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BR112017005111B1 - Compostos análogos de nucleotídeo acíclico, composição farmacêutica contendo tais compostos, e usos da composição no tratamento de uma infecção por papilomavírus - Google Patents

Compostos análogos de nucleotídeo acíclico, composição farmacêutica contendo tais compostos, e usos da composição no tratamento de uma infecção por papilomavírus Download PDF

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BR112017005111B1
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Karl Y Hostetler
James R. Beadle
Nadejda Valiaeva
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The Regents Of The University Of California
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Abstract

Na presente invenção são divulgados, inter alia, análogos de nucleotídeo acíclico e métodos de utilização de um análogo de nucleotídeo acíclico para o tratamento e/ou melhora de uma infecção por papilomavírus. Em uma modalidade, a invenção descreve compostos com atividade antiviral contra um papilomavírus na ausência de um efeito antiproliferativo da célula hospedeira significativo. Por conseguinte, a presente invenção inclui agentes antivirais que inibem e/ou bloqueiam seletivamente a síntese de DNA viral e/ou a produção de vírions de tipos de HPV de alto risco.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este presente pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório US N° 62/050.624, depositado em 15 de setembro de 2014, cujo conteúdo é expressamente incorporado neste documento por referência em sua totalidade para todas as finalidades.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] O presente pedido é direcionado, entre outros, aos análogos de nucleotídeos, composições farmacêuticas que incluem um análogo de nucleotídeo divulgado e processos para sua síntese. Também estão incluídos métodos de tratamento de doenças e/ou condições com o análogo de nucleotídeo divulgado, sozinho ou em terapia de combinação com um ou mais outros agentes, inclusive, em particular, para o tratamento de uma infecção viral, como a causada por papilomavírus.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003] Vírus são partículas infecciosas que podem replicar seu DNA ou RNA apenas em células hospedeiras. Infecções virais podem acarretar em doenças leves a graves em humanos e mamíferos e, em alguns casos, podem resultar em morte. Hepatite B e C, varíola, herpes simples, citomegalovírus, vírus de imunodeficiência humana (HIV), gripe, adenovírus, varicela, vírus BK, vírus JC e papilomavírus são exemplos de infecções virais. A infecção viral pode levar ao câncer em humanos e outras espécies. Os vírus conhecidos por causar câncer incluem papilomavírus humano (HPV), vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV), HIV e vírus de Epstein-Barr (EBV).
[004] Os papilomavírus são um grupo de vírus de DNA não envelopado que, nos humanos, infectam queratinócitos da pele e membranas mucosas, inclusive na área anogenital. Eles são conhecidos por causar verrugas na pele, verrugas genitais, papilomatose respiratória e câncer. Nas mulheres, os papilomavírus podem causar lesões pré-cancerosas do colo do útero, que levam à neoplasia intraepitelial cervical, neoplasia intraepitelial vaginal e anal e câncer do colo do útero.
[005] Várias espécies do gênero alfa- papilomavírus contêm tipos de alto risco de HPV que são mais suscetíveis a resultar em câncer humano. A maioria dos tipos de HPV causadores de câncer é da espécie alfa-7 e alfa-9 e incluem tipos 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 e 82. Os cânceres causados por HPV incluem o câncer de colo de útero, retal, peniano, vaginal e da orofaringe. Os tipos HPV causadores de câncer mais comuns são 16 e 18. Há relatos de que HPV-16 e -18 são a causa de 70% dos cânceres do colo do útero; e 90% das verrugas venéreas são causadas pelos tipos de HPV de baixo risco 6 e 11. A presença de uma infecção por HPV pode ser detectada usando teste de Papanicolau e/ou sonda de DNA com produtos como CEREVISTA® (Hologic), COBAS® (Roche) e outros produtos disponíveis comercialmente. Os testes de DNA de HPV atualmente disponíveis detectam DNA de 14 tipos de HPV de alto risco, incluindo HPV-16 e HPV-18. Foram desenvolvidas vacinas para HPV 6, 11, 16 e 18, que podem ser eficazes se administradas antes do início da atividade sexual. No entanto, as vacinas contra o HPV podem proporcionar pouco benefício em mulheres sexualmente ativas que já foram infectadas com HPV.
[006] A replicação do HPV e a síntese de DNA viral que produzem vírions maduros ocorrem, primeiramente, na camada basilar de células epiteliais cervicais e amplifica para envolver as células suprabasilares, enquanto a infecção prossegue. Após meses ou anos de infecção, os elementos do epissomo do DNA do HPV podem ficar integrados ao DNA genômico da célula epitelial. Os elementos integrados incluem, geralmente, L1 viral, região de controle longa (LCR) e oncogenes E6 e E7. Isso resulta em superexpressão de oncoproteínas E6 e E7 oncoproteins que, ao longo do tempo, causam a perda dos controles do ciclo celular e progressão para câncer do colo do útero. No entanto, nas linhagens celulares do câncer de colo do útero que integraram o DNA do HPV, como HeLa (HPV 18), SiHa (HPV 16), CaSki (HPV 16) e Me 180 (HPV39), a replicação viral produtiva não está ocorrendo. Assim, estudos de compostos que inibem a divisão celular de linhagens celulares de câncer do colo do útero humano que contêm E6 e E7 integrados não apresentam conhecimento sobre a inibição da síntese de DNA viral produtiva. Informações adicionais sobre HPV e sua replicação são fornecidas em Fields Virology 1662-1703 (David M. Knipe, Ph.D. e Peter M. Howley, MD eds., 6a ed., Wolters Kluwer, 2013) (2001), as quais são incorporadas a este documento por referência em sua totalidade. Não há atualmente nenhum tratamento antiviral aprovado para uma infecção por papilomavírus humano.
[007] Uma classe de fármacos antivirais são os análogos de nucleosídeo ou nucleotídeo, que interferem na replicação de DNA ou RNA necessária para o crescimento viral. RETROVIR®, ZOVIRAX®, CYTOVENE®, EPIVIR® e EMTRIVA® são exemplos de análogos de nucleosídeos antivirais.
[008] Os análogos de nucleotídeo incluem os fosfonatos de nucleosídeo acíclico (ANPs). Os análogos de nucleotídeo foram inicialmente concebidos para envolver a primeira fosforilação de nucleosídeo de origem. Esta primeira fosforilação foi identificada como a etapa limitante na geração do trifosfato de nucleosídeo ativo. Exemplos de ANPs incluem adefovir, tenofovir e cidofovir (CDV) que são ativos contra infecções humanas como HBV, HIV e CMV, respectivamente. ANPs são conhecidos na técnica com sendo mal absorvidos no trato gastrointestinal de mamíferos devido 1) ao seu peso molecular e 2) à presença de uma carga negativa dupla sobre a fração de fosfonato. Devido às suas propriedades farmacocinéticas orais deficientes, ANPs foram convertidos em pró-fármacos para produzir agentes terapêuticos clinicamente úteis. Por exemplo, o tenofovir é comercializado como VIREAD®; um sal fumarato de disoproxil (diéster) para o tratamento do HIV. Adefovir é comercializado como HEPSERA®; um dipivoxil éster, para o tratamento do HBV.
Figure img0001
[009] Exemplos adicionais de pró-fármacos de ANP incluem pradefovir de fase II e GS-7340 de fase III, ver, Pradere, Pradere, U. et al., “Synthesis of Nucleoside and Phosphonate Prodrugs”, Chemical Reviews,.2014, 114, 9154-9218 e as seguintes estruturas.
Figure img0002
[010] Uma abordagem alternativa para aumentar a biodisponibilidade oral de ANPs tem sido preparar monoésteres de alcoxialquil ou monoésteres alquílicos. Ver, por exemplo, Beadle et al., “Synthesis and Antiviral Evaluation of Alkoxyalkyl Derivatives of 9-(S)-(3-Hydroxy-2-phosphono- methoxypropyl) adenine against Cytomegalovirus”, J. Med. Chem., 2006, 49:2010-215; Painter et al., “Evaluation of Hexadecyloxypropyl-9-R-[2-(Phosphonomethoxy)Propyl]-Adenine, CMX157, as a Potential Treatment for Human Immunodeficiency Virus Type 1 and Hepatitis B Virus Infections,” Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2007, 51:3505-3509; Valiaeva et al., “Synthesis and antiviral evaluation of alkoxyalkyl esters of acyclic purine and pyrimidine nucleoside phosphonates against HIV-1 in vitro”, Antiviral Research, 2006, 72:10-19; Aldern et al., “Update and Metabolism of Cidofovir and Oleyloxyethyl-cidofovir in Human Papillomavirus Positive ME- 180 Human Cervical Cancer Cells” Abstract 173 Antiviral Res., 2007, 74(3):A83; Hostetler et al., “Enhanced Anti-proliferative effects of alkoxyalkyl esters of cidofovir in human cervical cancer cells in vitro” Mol. Cancer Ther., 2006, 51(1): 156-158; Trahan et al., “Antiproliferative Effects of Octadecyloxyethyl-Phosphonomethoxyethylguanine (ODE-PMEG) on the Growth of Human Papilloma Virus Positive Cervical Carcinoma (ME-180) Cells in Vitro and Solid Tumors in Athymic Nude Mice” Abstract 85 Antiviral Res., 2009, 82(2):A42; Valiaeva et al., “Anti-proliferative Effects of Octadecyloxyethyl 9-[2-(Phosphonomethoxy)Ethyl] Guanine against Me-180 Human Cervical Cancer Cells in vitro and in vivo”, Chemotherapy, 2010, 56:(l)54-59; Valiaeva et al., “Synthesis and antiviral evaluation of 9-(S)-[3-alkoxy-2- (phosphonomethoxy)-propyl] nucleoside alkoxyalkyl esters: Inhibitors of hepatitis C virus and HIV-1 replication”, Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2011, 19:4616-4625. Além disso, ver pedidos de patentes e patentes de Hostetler: US N° 6.716.825; US N° 7.034.014; US N° 7.094.772; US N° 7.098.197; US N° 7.652.001; US N° 7.452.898; US N° 7.790.703; US N° 7.687.480; US N° 7.749.983; US N° 7.994.143; US N° 8.101.745; US N° 8.008.308; US N° 8.193.167; US N° 8.309.565; US N° 8.318.700; US N° 8.846.643; US N° 8.710.030; US N° 8.889.658, US N° 2015/0080344 e US N° 2015/0051174; Regentes da Universidade da Califórnia: WO 1996/39831; WO 2001/039724; WO 2005/087788; WO 2006/066074; WO 2006/076015; e WO 2011/130557; e Dana Farber Cancer Institute, Inc.: WO/1998/38202.
[011] Um éster de cidofovir hexadeciloxipropil, HDP-CDV (brincidofovir), está sendo, atualmente, desenvolvido para o tratamento de adenovírus e infecção por CMV em receptores HCT. A droga está atualmente na Fase III. Ver, por exemplo, US N° 9.006.218; US N° 8.993.542; US N° 8.962.829; US N° 8.614.200; US N° 8.569.321; US N° 7.994.143; US N° 7.749.983; US N° 6.599.887; US N° 6.448.392; WO 2007/130783; WO 2008/133966; WO 2009/094190; WO 2011/011519; WO 2011/011710; WO 2011/017253 e WO 2011/053812.
[012] A síntese de fosfonometoxietil ou ésteres 1,3-bis(fosfonometoxi)propan-2-il lipofílicos de fosfonatos de nucleosídeo acíclico e diésteres alquílicos de ANPs foi divulgada Ver, Holy et al., “Structure-Antiviral Activity Relationship in the Series of Pyrimidine and Purine N-[2-(2- Phosphono-methyloxy)ethyl] Nucleotide Analogues. Derivatives Substituted at the Carbon Atoms of the base”, J. Med. Chem., 1999, 42(12):2064-2086; Holy et al., “Synthesis of phosphonomethoxyethyl or 1,3-bis(phosphonomethoxy) propan-2- yl lipophilic esters of acyclic nucleoside phosphonates”, Tetrahedron, 2007, 63:11391-11398. A síntese de análogos de fosfonato anti-câncer também foi investigada; ver WO 2004/096235; WO 2005/066189 e WO 2007/002808. A síntese de pró-fármacos de ANPs também foi investigada; ver, WO 2006/114064 e WO 2006/114065. Também foi investigada a síntese de pró-fármacos de monofosfato de nucleosídeo de purina para o tratamento de câncer e infecções virais; ver, WO 2010/091386.
[013] Certos diésteres de fosfonato de nucleosídeo acíclico são divulgados em US N° 8.835.630 (que foi publicado na data de prioridade do pedido presente) e US N° 2014/0364397.
[014] O difosfato de PMEG é um inibidor de terminação de cadeia de polimerases de DNA alfa, delta e epsilonKramata P, Votruba I, Otova B, Holy A. Different inhibitory potencies of acyclic phosphonomethoxyalkyl nucleotide analogs toward DNA polymerases alpha, delta and epsilon. Mol Pharmacol. junho de 1996;49(6): 1005-11. PubMed PMID: 8649338). No entanto a sua inibição das polimerases beta, gama e epsilon é menos pronunciada. Pol delta e epsilon estão envolvidas no reparo de DNA e têm atividade do exonuclease. Kramata et al demonstraram que os iniciadores terminados em PMEG não podem ser reparados pela pol delta (Kramata P, Downey KM, Paborsky LR. Incorporation and excision of 9-(2-phosphonylmethoxyethyl)guanine (PMEG) by DNA polymerase delta and epsilon in vitro. J Biol. Chem. 21 de agosto de 1998;273(34):21966-71. PubMed PMID: 9705337).
[015] Embora não exista atualmente nenhuma droga farmacêutica aprovada que seja usada para tratar uma infecção por HPV precoce que ainda não tenha progredido para câncer, foram divulgadas certas epicatequinas, oligômeros de epicatequina ou epicatequinas tioladas de Theobroma cacao para tratamento de verrugas genitais; ver, US N° 2015/0011488.
