 언급에 의해 인도될 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 포스포네이트의 전하를 중화하는 모이어티(들)를 가질 수 있다. 포스포네이트에 대한 전하를 중화함으로써, 세포막의 침투는 화합물의 증가된 친유성의 결과로서 용이하게 될 수 있다. 일단 흡수되고 세포 내에서 취해지면, 인에 부착된 기는 에스터라제, 프로테아제 및/또는 기타 효소에 의해 용이하게 제거될 수 있다. 실시형태에서, 인에 부착된 기는 간단한 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 세포 내에서, 이렇게 방출된 인산염은, 이어서, 세포 효소에 의해 일인산염으로 또는 이인산염, 즉, 활성 대사물질로 대사될 수 있다. 더 나아가, 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 치환체, 예컨대 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염를 달리하는 것은 원치않는 효과, 예컨대 이성질체화를 감소시킴으로써 화합물의 효능을 유지하게 할 수 있다.
실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 DNA 합성의 사슬 종결자로서 작용할 수 있다. 일단 화합물이 DNA 사슬 내로 혼입되면, 추가적인 신장이 일어나는 것은 관찰되지 않는다. 실시형태에서, 인 원자에 부착된 기가 제거되어 포스폰산을 생성하도록 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 대사된다. 이어서, 포스폰산은 DNA 합성의 연쇄 종결자로서 작용할 수 있는 활성 대사물질인 이인산염으로 동화될 수 있다. 일단 화합물이 DNA 사슬 내로 혼입되면, 추가적인 신장이 일어나는 것은 관찰되지 않는다.
추가적으로, 실시형태에서, 인산염의 전하를 중화시키는 모이어티(들)의 존재는 그의 분해를 저해함으로써 화합물의 안정성을 증가시킬 수 있다. 또한, 실시형태에서, 인산염의 전하를 중화시키는 모이어티(들)의 존재는 생체내 절단에 더 저항하는 화합물을 생성할 수 있고, 지속적인, 연장된 효능을 제공할 수 있다. 실시형태에서, 인산염의 전하를 중화시키는 모이어티(들)는 더 친유성인 화합물을 생성함으로써 화학식 (I)의 화합물에 의해 세포 막의 침투를 용이하게 할 수 있다. 실시형태에서, 인산염의 전하를 중화시키는 모이어티(들)는 개선된 생체 이용가능성, 개선된 수성 안정성 및/또는 부산물 관련 독성의 감소된 위험을 가질 수 있다.
화합물
본 명세서에 개시된 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다:
식 중: B1은 일 수 있고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 -O-(산소) 또는 -NRZ-일 수 있되, RZ는 H(수소) 또는 선택적으로 치환된 C1-4 알킬일 수 있고; R1은 존재하지 않거나, H(수소), 선택적으로 치환된 -C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 -C2-24 알켄일, 선택적으로 치환된 -(CHR4)a-O-C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 -(CHR4)b-O-C2-24 알켄일, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 로부터 선택될 수 있고; R2는 선택적으로 치환된 -C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 -C2-24 알켄일, 선택적으로 치환된 -(CHR4)a-O-C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 -(CHR4)b-O-C2-24 알켄일, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 로부터 선택될 수 있거나; 또는 Z1 및 Z2는 -O-일 수 있고; 그리고 R1 및 R2는 함께 취해져서 선택적으로 치환된 및 선택적으로 치환된 로부터 선택된 모이어티를 형성할 수 있되, Z1, Z2, R1 및 R2, 상기 인 및 상기 모이어티는 6원 내지 10원 고리계를 형성하고; R3은 비치환된 C1-6 알킬 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬을 형성할 수 있으며; 각각의 R4는 독립적으로 H(수소), -(CH2)c-S-C1-24 알킬 또는 -O-(CH2)d-R4A일 수 있고; 각각의 R4A는 H(수소), 선택적으로 치환된 C1-24 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴일 수 있으며; 각각의 R5, 각각의 R6 및 각각의 R8은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 C2-8 알켄일, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴일 수 있고; 각각의 R9는 독립적으로 H(수소) 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬일 수 있으며; 각각의 R10은 독립적으로 H, 비치환된 C1-6 알킬, -CH2SH, -CH2CH2(C=O)NH2, -CH2CH2SCH3, CH2-선택적으로 치환된 페닐, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, 및 -(CH2)4NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R11은 독립적으로 H(수소), 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 아릴(C1-6 알킬)일 수 있으며; 각각의 a 및 각각의 b는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4일 수 있고; 각각의 c 및 각각의 d는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3일 수 있으며; 단, R1이 존재하지 않을 때, Z1는 -O-이다.
실시형태에서, R1은 존재하지 않거나 또는 H일 수 있고; R2는 선택적으로 치환된 -C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 -C2-24 알켄일, 선택적으로 치환된 -(CHR4)a- O -C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 -(CHR4)h-O-C2-24 알켄일, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 및 로부터 선택될 수 있다. 다른 실시형태에서, R1 및 R2는 선택적으로 치환된 -C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 -C2-24 알켄일, 선택적으로 치환된 -(CHR4)b-O-C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 -(CHR4)a-O-C2-24 알켄일, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태는 표 1에 제공된다.
표 1에서, G1 = 및 G2 = 이다.
표 1에서, -(CHR4)a-O-C1-24 알킬, -(CHR4)b-O-C2-24 알켄일, 아릴(페닐을 포함), 아릴(C1-4 알킬)(벤질을 포함), 및 는 각각 선택적으로 치환될 수 있다. 당업자는 R1이 존재하지 않을 때, Z1 산소가 결합된 음전하를 가질 수 있다는 것이 이해된다.
실시형태에서, R1 및 R2 중 적어도 하나는 선택적으로 치환된 C1-24 알킬 또는 선택적으로 치환된 C2-24 알켄일일 수 있다. 실시형태에서, R1과 R2는 둘 다 선택적으로 치환된 C1-24 알킬일 수 있다. 실시형태에서, R1과 R2는 둘 다 선택적으로 치환된 C2-24 알켄일일 수 있다. R1과 R2 중 하나 또는 둘 다가 선택적으로 치환된 C1-24 알킬 또는 선택적으로 치환된 C2-24 알켄일일 때, 선택적으로 치환된 C1-24 알킬 및/또는 선택적으로 치환된 C2-24 알켄일은 지방산으로부터의 지방족 쇄일 수 있다. 지방산 지방족 쇄는 길이가 상이하다. 지방산의 유형은 단쇄 지방산(6개 미만의 탄소), 중간쇄 지방산(6 내지 12개의 탄소), 장쇄 지방산(13 내지 21개의 탄소), 및 매우 장쇄 지방산(22개 이상의 탄소)을 포함한다. 지방족 쇄의 예는 다음을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: 미리스톨레일, 미리스틸, 팔미톨레일, 팔미틸, 사피엔일, 올레일, 엘라이딜, 백센일, 리놀레일, α-리놀렌일, 아라키돈일, 에이코사펜타엔일, 에루실, 도코사헥사엔일, 카프릴일, 카프릴, 라우릴, 스테아릴, 아라키딜, 베헨일, 리그노세릴 및 세로틸. 실시형태에서, Z1 및 Z2 중 적어도 하나는-O-일 수 있다. 실시형태에서, Z1과 Z2는 둘 다 -O-일 수 있다.
실시형태에서, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -(CHR4)a-O-C1-24 알킬일 수 있다. 실시형태에서, R1과 R2는 둘 다 -(CHR4)a-O-C1-24 알킬일 수 있다. 실시형태에서, 각각의 R4는 수소일 수 있다. 실시형태에서, 적어도 하나의 R4는 -(CH2)c-S-C1-24 알킬일 수 있다. 실시형태에서, 적어도 하나의 R4는 -O-(CH2)d-R4A일 수 있다. 실시형태에서, a는 1일 수 있다. 실시형태에서, a는 2일 수 있다. 실시형태에서, a는 3일 수 있다. 실시형태에서, a는 4일 수 있다. 실시형태에서, Z1 및 Z2 중 적어도 하나는-O-일 수 있다. 실시형태에서, Z1과 Z2는 둘 다 -O-일 수 있다.
실시형태에서, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -(CHR4)b-O-C2-24 알켄일일 수 있다. 실시형태에서, R1과 R2는 둘 다 -(CHR4)b-O-C2-24 알켄일일 수 있다. 실시형태에서, 각각의 R4는 수소일 수 있다. 실시형태에서, 적어도 하나의 R4는 -(CH2)c-S-C1-24 알킬일 수 있다. 실시형태에서, 적어도 하나의 R4는 -O-(CH2)d-R4A일 수 있다. 실시형태에서, b는 1일 수 있다. 실시형태에서, b는 2일 수 있다. 실시형태에서, b는 3일 수 있다. 실시형태에서, b는 4일 수 있다. 실시형태에서, Z1 및 Z2 중 적어도 하나는 -O-일 수 있다. 실시형태에서, Z1과 Z2는 둘 다 -O-일 수 있다.
R4 모이어티가 존재할 때, 실시형태에서 R4A는 H(수소)일 수 있다. 실시형태에서, R4A는 선택적으로 치환된 C1-24 알킬일 수 있다. 실시형태에서, R4A는 선택적으로 치환된 아릴일 수 있다. 실시형태에서, 적어도 하나의 R4는 -(CH2)c-S-C1-24 알킬일 수 있고, c는 0일 수 있다. 실시형태에서, 적어도 하나의 R4는 -(CH2)c-S-C1-24 알킬일 수 있고, c는 1일 수 있다. 실시형태에서, 적어도 하나의 R4는 -(CH2)c-S-C1-24 알킬일 수 있고, c는 2일 수 있다. 실시형태에서, 적어도 하나의 R4는 -(CH2)c-S-C1-24 알킬일 수 있고, c는 3일 수 있다. 실시형태에서, 적어도 하나의 R4는 -O-(CH2)d-R4A일 수 있고, d는 0일 수 있다. 실시형태에서, 적어도 하나의 R4는 -O-(CH2)d-R4A일 수 있고, d는 1일 수 있다. 실시형태에서, 적어도 하나의 R4는 -O-(CH2)d-R4A일 수 있고, d는 2일 수 있다. 실시형태에서, 적어도 하나의 R4는 -O-(CH2)d-R4A일 수 있고, d는 3일 수 있다. 실시형태에서, R1 및 R2 중 적어도 하나는 1-O-옥타데실-2-O-벤질-sn 글리세릴일 수 있다. 하나 초과의 R4가 존재할 때, R4 모이어티는 동일할 수 있거나, 또는 적어도 하나의 R4는 상이할 수 있다.
실시형태에서, R1 및 R2 중 적어도 하나는 선택적으로 치환된 아릴일 수 있다. 실시형태에서, R1과 R2는 둘 다 선택적으로 치환된 아릴일 수 있다. 예를 들어, R1 및 R2 중 하나 또는 둘 다는 선택적으로 치환된 페닐일 수 있다. 실시형태에서, R1 및 R2 중 적어도 하나는 선택적으로 치환된 아릴(C1-4 알킬)일 수 있다. 실시형태에서, R1과 R2는 둘 다 선택적으로 치환된 아릴(C1-4 알킬)일 수 있다. 적합한 선택적으로 치환된 아릴(C1-4 알킬)은 선택적으로 치환된 벤질이다. 아릴 및/또는 아릴(C1-4 알킬)이 치환될 때, 아릴 고리는 1, 2, 3 또는 3개 초과의 치환체로 치환될 수 있다. 2개 초과의 치환체가 존재할 때, 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다. 실시형태에서, 아릴 고리는 파라-, 오쏘- 또는 메타-치환된 페닐일 수 있다. 실시형태에서, Z1 및 Z2 중 적어도 하나는-O-일 수 있다. 실시형태에서, Z1과 Z2는 둘 다 -O-일 수 있다.