[016] A pirimidina, 5-fluorouracil, é ativa contra o HPV, mas é altamente tóxica. O agente antiviral de amplo espectro GSK983 demonstrou ter antiatividade de HPV, mas ainda não foi extensivamente estudado em humanos. Outras moléculas pequenas com atividade anti-HPV incluem o complexo de cobalto CDC-96, indol-3-carbinol (I3C) e Imiquimod imunomodulador, ver, US N° 2015/0011488.
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[017] Até o momento, não existem medicamentos farmacêuticos aprovados que sejam usados para tratar uma infecção por HPV precoce que ainda não tenha progredido em câncer. São oferecidas neste documento soluções para esses e outros problemas na técnica.
BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
[018] Em uma modalidade, a invenção descreve compostos com atividade antiviral contra um papilomavírus na ausência de um efeito antiproliferativo da célula hospedeira significativo.
[019] Por conseguinte, a invenção inclui agentes antivirais que inibem e/ou bloqueiam seletivamente a síntese de DNA viral e/ou a produção de vírions de tipos de HPV de alto risco. A inibição e/ou bloqueio da síntese de DNA viral e/ou da produção de vírions de tipos de HPV de alto risco podem, então, erradicar a infecção por papilomavírus antes que mudanças celulares ocorram, as quais podem resultar em cânceres invasivos, como os descritos neste documento e, portanto, representam um avanço na técnica.
[020] Uma modalidade da invenção fornece uma quantidade eficaz de um composto antiviral de Fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável para atenuar ou tratar um hospedeiro infectado com um pailomavírus humano, em que o papilomavírus humano pode ser atenuado ou tratado pela inibição da replicação viral, inibindo a síntese de DNA viral. Outra modalidade divulgada neste documento é um método para atenuar ou tratar um hospedeiro infectado com papilomavírus humano que inclui entrar em contato com uma célula infectada com papilomavírus humano e/ou administrar a um sujeito infectado com o papilomavírus humano uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o papilomavírus humano pode ser atenuado ou tratado pela inibição seletiva da replicação viral, inibindo a síntese de DNA viral.
[021] A presente invenção inclui pelo menos os seguintes recursos: (a) um composto antiviral de Fórmula I descrito neste documento e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e respectivos pró-fármacos (cada um e todos os subgêneros e respectivas espécies considerados individual e especificamente descritos); (b) uma Fórmula I antiviral descrita neste documento, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e respectivos pró-fármacos, para uso no tratamento ou prevenção de uma infecção viral, como o papilomavírus; (c) uso da Fórmula I, sais farmaceuticamente aceitáveis e respectivos pró-fármacos na fabricação de um medicamento para ser usado no tratamento ou prevenção de uma doença viral como papilomavírus; (d) um processo para a fabricação de um medicamento destinado o uso terapêutico para tratar ou tratar ou prevenir uma doença viral como papilomavírus é ainda caracterizado neste documento em que a Fórmula I aqui descrita é usada na fabricação; (e) uma formulação farmacêutica que compreende uma quantidade de tratamento do hospedeiro eficaz da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou respectivo pró-fármaco juntamente com um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável; (f) Fórmula I descrita neste documento na forma substancialmente pura, inclusive substancialmente isolada de outras entidades químicas (por exemplo, pelo menos 90 ou 95%); (g) processos para a fabricação de compostos da Fórmula I, seus sais, composições e formas de dosagem; e (h) processos para a preparação de produtos terapêuticos que contêm uma quantidade eficaz da Fórmula I descrita neste documento.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
[022] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado como é comumente entendido por uma pessoa versada na técnica. Todas as patentes, pedidos, pedidos publicados e outras publicações aqui mencionados são incorporados por referência em suas totalidades, salvo se indicado em contrário. No caso de haver uma pluralidade de definições para um termo neste documento, prevalecerão as que estão nesta secção, a menos que indicado em contrário.
[023] Como usado aqui, quaisquer grupos "R" como, sem limitação, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, e R11 representam substituintes que podem ser ligados ao átomo indicado. Um grupo R pode ser substituído ou não substituído. Se dois grupos "R" são descritos como "tomados em conjunto", os grupos R e os átomos aos quais eles estão ligados podem formar um cicloalquil, cicloalquenil, aril, heteroaril ou heterociclo. Por exemplo, sem limitação, se Ra e Rb de um grupo NRaRb são indicados como sendo "tomados em conjunto," significa que eles são covalentemente ligados um ao outro
Figure img0004
para formar um anel: .
[024] Além disso, se dois grupos "R" são descritos como sendo "tomados em conjunto" com os átomos aos quais estão ligados para formar um anel como alternativa, os grupos R não estão limitados às variáveis ou substituintes definidos anteriormente.
[025] Sempre que um grupo for descrito como sendo "opcionalmente substituído" esse grupo pode ser não substituído ou substituído por um ou mais dos substituintes indicados. Da mesma forma, quando um grupo é descrito como sendo "não substituído ou substituído" se substituído, os substituintes podem ser selecionados dentre um ou mais dos substituintes indicados. Se nenhum substituinte for indicado, significa que o grupo "opcionalmente substituído" ou "substituído" indicado pode ser substituído por um ou mais grupos individualmente e de forma independente selecionado dentre alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, aril, heteroaril, heterociclil, aril(alquil), heteroaril(alquil), (heterociclil)alquil, hidróxi, alcóxi acil, ciano, halogênio, tiocarbonil, O-carbamil, N-carbamil, O-tiocarbamil, N-tiocarbamil, C-amido, N-amido, S- sulfonamido, N-sulfonamido, C-carbóxi, O-carbóxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, azido, silil, sulfenil, sulfinil, sulfonil, haloalquil, haloalcóxi, tri- halometanossulfonil, tri-halometanossulfonamido, amino, um grupo amino monossubstituído e um grupo amino dissubstituído.
[026] Como usado aqui, "Ca a Cb," "Ca — Cb," "Ca b" e similares, em que "a" e "b" são números inteiros, referem-se ao número de átomos de carbono em um grupo alquil, alquenil ou alquinil ou o número de átomos de carbono no anel de um grupo cicloalquil, cicloalquenil, aril, heteroaril ou heterociclil. Ou seja, alquil, alquenil, alquinil, anel de cicloalquil, anel de cicloalquenil, anel de aril, anel de heteroaril ou anel de heterociclil podem conter de "a" a "b", inclusive, átomos de carbono. Assim, por exemplo, um grupo "alquil C1 C4 " refere-se a todos os grupos com 1 a 4 carbonos, ou seja, CH3 -, CH3CH2-, CH3CH2CH2 -, (CH3 )2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- e (CH3)3C-. Se nenhum "a" e "b" for designado no que se refere um grupo alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, aril, heteroaril ou heterociclil, presume-se a mais ampla variedade descrita nessas definições.
[027] Como usado aqui, "alquil" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto simples ou ramificada que compreende um grupo hidrocarboneto totalmente saturada (sem ligações duplas ou triplas). O grupo alquil pode ter de 1 a 20 átomos de carbono (sempre que ele aparecer aqui, um intervalo numérico, como "1 a 20" refere-se a cada número inteiro no intervalo determinado; por exemplo, "1 a 20 átomos de carbono" significa que o grupo alquil pode consistir em 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., até e incluindo 20 átomos de carbono, embora a presente definição abranja também a ocorrência do termo "alquil" onde nenhum intervalo numérico é designado). O grupo alquil pode também ser um alquil de tamanho médio, com 1 a 10 átomos de carbono. O grupo alquil poderia ser também um alquil menor com 1 a 6 átomos de carbono. O grupo alquil dos compostos pode ser designado como "alquil C1-C4" ou denominações similares. A título de exemplo apenas, "alquil C1-C4" indica que há um a quatro átomos de carbono na cadeia de alquil, ou seja, a cadeia de alquil é selecionada dentre metil, etil, propil, isopropil, nbutil, sec-butil e t-butil. Os grupos alquil típicos incluem, mas de nenhuma forma são limitados a metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, butil terciário, pentil e hexil. O grupo alquil também pode ser substituído ou não substituído.
[028] Como usado aqui, "alquenil" refere-se a um grupo alquil que contém na cadeia de hidrocarbonetos simples ou ramificada uma ou mais ligações duplas. Um grupo alquenil pode ser não substituído ou substituído.
[029] Como usado aqui, "alquinil" refere-se a um grupo alquil que contém na cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada uma ou mais ligações triplas. Um grupo alquinil pode ser não substituído ou substituído.
[030] Como usado aqui, "cicloalquil" refere-se a um sistema de anéis de hidrocarbonetos mono ou multicíclicos (sem ligações duplas ou triplas). Quando compostos por dois ou mais anéis, os anéis podem ser unidos de forma fundida. Os grupos cicloalquil podem conter 3 a 10 átomos nos anéis ou 3 a 8 átomos nos anéis. Um grupo cicloalquil pode ser não substituído ou substituído. Grupos cicloalquil típicos incluem, mas não estão limitados a, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil e ciclo-octil.
[031] Como usado aqui, "cicloalquenil" refere- se a um sistema de anéis de hidrocarbonetos mono ou multicíclicos que contém uma ou mais ligações duplas em pelo menos um anel; no entanto, se houver mais de uma, as ligações duplas não podem formar um sistema de pi-elétrons totalmente deslocalizado ao longo de todos os anéis (caso contrário o grupo seria "aril", conforme definido neste documento). Quando compostos por dois ou mais anéis, os anéis podem estar unidos de forma fundida. Um grupo cicloalquenil pode ser não substituído ou substituído.
[032] Como usado aqui, "aril" refere-se a um sistema de anel aromático carbocíclico (todo de carbono), monocíclico ou multicíclico (incluindo sistemas de anel fundido onde dois anéis carbocíclicos compartilham uma ligação química) que tem um sistema de pi-elétrons totalmente deslocalizados ao longo de todos os anéis. O número de átomos de carbono em um grupo aril pode variar. Por exemplo, o grupo aril pode ser um grupo aril C6- C14 , um grupo aril C6- C10 ou um grupo aril C6. Exemplos de grupos aril incluem, mas não estão limitados a, benzeno, naftaleno e azuleno. Um grupo aril pode ser substituído ou não substituído.
[033] Como usado aqui, "heteroaril" refere-se a um sistema de anel aromático monocíclico ou multicíclico (um sistema de anel com sistema de pi-elétrons totalmente deslocalizados) que contém um ou mais heteroátomos, isto é, um elemento diferente do carbono, incluindo, entre outros, nitrogênio, oxigênio e enxofre. O número de átomos nos anéis de um grupo heteroaril pode variar. Por exemplo, o grupo heteroaril pode conter 4 a 14 nos anéis, 5 a 10 átomos nos anéis ou 5 a 6 átomos nos anéis. Além disso, o termo "heteroaril" inclui sistemas anel fundido onde dois anéis, como pelo menos um anel aril e pelo menos um anel heteroaril ou pelo menos dois anéis heteroaril, compartilham pelo menos uma ligação química. Exemplos de anéis heteroaril incluem, entre outros, furano, furazano, tiofeno, benzotiofeno, ftalazina, pirrol, oxazol, benzoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, tiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, benzotiazol, imidazol, benzimidazol, indol, indazol, pirazol, benzopirazol, isoxazol, benzoisoxazol, isotiazol, triazol, benzotriazol, tiadiazol, tetrazole, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, Purina, pteridina, quinolina, isoquinoleína, quinazolina, quinoxalina, cinoline e triazina. Um grupo heteroaril pode ser substituído ou não substituído.
[034] Como usado aqui, "heterociclil" ou "heteroaliciclil" refere-se a um sistema monocíclico, bicíclico e tricíclico com três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, até 18 membros, em que os átomos de carbono junto com de 1 a 5 heteroátomos constituem o referido sistema de anel. Um heterociclo pode conter opcionalmente uma ou mais ligações insaturadas situadas de forma que, no entanto, um sistema de pi-elétrons totalmente deslocalizados não ocorra ao longo de todos os anéis. Os heteroátomos são um elemento diferente de carbono incluindo, entre outros, oxigênio, enxofre e nitrogênio. Um anel pode conter ainda uma ou mais funcionalidades de carbonil ou tiocarbonil, de forma a fazer com que a definição inclua sistemas oxo e sistemas tio como lactamas, lactonas, imidas cíclicas, tioimidas cíclicas e carbamatos cíclicos. Quando compostos por dois ou mais anéis, os anéis podem ser unidos de forma fundida. Além disso, quaisquer nitrogênios em um heterociclil ou heteroaliciclil podem ser quaternizados. Os grupos heterociclil ou heteroalicíclicos podem ser não substituídos ou substituídos. Exemplos desses grupos "heterociclil" ou "heteroaliciclil" incluem, entre outros, 1,3-dioxina, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, 1,2-dioxolano, 1,3-dioxolano, 1,4-dioxolano, 1,3-oxatiano, 1,4-oxatiin, 1,3-oxatiolano, 1,3-ditiol, 1,3-ditiolano, 1,4- oxatiano, tetra-hidro-1,4--tiazina, 2H-1,2-oxazina, maleimida, succinimida, ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperazina, hidantoína, di-hidrouracil, trioxano, hexa-hidro-1,3,5-triazina, imidazolina, imidazolidina, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina, tiazolidina, morfolina, oxirano, N-óxido de piperidina, piperidina, piperazina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidiona, 4- piperidona, pirazolina, pirazolidina, 2-oxopirrolidina, tetra-hidro-pirano, 4H-pirano, tetra-hidro-tiopirano, tiamorfolina, sulfóxido de tiamorfolina, tiamorfolinassulfona e seus análogos benzo-fundidos (por exemplo, benzimidazolidinona, tetra-hidro-quinolina e 3,4- metilenedioxifenil).
[035] Como usado aqui, "aralquil" e "aril(alquil)" referem-se a um grupo aril ligado, como um substituinte, através de um grupo alquileno inferior. O grupo alquileno inferior e o grupo aril de um aril(alquil) podem ser substituídos ou não substituídos. Benzil, 2- fenil(alquil), 3-fenil(alquil) e naftil(alquil), entre outros, são exemplos.
[036] Como usado aqui, "heteroaralquil" e "heteroaril(alquil)" referem-se a um grupo heteroaril ligado, como um substituinte, através de um grupo alquileno inferior. O grupo alquileno inferior e o grupo heteroaril de heteroaril(alquil) podem ser substituídos ou não substituídos. Exemplos incluem entre outros, a 2- tienil(alquil), 3-tienil(alquil), furil(alquil), tienil(alquil), pirrolil(alquil), piridil(alquil), isoxazolil(alquil), imidazolil(alquil) e seus análogos benzo-fundidos.
[037] Um "(heteroaliciclil)alquil" e "(heterociclil)alquil" referem-se a um grupo heterocíclico ou heteroalicíclico ligado, como um substituinte, através de um grupo alquileno inferior. Os grupos alquileno inferior e heterociclil de um (heteroalicicil)alquil podem ser substituídos ou não substituídos. Exemplos incluem, entre outros, tetra-hidro-2H-piran-4-il(metil), piperidin-4- il(etil), piperidin-4-il(propil), tetra-hidro-2H-tiopiran-4- il(metil) e 1,3-tiazinan-4-il(metil).
[038] "Grupos alquileno inferior" são grupos ligados a -CH2- em cadeia simples, formando ligações para conectar fragmentos moleculares através de seus átomos de carbono terminais. Exemplos incluem, entre outros, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-) e butileno (-CH2CH2CH2CH2-). Um grupo alquileno inferior pode ser substituído pela substituição de um ou mais hidrogênios do grupo alquileno inferior pelos substituintes listados na definição de "substituído".
[039] Como usado aqui, "alcóxi" refere-se à fórmula -OR, em que R é um alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, (heteroaril)alquil ou (heterociclil)alquil é definido neste documento. Exemplos não limitantes de alcóxis são metóxi, etóxi, n-propóxi, 1-metiletóxi (isopropóxi), n- butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, fenóxi, benzilóxi, hexadecilóxi e octadecilóxi. Um alcóxi pode ser substituído ou não substituído.
[040] Como usado aqui, "acil" refere-se a um hidrogênio, um alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, (heteroaril)alquil ou (heterociclil)alquil ligados, como substituintes, através de um grupo carbonil. Exemplos incluem formil, acetil, propanoil, benzoil e acril. Um acil pode ser substituído ou não substituído.
[041] Como usado aqui, "hidroxialquil" refere- se a um grupo alquil no qual um ou mais dos átomos de hidrogênio são substituídos por um grupo hidróxi. Grupos hidroxialquil exemplares incluem, entre outros, 2- hidroxietil, 3-hidroxipropil, 2-hidroxipropil e 2,2-di- hidroxietil. Um hidroxialquil pode ser substituído ou não substituído.
[042] Como usado aqui, "haloalquil" refere-se a um grupo alquil no qual um ou mais dos átomos de hidrogênio são substituídos por um halogênio (por exemplo, mono- haloalquil, di-haloalquil e tri-haloalquil). Esses grupos incluem, entre outros, clorometil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 1-cloro-2-fluorometil e 2- fluoroisobutil. Um haloalquil pode ser substituído ou não substituído.
[043] Como usado aqui, "haloalcóxi" refere-se a um grupo alcóxi no qual um ou mais dos átomos de hidrogênio são substituídos por um halogênio (por exemplo, mono- haloalcóxi, di-haloalcóxi e tri-haloalcóxi). Esses grupos incluem, entre outros, clorometóxi, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, 1-cloro-2-fluorometóxi e 2- fluoroisobutóxi. Um haloalcóxi pode ser substituído ou não substituído.
[044] Um grupo de "sulfenil" refere-se a um grupo "-SR" em que R pode ser hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, (heteroaril)alquil ou (heterociclil)alquil. Um sulfenil pode ser substituído ou não substituído.
[045] Um grupo "sulfinil" refere-se a um grupo "S(=O)-R” em que R pode ser o mesmo definido em relação ao sulfenil. Um sulfinil pode ser substituído ou não substituído.
[046] Um grupo de "sulfonil" refere-se a um grupo "SO2R" em que R pode ser o mesmo definido em relação ao sulfenil. Um sulfonil pode ser substituído ou não substituído.
[047] Um grupo de "O-carbóxi" refere-se a um grupo “RC (=O)O-” em que R pode ser hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, (heteroaril)alquil ou (heterociclil)alquil, conforme aqui definido. Um O-carbóxi pode ser substituído ou não substituído.
[048] Os termos "éster" e "C-carbóxi" referem- se a um grupo "-C(=O)OR" em que R pode ser o mesmo definido em relação a O-carbóxi. Um éster e C-carbóxi podem ser substituídos ou não substituídos.
[049] Um grupo "tiocarbonil" refere-se a um grupo “-C(=S)R” em que R pode ser o mesmo definido em relação a O-carbóxi. Um tiocarbonil pode ser substituído ou não substituído.
[050] Um grupo "tri-halometanossulfonil" refere-se a um grupo "X3CSO2-" em que X é um halogênio.
[051] Um grupo "tri-halometanossulfonamido" refere-se a um grupo "X3CS(O)2- N(RA)", em que cada X é um halogênio e RA é hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, (heteroaril)alquil ou (heterociclil)alquil.
[052] O termo "amino" usado aqui refere-se a um grupo "-NH2".
[053] Como usado aqui, o termo "hidróxi" refere-se um grupo "-OH".
[054] Um grupo "ciano" refere-se a um grupo "- CN".
[055] O termo "azido" usado neste documento refere-se a um grupo "-N3".
[056] Um grupo "isocianato" refere-se a um grupo "-NCO".
[057] Um grupo "tiocianato" refere-se a um grupo "-CNS".
[058] Um grupo "isotiocianato" refere-se a um grupo "-NCS".
[059] Um grupo "mercapto" refere-se a um grupo "-SH".
[060] Um grupo "carbonil" refere-se a um grupo "C=O".
[061] Um grupo de "S-sulfonamido" refere-se a um grupo “-SO2N(RARB)” em que RA e RB podem ser, independentemente, hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, (heteroaril)alquil ou (heterociclil)alquil. Um S- sulfonamido pode ser substituído ou não substituído.
[062] Um grupo "N-sulfonamido" refere-se a um grupo “RSO2N(RA)-”, em que R e RA podem ser, independentemente, hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, (heteroaril)alquil ou (heterociclil)alquil. Um N- sulfonamido pode ser substituído ou não substituído.
[063] Um grupo de "O-carbamil" refere-se a um grupo “-OC(=O)N(RARB)” em que RA e RB podem ser, independentemente, hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, (heteroaril)alquil ou (heterociclil)alquil. Um O- carbamil pode ser substituído ou não substituído.
[064] Um grupo "N-carbamil" refere-se a um grupo “ROC(=O)N(RA)-”, em que R e RA podem ser, independentemente, hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, (heteroaril)alquil ou (heterociclil)alquil. Um N- carbamil pode ser substituído ou não substituído.
[065] Um grupo de "O-tiocarbamil" refere-se a um grupo “-OC(=S)-N(RARB)” em que RA e RB podem ser, independentemente, hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, (heteroaril)alquil ou (heterociclil)alquil. Um O- tiocarbamil pode ser substituído ou não substituído.
[066] Um grupo "N-tiocarbamil" refere-se a um grupo “ROC(=S)N(RA)-”, em que R e RA podem ser, independentemente, hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, (heteroaril)alquil ou (heterociclil)alquil. Um N- tiocarbamil pode ser substituído ou não substituído.
[067] Um grupo de "C-amido" refere-se a um grupo “-C(=O)N(RARB)” em que RA e RB podem ser, independentemente, hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, (heteroaril)alquil ou (heterociclil)alquil. Um C- amido pode ser substituído ou não substituído.
[068] Um grupo "N-amido" refere-se a um grupo “RC(=O)N(RA)-”, em que R e RA podem ser, independentemente, hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, (heteroaril)alquil ou (heterociclil)alquil. Um N-amido pode ser substituído ou não substituído.
[069] O termo "átomo de halogênio" ou "halogênio" usado aqui significa que qualquer um dos átomos radioestáveis da coluna 7 da Tabela Periódica de Elementos, como flúor, cloro, bromo e iodo.
[070] Se os números substituintes não estiverem especificados (por exemplo, haloalquil), pode haver um ou mais substituintes presente. Por exemplo, "haloalquil" pode incluir um ou mais halogênios iguais ou diferentes. Como outro exemplo, "alcoxifenil C1-C3" pode incluir um ou mais grupos alcóxi iguais ou diferentes contendo um, dois ou três átomos.
[071] Tal como aqui utilizado, as abreviaturas para quaisquer grupos protetores, aminoácidos e outros compostos, estão, a não ser que indicado de outra forma, de acordo com o seu uso comum, abreviaturas reconhecidas, ou pela Comissão IUPAC-IUB na Nomenclatura Bioquímica (Ver, Biochem. 11:942-944(1972)).
[072] Como usado aqui, o termo "fosfonato" é usado no seu sentido comum, como entendido pelos versados na técnica e inclui suas formas protonadas (por exemplo,
Figure img0005
[073] Como usado aqui, os termos "monofosfonato" e "difosfonato" são usados no seu sentido comum, como entendido pelos versados na técnica e incluem formas protonadas. O termo "fosfato" é usado em seu sentido convencional, conforme entendido por aqueles versados na técnica, e inclui suas formas protonadas (por exemplo,
Figure img0006
[074] Os termos "monofosfato," "difosfato" e "trifosfato" também são usados no seu sentido convencional, conforme entendido pelos versados na técnica e incluem formas protonadas.
[075] Os termos "grupo protetor" e "grupos protetores" usados aqui se referem a qualquer átomo ou grupo de átomos que é adicionado a uma molécula a fim de evitar que os grupos existentes na molécula sofram reações químicas indesejáveis. Exemplos de frações do grupo protetor encontram-se descritos em T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999, e in J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973, ambos são incorporados a este instrumento por referência com o objetivo limitado de divulgar grupos protetores adequados. A fração do grupo protetor pode ser escolhida de maneira que ela seja estável a certas condições de reação e prontamente removida em um estágio conveniente usando metodologia conhecida da técnica. Uma lista não limitativa de grupos protetores inclui benzil; benzil substituído; alquilcarbonil e alcoxicarbonil (por exemplo, t-butoxicarbonil (BOC), acetil ou isobutiril); arilalquilcarbonil e arilalcoxicarbonil (por exemplo, benziloxicarbonil); éter metílico substituído (por exemplo, éter metoximetílico); éter etílico substituído; éter benzílixo substituído; éter tetra-hidropiranílico; silil (por exemplo, trimetilsilil, trietilsilil, triisopropilsilil, t- butildimetilsilil, tri-isopropilsililoximetil, [2- (trimetilsilil)etóxi]metil ou t-butildifenilsilil); ésteres (por exemplo éster benzoato); carbonatos (por exemplo, metoximetilcarbonato); sulfonatos (por exemplo, tosilato ou mesilato); cetal acíclico (por exemplo, dimetil acetal); cetais cíclicos (por exemplo, 1,3-dioxano, 1,3-dioxolanos e aqueles aqui descritos); acetal acíclico; acetal cíclico (por exemplo, aqueles aqui descritos); hemiacetal acíclico; hemiacetal cíclico; ditiocetais cíclicos (por exemplo, 1,3- ditiano ou 1,3-ditiolano); ortoésteres (por exemplo, aqueles aqui descritos) e grupos triarilmetil (por exemplo, tritil, monometoxitritil (MMTr); 4,4'-dimetoxitritil (DMTr); 4,4',4 "-trimetoxitritil (TMTR); e aqueles aqui descritos).
[076] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal de um composto que não provoca irritação significativa em um organismo ao qual é administrado e não anula a atividade biológica e as propriedades do composto. Nas modalidades, o sal é um sal de adição ácido do composto. Os sais farmacêuticos podem ser obtidos pela reação de um composto com ácidos inorgânicos como ácido hidro-hálico (por exemplo, ácido clorídrico ou ácido bromídrico), ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico. Os sais farmacêuticos podem ser obtidos também pela reação de um composto com um ácido orgânico como ácidos carboxílicos ou sulfônicos alifáticos ou aromáticos, por exemplo, ácido fórmico, acético, succínico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, nicotínico, metanossulfônico, etanossulfônico, p- toluenossulfônico, salicílico ou naftalenossulfônico. Os sais farmacêuticos podem ser obtidos também pela reação de um composto com uma base para formar um sal tal como um sal de amônio, um sal de metal alcalino, como um sal de sódio ou de potássio, um sal de metal alcalino- terroso, como um sal de cálcio ou magnésio, um sal de bases orgânicas como diciclo-hexilamina, N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)metilamina, alquilamina C1-C7, ciclo- hexilamina, trietanolamina, etilenodiamina e sais com aminoácidos como arginina e lisina.
[077] Os termos e as frases usados neste pedido e as variações destes, especialmente nas reivindicações apensas, salvo expressamente indicado, devem ser interpretados como abrangentes em oposição a limitadas. Como exemplos do exposto anteriormente, o termo "incluindo" deve ser lido como se referindo a "incluindo, entre outros", incluindo, mas não se limitando a"ou similares; o termo "compreendendo" aqui usado é sinônimo de "incluindo", "contendo" ou "caracterizado por" e é inclusivo ou aberto e não exclui elementos ou etapas do método adicionais não citados; o termo "tendo" deve ser interpretada como "tendo pelo menos"; o termo "inclui" deve ser interpretada como "inclui, entre outros"; o termo "exemplo" é usado para apresentar casos exemplares do item em discussão, e não é uma lista exaustiva nem limitante dos mesmos; e o uso de termos como "preferencialmente", "preferencial" ou "desejável" e palavras de significado similar não devem ser entendidos como sugerindo que certos recursos são fundamentais, essenciais, ou mesmo importantes para a estrutura ou função, mas em vez disso, como meramente destinado a destacar recursos alternativos ou adicionais que podem ou não ser usados em uma modalidade específica. Além disso, o termo "compreendendo" deve ser interpretado como sinônimos das expressões "tendo pelo menos" ou "incluindo pelo menos". Quando usado no contexto de um processo, o termo "compreende" significa que o processo inclui pelo menos uma das etapas enunciadas, mas pode não incluir etapas adicionais. Quando usado no contexto de um composto, composição ou dispositivo, o termo "compreende" significa que o composto, composição ou dispositivo inclui pelo menos as características ou os componentes enunciados, mas pode incluir também características ou componentes adicionais. Da mesma forma, um grupo de itens ligados com a conjunção "e" não devem ser entendido como precisando que cada um e todos os itens estejam presentes no grupo, mas deve ser entendido como "e/ou", a menos que expressamente indicado em contrário. De modo semelhante, um grupo de itens ligados com a conjunção "ou" não deve ser entendido como precisando de exclusividade mútua entre aquele grupo, mas deve ser entendido como "e/ou", a menos que expressamente indicado em contrário.