실시형태에서, R1 및 R2 중 적어도 하나는 또는 일 수 있다. 실시형태에서, R1과 R2는 둘 다 일 수 있다. 실시형태에서, R1과 R2는 둘 다 일 수 있다. 실시형태에서, R5는 선택적으로 치환된 C1-8 알킬일 수 있다. 실시형태에서, R5는 비치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 실시형태에서, R5는 선택적으로 치환된 C2-8 알켄일, 예컨대 선택적으로 치환된 알릴일 수 있다. 실시형태에서, R5는 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 예를 들어, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 C5-6 사이클로알킬일 수 있다. 실시형태에서, R5는 선택적으로 치환된 아릴, 예컨대 선택적으로 치환된 페닐일 수 있다. 실시형태에서, R6은 선택적으로 치환된 C1-8 알킬일 수 있다. 실시형태에서, R6은 비치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 실시형태에서, R6은 선택적으로 치환된 C2-8 알켄일일 수 있다. 실시형태에서, R6은 선택적으로 치환된 사이클로알킬일 수 있다. 실시형태에서, R6은 선택적으로 치환된 아릴, 예컨대 선택적으로 치환된 페닐일 수 있다. 적합한 R6기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소-뷰틸, tert-뷰틸, 펜틸(분지쇄 또는 직쇄), 헥실(분지쇄 또는 직쇄), 선택적으로 치환된 알릴, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C5-6 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 페닐을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 실시형태에서, Z1 및 Z2 중 적어도 하나는-O-일 수 있다. 실시형태에서, Z1과 Z2는 둘 다 -O-일 수 있다. 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나 또는 둘 다는 아이소프로필옥시카본일옥시메틸(POC)일 수 있다. 실시형태에서, R1과 R2는 둘 다 아이소프로필옥시카본일옥시메틸(POC) 기일 수 있고, 비스(아이소프로필옥시카본일옥시메틸)(비스(POC)) 프로드러그를 형성한다. 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나 또는 둘 다는 피발로일옥시메틸(POM)일 수 있다. 실시형태에서, R1 R2는 둘 다 피발로일옥시메틸(POM) 기일 수 있고, 비스(피발로일옥시메틸)(비스(POM)) 프로드러그를 형성한다.
실시형태에서, R1 및 R2 중 적어도 하나는 또는 일 수 있다. 실시형태에서, R1과 R2는 둘 다 일 수 있다. 실시형태에서, R1과 R2는 둘 다 일 수 있다. 실시형태에서, R8은 선택적으로 치환된 C1-8 알킬일 수 있다. 실시형태에서, R8은 비치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 실시형태에서, R8은 선택적으로 치환된 C2-8 알켄일, 예컨대 선택적으로 치환된 알릴일 수 있다. 실시형태에서, R8은 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 예를 들어, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 C5-6 사이클로알킬일 수 있다. 실시형태에서, R8은 선택적으로 치환된 아릴, 예컨대 선택적으로 치환된 페닐일 수 있다. 실시형태에서, Z1 및 Z2 중 적어도 하나는-O-일 수 있다. 실시형태에서, Z1과 Z2는 둘 다 -O-일 수 있다. 실시형태에서, R1은 R2는 둘 다 S-아실티오에틸(SATE) 기일 수 있고, SATE 에스터 프로드러그를 형성한다. 실시형태에서, R1과 R2는 둘 다 S-[(2-하이드록시에틸)설피딜]-2-티오에틸(DTE) 기일 수 있고, DTE 에스터 프로드러그를 형성한다. 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 S-아실티오에틸(SATE) 기일 수 있고, R1 및 R2 중 다른 하나는 선택적으로 치환된 페닐기일 수 있으며, 페닐(SATE) 프로드러그를 형성한다. 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 S-아실티오에틸(SATE) 기일 수 있고, R1 및 R2 중 다른 하나는 N-연결된 알파-아미노산 에스터일 수 있고, (SATE)-포스폰아미데이트 다이에스터 프로드러그를 형성한다.
용어 "N-연결된 알파-아미노산 에스터"는 주요쇄 아미노 또는 모노-치환된 아미노기를 통해 표시 모이어티에 부착된 아미노산을 지칭하고, 주요쇄 카복실산 기는 에스터 기로 전환되었다. 알파-아미노산의 예는 알라닌, 아스파라긴, 아스팔트산염, 시스테인, 글루탐산염, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 타이로신, 알기닌, 히스티딘, 아이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판 및 발린을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 아미노산이 -N-연결된 아미노산에서 부착될 때, 주요쇄 아미노 또는 단일-치환 아미노기의 부분인 수소 중 하나는 존재하지 않으며, 아미노산은 질소를 통해 부착된다. 실시형태에서, 에스터기는 알킬-O-C(=O)-, 사이클로알킬-O-C(=O)-, 아릴-O-C(=O)- 및 아릴(알킬)-O-C(=O)-로부터 선택된 화학식을 가진다. N-연결된 알파-아미노산 에스터는 치환 또는 비치환될 수 있다. R1 및/또는 R2가 N-연결된 알파-아미노산 에스터일 때, 주요쇄 아미노 또는 단일 치환 아미노기의 주요 쇄 질소는 각각 Z1 및/또는 Z2의 질소이다.
실시형태에서, R1 및 R2 중 적어도 하나는 일 수 있다. 실시형태에서, R1과 R2는 둘 다 일 수 있다. 실시형태에서, R7은 수소일 수 있다. 실시형태에서, R7은 선택적으로 치환된 C1-8 알킬일 수 있다. 실시형태에서, R7은 C1-4 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-뷰틸, 아이소-뷰틸 및 t-뷰틸일 수 있다. 실시형태에서, R7은 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 예를 들어, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 C5-6 사이클로알킬일 수 있다. 실시형태에서, R7은 선택적으로 치환된 아릴, 예컨대 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 나프틸일 수 있다. 실시형태에서, Z1 및 Z2 중 적어도 하나는-O-일 수 있다. 실시형태에서, Z1과 Z2는 둘 다 -O-일 수 있다. 실시형태에서, R1과 R2는 둘 다 다이옥솔렌온기일 수 있고, 다이옥솔렌온 프로드러그를 형성할 수 있다.
실시형태에서, R1 및 R2는 함께 취해져서 선택적으로 치환된, 를 형성할 수 있되, Z1, Z2, R1 및 R2, 상기 인 및 상기 모이어티는 6원 고리계를 형성하고, "*"는 각각 Z1 및 Z2에 대한 부착지점을 나타낸다. 함께 취해져서 선택적으로 치환된 를 형성하는 R1 및 R2의 예는 다음과 같으며, Z1, Z2, R1 및 R2, 상기 인 및 상기 모이어티는 6원 고리계를 헝성한다:
(Ph은 선택적으로 치환된 페닐임).
치환될 때, 의 고리는 1, 2, 3회 또는 3회 이상으로 치환될 수 있다. 다수 치환체로 치환될 때, 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다. 실시형태에서, 고리는 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로 치환될 수 있다. 실시형태에서, R1 및 R2는 선택적으로 치환된 예컨대 를 형성하되, RA는 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 일환식 헤테로아릴(예컨대 피리딘일) 또는 선택적으로 치환된 일환식 헤테로사이클릴일 수 있다. 실시형태에서, R6A 및 R7A는 환식 1-아릴-1,3-프로판일 에스터(헵트다이렉트(HEPDIRECT)(상표명)) 프로드러그 모이어티를 형성할 수 있다.
실시형태에서, R1 및 R2는 함께 취해져서 선택적으로 치환된 를 형성할 수 있되, Z1, Z2, R1 및 R2, 상기 인 및 상기 모이어티는 10-원 고리계를 형성하고, "*"는 각각 Z1 및 Z2의 부착지점을 나타낸다.
선택적으로 치환된 의 예는 , 를 포함한다. 실시형태에서, R1 및 R2는 사이클로살리게닐(사이클로살(cycloSal)) 프로드러그를 형성할 수 있다. 함께 취해져서 선택적으로 치환된 를 형성하는 R1 및 R2의 예는 다음과 같으며, Z1, Z2, R1 및 R2, 상기 인 및 상기 모이어티는 10원 고리계를 형성한다: .
실시형태에서, 적어도 R1은 일 수 있되, Z1는 -NRZ-, 예컨대
-NH-일 수 있다. 실시형태에서, R1과 R2는 둘 다 일 수 있되, Z1과 Z2는 둘 다 -NRZ-, 예컨대 -NH-일 수 있다. 실시형태에서, R9는 수소일 수 있다. 실시형태에서, R9는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 실시형태에서, R10은 수소일 수 있다. 실시형태에서, R10은 비치환된 C1-6 알킬, -CH2SH, -CH2CH2(C=O)NH2, -CH2CH2SCH3, CH2-선택적으로 치환된 페닐, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2(C=O)OH, -CH2CH2(C=O)OH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, 또는 -(CH2)4NH2일 수 있다. 실시형태에서, R11 은 수소일 수 있다. 실시형태에서, R11은 선택적으로 치환된 C1-8 알킬일 수 있다. 실시형태에서, R11은 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 예컨대 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬일 수 있다. 실시형태에서, R11은 선택적으로 치환된 아릴일 수 있다. 예를 들어, R11은 치환 또는 비치환된 페닐일 수 있다. 실시형태에서, R11은 선택적으로 치환된 아릴(C1-6 알킬)(예컨대 선택적으로 치환된 벤질)일 수 있다.
Z1 및 R1, 및/또는 Z2 및 R2가 을 형성할 때, 는
N-연결된 알파-아미노산 에스터일 수 있다. N-연결된 알파-아미노산 에스터는 본 명세서에 기재되어 있다. 실시형태에서, 는 일 수 있다. 실시형태에서, 는 일 수 있다. 실시형태에서, R1은 일 수 있되, Z1는 NH일 수 있고; R2는 선택적으로 치환된 아릴 (예를 들어, 선택적으로 치환된 페닐)일 수 있으며, 아릴 포스폰아미데이트 프로드러그를 형성한다. 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 포스포로다이아미데이트 프로드러그일 수 있되, R1과 R2는 둘 다 일 수 있되, Z1과 Z2는 -NRZ-, 예컨대 -NH-일 수 있다.
Z1 및/또는 Z2가 -NRZ-일 때, RZ는 H(수소) 또는 선택적으로 치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 실시형태에서, Z1 및/또는 Z2는 -NH-일 수 있다. 실시형태에서, Z1 및/또는 Z2는 -N-선택적으로 치환된 C1-4 알킬-일 수 있다. 실시형태에서, Z1 및/또는 Z2는 -N-비치환된 C1-4 알킬-일 수 있다. 예를 들어, Z1 및/또는 Z2는 -N-메틸-, -N-에틸-, -N-(n-프로필)-, -N-(아이소-프로필)-, -N-(n-뷰틸)-, -N-(아이소-뷰틸)- 또는 -N-(t-뷰틸)-일 수 있다. 실시형태에서, -N-선택적으로 치환된 C1-4 알킬은 -N(CH2)-CH(OH)-CH2OH일 수 있다.
실시형태에서, R1 및 R2 중 적어도 하나는 일 수 있다. 실시형태에서, R1과 R2는 둘 다 일 수 있다. 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 일 수 있고, R1 및 R2 중 다른 하나는 선택적으로 치환된 C1-24 알킬일 수 있다. 실시형태에서, Z1 및 Z2 중 적어도 하나는 -O-일 수 있다. 실시형태에서, Z1과 Z2는 둘 다 -O-일 수 있다. 실시형태에서, Z1 및 Z2 중 하나는 -O-일 수 있고, Z1 및 Z2 중 다른 하나는 -NRZ-일 수 있다. 을 포함하는 프러드러그의 예는 다음을 포함한다:
실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 나이트로퓨란일메틸 포스포노아미데이트 프로드러그일 수 있되, R1은 일 수 있으며, R2는 -(CH2)3CH2Cl일 수 있고, Z1은 O일 수 있으며, Z2는 NCH3일 수 있다. 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 나이트로퓨란일메틸 N-다이하이드록시프로필 포스포노아미데이트 프로드러그일 수 있되, R1은 일 수 있고, R2는 -(CH2)3CH2Cl일 수 있으며, Z1은 O일 수 있고, Z2는 -N(CH2)-CH(OH)- CH2OH일 수 있다.
실시형태에서, R1과 R2는 동일할 수 있다. 실시형태에서, R1과 R2는 상이할 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, B1은 천연 유래 구아닌 또는 변형된 구아닌 염기일 수 있다. 예를 들어, B1은 일 수 있되, R3은 비치환된 C1-6 알킬 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬일 수 있다. 실시형태에서, R3은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, tert-뷰틸, 펜틸(분지쇄 또는 직쇄) 또는 헥실(분지쇄 또는 직쇄)일 수 있다. 실시형태에서, R3은 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 화합물의 예는 하기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다:
또는 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
화학식 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 추가적인 예는 하기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다:
실시형태에서, 화합물은 하기 화학식을 가진다:
식 중, RM은 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬), (헤테로사이클릴)알킬, 하이드록시, 알콕시, 아실, 사이아노, 할로겐, 티오카본일, O-카밤일, N-카밤일, O-티오카밤일, N-티오카밤일, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 아이소사이아네이토, 티오사이아네이토, 아이소티오사이아네이토, 나이트로, 아지도, 실릴, 설펜일, 설핀일, 설폰일, 할로알킬, 할로알콕시, 트라이할로메탄설폰일, 트라이할로메탄설폰아미도, 아미노, 일치환된 아미노기 또는 이치환된 아미노기이다. 페닐 고리는 RM에 의해 1, 2 또는 3회 치환될 수 있다.