[078] Em relação ao uso de substancialmente quaisquer termos no plural e/ou singular, aqueles versados na técnica podem traduzir do plural para o singular e/ou do singular para o plural, conforme conveniente ao contexto e/ou pedido. As várias permutações de singular/plural podem ser expressamente previstas neste documento para maior clareza. O artigo indefinido "um" ou "uma" não exclui uma pluralidade. Um elemento de reivindicação único pode desempenhar funções de vários itens citados nas reivindicações. O mero fato de que certas medidas são citadas em reivindicações dependentes mutuamente diferentes não indica que uma combinação dessas medidas não pode ser usada de forma vantajosa. Quaisquer sinais de referência nas reivindicações não devem ser interpretados como limitando o escopo.
[079] Entende-se que, em qualquer composto aqui descrito com um ou mais centros quirais, se uma estereoquímica absoluta não for expressamente indicada, então cada centro pode ter, independentemente, a configuração R ou a configuração S ou sua mistura. Assim, os compostos aqui apresentados podem ser enantiomericamente puros, enantiomericamente enriquecidos, mistura racêmica, diastereomericamente puros, diastereomericamente enriquecido ou uma mistura estereoisomérica. Além disso, entende-se que, em qualquer composto aqui descrito com uma ou mais ligações duplas que geram isômeros geométricos que podem ser definidos como E ou Z, cada ligação dupla pode ser, independentemente, E ou Z uma mistura dos mesmos.
[080] Da mesma forma, entende-se que, em qualquer composto descrito, todas as formas tautoméricas também devem ser incluídas. Por exemplo, todos os tautômeros dos fosfonatos e bases heterocíclicas conhecidos na técnica devem ser incluídos, incluindo tautômeros de bases purina naturais e não naturais, e bases pirimidina devem ser incluídas.
[081] Entende-se que onde os compostos aqui divulgados têm valências não preenchidas, as valências devem ser preenchidas com hidrogênios ou seus isótopos, por exemplo, hidrogênio-1 (prótio) e hidrogênio-2 (deutério).
[082] Entende-se que os compostos aqui descritos podem ser marcados isotopicamente. A substituição por isótopos como deutério pode proporcionar determinadas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica como, por exemplo, o aumento da meia-vida in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos. Cada elemento químico representado na estrutura de um composto pode incluir qualquer isótopo do referido elemento. Por exemplo, na estrutura de um composto um átomo de hidrogênio pode ser explicitamente divulgado ou entende-se estar presente no composto. Em qualquer posição do composto em que um átomo de hidrogênio pode estar presente, o átomo de hidrogênio pode ser qualquer isótopo de hidrogênio incluindo, entre outros, hidrogênio-1 (prótio) e hidrogênio-2 (deutério). Assim, a referência a um composto abrange todas as formas isotópicas potenciais a menos que o contexto estabeleça claramente o contrário.
[083] Entende-se que os métodos e combinações aqui descritos incluem formas cristalinas (também conhecidas como polimorfos, os quais incluem diferentes disposições cristalinas da mesma composição elementar de um composto), fases amorfas, sais, solvatos e hidratos. Nas modalidades, os compostos aqui descritos existem em formas solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis como água, etanol e similares. Em outras modalidades, os compostos aqui descritos não estão dissolvidos. Solvatos contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente e podem ser formados durante o processo de cristalização com solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como água, etanol ou simlares. Hidratos são formados quando o solvente é água, ou alcoolatos são formados quando o solvente é o álcool. Além disso, os compostos aqui apresentados podem existir em formas não solvatadas, bem como em formas solvatadas. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas em relação aos compostos e métodos aqui apresentados.
[084] Se um intervalo de valores é apresentado, entende-se que o limite superior e o limite inferior e cada valor intermediário entre o limite superior e o inferior do intervalo sejam englobados nas modalidades.
[085] Como aqui usado, um "sujeito" refere-se a um animal que é um hospedeiro para uma infecção viral conforme descrito neste documento. "Animal" inclui um mamífero. "Mamíferos" inclui, entre outros, camundongos, ratos, coelhos, porcos da guiné, cães, gatos, ovelhas, cabras, vacas, cavalos, primatas, como macacos, chimpanzés e, em particular, seres humanos. Em uma modalidade típica, o sujeito é um ser humano.
[086] Como aqui usado, os termos "tratar", "tratamento", "terapêutico" ou "terapia" não significam necessariamente cura total ou supressão da doença ou condição. Qualquer alívio de quaisquer sinais ou sintomas indesejados de uma doença ou condição, em qualquer extensão, pode ser considerado tratamento e/ou terapia. Além disso, o tratamento pode incluir atos que possam agravar a sensação geral do paciente de bem-estar ou aparência.
[087] Os termos "quantidade terapeuticamente eficaz" e "quantidade eficaz" são usados para indicar uma quantidade de um composto ativo ou agente farmacêutico que produz resposta biológica ou medicinal indicada. Por exemplo, uma quantidade eficaz do composto pode ser a quantidade necessária para prevenir, aliviar ou melhorar sintomas da doença ou prolongar a sobrevida do sujeito a ser tratado. Esta resposta pode ocorrer em um tecido, sistema, animal ou humano e inclui alívio de sinais ou os sintomas da doença a ser tratada. A determinação da quantidade eficaz está dentro da competência da pessoa versada na técnica, tendo em vista a divulgação fornecida neste documento. A quantidade eficaz dos compostos divulgados necessária como uma dose dependerá da via de administração, do tipo de animal, incluindo humano, a ser tratado, e das características físicas do animal específico em apreciação. A dose pode ser adaptada para conseguir um efeito desejado, mas dependerá de fatores como peso, dieta, medicação concorrente e outros fatores que os versados na técnica médica reconhecerão.
[088] Algumas modalidades divulgadas relacionam o uso de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável, na preparação de um remédio para atenuar ou tratar um hospedeiro infectado com um pailomavírus humano, em que o papilomavírus humano pode ser atenuado ou tratado pela inibição da replicação viral, inibindo a síntese de DNA viral. Outras modalidades divulgadas relacionam o uso de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para atenuar ou tratar um hospedeiro infectado com um pailomavírus humano, em que o papilomavírus humano pode ser atenuado ou tratado pela inibição da replicação viral, inibindo a síntese de DNA viral. As modalidades divulgadas relacionam um método para atenuar ou tratar um hospedeiro infectado com papilomavírus humano que inclui entrar em contato com uma célula infectada com papilomavírus humano em um sujeito infectado com papilomavírus humano uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o papilomavírus humano pode ser atenuado ou tratado pela inibição da replicação viral, inibindo a síntese de DNA viral. As modalidades divulgadas relacionam um método para atenuar ou tratar um hospedeiro infectado com papilomavírus humano que inclui administrar a um sujeito infectado com papilomavírus humano uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o papilomavírus humano pode ser atenuado ou tratado pela inibição da replicação viral, inibindo a síntese de DNA viral. Algumas modalidades divulgadas relacionam um composto de Fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável para ser usado para atenuar ou tratar um hospedeiro infectado com um papilomavírus humano, em que o papilomavírus humano pode ser atenuado ou tratado pela inibição da replicação viral, inibindo a síntese de DNA viral.
[089] Nas modalidades, o papilomavírus humano pode ser um papilomavírus de alto risco, como aqueles descritos neste documento. Por exemplo, o papilomavírus humano de alto risco pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em HPV-16, HPV-18, HPV-31, HPV-33, HPV-35, HPV- 39, HPV-45, HPV-51, HPV-52, HPV-56, HPV-58, HPV-59, HPV-68, HPV-73 e HPV-82. Em modalidades, o papilomavírus humano pode ser o HPV-16. Em modalidades, o papilomavírus humano pode ser o HPV-18. Em modalidades, o papilomavírus humano pode um ou mais dos seguintes tipos de alto risco: HPV-31, HPV-33, HPV- 35, HPV-39, HPV-45, HPV-51, HPV-52, HPV-56, HPV-58, HPV-59, HPV-68, HPV-73 e HPV-82. Conforme aqui descrito, a presença de uma infecção por HPV pode ser detectada usando um exame de Papanicolau e/ou testes de sondas de DNA (por exemplo, teste de sonda do DNA do HPV para um ou mais tipos de HPV de alto risco). Por conseguinte, nas modalidades, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser fornecida a um sujeito diagnosticado com uma infecção por HPV, por exemplo, uma infecção por HPV de alto risco, por um teste de DNA, como um dos testes de DNA de HPV aqui descritos.
[090] Nas modalidades, o papilomavírus humano pode ser um papilomavírus de baixo risco, como aqueles descritos neste documento. Nas modalidades, o papilomavírus humano pode ser o HPV-6. Nas modalidades, o papilomavírus humano pode ser o HPV-11.
[091] Um composto de Fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável podem ser usados para aliviar e/ou tratar um hospedeiro infectado com um ou mais tipos de papilomavírus humanos. Por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável podem ser usados para aliviar e/ou tratar HPV-16 e HPV-18. Nas modalidades, um composto de Fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável podem ser usados para aliviar e/ou tratar HPV de alto risco e HPV de baixo risco.
[092] Como ficará facilmente evidente para os versados na técnica, a dosagem in vivo útil a ser administrada e o modo particular de administração irão variar dependendo da idade, peso, gravidade da aflição, das espécies de mamíferos tratadas, dos compostos particulares empregados e do uso específico para o qual compostos são empregados. A determinação de níveis de dosagem eficazes, ou seja níveis de dosagem necessários para conseguir o resultado desejado, pode ser obtida pelos versados na técnica usando métodos de rotina, por exemplo, ensaios clínicos em seres humanos e estudos in vitro.
[093] A dosagem pode variar amplamente, dependendo dos efeitos desejados e da indicação terapêutica. Alternativamente, as dosagens podem ser baseadas e calculadas sobre a área de superfície do paciente, conforme entendido pelos versados na técnica. Embora a dose exata seja determinada droga por droga, na maioria dos casos, algumas generalizações em relação à dosagem podem ser feitas. O regime de dosagem diária para um paciente humano adulto pode ser, por exemplo, uma dose oral entre 0,01 mg e 3000 mg de cada ingrediente ativo, preferencialmente entre 1 mg e 700 mg, por exemplo, 5 a 200 mg. Para uma administração tópica ou intravaginal, a dose pode ser entre 0,02 mg a 200 mg. A dosagem pode ser única ou uma série de duas ou mais dadas no decorrer de um ou mais dias, conforme necessário pelo sujeito. Nas modalidades, os compostos serão administrados por um período de terapia contínua, por exemplo, por uma semana ou mais, ou por meses ou anos. Nas modalidades, um composto de Fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável podem ser administrados com menos frequência em comparação com a frequência de administração de outro agente. Nas modalidades, o tempo total do regime de tratamento com um composto da Fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser menor em comparação com o tempo total de tratamento com outro agente.
[094] Nos casos em que as dosagens humanas para os compostos foram estabelecidas, pelo menos, para alguma condição, essas mesmas dosagens podem ser usadas ou dosagens que estejam entre cerca de 0.1% e 500%, mais preferencialmente entre cerca de 25% e 250% da dosagem humana estabelecida. Se nenhuma dosagem humana for estabelecida, como será o caso para as composições farmacêuticas recém- descobertas, uma dosagem humana apropriada pode ser inferida a partir dos valores ED50 ou ID50 ou de outros valores apropriados derivados de estudos in vitro ou in vivo qualificados por estudos de toxicidade e estudos de eficácia em animais.
[095] Em casos de administração de um sal farmaceuticamente aceitável, as dosagens podem ser calculadas como base livre. Conforme entendido pelos versados na técnica, em certas situações, pode ser necessário administrar os compostos aqui divulgados em quantidades que excedam, ou mesmo que excedam muito, o intervalo de dosagem preferencial para tratar eficaz e agressivamente doenças agressivas ou infecções especificamente agressivas.
[096] A quantidade e o intervalo de dosagem podem ser ajustados individualmente para fornecer níveis plasmáticos da fração ativa que sejam suficientes para manter os efeitos moduladores ou concentração eficaz mínima (MEC). A MEC irá variar para cada composto, mas pode ser estimada a partir dados in vitro. As dosagens necessárias para alcançar a MEC dependerão de características individuais e da via de administração. No entanto, ensaios de HPLC ou bioensaios podem ser usados para determinar as concentrações de plasma. Os intervalos de dosagem também podem ser determinados usando valor da MEC. As composições devem ser administradas usando um regime que mantém os níveis plasmáticos acima da MEC por cerca de 10-90% do tempo, preferencialmente entre cerca de 30-90% e, mais preferencialmente entre 50-90%. Em casos de administração local ou de absorção seletiva, a concentração local eficaz da droga não pode ser relacionada à concentração plasmática.
[097] Deve ser observado que o médico saberia como e quando terminar, interromper, ou ajustar a administração devido à toxicidade disfunção orgânica. Por outro lado, o médico saberia também ajustar o tratamento a níveis mais altos, se a resposta clínica não for adequada (impedindo a toxicidade). A magnitude de uma dose administrada na gestão da doença de interesse variará com a gravidade da condição a ser tratada e com a via de administração. A gravidade da condição pode, por exemplo, ser avaliada, em parte, por métodos de avaliação prognóstica padrão. Além disso, a dose e frequência de dose talvez também variarão de acordo com a idade, peso corporal e resposta do paciente individual. Um programa comparável ao discutido acima pode ser usado na medicina veterinária.