실시형태에서, 화합물은 하기 화학식을 가진다:
식 중, RM은 상기 정의된다. 페닐 고리는 RM에 의해 1, 2 또는 3회 치환될 수 있다.
실시형태에서, 화합물은 하기 화학식을 가진다:
식 중, RM은 상기 정의된다. 페닐 고리는 RM에 의해 1, 2 또는 3회 치환될 수 있다.
실시형태에서, 화합물은 하기 화학식을 가진다:
식 중, RM은 상기 정의된다. 페닐 고리는 RM에 의해 1, 2 또는 3회 치환될 수 있다.
실시형태에서, 화합물은 하기 화학식을 가진다:
식 중, RM은 상기 정의된다. 페닐 고리는 RM에 의해 1, 2 또는 3회 치환될 수 있다.
실시형태에서, 화합물은 하기 화학식을 가진다:
식 중, RM은 상기 정의된다. 페닐 고리는 RM에 의해 1, 2 또는 3회 치환될 수 있다.
실시형태에서, 화합물은 하기 화학식을 가진다:
식 중, RM은 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬), (헤테로사이클릴)알킬, 하이드록시, 알콕시, 아실, 사이아노, 할로겐, 티오카본일, O-카밤일, N-카밤일, O-티오카밤일, N-티오카밤일, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 아이소사이아네이토, 티오사이아네이토, 아이소티오사이아네이토, 나이트로, 아지도, 실릴, 설펜일, 설핀일, 설폰일, 할로알킬, 할로알콕시, 트라이할로메탄설폰일, 트라이할로메탄설폰아미도, 아미노, 일치환된 아미노기 또는 이치환된 아미노기이다. 페닐 고리는 RM에 의해 1, 2 또는 3회 치환될 수 있다.
실시형태에서, 화합물은 하기 화학식을 가진다:
식 중, RM은 상기 정의된다. 페닐 고리는 RM에 의해 1, 2 또는 3회 치환될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식을 가진다:
식 중, RM은 상기 정의된다. 페닐 고리는 RM에 의해 1, 2 또는 3회 치환될 수 있다.
실시형태에서, 화합물은 하기 화학식을 가진다:
식 중, RM은 상기 정의된다. 페닐 고리는 RM에 의해 1, 2 또는 3회 치환될 수 있다.
다른 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식을 가진다:
식 중, RM은 상기 정의된다. 페닐 고리는 RM에 의해 1, 2 또는 3회 치환될 수 있다.
일 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식을 가진다:
식 중, RM은 상기 정의된다. 페닐 고리는 RM에 의해 1, 2 또는 3회 치환될 수 있다.
실시형태에서, 화합물은 하기 화학식을 가진다:
식 중, RM은 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬), (헤테로사이클릴)알킬, 하이드록시, 알콕시, 아실, 사이아노, 할로겐, 티오카본일, O-카밤일, N-카밤일, O-티오카밤일, N-티오카밤일, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 아이소사이아네이토, 티오사이아네이토, 아이소티오사이아네이토, 나이트로, 아지도, 실릴, 설펜일, 설핀일, 설폰일, 할로알킬, 할로알콕시, 트라이할로메탄설폰일, 트라이할로메탄설폰아미도, 아미노, 일치환된 아미노기 또는 이치환된 아미노기이다. 페닐 고리는 RM에 의해 1, 2 또는 3회 치환될 수 있다.
실시형태에서, 화합물은 하기 화학식을 가진다:
식 중, RM은 상기 정의된다. 페닐 고리는 RM에 의해 1, 2 또는 3회 치환될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식을 가진다:
식 중, RM은 상기 정의된다. 페닐 고리는 RM에 의해 1, 2 또는 3회 치환될 수 있다.
실시형태에서, 화합물은 하기 화학식을 가진다:
식 중, RM은 상기 정의된다. 페닐 고리는 RM에 의해 1, 2 또는 3회 치환될 수 있다.
다른 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식을 가진다:
식 중, RM은 상기 정의된다. 페닐 고리는 RM에 의해 1, 2 또는 3회 치환될 수 있다.
일 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식을 가진다:
식 중, RM은 상기 정의된다. 페닐 고리는 RM에 의해 1, 2 또는 3회 치환될 수 있다.
실시형태에서, 상기 구조의 RM은 알킬, 알콕시, 할로겐 및 사이아노로부터 독립적으로 선택된다.
실시형태에서, R1은 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 예를 들어 피리딘, 피리미딘, 이미다졸, 피롤, 퓨란 또는 티오펜이다.
실시형태에서, R1은 페닐을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 선택적으로 치환된 아릴이다.
실시형태에서, R1은 선택적으로 치환된 아릴(C1-4 알킬)이다.
실시형태에서, R1은 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 예를 들어 피리딘, 피리미딘, 이미다졸, 피롤, 퓨란 또는 티오펜이고, R2는 -(CHR4)a-O-(C1-24 알킬 또는 알켄일)이다. 실시형태에서, R1은 페닐을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는 선택적으로 치환된 아릴이고, R2는 -(CHR4)a-O-(C1-24 알킬 또는 알켄일)이다. 실시형태에서, R1은 선택적으로 치환된 아릴(C1-4 알킬)이고, R2는 -(CHR4)a-O-(C1-24 알킬 또는 알켄일)이다.
실시형태에서, R1이 -(CH2)2-O-(CH2)17CH3일 때, Z2는 O일 수 없고, R2는 페닐(치환 또는 비치환된 페닐)일 수 없다. 실시형태에서, R1이 -(CH2)2- O-(CH2)17CH3일 때, Z2는 O일 수 없고, R2는 벤질 (치환 또는 비치환된 벤질)일 수 없다. 실시형태에서, R1이 -(CH2)2-O-(CH2)17CH3일 때, Z2는 O일 수 없고, R2는 수소일 수 없다. 실시형태에서, R1이 -(CH2)3-O-(CH2)15CH3일 때, Z2는 O일 수 없고, R2는 페닐(치환 또는 비치환된 페닐)일 수 없다. 실시형태에서, R1이 -(CH2)3-O-(CH2)15CH3일 때, Z2는 O일 수 없고, R2는 벤질(치환 또는 비치환된 벤질)일 수 없다. 실시형태에서, R1이 -(CH2)3-O-(CH2)15CH3일 때, Z2는 O일 수 없고, R2는 수소일 수 없다. 실시형태에서, R1은 -(CH2)a-O-C1-24 알킬일 수 없다. 실시형태에서, 인유두종 바이러스는 HPV-16 및/또는 HPV-18일 수 없다. 실시형태에서, 인유두종 바이러스는 HPV-11일 수 없다.
임의의 특정 이론에 의해 구속되는 일 없이, 상피 세포를 빠르게 분열시키는 것은 PMEG 종결 바이러스 프라이머를 효과적으로 수선할 수 없을 수 있다. 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 PMEG를 매우 느리게 방출함으로써, PMEG 이인산염, 항바이러스 활성 및 HPV DNA 합성의 저해에 유리한 활성 대사물질의 세포내 수준을 조절하는 한편, PMEG 이인산염(세포내에서 PMEG 이인산염을 더 빠르게 방출하는 프로드러그로부터 초래됨)의 더 높은 세포내 수준은 다수의 인간암에서 세포 분열의 저해를 유도한다. 특히, 활성 대사물질 PMEG 이인산염의 항증식 활성은 세포 내 활성 대사물질의 방출을 완화시키기 위해 프로드러그 모이어티의 주의깊은 선택에 의해 활성 대사물질 PMEG의 항바이러스 작용으로부터 분리될 수 있다는 것이 발견되었다.
약제학적 조성물
유효량의 본 명세서에 기재된 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 실시형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있는 약제학적 조성물이 제공된다. 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 단일 부분입체이성질체를 포함할 수 있다(예를 들어, 단일 부분입체이성질체는 다른 부분 입체 이성질체의 총 농도에 비해 99% 초과의 농도로 약제학적 조성물 중에 존재함). 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 부분 입체 이성질체의 혼합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 다른 부분 입체 이성질체의 총 농도에 비해 > 50%, ≥ 60%, ≥ 70%, ≥ 80%, ≥ 90%, ≥ 95% 또는 ≥ 98%의 하나의 부분입체이성질체의 농도를 포함할 수 있다. 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 두 부분입체이성질체의 1:1 혼합물을 포함한다.
용어 "약제학적 조성물"은 본 명세서에 개시된 1종 이상의 화합물의 화학적 성분, 예컨대 희석제 또는 담체와의 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 한다. 약제학적 조성물은 또한 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 살리실산과 같은 무기 또는 유기산과 화합물을 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 약제학적 조성물은 일반적으로 특정 의도된 투여경로로 맞춤될 것이다. 약제학적 조성물은 인간 및/또는 수의학적 용도에 적합하다.
용어 "생리적으로 허용 가능한"은 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 없애지 않는 담체, 희석제 또는 부형제를 정의한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "담체"는 세포 또는 조직 내로 화합물의 혼입을 용이하게 하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 제한 없이, 다이메틸 설폭사이드(DMSO)는 대상체의 세포 또는 조직 내로 다수 유기 화합물의 흡수를 용이하게 하는 통상적으로 이용되는 담체이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "희석제"는 약제학적 활성이 없지만, 약제학적으로 필수적이거나 또는 바람직할 수 있는 약제학적 조성물 중의 성분을 지칭한다. 예를 들어, 희석제는 전체 덩어리가 제조 및/또는 투여하기에 너무 작은 강한 약물의 벌크를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이는 주사, 섭취 또는 흡수에 의해 투여될 약물의 용해를 위한 액체일 수 있다. 당업계의 희석제의 통상적인 형태는 인간 혈액의 조성을 모방하는 인산염 완충 식염수와 같지만, 이것으로 제한되지 않는 완충 수용액이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "부형제"는 제한 없이, 벌크, 점조도, 안정성, 결합 능력, 윤활, 붕해 능력 등을 조성물에 제공하기 위해 약제학적 조성물에 첨가되는 비활성 물질을 지칭한다. "희석제"는 부형제의 유형이다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 인간 환자에게 그 자체로 또는 그들이 병용 요법으로서, 다른 활성 성분, 또는 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합물과 혼합된 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 제형 및 투여를 위한 기법은 당업자에게 공지되어 있다.
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 그 자체가 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 드라제-제조, 분쇄, 유화, 캡슐화, 포집 또는 정제 공정에 의해 제조될 수 있다. 추가적으로, 활성 성분은 그의 의도된 목적을 달성하는데 효과적인 양으로 함유된다. 본 명세서에 개시된 약제학적 조합에서 사용되는 다수의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 반대이온과 함께 염으로서 제공될 수 있다.
경구, 직장, 국소, 에어로졸, 주사 및 근육내, 피하, 정맥내, 척수내 주사, 척추강내, 직접 심실내, 복강내, 비강내, 질내 및 안구내 주사를 포함하는 비경구 전달을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 화합물을 투여하는 다수의 기법이 존재한다.
또한 전신 방식보다는 국소로, 예를 들어, 감염 영역에 대해 직접적으로 화합물의 적용을 통해 화합물을 투여할 수 있다. 화합물은 겔, 크림 및/또는 좌약으로서 투여될 수 있다. 추가로, 화합물은 데포 또는 지속 방출 제형으로(예를 들어, 나노입자 및/또는 질내 고리로서) 투여될 수 있다. 더 나아가, 표적화된 약물 전달 시스템으로, 예를 들어, 조직-특이적 항체로 코팅된 리포좀으로 화합물을 투여할 수 있다. 리포좀은 기관에 표적화되고, 기관에 의해 선택적으로 취해질 것이다.
조성물은 원한다면 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 제형을 함유할 수 있는 팩, 어플리케이터 또는 디스펜서 내에 존재할 수 있다. 팩은, 예를 들어 금속 또는 플라스틱 호일, 예컨대 블리스터 팩일 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치는 투여를 위한 설명서에 의해 수행될 수 있다. 팩 또는 디스펜서는 약제의 제조, 조절 또는 판매를 조절하는 정부기관에 의해 처방되는 형태로 용기와 관련된 주의사항을 수반할 수 있는데, 이 주의사항은 인간 또는 수의학적 투여를 위한 약물 형태의 정부기관에 의한 승인을 반영한다. 이러한 주의사항은, 예를 들어, 처방 약물 또는 승인된 제품 삽입물을 위한 미식품 의약국에 의해 승인된 라벨링일 수 있다. 양립 가능한 약제학적 담체로 제형화된 본 명세서에 기재된 화합물을 포함할 수 있는 조성물은 또한 제조되고 적절한 용기 내에 위치되며, 표시된 병태의 치료에 대해 라벨링될 수 있다.
합성
화학식 (I)의 화합물 및 본 명세서에 기재된 것은 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물에 대한 일반적 합성 경로 및 화학식 (I)의 화합물을 합성하기 위해 사용되는 출발 물질의 일부 예는 반응식 1 및 2에 나타내며, 본 명세서에 기재되어 있다. 본 명세서에 나타내고 기재된 경로는 단지 예시적이며, 임의의 어떤 방식으로 청구범위를 제한하는 것으로 의도되거나 해석되지 않는다. 당업자는 개시된 합성의 변형을 인식하고 본 명세서의 개시내용에 기반한 대안의 경로를 고안할 수 있을 것이며; 모든 이러한 변형 및 대안의 경로는 청구범위 내에 있다.
반응식 1
반응식 1에 나타낸, 비환식 뉴클레오사이드 포스포네이트는 R1-LG 및/또는 R2-LG와 결합될 수 있되, LG는 적합한 이탈기(예를 들어, Cl)이다. 대안적으로, 인에 부착된 OH 기는 전환되고, 이어서, R1 및/또는 R2로 대체될 수 있다. 예를 들어, OH 기의 수소는 알칼리 금속 이온, 예컨대 Na+(반응식 1의 R'로서 나타냄)로 변형될 수 있다. 비환식 뉴클레오사이드 포스포네이트를 결합하기 위한 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Pradere, U. et al., Chem. Rev., 2014, 114:9154-9218]에 기재되고 언급된 방법 참조.
실시예
실시예 1. 9-[(2-포스포노메톡시)에틸]-2-아미노-6-클로로퓨린, 트라이뷰틸아민 염(7)
화합물 6을 반응식 A에 나타낸 바와 같이 제조하고 나서, 브로모트라이메틸실란에 의한 처리, 다음에 가수분해에 의해 포스폰산(6-a)으로 전환시켰다. 상세한 방법은 문헌[Holy, A. et al. J. Med. Chem. (1999) 42(12):2064-2086]에 기재되어 있다. 7을 제조하기 위해, 1ℓ 플라스크는 자기 교반기, 질소 주입구 및 첨가 깔때기를 구비하였다. 화합물 6-a(18.8g, 61m㏖) 및 N,N-DMF(200㎖)를 첨가하고 나서, 얻어진 슬러리를 교반시켰다. 트라이뷰틸아민(14.9㎖, 62m㏖)을 15 내지 20분에 걸쳐 적가하였다. 얻어진 용액을 주위 온도에서 10분 동안 교반시켰다. 톨루엔(470㎖)을 첨가하고 나서, 교반을 30 내지 40분 동안 계속하였다. 화합물 7의 파종 결정(50㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반시키고 나서, 이 후에, 침전된 고체를 여과시켰다. 고체를 톨루엔(150㎖)으로 세척하고 나서, 진공 하에 몇 시간 동안 건조시켜 7(25.6g, 85% 수율)을 회백색 분말로서 제공하였다. 고체를 1H NMR 및 31P NMR 분광학에 의해 분석하였다. 1H NMR (DMSO-d6) d 8.20 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.45 (d, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.26 (칠중선, 2H), 0.87 (t, 3H).
스펙트럼이 7과 일치되는 것을 발견하였다.
반응식 A
실시예 2. 9-[(2-포스포노메톡시)에틸]구아닌 (PMEG, 9)
화합물 9를 반응식 B에 나타낸 바와 같이 6의 산 가수분해에 의해 제조하였다. 화합물 6(4.95g, 12.6m㏖)을 80% 수성 CH3COOH 중에 용해시켰다. 혼합물을 교반시키고 나서, 환류로 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시켰다. 용매를 진공 하에 증발시켜 조질의 8을 회백색 분말로서 제공하고, 이를 진공 오븐에서 45℃에서 건조시켰다. 화합물 8을 CH3CN(30㎖) 중에 용해시키고 나서, 브로모트라이메틸실란(11.6g, 76m㏖)으로 처리하고 나서, 밤새 교반시켰다. 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 물/파쇄한 얼음(50㎖)을 잔사에 첨가하였다. 슬러리를 1시간 동안 교반시키고 나서, 침전물을 여과에 의해 수집하여 9(PMEG, 3.1g, 85% 수율)를 제공하였다. PMEG를 제조하기 위한 추가적인 상세한 설명을 문헌[Holy, A. et al. J. Med. Chem. (1999) 42(12):2064-2086]에 기재한다.
반응식 B
실시예 3. 옥타데실옥시에틸 PMEG(ODE-PMEG, 11)
방법 A: 화합물 11을 반응식 C에 따라 7의 에스터화에 의해 제조하였다. 1ℓ 플라스크는 자기 교반기를 구비하였고, 이어서, 화합물 7(21.7g, 44m㏖), 2-옥타데실옥시에탄올(ODE-OH, 14.2g, 45m㏖) 및 무수 N,N-DMF(300㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 교반시키고 나서, (벤조트라이아졸-1-일옥시)-트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로인산염(PYBOP(등록상표), 35g, 67.5m㏖)을 5개의 동등한 부분(각각 7g)으로 다시 나누고, 이어서, 각각의 부분을 30분 간격으로 첨가하였다. PYBOP(등록상표)의 첨가 후에, 다이아이소프로필에틸아민(DIEA, 5.8g, 45m㏖) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt, 3.0g, 22.5m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 22 내지 25℃에서 교반시키고 나서, 반응의 진행을 실리카겔 플레이트(아날테크(Analtech), 유니플레이트(UNIPLATES)(상표명) 실리카겔 G, 250 마이크론) 상에서 TLC(70:30:3:3 CHCl3: MeOH: 진한 NH4OH: H2O)에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 것으로 판단된 후에(16 내지 20시간), 반응 혼합물을 진한 HCl(10㎖), 물(750㎖) 및 파쇄한 얼음(750㎖)을 포함하는 교반 산성 혼합물에 서서히 부었다. 교반을 10분 동안 계속하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 나서, 찬물로 세척하고(2 x 100㎖) 진공 하에 건조시켜 조질의 10(32.7g)을 제공하였다. 조질의 생성물을 CH2Cl2MeOH 90:10에 의한 생성물의 용리를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 10(9.5g, 30.7% 수율)을 수득하였다.
1ℓ 반응 플라스크는 자기 교반기 및 응축기를 구비하였다. 화합물 10(9.5g, 13.5m㏖), 아세트산(240㎖) 및 물(60㎖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 교반시키고 나서, 환류로 가열하였다. 반응의 진행을 UV 램프 및 탄화를 이용하여 실리카겔 플레이트(아날테크(Analtech), 유니플레이트(UNIPLATES)(상표명) 실리카겔 G, 250 마이크론) 상의 TLC(70:30:3:3 CHCl3: MeOH: 진한 NH4OH: H2O)에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후에(3.5시간), 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 2시간 동안 교반시키고 나서, 여과시켰다. 생성물을 진공 하에 건조시켜 11(7.5g)을 제공하였다. 조질의 생성물을 80:20 아이소프로판올:물 중에서 재결정화시켰다. 탈색 탄소를 이용하는 처리 후에, 여과액을 실온(RT)으로 냉각시키고, 이어서, 빙욕에서 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과시키고 나서, 진공 하에 건조시켜 11(6.2g, 78%)을 회백색 분말로서 제공하였다.
방법 B: 옥타데실옥시에틸 9-[2-(포스포노메톡시)에틸] 구아닌(ODE-PMEG)을 문헌[Valiaeva, N. et al.; Antiviral Research (2006) 72:10-19]에 기재한 방법에 따라 제조하였다.
반응식 C
실시예 4. 벤질 PMEG(Bn-PMEG, 13)
화합물 13을 반응식 D에 따라 벤질 알코올을 이용한 7의 에스터화에 의해 제조하였다. 100㎖ 플라스크는 자기 교반기를 구비하였고, 이어서, 화합물 7(2.0g, 4m㏖), 벤질 알코올(860㎎, 8m㏖) 및 무수 N,N-DMF(30㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 교반시켰다. (벤조트라이아졸-1-일옥시)-트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로인산염(PYBOP(등록상표), 3.2g, 6m㏖)을 5개의 동등한 부분(각각 640㎎)으로 다시 나누고, 이어서, 각각의 부분을 30분 간격으로 첨가하였다. PYBOP(등록상표)의 첨가 후에, 다이아이소프로필에틸아민(DIEA, 516㎎, 4m㏖) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt, 270㎎, 2m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 22 내지 25℃에서 교반시키고 나서, 반응의 진행을 실리카겔 플레이트(아날테크(Analtech), 유니플레이트(UNIPLATES)(상표명) 실리카겔 G, 250 마이크론) 상에서 TLC(70:30:3:3 CHCl3: MeOH: 진한 NH4OH: H2O)에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 것으로 판단된 후에(16 내지 20시간), 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 CH2Cl2MeOH 55:45에 의한 생성물의 용리에 의한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 12(840㎎)를 수득하였다.
100㎖ 반응 플라스크는 자기 교반기 및 응축기를 구비하였다. 화합물 12(840㎎), 아세트산(24㎖) 및 물(6㎖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 교반시키고 나서, 환류로 가열하였다. 반응의 진행을 UV 램프 및 탄화를 이용하여 실리카겔 플레이트(아날테크(Analtech), 유니플레이트(상표명) 실리카겔 G, 250 마이크론) 상의 TLC (70:30:3:3 CHCl3: MeOH: 진한 NH4OH: H2O)에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후에(3시간), 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 생성물을 진공 하에 건조시켜 13(7.5g)을 얻었다. 조질의 생성물을 CH2Cl2:MeOH 50:50에 의한 생성물의 용리를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 13(620㎎)을 회백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3+메탄올) δ 7.87(s, 1 H) 7.20 - 7.36 (m, 5 H) 4.92 (d, J=7.33 Hz, 2 H) 4.17 (br. s., 2 H) 3.78 (br. s., 2 H) 3.66 (d, J=8.07 Hz, 2 H).
반응식 D
실시예 5. 1-O-옥타데실-2-O-벤질-sn-글리세릴 PMEG(ODBG-PMEG, 14)
ODBG-PMEG를 1-O-옥타데실-2-O-벤질-sn-글리세롤(ODBG-OH)을 이용하는 7의 에스터화에 의해 제조하였다. 500㎖ 플라스크는 자기 교반기를 구비하였고, 이어서, 화합물 7(9.0g, 18.25m㏖), ODBG-OH (20.7m㏖) 및 무수 N,N-DMF(200㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 교반시키고 나서, (벤조트라이아졸-1-일옥시)-트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로인산염(PYBOP(등록상표), 15.6g, 30m㏖)를 3개의 동등한 부분(각각 5.2g)으로 다시 나누고, 이어서, 각각의 부분을 30분 간격으로 첨가하였다. PYBOP(등록상표)의 첨가 후에, 다이아이소프로필에틸아민(DIEA, 2.6g, 20m㏖) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt, 1.2g, 9m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 22 내지 25℃에서 교반시키고 나서, 반응의 진행을 실리카겔 플레이트(아날테크(Analtech), 유니플레이트(UNIPLATES)(상표명) 실리카겔 G, 250 마이크론) 상에서 TLC(70:30:3:3 CHCl3: MeOH: 진한 NH4OH: H2O)에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 것으로 판단된 후에(16 내지 20시간), 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 CH2Cl2:EtOH 80:20에 의한 생성물의 용리를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에스터화된 중간체(7.5g, 50% 수율)를 수득하였다.
500㎖ 반응 플라스크는 자기 교반기 및 응축기를 구비하였다. 이전의 단계(7.5g)로부터의 에스터화된 중간체에 아세트산(80㎖) 및 물(20㎖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 교반시키고 나서, 환류로 가열하였다. 반응의 진행을 UV 램프 및 탄화를 이용하여 실리카겔 플레이트(아날테크(Analtech), 유니플레이트(UNIPLATES)(상표명) 실리카겔 G, 250 마이크론) 상의 TLC(70:30:3:3 CHCl3: MeOH: 진한 NH4OH: H2O)에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후에(3시간), 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 조질의 생성물을 CH2Cl2:MeOH 80:20에 의한 생성물의 용리를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 14(5.2g, 81% 수율)를 회백색 분말로서 수득하였다.