[098] Os compostos aqui divulgados podem ser avaliados quanto à eficácia e toxicidade usando métodos conhecidos. Por exemplo, a toxicologia de um composto particular ou de um subconjunto de compostos que compartilham certas frações químicas pode ser estabelecida pela determinação da toxicidade in vitro para uma linhagem celular, como uma linhagem celular de mamífero e, preferencialmente, humana. Os resultados desses estudos são muitas vezes preditivos de toxicidade em animais, como mamíferos ou, mais especificamente, humanos. Alternativamente, a toxicidade de compostos particulares em um modelo animal, como camundongos, ratos, coelhos ou macacos, pode ser determinada usando métodos conhecidos. A eficácia de um composto particular pode ser estabelecida usando vários métodos reconhecidos, como métodos in vitro, modelos animais ou ensaios clínicos humanos. Ao selecionar um modelo para determinar a eficácia, os versados na técnica podem ser orientados pelo estado da técnica a escolher um modelo, dose, via de administração e/ou regime apropriados.
[099] Conforme aqui descrito, um composto da Fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável podem ter frações que neutralizam a carga de fosfonato. Ao neutralizar a carga sobre o fosfonato, a penetração da membrana da célula pode ser facilitada como resultado do aumento da lipofilicidade do composto. Uma vez absorvidos e no interior da célula, os grupos ligados ao fósforo podem ser facilmente removidos por esterases, proteases e/ou outras enzimas. Nas modalidades, os grupos ligados ao fósforo podem ser removidos por hidrólise simples. Dentro da célula, o fosfonato então liberado pode então ser metabolizado por enzimas celulares para o monofosfato ou para o difosfato, o metabólito ativo. Além disso, nas modalidades, variar os substituintes em um composto aqui descrito, como um composto de Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, pode ajudar a manter a eficácia do composto pela diminuição dos efeitos indesejáveis, como a isomerização.
[0100] Nas modalidades, um composto de Fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável podem atuar como terminadores de cadeia da síntese de DNA. Uma vez que o composto é incorporado a uma cadeia de DNA, não é observada a ocorrência de nenhum outro alongamento. Nas modalidades, um composto de Fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável são metabolizados de modo que os grupos ligados ao átomo de fósforo sejam removidos para gerar um ácido fosfônico. O ácido fosfônico pode ser, então, anabolizado em um difosfato, o metabólito ativo, que pode atuar como um terminador de cadeia da síntese de DNA. Uma vez que o composto é incorporado a uma cadeia de DNA, não é observada a ocorrência de nenhum outro alongamento.
[0101] Além disso, nas modalidades, a presença de frações que neutralizam a carga de fosfonato pode aumentar a estabilidade do composto inibindo a sua degradação. Além disso, nas modalidades, a presença de frações que neutralizam a carga de fosfonato pode tornar o composto mais resistente à clivagem in vivo e proporcionar eficácia extensa e sustentada. Nas modalidades, as frações que neutralizam a carga de fosfonato podem facilitar a penetração da membrana celular por um composto de Fórmula (I), tornando o composto mais lipofílico. Nas modalidades, as frações que neutralizam a carga do fosfonato podem ter uma biodisponibilidade oral aprimorada, maior estabilidade aquosa e/ou risco reduzido de toxicidade relacionada ao subproduto.
Compostos
[0102] Nas modalidades aqui divulgadas, é apresentado o uso de um composto de Fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável:
Figure img0007
; Z1 e Z2 podem ser, independentemente -O- (oxigênio) ou -NRZ-, em que RZ pode ser H (hidrogênio) ou um alquil C1-4 opcionalmente substituído; R1 pode ser selecionado dentre ausente, H (hidrgênio), um alquil -C1-24 opcionalmente substituído, alquenil -C2-24 opcionalmente substituído, um alquil -(CHR4)a- O-C1-24 opcionalmente substituído, um alquenil -(CHR4)b-O-C2-24 opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído, um aril(alquil C1-4) opcionalmente substituído, um heteroaril opcionalmente substituído, um heterociclil opcionalmente substituído,
Figure img0008
R2 pode ser selecionado dentre um alquil -C1-24 opcionalmente substituído, um alquenil -C2-24 opcionalmente substituído, um alquil -(CHR4)a-O-C1-24 opcionalmente substituído, um alquenil -(CHR4)b-O -C2-24 opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído, um substituído,
Figure img0009
; ou Z1 e Z2 podem ser -O-; e R1 e R2 podem se unir para formar uma fração selecionada dentre
Figure img0010
opcionalmente substituído e
Figure img0011
opcionalmente substituído, em que Z1, Z2, R1 e R2 , o fósforo e a fração formam um sistema de anel de seis a dez membros; R3 pode ser alquil C1-6 não substituído ou cicloalquil C3-6 não substituído; R4 pode ser, independentemente, H (hidrogênio), -(CH2)c-S -C1-24 alquil ou -O-(CH2)d-R4A; R4A pode ser H (hidrogênio), um alqueil C1-24 opcionalmente substituído ou um aril opcionalmente substituído; R5, R6 e R8 podem ser, independentemente, alquil C1-8 opcionalmente substituído, alquenil C2-8 opcionalmente substituído, um cicloalquil opcionalmente substituído ou um aril opcionalmente substituído; R9 pode ser, independentemente, H (hidrogênio) ou um alquil C1-6 opcionalmente substituído; R10 é selecionado, independentemente, do grupo que consiste em H, um alquil C1-6 opcionalmente substituído, -CH2SH, - CH2CH2(C=O)NH2, -CH2CH2SCH3, CH2- um fenil opcionalmente substituído, -CH2OH, -CH(OH)CH3,
Figure img0012
-(CH2)3NH(C=NH)NH2,
Figure img0013
e -(CH2)4NH2; R11 pode ser, independentemente, H (hidrogênio), alquil C1-8 opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído ou um aril(alquil C1-6) opcionalmente substituído; a e b podem ser, independentemente, 1, 2, 3 ou 4; c e d podem ser, independentemente, 0, 1, 2 ou 3; e desde que quando R1 for ausente, Z1 seja -O-.
[0103] Nas modalidades, R1 pode estar ausente ou H; e R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de um alquil -Ci-24 opcionalmente substituído, um alquenil C2-24 opcionalmente substituído, um alquil (CHR4)a—O-Ci-24 opcionalmente substituído, um alquenil -(CHR4)b-O-C2-24 opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído, um aril(alquil C1-4) opcionalmente substituído,
Figure img0014
Figure img0015
Em outras modalidades, R1 e R2 podem ser independentemente selecionados a partir de um alquil C1-24 opcionalmente substituído, um alquenil -C2-24 opcionalmente substituído, um alquil (CHR4)b-O-C1-24 opcionalmente substituído, um alquenil -(CHR4)a-O-C2-24 opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído, um aril (alquil C1-4) opcionalmente substituído,
Figure img0016
[0104] Algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável são apresentados na Tabela 1. Na Tabela 1, Tabela 1
Figure img0017
Figure img0018
Figure img0019
Figure img0020
Figure img0021
Figure img0022
++ = N(CH2)-CH(OH)-CH2OH
[0105] Na Tabela 1, alquil -(CHR4)aOC1-24, alquenil -(CHR4)bOC2-24, arilo (incluindo fenil), aril(alquil Ci-4) (incluindo benzil),
Figure img0023
podem ser ocionalmente substituídos. Aqueles versados na técnica entendem que quando Ri está ausente, o oxigênio de Zi terá uma carga negativa associada.
[0106] Nas modalidades, pelo menos Ri ou R2 pode ser um alquil Ci-24 opcionalmente substituído ou um alquenil C2-24 opcionalmente substituído. Nas modalidades, Ri e R2 podem ser um alquil Ci-24 opcionalmente substituído. Nas modalidades, Ri e R2 podem ser alquenil C2-24 opcionalmente substituído. Quando um ou ambos dentre Ri e R2 for um alquil Ci-24 opcionalmente substituído ou um alquenil C2-24 opcionalmente substituído, o alquil C1-24 opcionalmente substituído e/ou o alquenil C2-24 opcionalmente substituído podem ser cadeia alifática de um ácido graxo. As cadeias alifáticas de ácidos graxos diferem no comprimento. Os tipos de ácidos graxos incluem ácidos graxos de cadeia curta (menos de seis carbonos), ácidos graxos de cadeia média (seis a doze carbonos), ácidos graxos de cadeia longa (treze a vinte e um carbonos) e ácidos graxos de cadeia muito longa (mais de vinte e dois carbonos). Exemplos de cadeias alifáticas incluem, entre outros, o que se segue: miristoleil, miristil, palmitoleil, palmitil, sapienil, oleil, elaidil, vaccenil, linoleil, α-linolenil, araquidonil, eicosapentaenil, erucil, docosahexaenil, caprilil, capril, lauril, estearil, araquidil, beenil e lignoceril cerotil. Em modalidades, pelo menos um dentre Z1 e Z2 pode ser -O-. Em modalidades, tanto Z1 e Z2 podem ser -O-.
[0107] Nas modalidades, pelo menos um dentre R1 e R2 pode ser - alquil (CHR4)a-O-C1-24 . Nas modalidades, R1 e R2 podem ser alquil -(CHR4)a-O-C1-24 . Nas modalidades, cada R4 pode ser hidrogênio. Nas modalidades, pelo menos um R4 pode ser alquil -(CH2)c-SC1-24 . Nas modalidades, pelo menos um R4 pode ser -O-(CH2)d-R4A. Nas modalidades, a pode ser 1. Nas modalidades, a pode ser 2. Nas modalidades, a pode ser 3. Nas modalidades, a pode ser 4. Em modalidades, pelo menos um dentre Z1 e Z2 pode ser -O-. Em modalidades, tanto Z1 e Z2 podem ser -O-.
[0108] Nas modalidades, pelo menos um dentre R1 e R2 pode ser alquil -(CHR4)b-O-C2-24 . Nas modalidades, R1 e R2 podem ser alquenil -(CHR4)b-O-C2-24 . Nas modalidades, cada R4 pode ser hidrogênio. Nas modalidades, pelo menos um R4 pode ser alquil -(CH2)c-S-C1-24 . Nas modalidades, pelo menos um R4 pode ser -O-(CH2)d-R4A. Nas modalidades, b pode ser 1. Nas modalidades, b pode ser 2. Nas modalidades, b pode ser 3. Nas modalidades, b pode ser 4. Em modalidades, pelo menos um dentre Z1 e Z2 pode ser -O-. Em modalidades, tanto Z1 e Z2 podem ser -O-.
[0109] Quando uma fração de R4 está presente nas modalidades, R4A pode ser H (hidrogênio). Nas modalidades, R4A pode ser alquil C1-24 opcionalmente substituído. Em modalidades, R4A pode ser um aril opcionalmente substituído. Nas modalidades, pelo menos R4 pode ser alquil -(CH2)c-SC1-24 e c pode ser 0. Nas modalidades, pelo menos R4 pode ser alquil -(CH2)c-S-C1-24 e c pode ser 1.. Nas modalidades, pelo menos R4 pode ser alquil -(CH2)c-SC1-24 e c pode ser 2. Nas modalidades, pelo menos R4 pode ser alquil -(CH2)c-SC1-24 e c pode ser 3. Nas modalidades, pelo menos R4 pode ser -O-(CH2)d-R4Ae d pode ser 0. Nas modalidades, pelo menos R4 pode ser -O-(CH2)d-R4Ae d pode ser 1. Nas modalidades, pelo menos R4 pode ser -O- (CH2)d-R4Ae d pode ser 2. Nas modalidades, pelo menos R4 pode ser -O-(CH2)d-R4Ae d pode ser 3. Nas modalidades, pelo menos um dentre R1 e R2 pode ser 1-O-octadecil-2-O-benzil-sn gliceril. Quando mais de um R4 está presente, as frações de R4 podem ser iguais ou pelo menos um R4 pode ser diferente.
[0110] Nas modalidades, pelo menos um dentre R1 e R2 pode ser um grupo aril opcionalmente substituído. Nas modalidades, R1 e R2 podem ser um grupo aril opcionalmente substituído. Por exemplo, um ou ambos R1 e R2 podem ser um fenil opcionalmente substituído. Nas modalidades, pelo menos um dentre R1 e R2 pode ser um grupo aril(alquilC1-4) opcionalmente substituído. Nas modalidades, R1 e R2 podem ser um grupo aril(alquil C1-4) opcionalmente substituído. Um aril(alquil C1-4) opcionalmente substituído apropriado é um benzil opcionalmente substituído. Quando o aril e/ou aril(alquil C1-4) é substituído, o anel aril pode ser substituído por 1, 2, 3 ou mais de 3 substituintes. Quando mais de dois substituintes estão presentes, os substituintes podem ser idênticos ou diferentes. Nas modalidades, o anel aril pode ser fenil para, orto ou meta-substituído. Em modalidades, pelo menos um dentre Z1 e Z2 pode ser -O-. Em modalidades, tanto Z1 e Z2 podem ser -O-.