실시예 6. 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-구아닌의 아실옥시알킬 에스터
PMEG의 아실옥시알킬 에스터를 문헌[Srivasta, et al. Bioorg. Chem. (1984) 12:118-129 및 Starrett et al. J. Med. Chem. (1994) 37 1857-1864]에 의해 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 합성을 위한 전형적인 접근을 반응식 E에 나타낸다.
반응식 E
실시예 7. 9-[2- (포스포노메톡시)-에틸] 구아닌의 (5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔렌-4-일)메틸 에스터
9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-구아닌(PMEG)을 MeOH 중의 메탄올 테트라뷰틸암모늄 브로마이드 1M 용액을 이용하여 중화시킨다. 용액을 증발시키고 나서, EtOH 및 톨루엔과 함께 공동 증류시켰다. 잔사를 무수 DMF 중에 용해시키고 나서, 대응하는 아데포비어 프로드러그를 제조하기 위한 절차에 따라 4일 동안 (5-메틸- 2-옥소-1,3-다이옥솔렌-4-일)메틸 브로마이드로 처리하였다(문헌[Tichy et al., Bioorg. & Med. Chem. (2011) 19(11):3527-3539] 참조).
반응식 F
실시예 8. PMEG의 S-아실티오에틸(SATE) 에스터
PMEG의 (S-아실티오에틸)(SATE) 에스터의 합성을 위한 일반적 절차를 반응식 G에 나타낸다. 절차는 문헌[Benzaria, S. et a l, J. Med. Chem. (1996) 39(25):4958-4965]에서 아데포비어 SATE 에스터를 제조하기 위해 기재한 것과 유사하다.
반응식 G
실시예 9. PMEG의 비스[S-2-하이드록시에틸설피딜)-2-티오에틸] 에스터
비스[S-2-하이드록시에틸설피딜)-2-티오에틸] PMEG 에스터(반응식 H)를 문헌[Puech, F. et al. Antiviral Research (1993) 22:155-174]에 제공한 것과 유사한 절차에 따라 제조한다.
반응식 H
실시예 10. 아릴 포스포노아미데이트 PMEG 프로드러그
아릴 포스포노아미데이트 PMEG 프로드러그를 미국 특허 제8,088,754호에 제공된 것과 유사한 절차에 따라 제조한다. 실시예를 이하에 나타낸다.
9-[2-(페닐옥시-(에톡시-L-알라닌일))-포스포노메톡시)에틸]구아닌의 합성:
건조 아세토나이트릴(30㎖) 중의 다이아이소프로필 PMEG(1.0g, 3m㏖)의 용액에, 브로모트라이메틸실란(2.3g, 15m㏖)을 첨가하고 나서, 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 무수 Et3N(6㎖) 및 피리딘(25㎖) 중에 용해시키고 나서, L-알라닌 에틸 에스터 HCl(0.69g, 4.5m㏖) 및 페놀(0.42g, 4.5m㏖)을 첨가하였다. 무수 피리딘(30㎖) 중의 알드리티올-2(4.0g, 18m㏖ eq) 및 Ph3P(4.7g, 18m㏖)의 용액을 반응물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃로 가열하고 나서, 3시간 동안 교반시켰다. 냉각시킨 후에, 용매를 감압하에 제거하고 나서, 잔사를 실리카겔 상에서 흡수시켰다. 생성물을 다이클로로메탄(410㎎, 29%) 중의 0 내지 5% MeOH로 용리시키는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리시켰다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.65 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 4H), 7.17 - 7.11 (m, 6H), 6.52 (s, 4H), 5.71 (t, 4H), 5.64 (t, 4H), 4.15 -4.11 (m, 2H), 4.03-3.99 (m, 2H), 3.91-3.81 (m, 4H), 3.36 (s, 2H), 3.07 (q, 2H), 1.20 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.13 (t, 6H). MS (ESI) 465.20 [M+H]+, 487.19 [M+Na]+, 509.17 M-H+2Na]+.
실시예 11. 비스(포스포노아미데이트) PMEG 프로드러그
비스(포스포노아미데이트) PMEG 프로드러그를 미국 특허 제8,088,754호에 제공한 것과 유사한 절차에 따라 제조한다. 실시예를 이하에 나타낸다.
상기 예시한 화합물 9-[2-(비스-(에틸옥시-L-알라닌일)-포스포노메톡시)에틸]구아닌을 문헌[Lansa, P. et al. European Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 46:3748-3754]에 기재한 바와 같이 제조하였다.
실시예 12. 환식 1-아릴-1,3-프로판일 PMEG 에스터
환식 1-아릴-1,3-프로판일 PMEG 에스터를 문헌[Reddy, et al., J. Med. Chem. (2008) 51:666-676]에 제공한 것과 유사한 절차에 따라 제조한다. 환식 1-아릴-1,3-프로판일 PMEG 에스터를 제조하기 위한 일반 절차를 반응식 I에 나타낸다.
반응식 I
실시예 13. 사이클로살 PMEG 에스터
사이클로살 PMEG 에스터를 문헌[Meier, C. et al, J. Med. Chem. (2005) 48:8079-8086]에 제공한 것과 유사한 절차에 따라 제조한다. 사이클로살 PMEG 에스터를 제조하기 위한 일반 절차를 반응식 J에 나타낸다.
반응식 J
실시예 14. 나이트로퓨란일메틸 PMEG 프로드러그
PMEG의 나이트로퓨란일메틸 포스포노아미데이트 유도체를 반응식 K에 도시한 바와 같이 5-나이트로푸르퓨릴 알코올 및 N-메틸-N-4- 클로로뷰틸아민을 이용하여 화합물 7의 순차적 에스터화에 의해 합성하였다. 나이트로퓨란일메틸기는 세포에 의해 용이하게 취해지는 것으로 나타났고(Tobias, S. C. et al., Mol. Pharmaceutics (2004) 1:112-116), 이어서, 환원효소에 의해 세포내로 절단되고, 이어서, 중간체 클로로뷰틸 포스포노아미데이트의 형성을 야기한다. 질소 원자의 친핵성 공격에 의한 중간체의 고리화는 N-포스포노트라이알킬 암모늄 종을 형성하는데, 이는 가수분해 후 가리움되지 않은 인산염 PMEG를 얻을 수 있다.
반응식 K
실시예 15. ODE-(4-Me-Bn)-PMEG의 합성
ODE-PMEG(150㎎, 0.26m㏖), 4-메틸벤질 알코올(70㎎, 0.52m㏖) 및 (1H-벤트라이아졸-1-일옥시)-트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오라이드(PyBOP, 200㎎, 0.4m㏖)를 건조시킨 100㎖ 둥근 바닥 플라스크 내로 칭량하였다. 이어서, 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(5㎖) 및 다이아이소프로필에틸아민(0.1㎖, 0.52m㏖)을 첨가하고 나서, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 오일로 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 흡수하고 나서, 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄 중의 0 내지 10% MeOH)에 의해 단리시켜 ODE-(4-Me-Bn)-PMEG를 회백색 왁스같은 고체로서 수득하였다. (60㎎, 33% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3+메탄올-d4) δ 7.64 (s, 1 H) 7.22 - 7.28 (m, 2 H) 7.15 - 7.20 (m, 2 H) 5.04 (dd, J=8.80, 2.20 Hz, 2 H) 4.19 (t, J=4.95 Hz, 2 H) 4.12 (m, 2 H) 3.82 - 3.87 (m, 2 H) 3.55 - 3.59 (m, 2 H) 3.43 (t, J=6.60 Hz, 2 H) 3.35 (dt, J=3.30, 1.65 Hz, 2 H) 2.35 (s, 3 H) 1.49 - 1.60 (m, 2 H) 1.16 - 1.37 (m, 30 H) 0.86 (t, J=7Hz, 3H). MS (ESI): 690.67 (M+H)+, 712.53 (M+Na)+, 734.51(M+2Na-H)+.
실시예 16. ODE-(3-F-4-OMe-Bn)-PMEG의 합성
ODE-(3-F-4-OMe-Bn)-PMEG를 3- 플루오로-4-메톡시벤질 알코올을 이용하여 실시예 4의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 왁스같은 고체로서 얻었다(100㎎, 52%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + 메탄올-d4) δ 7.65 (s, 1 H) 7.06 - 7.17 (m, 2H) 6.96 - 7.05 (m, 1 H) 5.00 (dd, J=8.80, 1.83 Hz, 2 H) 4.21 (t, J=5.13 Hz, 2 H) 4.14 (m, 2 H) 3.81 - 3.93 (m, 2 H) 3.59 (dd, J=4.95, 3.85 Hz, 2 H) 3.45 (t, J=6.78 Hz, 2 H) 3.35 (s, 3 H) 1.49 - 1.60 (m, 2 H) 1.07 - 1.45 (m, 30 H) 0.86 (t, J=7Hz, 3H). MS (ESI): 724.56 (M+H)+, 746.49 (M+Na)+.
실시예 17. ODE-(3-Cl-4-OMe-Bn)-PMEG의 합성
ODE-(3-Cl-4-OMe-Bn)-PMEG를 3- 클로로-4-메톡시벤질 알코올을 이용하여 실시예 4의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 왁스같은 고체로서 얻었다(90㎎, 46%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3+메탄올-d4) δ ppm 7.66 (s., 1 H) 7.64 - 7.68 (m, 1 H) 7.38 - 7.42 (m, 1 H) 7.40 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 4.95 - 5.05 (m, 2 H) 4.21 (t, J=5.13 Hz, 2 H) 4.11 - 4.17 (m, 2 H) 3.87-3.91 (m, 2 H) 3.84 - 3.89 (m, 2 H) 3.58 (dd, J=4.95, 3.85 Hz, 2 H) 3.44 (t, J=6.60 Hz, 2 H) 3.35 (s, 3 H) 1.51 - 1.59 (m, 2 H) 1.06 - 1.45 (m, 30 H) 0.89 (t, J=7Hz, 3 H ) .). MS (ESI): 740.52 (M+H)+, 762.47 (M+Na)+.
실시예 18. ODE-(3-F-Bn)-PMEG의 합성
ODE-(3-F-Bn)-PMEG를 3-플루오로벤질 알코올을 이용하여 실시예 4의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 회백색 고체로서 얻었다(80㎎, 44%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3+ 메탄올-d4) δ 7.64 (s, 1 H) 7.42 - 7.50 (m, 1 H) 7.33 - 7.40 (m, 1 H) 6.97 - 7.19 (m, 2 H) 5.03 - 5.16 (m, 2 H) 4.11 - 4.25 (m, 4 H) 3.84 - 3.95 (m, 2 H) 3.55 - 3.65 (m, 2 H) 3.41 - 3.49 (m, 4 H) 3.35 (s, 3 H) 1.49 - 1.61 (m, 2 H) 1.07-1.39 (m, 30 H) 0.88 (t, J=7Hz, 3 H). MS (ESI): 694.45 (M+H)+, 716.44 (M+Na)+, 738.44(M+2Na-H)+.
실시예 19. ODE-(3-Cl-Bn)-PMEG의 합성
ODE-(3-Cl-Bn)-PMEG를 3- 클로로벤질 알코올을 이용하여 실시예 4의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 회백색 고체로서 얻었다(80㎎, 42%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3+메탄올-d4) δ 7.63 (s, 1 H) 7.45 (t, J=6.42 Hz, 1 H) 7.23 - 7.41 (m, 3 H) 5.06 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 4.17-4.21 (m, 4 H) 3.80 - 3.94 (m, 4 H) 3.59 (d, J=4.77 Hz, 2 H) 3.44 (t, J=6.78 Hz, 2 H) 3.36 (s, 4 H) 1.50-1.56 (m, 2 H) 1.11-1.24 (m, 30 H) 0.88 (t, J=6.78 Hz, 3 H). MS (ESI) [M+H]+ 710.46, [M+Na]+ 732.43.
실시예 20. ODE-(3-피콜릴)-PMEG의 합성
ODE-(3-피콜릴)-PMEG를 3- 피리딘메탄올을 이용하여 실시예 4의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 회백색 고체로서 얻었다(110㎎, 40%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3+메탄올-d4) δ 7.60 (s, 1 H) 7.40-7.42 (m, 1 H) 7.23 - 7.31 (m, 3 H) 5.16 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 4.15-4.20 (m, 4 H) 3.86 - 3.95 (m, 4 H) 3.56 - 3.60 (m, 2 H) 3.41 - 3.49 (m, 2 H) 3.36 (s, 3 H) 1.50-1.56 (m, 2 H) 1.11-1.24 (m, 30 H) 0.88 (t, J=6.78 Hz, 3 H). MS (El): 677.46 (M+H)+, 699.47 (M+Na)+, 721.41(M+2Na-H)+.
실시예 21. 저위험 및 고위험 HPV 분석
기점-함유 저위험 또는 고위험 HPV 플라스미드를 상동성 E1 및 E2 단백질 발현 벡터를 이용하여 HEK 293 세포 내로 공동 형질감염시켰다. 4시간 형질 감염 후에, 세포를 시험 화합물 희석물로 처리하고, 이어서, 48시간 동안 인큐베이션시켰다. DpnI 및 엑소뉴클레아제 III을 이용하는 분해 후에 HPV 원점 플라스미드 복제를 검출하여 비복제 형질감염된 플라스미드를 제거하였다. 남아있는 복제 DNA를 정량적 실시간 PCR(qPCR)에 의해 정량화하였다. 비감염 세포에서의 병용 실험에서, 세포독성을 트립판 블루 배제 또는 셀타이터-글로(CELLTITER-GLO)(등록상표)에 의해 결정하여 생존 세포 수가 50%만큼 감소된 농도(CC50)를 발견하였다. CC50 값을 트립판 블루 배제 또는 셀타이터-글로(CELLTITER-GLO)(등록상표) 및 계산된 선택성 지수(선택성 지수 = CC50/EC50)에 의해 결정하였다. 시험한 저위험 HPV는 HPV-11였고, 시험한 고위험 HPV는 HPV-16 및 HPV-18이었다.
결과를 다음의 표 A 및 표 B에 제공한다. 표 A에 나타낸 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 저위험과 고위험 고위험 HPV 둘 다에 대해 활성이다.
(표 A)
결과를 표 B에서 제공한다. 표 B에 나타낸 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 저위험과 고위험 고위험 HPV 둘 다에 대해 활성이다.
(표 B)
실시예 22. 세포독성 분석:
HEK-293 세포에서의 세포독성 분석. 동일한 화합물 노출을 보장하기 위해 세포독성 분석을 동일산 세포주 및 배지를 이용하여 모든 항바이러스 분석과 동시에 수행하였다. HEK-293 세포에서의 HPV11에 대한 항바이러스 연구에 대해, 형질감염 세포를 중복 플레이트에 파종한다. 2시간 노출 후에, 화합물 희석물을 항바이러스 플레이트와 2회 중복해서 세포독성 플레이트 둘 다에서 제조한다. 화합물 첨가 후 48시간에, 셀타이터-글로(CELLTITER-GLO)(등록상표)(프로메가(Promega))를 각각의 웰에 첨가하고 나서, 발광을 루미노미터 상에서 결정한다. 세포 생존도를 50%만큼 감소시키는 데 충분한 화합물의 농도를 실험 데이터(CC50 값)로부터 계산한다.
1차 인간 포피 섬유아세포의 세포독성 분석. 세포독성을 또한 인간 포피 섬유아세포(human foreskin fibroblast: HFF) 세포에서 평가하였는데, 그들은 화합물 노출 7일에 표준 분석에서 고도로 민감한 독성 지표이기 때문이다. 총 4000개 세포/웰을 2% 소태아 혈청 및 항생제를 함유하는 세포 배양물 내 384-웰 플레이트에서 파종한다. 24시간 인큐베이션 후에, 5배 화합물 희석을 단일층의 HFF 세포를 함유하는 플레이트에 직접적으로 2회 중복해서 웰에서 수행한다. 화합물 첨가 7일에, 셀타이터-글로 시약을 각각의 웰에 첨가하고 나서, 얻어진 발광을 루미노미터 상에서 측정하여 각각 웰 내 생존 세포 수를 평가한다. 이어서 데이터를 사용하여 CC50 값을 계산한다. 데이터를 이하의 표 2에 개시한다.
실시예 23. 9-[(2-포스포노메톡시)에틸]-2-아미노-6-메톡시퓨린, 트라이뷰틸아민 염, 1, 대안의 명칭: ((2-(2-아미노-6-메톡시-9H-퓨린-9- 일)에톡시)메틸)포스폰산, 트라이뷰틸아민 염의 합성
상기 반응식은 9-[(2- 포스포노메톡시)에틸]-2 -아미노-6-메톡시퓨린, 트라이뷰틸아민 염을 얻기 위한 화학 합성 반응식을 제공한다.
실시예 24. 옥타데실옥시에틸 9-[(2-포스포노메톡시)에틸]6-O-Me-구아닌의 합성
상기 반응식은 9-[(2- 포스포노메톡시)에틸]6-O-Me-구아닌을 얻기 위한 화학 합성 반응식을 제공한다.
실시예 25. 벤질 9-[(2-포스포노메톡시)에틸]6-O-Me-구아닌의 합성
상기 반응식은 벤질 9-[(2- 포스포노메톡시)에틸]6-O-Me-구아닌을 얻기 위한 화학 합성 반응식을 제공한다.
실시예 26. 1-O-옥타데실-2-O-벤질-sn-글리세릴 9-[(2-포스포노-메톡시) 에틸] 6-O-Me-구아닌의 합성
상기 반응식은 1-O-옥타데실-2-O-벤질-sn-글리세릴 9-[(2-포스포노-메톡시)에틸]6-O-Me-구아닌을 얻기 위한 화학 합성 반응식을 제공한다.
실시예 27. (5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸 하이드로겐((2-(2- 아미노-6-메톡시-9H-퓨린-9-일)에톡시)메틸)포스포네이트의 합성.
상기 반응식은 (5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸 하이드로겐((2-(2-아미노-6-메톡시-9H-퓨린-9-일)에톡시)메틸) 포스포네이트를 얻기 위한 화학 합성 반응식을 제공한다.
실시예 28. S,S'-(((((2-(2-아미노-6-메톡시-9H-퓨린-9-일)에톡시)메틸)포스포릴)비스(옥시))비스(에탄-2,1-다이일)) 다이에탄에티오에이트의 합성
상기 반응식은 S,S'-(((((2-(2-아미노-6-메톡시-9H-퓨린-9-일)에톡시)메틸)포스포릴)비스(옥시))비스(에탄-2,l-다이일)) 다이에탄에티오에이트를 얻기 위한 화학 합성 반응식을 제공한다.
실시예 29. 비스(2-((2-하이드록시에틸)설피노티오일)에틸)((2-(2-아미노-6- 메톡시-9H-퓨린-9-일)에톡시)메틸)포스포네이트의 합성
상기 반응식은 비스(2-((2- 하이드록시에틸)설피노티오일)에틸)((2-(2-아미노-6-메톡시-9H-퓨린-9-일)에톡시)메틸) 포스포네이트를 얻기 위한 화학 합성 반응식을 제공한다.
실시예 30. 2-아미노-9-(2-((4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2- 다이옥사포스피난-2-일)메톡시)에틸)-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-온의 합성
상기 반응식은 2-아미노-9-(2-((4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-다이옥사포스피난-2-일)메톡시)에틸)-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-온을 얻기 위한 화학 합성 반응식을 제공한다.
실시예 31. 2-((2-(2-아미노-6-하이드록시-9H-퓨린-9-일)에톡시)메틸)-8- (tert-뷰틸)-4H-벤조[d][1,3,2]다이옥사포스피닌 2-옥사이드의 합성
상기 반응식은 2-((2-(2-아미노-6- 하이드록시-9H-퓨린-9-일)에톡시)메틸)-8-(tert-뷰틸)-4H-벤조[d][1,3,2]다이옥사포스피닌 2-옥사이드를 얻기 위한 화학 합성 반응식을 제공한다.
실시예 32. (5-나이트로퓨란-2-일)메틸 P-((2-(2-아미노-6-메톡시-9H-퓨린-9-일)에톡시)메틸)-N-(4-클로로뷰틸)-N-메틸포스폰아미데이트의 합성
상기 반응식은 (5-나이트로퓨란-2- 일)메틸 P-((2-(2-아미노-6-메톡시-9H-퓨린-9-일)에톡시)메틸)-N-(4-클로로뷰틸)-N-메틸포스폰아미데이트를 얻기 위한 화학 합성 반응식을 제공한다.
실시예 33. 다이벤질 PMEG의 합성
다이벤질 PMEG를 이하에 설명하는 실시예 4의 벤질 PMEG로부터 제조할 수 있다.
실시예 34. 다이벤질 9-[(2-포스포노메톡실)에틸] 6-OMe-구아닌의 합성
다이벤질 9-[(2-포스포노메톡실)에틸] 6-OMe-구아닌을 9-[(2-포스포노메톡시)에틸]-2-아미노-6-메톡시퓨린, 트라이뷰틸아민 염(실시예 23)으로부터 제조할 수 있다.
실시예 35. 옥타데실옥시에틸 벤질 9-[(2-포스포노메톡실)에틸] 6- OMe-구아닌의 합성
화합물 옥타데실옥시에틸 벤질 9-[(2-포스포노메톡실)에틸] 6-OMe-구아닌을 이하에 예시하는 바와 같이 9-[(2-포스포노메톡시)에틸]-2-아미노-6-메톡시퓨린, 트라이뷰틸아민 염(실시예 23)으로부터 제조할 수 있다.
실시예 36. 헥사데실옥시프로필 벤질 9-[(2-포스포노메톡실)에틸] 6-OMe-구아닌의 합성
화합물 헥사데실옥시프로필 벤질 9-[(2-포스포노메톡실)에틸] 6-OMe-구아닌을 이하에 예시하는 바와 같이 9-[(2-포스포노메톡시)에틸]-2-아미노-6-메톡시퓨린, 트라이뷰틸아민 염(실시예 23)으로부터 제조할 수 있다.
실시예 37. 나이트로퓨란일메틸 PMEG 프로드러그의 합성
벤질 PMEG를 이하에 예시하는 바와 같이 실온에서 18시간 동안 5-나이트로퓨르퓨릴 알코올, ByBOP, 다이아이소프로필에틸아민, 및 N,N-다이메틸폼아마이드로 처리한다.
실시예 38. 나이트로퓨란일메틸 벤질 프로드러그의 합성
화합물 벤질 9-[(2-포스포노메톡실)에틸] 6-OMe-구아닌을 이하에 예시하는 바와 같이 실온에서 18시간 동안 5-나이트로퓨르퓨릴 알코올, ByBOP, 다이아이소프로필에틸아민, 및 N,N-다이메틸폼아마이드로 처리한다.
실시예 39. 9-[2-(벤질옥시-(에톡시-D-알란일)- 포스포노메톡실)에틸]구아닌의 합성
화합물 9-[2-(벤질옥시-(에톡시-D-알란일)-포스포노메톡실)에틸] 구아닌을 이하에 예시하는 바와 같이 합성한다.
실시예 40. 9-[2-(벤질옥시-(에톡시-L-알란일)- 포스포노메톡실)에틸] 구아닌의 합성
화합물 9-[2-(벤질옥시-(에톡시-L-알란일)-포스포노메톡실)에틸] 구아닌을 이하에 예시하는 바와 같이 합성한다.
실시예 41. 9-[2-(벤질옥시-(에톡시-D-알란일)- 포스포노메톡실)에틸]6-OMe 구아닌의 합성
화합물 9-[2-(펜옥시-(에톡시-D-알란일)-포스포노메톡실)에틸] 6-OMe 구아닌을 이하에 예시하는 바와 같이 합성한다.
실시예 42. 9-[2-(벤질옥시-(에톡시-L-알란일)- 포스포노메톡실)에틸]6-OMe 구아닌의 합성
화합물 9-[2-(펜옥시-(벤질옥시-L-알란일)-포스포노메톡실)에틸]6-OMe 구아닌을 이하에 예시하는 바와 같이 합성한다.
실시형태.
본 명세서에 개시된 조성물 및 방법의 실시형태는 다음을 포함한다.