[0111] Em modalidades, pelo menos um de R1 e R2
Figure img0024
pode ser ou . Em modalidades, R1 e R2
Figure img0025
podem ser ambos . Nas modalidades, R1 e R2 podem ser
Figure img0026
Nas modalidades, R5 pode ser um alquil C1-8 opcionalmente substituído. Em modalidades, R5 pode ser um C1-6 alquil não substituído. Em modalidades, R5 pode ser um alquenil C2-8 opcionalmente substituído, tal como um alil opcionalmente substituído. Em modalidades, R5 pode ser um cicloalquil opcionalmente substituído como, por exemplo, um cicloalquil C3-6 opcionalmente substituído ou um cicloalquil C5-6 opcionalmente substituído. Em modalidades, R5 pode ser um aril opcionalmente substituído, tal como um fenil opcionalmente substituído. Em modalidades, R6 pode ser um C1-8 alquil opcionalmente substituído. Em modalidades, R6 pode ser um alquil C1-6 não substituído. Nas modalidades, R6 pode ser um alquenil C2-8 opcionalmente substituído. Nas modalidades, R6 pode ser um cicloalquil opcionalmente substituído. Em modalidades, R6 pode ser um aril opcionalmente substituído, tal como um fenil opcionalmente substituído. Exemplos de grupos R6 adequados incluem, entre outros, metil, etil, n- propil, isopropil, n-butil, iso-butil, terc-butil, pentil (em cadeia linear ou ramificada), hexil (em cadeia linear ou ramificada), um alil opcionalmente substituído, um cicloalquil C3-6 opcionalmente substituído, cicloalquil C5-6 opcionalmente substituído e um grupo fenil opcionalmente substituído. Em modalidades, pelo menos um dentre Z1 e Z2 pode ser -O-. Em modalidades, tanto Z1 e Z2 podem ser -O-. Na modalidade, um ou ambos R1 e R2 podem ser isopropiloxicarboniloximetil (POC). Nas modalidades, R1 e R2 podem ser um grupo isopropiloxicarboniloximetil (POC) e formar bis(isopropiloxicarboniloximetil) pró-fármaco (bis(POC)). Nas modalidades um ou ambos R1 e R2 podem ser pivaloiloximetil (POM). Nas modalidades, R1 e R2 podem ser um grupo pivaloiloximetil (POM) e formar bis(pivaloiloximetil) pró-fármaco (bis(POM)).
[0112] Em modalidades, pelo menos um de R1 e R2 pode ser
Figure img0027
Em modalidades, R1 e R2 podem ser ambos
Figure img0028
Em modalidades, R1 e R2 podem ser ambos
Figure img0029
Figure img0030
Em modalidades, R8 pode ser um C1-8 alquil opcionalmente substituído. Em modalidades, R8 pode ser um C1-6 alquil não substituído. Em modalidades, R8 pode ser um C2-8 alcenilo opcionalmente substituído, tal como um alilo opcionalmente substituído. Em modalidades, R8 pode ser um cicloalquila opcionalmente substituído como, por exemplo, um C3-6 cicloalquila opcionalmente substituído ou um C5-6 cicloalquila opcionalmente substituído. Em modalidades, R8 pode ser um arilo opcionalmente substituído, tal como um fenil opcionalmente substituído. Em modalidades, pelo menos um dentre Z1 e Z2 pode ser -O-. Em modalidades, tanto Z1 e Z2 podem ser -O-. Em modalidades, R1 e R2 podem ambos ser um grupo S-aciltioetilo (SATE) e formar um pró-fármaco éster SATE. Em modalidades, R1 e R2 podem ambos ser um grupo S-[(2- hidroxietil)sulfidyl]-2-tioetilo (DTE) e formar um pró- fármaco éster DTE. Em modalidades, um dentre R1 e R2 pode ser um grupo S-aciltioetilo (SATE), e o outro dentre R1 e R2 pode ser um grupo fenil opcionalmente substituído e formar um pró- fármaco fenil(SATE). Em modalidades, um dentre R1 e R2 pode ser um grupo S-aciltioetilo (SATE), e o outro dentre R1 e R2 pode ser um éster alfa-aminoácido n-ligado e formar um pró- fármaco (SATE)-diéster de fosfonamidato.
[0113] O termo "éster alfa-aminoácido N-ligado" refere-se a um aminoácido que está ligado à porção indicada através de um amino de cadeia principal ou grupo amino mono- substituido e em que o grupo ácido carboxílico de cadeia principal tenha sido convertido para um grupo éster. Exemplos de alfa-aminoácidos incluem, mas não estão limitados a, alanina, asparagina, aspartato, cisteína, glutamato, glutamina, glicina, prolina, serina, tirosina, arginina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptofano e valina. Quando o aminoácido é anexado em um aminoácido -N-ligado, um dos hidrogênios que faz parte da cadeia principal do amino ou do grupo amino monosubstituído não é presente e o aminoácido é ligado por meio do nitrogênio. Em modalidades, o grupo éster tem uma fórmula selecionada dentre alquil-O-C-(= O)-, cicloalquil-O-C(= O) -, aril-O-C(=O) - e aril(alquil)O-C(= O)-. Ésteres alfa-aminoácidos n-ligados podem ser substituídos ou não-substituídos. Quando R1 e/ou R2 é um éster alfa-aminoácido n-ligado, o nitrogênio da cadeia principal do amino da cadeia principal ou do grupo amino mono-substituído é o nitrogênio de Z1 e/ou Z2, respectivamente.
[0114] Em modalidades, ao menos um dentre R1 e R2 pode ser
Figure img0031
Em modalidades, R1 e R2 podem ambos ser
Figure img0032
Em modalidades, R7 pode ser hidrogênio. Em modalidades, R7 pode ser um C1-8 alquil opcionalmente substituído. Em modalidades, R7 pode ser um C1-4 aquil, tal como metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil e t- butil. Em modalidades, R7 pode ser um cicloalquila opcionalmente substituído como, por exemplo, um C3-6 cicloalquila opcionalmente substituído ou um C5-6 cicloalquila opcionalmente substituído. Em modalidades, R7 pode ser um arilo opcionalmente substituído, tal como um fenil opcionalmente substituído ou um naftil opctionalmente substituído. Em modalidades, pelo menos um dentre Z1 e Z2 pode ser -O-. Em modalidades, tanto Z1 e Z2 podem ser -O-. Em modalidades, R1 e R2 podem ambos ser um grupo dioxolenona e formar um pró-fármaco dioxolenona.
[0115] Em modalidades, R1 e R2 podem ser tomados em conjunto para formar um
Figure img0033
opcionalmente substituído, em que Z1, Z2, R1 e R2, o fósforo e a fração formam um sistema de anel de seis membros, e o “*” indica os pontos de ligação a Z1 e Z2, respectivamente. Um exemplo de R1 e R2 tomados em conjunto para formar um
Figure img0034
opcionalmente substituído, em que Z1, Z2, R1 e R2, o fósforo e a fração formam um sistema de anel de seis membros é o seguinte:
Figure img0035
(Ph é um fenil opcionalmente substituído).
[0116] Quando substituído, o anel de
Figure img0036
pode ser substituído 1, 2, 3 ou 3 vezes ou mais. Quando substituído com múltiplos substituintes, os substituintes podem ser idênticos ou diferentes. Em modalidades, o anel de
Figure img0037
pode ser substituído por um aril opcionalmente substituído, um heteroaril opcionalmente substituído ou um heterociclil opcionalmente substituído. Em modalidades, R1 e R2 podem ser tomados em conjunto para formar um
Figure img0038
opcionalmente substituído, tal como ,
Figure img0039
em que RA pode ser um fenil opcionalmente substituído, um heteroaril monocíclico opcionalmente substituído (tal como piridinil) ou um heterociclil mono-cíclico opcionalmente substituído. Em modalidades, R6A e R7A podem formar uma fração de pró-fármaco éster 1-aril-1,3-propanil (HEPDIRECT™).
[0117] Em modalidades, R1 e R2 podem ser tomados em conjunto para formar um
Figure img0040
opcionalmente substituído, em que Z1, Z2, R1 e R2, o fósforo e a fração formam um sistema de anel de dez membros, e o "*" indica os pontos de ligação para Z1 e Z2, respectivamente.
[0118] Exemplos de um
Figure img0041
opcionalmente substituído incluem ,
Figure img0042
Figure img0043
Em modalidades, R1 e R2 podem formar um pró-fármaco cicloaligenil (cycloSal). Um exemplo de R1 e R2, tomados em conjunto para formar um
Figure img0044
opcionalmente substituído, em que Z1, Z2, R1 e R2, o fósforo e a fração formam um sistema de anel de dez átomos é o seguinte:
Figure img0045
[0119] Em modalidades, pelo menos R1 pode ser
Figure img0046
Em modalidades, R1 e R2 podem ser ambos ,
Figure img0047
em que Z1 e Z2 podem ser ambos -NRZ-, tal como pode ser hidrogênio. Em modalidades, R9 pode ser um C1-6 alquil opcionalmente substituído. Em modalidades, R10 pode ser hidrogênio. Em modalidades, R10 pode ser um C1-6 alquil não-substituído, -CH2SH, -CH2CH2(C=O)NH2, -CH2CH2SCH3, CH2-um fenil opcionalmente substituído, -CH2OH, -CH(OH)CH3,
Figure img0048
Figure img0049
ou -(CH2)4NH2. Em modalidades, R11 pode ser hidrogênio. Em modalidades, R11 pode ser um C1-8 alquil opcionalmente substituído. Em modalidades, R11 pode ser um cicloalquil opcionalmente substituído, tal como um C3-6 cicloalquil opcionalmente substituído. Em modalidades, R11 pode ser um aril opcionalmente substituído. Por exemplo, R11 pode ser um fenil substituído ou não-substituído. Em modalidades, R11 pode ser um aril(C1-6 alquil) opcionalmente substituído (tal como um benzil opcionalmente substituído).
[0120] Quando Z1 e R1, e/ou Z2 e R2 formam
Figure img0050
pode ser éster alfa-aminoácido nligado. Ésteres alfa-aminoácidos n-ligados são aqui descritos. Em modalidades,
Figure img0051
pode ser
Figure img0052
Em modalidades,
Figure img0053
pode ser
Figure img0054
Em modalidades, R1 pode ser ,
Figure img0055
em que Z1 pode ser NH; e R2 pode ser um aril opcionalmente substituído (por exemplo, um fenil opcionalmente substituído), e formar um pró-fármaco arilfosfonamidato. Em modalidades, um composto da Fórmula (I) pode ser um pró- fármaco fosforodiamidato, em que R1 e R2 podem ser ambos
Figure img0056
em que Z1 e Z2 podem ser ambos -NRZ-, tais como - NH-.
[0121] Quando Z1 e/ou Z2 são -NRZ-, RZ pode ser H (hidrogênio) ou um C1-4 alquil opcionalmente substituído. Em modalidades, Z1 e/ou Z2 podem ser -NH-. Em modalidades, Z1 e/ou Z2 podem ser -N-, um C1-4 alquil- opcionalmente substituído. Em modalidades, Z1 e/ou Z2 podem ser -N-, um C1-4 alquil- opcionalmente substituído. podem ser -N-metil-, N-etil-, N- (n-propil) propil) -, -N- (n-butil) -, -N- (iso butil) - ou -N- (t- butil) -. Em modalidades, o - N-C1-4 alquil opcionalmente substituído pode ser -N(CH2)-CH(OH)-CH2OH.
[0122] Em modalidades, ao menos um dentre R1 e R2 pode ser
Figure img0057
. Em modalidades, R1 e R2 podem ambos
Figure img0058
ser . Em modalidades, um dentre R1 e R2 pode ser
Figure img0059
, e o outro dentre R1 e R2 pode ser um C1-24 alquil opcionalmente substituído. Em modalidades, pelo menos um dentre Z1 and Z2 pode ser -O-. Em modalidades, tanto Z1 e Z2 podem ser -O-. Em modalidades, um dentre Z1 e Z2 pode ser - O- e o outro dentre Z1 e Z2 pode ser -NRZ-. Exemplos de pró- fármacos que incluem
Figure img0060
, incluem o seguinte:
Figure img0061
[0123] Em modalidades, um composto da Fórmula (I) pode ser um pró-fármaco nitrofuranilmetil fosfonoamidato, em que R1 pode ser
Figure img0062
R2 pode ser: -(CH2)3CH2Cl, Z1 pode ser O, e Z2 pode ser NCH3. Em modalidades, um composto da Fórmula (I) pode ser um pró-fármaco nitrofuranilmetil N- di-hidroxipropil fosfonoamidato, onde R1 pode ser
Figure img0063
R2 pode ser -(CH2)sCH2Cl, Z1 pode ser O, e Z2 pode ser -N(CH2)-CH(OH)- CH2OH.
[0124] Em modalidades, R1 e R2 podem ser iguais. Em modalidades, R1 e R2 podem ser diferentes.
[0125] Conforme aqui descrito, B1 pode ser uma guanina natural ou uma base de guanina modificada. Por exemplo, B1 pode ser
Figure img0064
onde R3 pode ser um C1-6 alquil não-substitituído ou um C3-6 cicloalquil não-substitituído. Em modalidades, R3 pode ser metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, terc- butil, pentil (ramificado ou de cadeia linear) ou hexil (ramificado ou de cadeia linear). Em modalidades, R3 pode ser ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou ciclo-hexil.
[0126] Exemplos de compostos da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, incluem, mas não estão limitados a:
Figure img0065
Figure img0066
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos anteriores.
[0127] Exemplos adicionais da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma,incluem, mas não estão limitados a:
Figure img0067
Figure img0068
Figure img0069
Figure img0070
Figure img0071
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Figure img0101
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Figure img0103
Figure img0104
Figure img0105
[0128] Em modalidades, os compostos têm Fórmula:
Figure img0106
em que RM é alquil, alcenil, alquinil, cicloalquil, cicloalcenil, aril, heteroaril, heterociclil, aril(alquil), heteroaril(alquil), (heterociclil)alquil, hidróxi, alcóxi, acil, ciano, halogênio, tiocarbonil, O-carbamil, N-carbamil, O-tiocarbamil, N-tiocarbamil, C-amido, N-amido, S- sulfonamido, N-sulfonamido, C-carbóxi, O-carbóxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, azido, silil, sulfenil, sulfonil, haloalquil, haloalcóxi, trihalometanossulfonil, trihalomethanesulfonamido, amino, grupo amino monossubstituído ou um grupo amino dissubstituído. O anel fenil pode ser substituído por RM 1, 2 ou 3 vezes.
[0129] Em modalidades, os compostos têm a Fórmula:
Figure img0107
em que RM é definido como acima. O anel fenil pode ser substituído por RM 1, 2 ou 3 vezes.