실시형태 P1. 인유두종 바이러스를 개선시키거나 또는 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도로서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 하기 구조를 갖고, 상기 인유두종 바이러스는 바이러스 DNA의 합성을 저해함으로써 바이러스 복제를 저해하는 것에 의해 개선되거나 또는 치료되는, 용도:
, 식 중: B1은 이고; Z1 및 Z2는 독립적으로 -O -또는 -NR2-이되, RZ는 H 또는 선택적으로 치환된 C1-4 알킬이고; R1은 존재하지 않거나, H, 선택적으로 치환된 -C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 -C2-24 알켄일, 선택적으로 치환된 -(CHR4)a-O-C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 -(CHR4)b-O-C2-24 알켄일, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 선택적으로 치환된 -C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 -C2-24 알켄일, 선택적으로 치환된 -(CHR4)a-O-C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 -(CHR4)b-O-C2-24 알켄일, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 Z1 및 Z2는 O이고; 그리고 R1 및 R2는 함께 취해져서 선택적으로 치환된 및 선택적으로 치환된 로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티를 형성하되, Z1, Z2, R1 및 R2, 상기 인 및 상기 모이어티는 6원 내지 10원 고리계를 형성하고; R3은 비치환된 C1-6 알킬 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬이고; 각각의 R4는 독립적으로 H, -(CH2)c-S-C1-24 알킬 또는 -O-(CH2)d-R4A이며; 각각의 R4A는 H, 선택적으로 치환된 C1-24 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴이고; 각각의 R5, 각각의 R6 및 각각의 R8은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 C2-8 알켄일, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴이며; 각각의 R7은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴이고; 각각의 R9는 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이며; 각각의 R10은 H, 비치환된 C1-6 알킬, -CH2SH, -CH2CH2C-(C=O)NH2, -CH2CH2S CH3, CH2-선택적으로 치환된 페닐, -CH2OH, -CH(OH)CH3, , -CH2C-(C=O)OH -CH2CH2C(C=O)OH -(CH2)3NH(C=NH)NH2, 및 -(CH2)4NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 R11은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 아릴(C1-6 알킬)이고; 각각의 a 및 각각의 b는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이며; 각각의 c 및 각각의 d는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; 단, R1이 -(CH2)2-O-(CH2)17CH3일 때, Z2는 O일 수 없고, R2는 비치환된 페닐일 수 없으며; 단, R1이 존재하지 않을 때, Z1은 O-이다.
실시형태 P2. 인유두종 바이러스를 개선시키거나 또는 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 하기 구조를 갖고, 상기 인유두종 바이러스는 바이러스 DNA의 합성을 저해함으로써 바이러스 복제를 저해하는 것에 의해 개선되거나 또는 치료되는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염: 식 중: B1는 이고; Z1 및 Z2는 독립적으로 -O- 또는 -NRZ-이되, RZ는 H 또는 선택적으로 치환된 C1-4 알킬이며; R1은 존재하지 않거나, H, 선택적으로 치환된 -C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 -C2-24 알켄일, 선택적으로 치환된 -(CHR4 )a-O-C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 -(CHR4)b-O-C2-24 알켄일, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 선택적으로 치환된 -C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 -C2-24 알켄일, 선택적으로 치환된 -(CHR4)a-O-C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 -(CHR4)b-O-C2-24 알켄일, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 Z1 및 Z2는 O이고; 그리고 R1 및 R2는 함께 취해져서 선택적으로 치환된 및 선택적으로 치환된 으로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티를 형성하되, Z1, Z2, R1 및 R2, 상기 인 및 상기 모이어티는 6-원 내지 10-원 고리계를 형성하며; R3은 비치환된 C1-6 알킬 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬이고; 각각의 R4는 독립적으로 H, -(CH2)c-S-C1-24 알킬 또는 -O-(CH2)d-R4A이며; 각각의 R4A는 H, 선택적으로 치환된 C1-24 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴이고; 각각의 R5, 각각의 R6 및 각각의 R8은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 C2-8 알켄일, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴이며; 각각의 R7은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴이고; 각각의 R9는 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이며; 각각의 R10은 H, 비치환된 C1-6 알킬, -CH2SH, -CH2CH2C-(C=O)NH2, -CH2CH2S CH3, CH2-선택적으로 치환된 페닐, -CH2OH, -CH(OH)CH3, , -CH2C-(C=O)OH, -CH2CH2C(C=O)OH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, 및 -(CH2)4NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R11은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 아릴(C1-6 알킬)이며; 각각의 a 및 각각의 b는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고; 각각의 c 및 각각의 d는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며; 단, R1이 -(CH2)2-O-(CH2)17CH3일 때, Z2는 O일 수 없고, R2는 비치환된 페닐일 수 없으며; 단, R1이 존재하지 않을 때, Z1은 O-이다.
실시형태 P3. 상기 인유두종 바이러스로 감염된 세포를 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 인유두종 바이러스를 개선시키거나 또는 치료하는 방법으로서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 하기 구조를 갖고, 상기 인유두종 바이러스는 바이러스 DNA의 합성을 저해함으로써 바이러스 복제를 저해하는 것에 의해 개선되거나 또는 치료되는, 방법: 식 중: B1은 이고; Z1 및 Z2는 독립적으로 -O- 또는 -NRZ-이되, RZ는 H 또는 선택적으로 치환된 C1-4 알킬이며; R1은 존재하지 않거나, H, 선택적으로 치환된 -C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 -C2-24 알켄일, 선택적으로 치환된 -(CHR4)a-O-C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 -(CHR4)b-O-C2-24 알켄일, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, , 로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 선택적으로 치환된 -C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 -C2-24 알켄일, 선택적으로 치환된 -(CHR4)a-O-C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 -(CHR4)h-O-C2-24 알켄일, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 Z1 및 Z2는 O이고; 그리고 R1 및 R2는 함께 취해져서 선택적으로 치환된 및 선택적으로 치환된 로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티를 형성하되, Z1, Z2, R1 및 R2, 상기 인 및 상기 모이어티는 6-원 내지 10원 고리계를 형성하고; R3은 비치환된 C1-6 알킬 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬이며; 각각의 R4는 독립적으로 H, -(CH2)c-S-C1-24 알킬 또는 -O-(CH2)d- R4A이고; 각각의 R4A는 H, 선택적으로 치환된 C1-24 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴이며; 각각의 R5, 각각의 R6 및 각각의 R8은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 C2-8 알켄일, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴이고; 각각의 R7은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴이며; 각각의 R9는 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고; 각각의 R10은 H, 비치환된 C1-6 알킬, -CH2SH, -CH2CH2C-(C=O)NH2, -CH2CH2S CH3, CH2-선택적으로 치환된 페닐, -CH2OH, -CH(OH)CH3, , -CH2C-(C=O)OH -
CH2CH2C(C=O)OH -(CH2)3NH(C=NH)NH2, 및 -(CH2)4NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 R11은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 아릴 (C1-6 알킬)이며; 각각의 a 및 각각의 b는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고; 각각의 c 및 각각의 d는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며; 단, R1이 -(CH2)2-O-(CH2)17CH3일 때, Z2는 O일 수 없고, R2는 비치환된 페닐일 수 없으며; 그리고, 단, R1이 존재하지 않을 때, Z1는 O-이다.
실시형태 P4. 인유두종 바이러스로 감염된 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 인유두종 바이러스를 개선시키거나 또는 치료하는 방법으로서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 하기 구조를 갖고, 상기 인유두종 바이러스는 바이러스 DNA의 합성을 저해함으로써 바이러스 복제를 저해하는 것에 의해 개선되거나 또는 치료되는, 방법: 식 중: B1은 이고; Z1 및 Z2는 독립적으로 -O- 또는 -NRZ-이되, RZ는 H 또는 선택적으로 치환된 C1-4 알킬이며; R1은 존재하지 않거나, H, 선택적으로 치환된 -C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 -C2-24 알켄일, 선택적으로 치환된 -(CHR4)a-O-C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 -(CHR4)b-O-C2-24 알켄일, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, , 로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 선택적으로 치환된 -C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 -C2-24 알켄일, 선택적으로 치환된 -(CHR4)a-O-C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 -(CHR4)b-O-C2-24 알켄일, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴(C1-4 알킬), , 로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 Z1 및 Z2는 O이고; 그리고 R1 및 R2는 함께 취해져서 선택적으로 치환된 및 선택적으로 치환된 로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티를 형성하되, Z1, Z2, R1 및 R2, 상기 인 및 상기 모이어티는 6-원 내지 10원 고리계를 형성하고; R3은 비치환된 C1-6 알킬 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬이며; 각각의 R4는 독립적으로 H, -(CH2)c-S-C1-24 알킬 또는 -O-(CH2)d- R4A이고; 각각의 R4A는 H, 선택적으로 치환된 C1-24 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴이며; 각각의 R5, 각각의 R6 및 각각의 R8은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 C2-8 알켄일, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴이고; 각각의 R7은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴이며; 각각의 R9는 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고; 각각의 R10은 H, 비치환된 C1-6 알킬, -CH2SH, -CH2CH2C-(C=O)NH2, -CH2CH2S CH3, CH2-선택적으로 치환된 페닐, -CH2OH, -CH(OH)CH3, , -CH2C-(C=O)OH -CH2CH2C(C=O)OH -(CH2)3NH(C=NH)NH2, 및 -(CH2)4NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 R11은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 아릴 (C1-6 알킬)이며; 각각의 a 및 각각의 b는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고; 각각의 c 및 각각의 d는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며; 단, R1이 -(CH2)2-O-(CH2)17CH3일 때, Z2는 O일 수 없고, R2는 비치환된 페닐일 수 없으며; 그리고, 단, R1이 존재하지 않을 때, Z1는 O이다.
실시형태 P5. 실시형태 P1의 용도, 실시형태 P2의 화합물, 또는 실시형태 P3 또는 P4의 방법으로서, 상기 인유두종 바이러스는 고위험 인유두종 바이러스인, 용도, 화합물 또는 방법.
실시형태 P6. 실시형태 P5의 용도, 화합물 또는 방법으로서, 상기 인유두종 바이러스는 HPV-16, HPV-18, HPV-31, HPV-33, HPV-35, HPV-39, HPV-45, HPV-51, HPV-52, HPV-56, HPV-58, HPV-59, HPV-68, HPV-73 및 HPV-82로 이루어진 군으로부터 선택된, 용도, 화합물 또는 방법.
실시형태 P7. 실시형태 P5의 용도, 화합물 또는 방법으로서, 상기 인유두종 바이러스는 HPV-16인, 용도, 화합물 또는 방법.
실시형태 P8. 실시형태 P5의 용도, 화합물 또는 방법으로서, 상기 인유두종 바이러스는 HPV-18인, 용도, 화합물 또는 방법.
실시형태 P9. 실시형태 P1의 용도, 실시형태 P2의 화합물, 또는 실시형태 P3 또는 P4의 방법으로서, 상기 인유두종 바이러스는 저위험 인유두종 바이러스인, 용도, 화합물 또는 방법.
실시형태 P10. 실시형태 P9의 용도, 화합물 또는 방법으로서, 상기 인유두종 바이러스는 HPV-6인, 용도, 화합물 또는 방법.
실시형태 P11. 실시형태 P9의 용도, 화합물 또는 방법으로서, 상기 인유두종 바이러스는 HPV-11인, 용도, 화합물 또는 방법.
실시형태 P12. 실시형태 P1 내지 P11 중 어느 하나에 있어서, R1은 존재하지 않거나 또는 H이고; 그리고 R2는 선택적으로 치환된 -C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 -C2-24 알켄일, 선택적으로 치환된 -(CHR1)a-O-C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 -(CHR1)b-O-C2-24 알켄일, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 및 로 이루어진 군으로부터 선택된, 용도, 화합물 또는 방법.
실시형태 P13. 실시형태 P12에 있어서, R1은 존재하지 않거나 또는 H이고; 그리고 R2는 선택적으로 치환된 -(CHR1)a-O-C1-24 알킬 또는 선택적으로 치환된 -(CHR1)b-O-C2-24 알켄일인, 용도, 화합물 또는 방법.
실시형태 P14. 실시형태 P12에 있어서, R1은 존재하지 않거나 또는 H이고; 그리고 R2는 선택적으로 치환된 -C1-24 알킬 또는 선택적으로 치환된-C2-24 알켄일인, 용도, 화합물 또는 방법.
실시형태 P15. 실시형태 P12에 있어서, R1은 존재하지 않거나 또는 H이고; 그리고 R2는 선택적으로 치환된 아릴인, 용도, 화합물 또는 방법.
실시형태 P16. 실시형태 P12에 있어서, R1은 존재하지 않거나 또는 H이고; 그리고 R2는 선택적으로 치환된 아릴(C1-4 알킬)인, 용도, 화합물 또는 방법.
실시형태 P17. 실시형태 P12에 있어서, R1은 존재하지 않거나 또는 H이고; 그리고 R2는 인, 용도, 화합물 또는 방법.
실시형태 P18. 실시형태 P12에 있어서, R1은 존재하지 않거나 또는 H이고; 그리고 R2는 인, 용도, 화합물 또는 방법.
실시형태 P19. 실시형태 P12에 있어서, R1은 존재하지 않거나 또는 H이고; 그리고 R2는 인, 용도, 화합물 또는 방법.
실시형태 P20. 실시형태 P12에 있어서, R1은 존재하지 않거나 또는 H이고; 그리고 R2는 인, 용도, 화합물 또는 방법.
실시형태 P21. 실시형태 P12에 있어서, R1은 존재하지 않거나 또는 H이고; 그리고 R2는 인, 용도, 화합물 또는 방법.
실시형태 P22. 실시형태 P1 내지 P11 중 어느 하나에 있어서, R1 및 R2는 선택적으로 치환된 -C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 -C2-24 알켄일, 선택적으로 치환된 -(CHR1)a-C-1-24 알킬, 선택적으로 치환된 -(CHR1)b-O-C2-24 알켄일, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 및 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 용도, 화합물 또는 방법.
실시형태 P23. 실시형태 P22에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 선택적으로 치환된 -(CHR1)a-O-C1-24 알킬 또는 선택적으로 치환된 -(CHR1)b-O-C2-24 알켄일인, 용도, 화합물 또는 방법.
실시형태 P24. 실시형태 P22에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 선택적으로 치환된 -C1-24 알킬 또는 선택적으로 치환된 -C2-24 알켄일인, 용도, 화합물 또는 방법.
실시형태 P25. 실시형태 P22에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 선택적으로 치환된 아릴인, 용도, 화합물 또는 방법.
실시형태 P26. 실시형태 P22에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 선택적으로 치환된 아릴(C1-4 알킬)인, 용도, 화합물 또는 방법.
실시형태 P7. 실시형태 P22에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 인, 용도, 화합물 또는 방법.
실시형태 P28. 실시형태 P22에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 인, 용도, 화합물 또는 방법.
실시형태 P29. 실시형태 P22에 있어서, R1 및 R2는 인, 용도, 화합물 또는 방법.
실시형태 P30. 실시형태 P22에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 인, 용도, 화합물 또는 방법.
실시형태 P31. 실시형태 P22에 있어서, R1은 이고; 그리고 R2는 선택적으로 치환된 -C1-24인, 용도, 화합물 또는 방법.
실시형태 P32. 실시형태 P1 내지 P31 중 어느 하나에 있어서, Z1은 O인, 용도, 화합물 또는 방법.
실시형태 P33. 실시형태 P1 내지 P31 중 어느 하나에 있어서, Z1은 NH인, 용도, 화합물 또는 방법.
실시형태 P34. 실시형태 P1 내지 P31 중 어느 하나에 있어서, Z1은 N-선택적으로 치환된 C1-4 알킬인, 용도, 화합물 또는 방법.
실시형태 P35. 실시형태 P1 내지 P34 중 어느 하나에 있어서, Z2는 O인, 용도, 화합물 또는 방법.
실시형태 P36. 실시형태 P1 내지 P34 중 어느 하나에 있어서, Z2는 NH인, 용도, 화합물 또는 방법.
실시형태 P37. 실시형태 P1 내지 P34 중 어느 하나에 있어서, Z2는 N-선택적으로 치환된 C1-4 알킬인, 용도, 화합물 또는 방법.
실시형태 P38. 실시형태 P1 내지 P11 중 어느 하나에 있어서, Z1 및 Z2는 O이고; 그리고 R1 및 R2는 함께 취해져서 선택적으로 치환된 및 선택적으로 치환된 로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티를 형성하되, Z1, Z2, R1 및 R2, 상기 인 및 상기 모이어티는 6-원 내지 10원 고리계를 형성하는, 용도, 화합물 또는 방법.
실시형태 P39. 실시형태 P1 내지 P38 중 어느 하나에 있어서, B1은 인, 용도, 화합물 또는 방법.
실시형태 P40. 실시형태 P1 내지 P38 중 어느 하나에 있어서, B1은 인, 용도, 화합물 또는 방법.
실시형태 P41. 실시형태 P1 내지 P11 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은
또는 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된, 용도, 화합물 또는 방법.
본 명세서에 개시된 조성물 및 방법의 추가 실시형태는 다음과 같다.
실시형태 1. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
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실시형태 2. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
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실시형태 3. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
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실시형태 4. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
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실시형태 5. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
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실시형태 6. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
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실시형태 7. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
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실시형태 8. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
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실시형태 9. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
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실시형태 10. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
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실시형태 11. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
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실시형태 12. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
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실시형태 13. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
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실시형태 14. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
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실시형태 15. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
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실시형태 16. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
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실시형태 17. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
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실시형태 18. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
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실시형태 19. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
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실시형태 20. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
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실시형태 21. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
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실시형태 22. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
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실시형태 23. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
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실시형태 24. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중, RM은 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬), (헤테로사이클릴)알킬, 하이드록시, 알콕시, 아실, 사이아노, 할로겐, 티오카본일, O-카밤일, N-카밤일, O-티오카밤일, N-티오카밤일, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 아이소사이아네이토, 티오사이아네이토, 아이소티오사이아네이토, 나이트로, 아지도, 실릴, 설펜일, 설핀일, 설폰일, 할로알킬, 할로알콕시, 트라이할로메탄설폰일, 트라이할로메탄설폰아미도, 아미노, 일치환된 아미노기 또는 이치환된 아미노기이고; 그리고 상기 페닐 고리는 RM에 의해 1, 2 또는 3회 치환될 수 있다.
실시형태 25. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중, RM은 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬), (헤테로사이클릴)알킬, 하이드록시, 알콕시, 아실, 사이아노, 할로겐, 티오카본일, O-카밤일, N-카밤일, O-티오카밤일, N-티오카밤일, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 아이소사이아네이토, 티오사이아네이토, 아이소티오사이아네이토, 나이트로, 아지도, 실릴, 설펜일, 설핀일, 설폰일, 할로알킬, 할로알콕시, 트라이할로메탄설폰일, 트라이할로메탄설폰아미도, 아미노, 일치환된 아미노기 또는 이치환된 아미노기이고; 그리고 상기 페닐 고리는 RM에 의해 1, 2 또는 3회 치환될 수 있다.
실시형태 26. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중, RM은 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬), (헤테로사이클릴)알킬, 하이드록시, 알콕시, 아실, 사이아노, 할로겐, 티오카본일, O-카밤일, N-카밤일, O-티오카밤일, N-티오카밤일, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 아이소사이아네이토, 티오사이아네이토, 아이소티오사이아네이토, 나이트로, 아지도, 실릴, 설펜일, 설핀일, 설폰일, 할로알킬, 할로알콕시, 트라이할로메탄설폰일, 트라이할로메탄설폰아미도, 아미노, 일치환된 아미노기 또는 이치환된 아미노기이고; 그리고 상기 페닐 고리는 RM에 의해 1, 2 또는 3회 치환될 수 있다.
실시형태 27. 유효량의 실시형태 1 내지 26 중 어느 하나의 화합물을, 약제학적으로 허용 가능한 담체 중에서 포함하는 약제학적 조성물.
실시형태 28. 실시형태 27에 있어서, 상기 조성물은 국소 전달에 적합한, 약제학적 조성물.
실시형태 29. 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 담체 중 유효량의 실시형태 1 내지 28 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 인유두종 바이러스로 감염된 숙주를 치료하는 방법.
실시형태 30. 인유두종 바이러스로 감염된 숙주를 치료하는 방법으로서, 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 담체 중의 유효량의 실시형태 1 내지 28 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하되, 상기 인유두종 바이러스는 고위험 인유두종 바이러스인, 방법.
실시형태 31. 실시형태 30에 있어서, 상기 인유두종 바이러스는 HPV-16, HPV-18, HPV-31, HPV-33, HPV-35, HPV-39, HPV-45, HPV-51, HPV-52, HPV-56, HPV-58, HPV-59, HPV-68, HPV-73 및 HPV-82로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
실시형태 32. 실시형태 30에 있어서, 상기 인유두종 바이러스는 HPV-16인, 방법.
실시형태 33. 실시형태 30에 있어서, 상기 인유두종 바이러스는 HPV-18인, 방법.
실시형태 34. 실시형태 29에 있어서, 상기 숙주는 인간인, 방법.
실시형태 35. 실시형태 30에 있어서, 상기 숙주는 인간인, 방법.
실시형태 36. 실시형태 31에 있어서, 상기 숙주는 인간인, 방법.
실시형태 37. 실시형태 32에 있어서, 상기 숙주는 인간인, 방법.
실시형태 38. 유두종 바이러스 감염의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 실시형태 1 내지 28 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시형태 39. 유두종 바이러스 감염을 치료하기 위한 치료적 용도를 위해 의도된 의약의 제조 방법으로서, 실시형태 1 내지 28 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 화합물이 상기 제조에서 사용되는 것을 특징으로 하는, 방법.
실시형태 40. 유두종 바이러스 감염의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도:
.
실시형태 41. 유두종 바이러스 감염의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도:
.
앞서 언급한 것은 명확함 및 이해의 목적을 위해 예시 및 실시예의 방법에 의해 일부 상세하게 기재하였지만, 수많은 그리고 다양한 변형이 본 개시내용의 정신으로부터 벗어나는 일 없이 이루어질 수 있다는 것이 이해될 것이다. 따라서, 본 명세서에 개시된 형태는 단지 예시적이며, 본 개시내용의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 오히려 개시내용의 범주 및 정신을 실현하는 모든 변형 및 대안을 아우른다는 것이 명확하게 이해되어야 한다.

Claims (26)

  1. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 겔, 크림 또는 좌약 조성물로서, 인유두종 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 인간 숙주의 인유두종 바이러스 감염의 치료에 사용되는 약제학적 조성물:
    .
  2. 제1항에 있어서, 국소 전달에 적합한 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 인유두종 바이러스는 HPV-11, HPV-16, HPV-18, HPV-31, HPV-33, HPV-35, HPV-39, 및 HPV-45로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 인유두종 바이러스는 HPV-51, HPV-52, HPV-56, HPV-58, HPV-59, HPV-68, HPV-73, 및 HPV-82로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 인유두종 바이러스는 HPV-16인 약제학적 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 인유두종 바이러스는 HPV-18인 약제학적 조성물.
  7. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 겔, 크림 또는 좌약 조성물로서, 인유두종 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 인간 숙주의 인유두종 바이러스 감염의 치료에 사용되는 약제학적 조성물:
    .
  8. 제7항에 있어서, 국소 전달에 적합한 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 인유두종 바이러스는 HPV-11, HPV-16, HPV-18, HPV-31, HPV-33, HPV-35, HPV-39, 및 HPV-45로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 인유두종 바이러스는 HPV-51, HPV-52, HPV-56, HPV-58, HPV-59, HPV-68, HPV-73, 및 HPV-82로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 인유두종 바이러스는 HPV-16인 약제학적 조성물.
  12. 제9항에 있어서, 인유두종 바이러스는 HPV-18인 약제학적 조성물.
  13. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 겔, 크림 또는 좌약 조성물로서, 자궁경부암, 직장암, 음경암, 질암, 또는 구강인두암의 치료를 필요로 하는 인간의 자궁경부암, 직장암, 음경암, 질암, 또는 구강인두암의 치료에 사용되는 약제학적 조성물:
    .
  14. 제13항에 있어서, 국소 전달에 적합한 약제학적 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 암은 자궁경부암인 약제학적 조성물.
  16. 제13항에 있어서, 암은 직장암인 약제학적 조성물.
  17. 제13항에 있어서, 암은 음경암인 약제학적 조성물.
  18. 제13항에 있어서, 암은 질암인 약제학적 조성물.
  19. 제13항에 있어서, 암은 구강인두암인 약제학적 조성물.
  20. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 겔, 크림 또는 좌약 조성물로서, 자궁경부암, 직장암, 음경암, 질암, 또는 구강인두암의 치료를 필요로 하는 인간의 자궁경부암, 직장암, 음경암, 질암, 또는 구강인두암의 치료에 사용되는 약제학적 조성물:
    .
  21. 제20항에 있어서, 국소 전달에 적합한 약제학적 조성물.
  22. 제20항에 있어서, 암은 자궁경부암인 약제학적 조성물.
  23. 제20항에 있어서, 암은 직장암인 약제학적 조성물.
  24. 제20항에 있어서, 암은 음경암인 약제학적 조성물.
  25. 제20항에 있어서, 암은 질암인 약제학적 조성물.
  26. 제20항에 있어서, 암은 구강인두암인 약제학적 조성물.
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