[0130] Em modalidades, os compostos têm a Fórmula:
Figure img0108
em que RM é definido como acima. O anel fenil pode ser substituído por RM 1, 2 ou 3 vezes.
[0131] Em modalidades, os compostos têm a Fórmula:
Figure img0109
em que RM é definido como acima. O anel fenil pode ser substituído por RM 1, 2 ou 3 vezes.
[0132] Em modalidades, os compostos têm a Fórmula:
Figure img0110
em que RM é definido como acima. O anel fenil pode ser substituído por RM 1, 2 ou 3 vezes.
[0133] Em modalidades, os compostos têm a Fórmula:
Figure img0111
em que RM é definido como acima. O anel fenil pode ser substituído por RM 1, 2 ou 3 vezes.
[0134] Em modalidades, os compostos têm a Fórmula:
Figure img0112
em que RM é alquil, alcenil, alquinil, cicloalquil, cicloalcenil, aril, heteroaril, heterociclil, aril(alquil), heteroaril(alquil), (heterociclil)alquil, hidróxi, alcóxi, acil, ciano, halogênio, tiocarbonil, O-carbamil, N-carbamil, O-tiocarbamil, N-tiocarbamil, C-amido, N-amido, S- sulfonamido, N-sulfonamido, C-carbóxi, O-carbóxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, azido, silil, sulfenil, sulfinil, sulfonil, haloalquil, haloalcóxi, trihalometanossulfonil, trihalomethanesulfonamido, amino, grupo amino monossubstituído ou um grupo amino dissubstituído. O anel fenil pode ser substituído por RM 1, 2 ou 3 vezes.
[0135] Em modalidades, os compostos têm a Fórmula:
Figure img0113
em que RM é definido como acima. O anel fenil pode ser substituído por RM 1, 2 ou 3 vezes.
[0136] Em modalidades, os compostos têm a Fórmula:
Figure img0114
em que RM é definido como acima. O anel fenil pode ser substituído por RM 1, 2 ou 3 vezes.
[0137] Em modalidades, os compostos têm a Fórmula:
Figure img0115
é que RM definido como acima. O anel fenil pode RM 1, 2 ou 3 vezes.
[0138] Em modalidades, os compostos têm a
Figure img0116
em que RM é definido como acima. O anel fenil pode RM 1, 2 ou 3 vezes.
[0139] Em modalidades, os compostos têm a Fórmula:
Figure img0117
em que RM é definido como acima. O anel fenil pode ser substituído por RM 1, 2 ou 3 vezes.
[0140] Em modalidades, os compostos têm a Fórmula:
Figure img0118
em que RM é alquil, alcenil, alquinil, cicloalquil, cicloalcenil, aril, heteroaril, heterociclil, aril(alquil), heteroaril(alquil), (heterociclil)alquil, hidróxi, alcóxi, acil, ciano, halogênio, tiocarbonil, O-carbamil, N-carbamil, O-tiocarbamil, N-tiocarbamil, C-amido, N-amido, Ssulfonamido, N-sulfonamido, C-carbóxi, O-carbóxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, azido, silil, sulfenil, sulfinil, sulfonil, haloalquil, haloalcóxi, trihalometanossulfonil, trihalomethanesulfonamido, amino, grupo amino monossubstituído ou um grupo amino dissubstituído. O anel fenil pode ser substituído por RM 1, 2 ou 3 vezes.
[0141] Em modalidades, os compostos têm a Fórmula:
Figure img0119
em que RM é definido como acima. O anel fenil pode ser substituído por RM 1, 2 ou 3 vezes.
[0142] Em ainda outra modalidade, os compostos têm a Fórmula:
Figure img0120
em que RM é definido como acima. O anel fenil pode ser substituído por RM 1, 2 ou 3 vezes.
[0143] Em modalidades, os compostos têm a Fórmula:
Figure img0121
em que RM é definido como acima. O anel fenil pode ser substituído por RM 1, 2 ou 3 vezes.
[0144] Em outra modalidade, os compostos têm a Fórmula:
Figure img0122
em que RM é definido como acima. O anel fenil pode ser substituído por RM 1, 2 ou 3 vezes.
[0145] Em uma modalidade, os compostos têm a Fórmula:
Figure img0123
em que RM é definido como acima. O anel fenil pode ser substituído por RM 1, 2 ou 3 vezes.
[0146] Em modalidades, RM numa estrutura acima é selecionado independentemente a partir de alquil, alcoxi, halogênio e ciano.
[0147] Em modalidades, R1 é um heteroaril opcionalmente substituído - por exemplo, piridina, pirimidina, imidazol, pirrol, furano ou tiofeno.
[0148] Em modalidades, R1 é um aril opcionalmente substituído, incluindo, mas não limitado a, fenil.
[0149] Em modalidades, R1 é um aril(C1-4 alquil) opcionalmente substituído.
[0150] Em modalidades, R1 é um heteroaril opcionalmente substituído - por exemplo, piridina, pirimidina, imidazol, pirrol, furano ou tiofeno e R2 é - (CHR4)a-O-(C1-24 alquil ou alcenil). Em modalidades, R1 é aril opcionalmente substituído, incluindo, mas não limitado a, fenil, e R2 é -(CHR4)a-O-(C1-24 alquil ou alcenil). Em modalidades, R1 é aril(C1-4 alquil) opcionalmente substituído e R2 é - CHR4)a-O-(C1-24 alquil ou alcenil).
[0151] Em modalidades, se R1 for -(CH2)2-O- (CH2)17CH3, então Z2 não pode ser O e R2 não pode ser fenil (um fenil substituído ou não-substituído). Em modalidades, se R1 for -(CH2)2- O- (CH2)17CH3, então Z2 não pode ser O e R2 não pode ser benzil (um benzil substituído ou não-substituído). Em modalidades, quando R1 é -(CH2)2-O-(CH2)17CH3, então Z2 não pode ser O e R2 não pode ser hidrogênio. Em modalidades, quando R1 for -(CH2)3-O-(CH2)15CH3, então Z2 não pode ser O e R2 não pode ser fenil (um fenil substituído ou não-substituído). Em modalidades, quando R1for -(CH2)3- O-(CH2)15CH3, então Z2 não pode ser O e R2 não pode ser benzil (um benzil substituído ou não-substituído). Em modalidades, quando R1 for -(CH2)3-O-(CH2)15CH3, então Z2 não pode ser O e R2 não pode ser hidrogênio. Em modalidades, R1 não pode ser -(CH2)a-O-C1-24 alquil. Em modalidades, o papilomavírus humano não pode ser o HPV-16 e/ou HPV-18. Em modalidades, o papilomavírus humano não pode ser o HPV-11.
[0152] Sem estar vinculado a qualquer teoria em particular, é possível que a divisão rápida das células epiteliais não possa reparar eficazmente os primers virais terminados por PMEG. Em modalidades, os compostos aqui descritos liberam PMEG muito lentamente, moderando assim os níveis intracelulares de PMEG difosfato, com o metabólito ativo favorecendo a atividade antiviral e a inibição da síntese do DNA do HPV, enquanto níveis intracelulares mais altos de PMEG difosfato (resultantes de pró-fármacos que liberam PMEG difosfato mais rapidamente na célula) levam à inibição da divisão celular em uma variedade de cânceres humanos. Descobriu-se aqui, nomeadamente, que a atividade antiproliferativa do metabólito ativo PMEG difosfato pode ser separada da ação antiviral do mesmo, por seleção cuidadosa da fração do pró-fármaco para moderar a taxa de liberação do metabólito ativo na célula.
Composições Farmacêuticas
[0153] São fornecidas composições farmacêuticas que podem incluir uma quantidade efetiva de um ou mais compostos aqui descritos (isto é, um composto de Fórmula (I) ou modalidade do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), e um veículo, diluente, excipiente ou combinação dos mesmos que seja farmaceuticamente aceitável. Em modalidades, a composição farmacêutica pode incluir um único diastereômero de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (por exemplo, um único diastereômero presente na composição farmacêutica numa concentração superior a 99% em comparação à concentração total dos outros diastereômeros). Em modalidades, a composição farmacêutica pode incluir uma mistura de diastereômeros de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável destes. Por exemplo, a composição farmacêutica pode incluir uma concentração de um diastereômero de > 50%, ^ ^ 70%, 60%, ^ 80%, ^ 90%, ^ 95% ou > 98%, em comparação com a concentração total dos outros diastereômeros. Em modalidades, a composição farmacêutica inclui uma mistura de 1:1 de dois diastereômeros de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0154] O termo "composição farmacêutica" refere- se a uma mistura de um ou mais compostos aqui divulgados com outros componentes químicos, tais como diluentes ou veículos. A composição farmacêutica facilita a administração do composto a um organismo. As composições farmacêuticas também podem ser obtidas por reação dos compostos com ácidos inorgânicos ou orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico e ácido salicílico. Composições farmacêuticas geralmente são adaptadas para a via de administração pretendida específica. Uma composição farmacêutica é apropriada para aplicações humanas e/ou veterinárias.
[0155] O termo "fisiologicamente aceitável" define um veículo, diluente ou excipiente que não anule a atividade biológica e propriedades do composto.
[0156] Conforme aqui empregado, um "veículo" se refere a um composto que facilita a incorporação de um composto em células ou tecidos. Por exemplo, sem limitações, o dimetilsulfóxido (DMSO) é um veículo comumente utilizado que facilita a absorção de muitos compostos orgânicos em células ou tecidos de um sujeito.
[0157] Conforme usado aqui, um "diluente" refere-se a um ingrediente em uma composição farmacêutica que não possui atividade farmacológica, mas pode ser farmaceuticamente necessário ou desejável. Por exemplo, um diluente pode ser usado para aumentar o volume de uma droga potente, cuja massa é muito pequena para fabricação e/ou administração. Também pode ser um líquido para a dissolução de um fármaco a ser administrado por injeção, ingestão ou inalação. Uma forma comum de diluente na técnica é uma solução aquosa tamponada, tal como, sem limitação, uma solução salina tamponada de fosfato que mimetiza a composição do sangue humano.
[0158] Conforme empregado aqui, um "excipiente" refere-se a uma substância inerte que é adicionada a uma composição farmacêutica para fornecer, sem limitações, volume, consistência, estabilidade, capacidade de ligação, lubrificação, capacidade de desintegração etc., para a composição. Um "diluente" é um tipo de excipiente.
[0159] As composições farmacêuticas aqui descritas podem ser administradas per se a um paciente humano, ou em composições farmacêuticas, nas quais são misturadas com outros ingredientes ativos, como terapia combinada, ou como veículos, excipientes ou combinações destes. A formulação apropriada depende da via de administração escolhida. Técnicas para a formulação e administração dos compostos aqui descritos são conhecidas por aqueles versados na técnica.
[0160] As composições farmacêuticas aqui descritas podem ser fabricadas de uma maneira que é em si conhecida, por exemplo, por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, produção de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulação, aprisionamento ou processos de formação de comprimidos. Além disso, os ingredientes ativos estão presentes em uma quantidade eficaz para atingir sua finalidade pretendida. Muitos dos compostos utilizados nas combinações farmacêuticas aqui divulgadas podem ser fornecidos como sais com contra-íons farmaceuticamente compatíveis.
[0161] Múltiplas formas de administração de um composto existem na técnica, incluindo, mas não limitadas a, oral, retal, tópica, aerossol, por distribuição injetável e parenteral, incluindo intramuscular, subcutânea, intravenosa, por injeções intramedular, intratecal, intraventricular direta, intraperitonial, intranasal, intravaginal e intraocular.
[0162] Pode-se também administrar o composto de maneira local, em vez de sistêmica, por exemplo pela aplicação do composto diretamente na área afetada. O composto pode ser administrado como um gel, um creme e/ou um supositório. Além disso, o composto pode ser administrado em um depósito ou em formulação de liberação gradual (por exemplo, como nanopartículas e/ou um anel intravaginal). Além disso, pode-se administrar um composto em um sistema direcionado de administração de medicamento, por exemplo, em um lipossoma revestido de um anticorpo tecido-específico. Os lipossomas serão direcionados para e recebidos seletivamente pelo órgão.
[0163] As composições podem, se desejado, ser apresentadas em dispositivo acondicionador, aplicador ou distribuidor que pode conter uma ou mais formas de dosagem unitária contendo o ingrediente ativo. A embalagem pode, por exemplo, compreender uma folha de metal ou de plástico, tais como um pacote alveolar. A embalagem ou dispositivo dispensador pode ser acompanhado por instruções para a administração. A embalagem ou dispensador também pode ser acompanhado por um aviso associado com o recipiente em forma prescrita por uma agência governamental que regule a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos, aviso esse que é reflexo da aprovação pela agência da forma do fármaco para administração humana ou veterinária. Tal notificação, por exemplo, pode ser a rotulagem aprovada pela Food and Drug Administration dos EUA para medicamentos prescritos, ou a bula do produto aprovado. Composições que podem incluir um composto aqui descrito formuladas em um veículo farmacêutico compatível podem também ser preparadas, colocadas em um recipiente apropriado e rotuladas para o tratamento de uma condição indicada.
Síntese
[0164] Compostos de Fórmula (I) e aqueles aqui descritos podem ser preparados de várias maneiras. Vias sintéticas gerais para o composto de Fórmula (I) e alguns exemplos de matérias-primas usadas para sintetizar compostos da Fórmula (I) são apresentados nos Esquemas 1 e 2, e aqui descritos. As vias aqui apresentadas e descritas são meramente ilustrativas e não pretendem estabelecer, nem devem ser interpretadas como, limitações ao escopo das reivindicações em absolutamente nenhuma maneira. Os versados na técnica serão capazes de reconhecer modificações das sínteses divulgadas e conceber vias alternativas baseadas nas divulgações da presente; todas estas modificações e vias alternativas encontram-se no escopo das reivindicações.
[0165] Esquema 1
Figure img0124
[0166] Conforme mostrado no Esquema 1, o fosfonato nucleósido acíclico pode ser combinado com R1-LG e/ou R2-LG, em que LG é um grupo de saída adequado (por exemplo, Cl). Alternativamente, os grupos OH ligados ao fósforo podem ser transformados e então substituídos por R1 e/ou R2. Por exemplo, os hidrogênios dos grupos OH podem ser transformados em íons de metais alcalinos, tais como Na+ (mostrado como R' no esquema 1). Métodos para acoplar um fosfonato nucleósido acíclico são conhecidos por aqueles versados na técnica. Para exemplos, ver métodos descritos e especificados por Pradere, U. et al., Chem. Rev., 2014, 114:9154-9218.
Exemplos
[0167] Exemplo 1. 9-[(2-fosfonometoxi)etil]-2- amino-6-cloropurina, sal de tributilamina (7)
[0168] O composto 6 foi preparado como apresentado no Esquema A e convertido ao ácido fosfônico (6- a) por tratamento com bromotrimetilsilano, seguido por hidrólise. Os métodos detalhados são descritos por Holy, A. et al. J. Med. Chem. (1999) 42(12):2064-2086. Para preparar 7, um frasco de 1 L foi equipado com um agitador magnético, uma entrada de nitrogênio e um funil de adição. Compostos 6-a (18,8 g, 61 mmol) e N,N-DMF (200 mL) foram acrescentados, e a pasta resultante foi agitada. Tributilamina (14,9 mL, 62 mmol) foi adicionada gota a gota por 15-20 minutos. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Tolueno (470 mL) foi adicionado, e a agitação foi continuada por 30-40 minutos. Cristais semente (50 mg) do composto 7 foram adicionados. A mistura foi agitada por 5h, após as quais os sólidos precipitados foram filtrados. Os sólidos foram lavados com tolueno (150 mL) e secos em vácuo durante várias horas para tornar 7 (25,6 g, 85% de rendimento) um pó esbranquiçado. O sólido foi analisado por espectroscopia 1H NMR e 31P NMR. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.45 (d, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.26 (septet, 2H), 0.87 (t, 3H).
[0169] Descobriu-se que os espectros são consistentes com 7.
[0170] Esquema A
Figure img0125
[0171] Exemplo 2. 9-[(2 fosfonometoxi)etil]guanina (PMEG, 9)
[0172] Composto 9 foi preparado pela hidrólise ácida de 6 como mostrado no Esquema B. Composto 6 (4,95 g, 12,6 mmol) foi dissolvido em 80% aq. CH3COOH. A mistura foi agitada e aquecida em refluxo por 3 h. A mistura foi então resfriada. O solvente foi evaporado em vácuo tornar 8 bruto um pó esbranquiçado, que foi seco em uma estufa de vácuo a 45° C. Composto 8 foi dissolvido em CH3CN (30 mL), tratado com bromotrimetilsilano (11,6 g, 76 mmol) e agitado de um dia para o outro. A mistura foi evaporada sob vácuo. Água/gelo esmagado (50 mL) foi adicionado ao resíduo. A pasta foi agitada por 1h, e o precipitado foi coletado por filtração para fornecer 9 (PMEG, 3,1 g, 85% de rendimento). Detalhes adicionais para o preparo de PMEG são descritos por Holy, A. et al. J. Med. Chem. (1999) 42(12):2064-2086.
[0173] Esquema B
Figure img0126
[0174] Exemplo 3. Octadeciloxietil PMEG (ODE- PMEG, 11)
[0175] Método A: Composto 11 foi preparado por esterificação do 7 de acordo com o Esquema C. Um frasco de 1 L foi equipado com um agitador magnético, e então o composto 7 (21,7 g, 44 mmol), 2-octadeciloxietanol (ODE-OH, 14,2 g, 45 mmol) e anidro N, N-DMF (300ml) foram adicionados. A mistura foi agitada e (benzotriazol-1-iloxi) -tripirrolidinofosfônio hexafluorofosfato (PYBOP®, 35 g, 67.5 mmol) foi subdividido em cinco porções iguais (7 g cada) e cada porção foi então adicionada em intervalos de 30 minutos. Após a adição de PYBOP®, diisopropiletilamina (DIEA, 5,8 g, 45 mmol) e 1- hidroxibenzotriazol (HOBt, 3,0 g, 22,5 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em 22-25° C, e o progresso da reação foi monitorado por TLC (70:30:3:3 CHCI3: MeOH: conc. NH4OH: H2O) em placas de gel de sílica (Analtech, UNIPLATES™ sílica gel G, 250 mícrons). Depois que a reação foi julgada completa (16-20 h), a mistura da reação foi vertida lentamente em uma mistura acídica agitada composta de conc. HCl (10 mL), água (750 mL) e gelo (750 mL) picado. A agitação foi continuada por 10 minutos. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água fria (2 x 100 mL) e secado sob vácuo para fornecer 10 bruto (32,7 g). O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com eluição do produto por CH2CI2:MeOH 90:10 para produzir 10 (9,5 g, 30,7% de rendimento).
[0176] Um frasco de reação de1 L foi equipado com um agitador magnético e um condensador. O composto 10 (9,5 g, 13,5 mmol), ácido acético (240 mL) e água (60 mL) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada e aquecida a refluxo. O progresso da reação foi monitorado por TLC (70:30:3:3 CHCl3: MeOH: conc. NH4OH: H2O) em placas de gel de sílica (Analtech, UNIPLATES™ sílica gel G, 250 mícrons) usando uma lâmpada UV e carbonização. Após a reação completa (3,5 h), a mistura da reação foi resfriada a 5° C, agitada por 2 h e filtrada. O produto foi secado sob vácuo para fornecer 11 (7,5 g). O produto bruto foi recristalizado em uma proporção de 80: 20 de isopropanol:água. Após o tratamento com carbono descolorante, o filtrado foi deixado esfriar em temperatura ambiente (RT) e depois em um banho de gelo. Os sólidos precipitados foram filtrados e secos em vácuo para resultar em 11 (6,2 g, 78%) de pó esbranquiçado.
[0177] Método B: Octadeciloxietil 9-[2- (fosfonometoxi)etil]guanina (ODE-PMEG) foi preparada de acordo com o método descrito por Valiaeva, N. et al.; Antiviral Research (2006) 72:10-19.
[0178] Esquema C
Figure img0127
[0179] Exemplo 4. Benzil PMEG (Bn-PMEG, 13)
[0180] Composto 13 foi preparado pela esterificação de 7 com álcool benzílico de acordo com o Esquema D. Um frasco de 100 mL foi equipado com um agitador magnético, e então o composto 7 (2,0 g, 4 mmol), álcool benzílico (860 mg, 8 mmol) e anidro N, N-DMF (30 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada. (Benzotriazol-1-iloxi)- Hexafluorofosfato de tripirrolidinofosfônio (PYBOP®, 3,2 g, 6 mmol) foi subdividido em cinco porções iguais (640 mg cada) e cada parte foi então adicionada em intervalos de 30 minutos. Após a adição de PYBOP®, diisopropiletilamina (DIEA, 516 mg, 4 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 270 mg, 2 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em 22-25° C, e o progresso da reação foi monitorado por TLC (70:30:3:3 CHCI3: MeOH: conc. NH4OH: H2O) em placas de gel de sílica (Analtech, UNIPLATES™ sílica gel G, 250 mícrons). Depois que a reação foi julgada completa (16-20 h), a mistura da reação foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com eluição do produto por CH2Cl2:MeOH 55:45 para produzir 12 (840 mg).
[0181] Um frasco de reação de 100 mL foi equipado com um agitador magnético e um condensador. Composto 12 (840 mg), ácido acético (24 mL) e água (6 mL) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada e aquecida a refluxo. O progresso da reação foi monitorado por TLC (70:30:3:3 CHCl3:MeOH:conc. NH4OH:H2O) em placas de gel de sílica (Analtech, UNIPLATES™ sílica gel G, 250 mícrons) usando uma lâmpada UV e carbonização. Após conclusão da reação (3 h), a mistura da reação foi evaporada em vácuo. O produto foi secado em vácuo para fornecer 13 (7,5 g). O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com eluição do produto por CH2Cl2:MeOH 50:50 para produzir 13 purificado (620 mg) como um pó esbranquiçado. 1H NMR (400 MHz, CDCl3+methanol) δ 7.87(s, 1 H) 7.20 - 7.36 (m, 5 H) 4.92 (d, J=7.33 Hz, 2 H) 4.17 (br. s., 2 H) 3.78 (br. s., 2 H) 3.66 (d, J=8.07 Hz, 2 H).
[0182] Esquema D
Figure img0128
Exemplo 5. 1-O-Octadecil-2-O-benzil-sn-gliceril PMEG (ODBG-PMEG, 14)
Figure img0129
[0183] ODBG-PMEG foi preparado pela esterificação de 7 com 1-O-octadecil-2-O-benzil-sn-glicerol (ODBG-OH). Um frasco de 500 mL foi equipado com um agitador magnético, e então composto 7 (9,0 g, 18,25 mmol), ODBG-OH (20,7 mmol) e N, N-DMF anidro (200 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada e (benzotriazol-l-iloxi)- tripirrolidinofosfónio hexafluorofosfato (PYBOP®, 15,6 g, 30 mmol) foi subdividido em três porções iguais (5,2 g cada) e cada porção foi então adicionada em intervalos de 30 minutos. Após a adição de PYBOP®, diisopropiletilamina (DIEA, 2,6 g, 20 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 1,2 g, 9 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada a 22-25° C, e o progresso da reação foi monitorado por TLC (70:30:3:3 CHCI3: MeOH: conc. NH4OH: H2O) em placas de gel de sílica (Analtech, UNIPLATES™ sílica gel G, 250 mícrons). Depois que a reação foi julgada completa (16-20 h), a mistura da reação foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com eluição do produto por CH2Cl2: EtOH 80: 20 para produzir o intermediário esterificado (7,5 g, 50% de rendimento).
[0184] Um frasco de reação de 500 mL foi equipado com um agitador magnético e um condensador. O intermediário esterificado da etapa anterior (7,5 g), ácido acético (80 mL) e água (20 mL) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada e aquecida a refluxo. O progresso da reação foi monitorado por TLC (70:30:3:3 CHCl3:MeOH:conc. NH4OH:H2O ) em placas de gel de sílica (Analtech, UNIPLATES™ sílica gel G, 250 mícrons) usando uma lâmpada UV e carbonização. Após conclusão da reação (3 h), a mistura da reação foi evaporada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com eluição do produto por CH2Cl2:MeOH 80:20 para produzir 14 (5.2 g, 81% de rendimento) como um pó esbranquiçado.
[0185] Exemplo 6. Aciloxialquil éster de 9-[2- (fosfonometoxi)etil]-guanina
[0186] Ésteres de aciloxialquil de PMEG são preparados usando métodos semelhantes aos descritos por Srivasta, et al. Bioorg. Chem. (1984) 12:118-129 e Starrett et al. J. Med. Chem. (1994) 37 1857-1864. Uma abordagem típica de síntese é mostrada no esquema E.
[0187] Esquema E
Figure img0130
[0188] Exemplo 7. (5-Metil-2-oxo-1,3-dioxoleno- 4-il)metil éster de 9-[2- (fosfonometoxi)-etil]guanina
[0189] 9-[2-(fosfonometoxi)etil]-guanina (PMEG) é neutralizado com uma solução de 1M de brometo de tetrabutilamônio metanólico em MeOH. A solução é evaporada e codestilada com EtOH e tolueno. O resíduo é dissolvido em DMF anidro e tratado com (5-metil-2-oxo-1,3-dioxoleno-4-il)metil brometo em temperatura ambiente por 4 dias, de acordo com o procedimento para a preparação dos pró-fármacos adefovir correspondentes (ver Tichy et al., Bioorg. & Med. Chem. (2011) 19 (11): 3527-3539.
[0190] Esquema F
Figure img0131
[0191] Exemplo 8. S-aciltioetilo (SATE) ésteres da PMEG
[0192] O procedimento geral para a síntese de ésteres (S-aciltioetil) (SATE) da PMEG é mostrado no Esquema G. Procedimentos são análogos aos descritos para preparar os ésteres adefovir SATE segundo Benzaria, S. et al., J. Med. Chem. (1996) 39(25):4958-4965.
[0193] Esquema G
Figure img0132
[0194] Exemplo 9. bis[S-2-hidroxietilsulfidil)- 2-tioeil] ésteres de PMEG
[0195] Bis[S-2-hidroxietilsulfidil)-2-tioetil] PMEG ésteres (Esquema H) são preparados em procedimentos similares àqueles fornecidos por Puech, F. et al. Antiviral Research (1993) 22:155-174.
[0196] Esquema H
Figure img0133
[0197] Exemplo 10. Pró-fármacos fosfonoamidato de aril PMEG
[0198] Pró-fármacos fosfonoamidato de aril PMEG são preparados seguindo procedimentos semelhantes aos fornecidos em U.S. 8,088,754. Alguns exemplos são indicados a seguir.
Figure img0134
[0199] Síntese de 9-[2-(feniloxi-(etoxi-L- alaninil))-fosfonometoxi)etil]guanina:
Figure img0135
[0200] Para uma solução de diisopropil PMEG (1,0 g, 3 mmol) em acetonitrilo seco (30 mL), foi acrescido bromotrimetilsilano (2,3 g, 15 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram então removidos em vácuo. O resíduo foi dissolvido em Et3N anidro (6 mL) e piridina (25 mL), éster etílico de L-alanina HCl (0,69 g, 4,5 mmol) e fenol (0,42 g, 4,5 mmol) foram adicionados. Uma solução de Aldrithiol-2 (4,0 g, 18 mmol eq) e Ph3P (4,7 g, 18 mmol) em piridina anidra (30 ml) foi adicionada à reação. A mistura resultante foi aquecida a 50° C e agitada durante 3 horas. Após arrefecimento, os solventes foram removidos em pressão reduzida e o resíduo foi adsorvido em sílica gel. O produto foi isolado como uma mistura de diasterômeros por cromatografia flash em gel de sílica eluído com 0 a 5% MeOH em diclorometano (410 mg, 29%). 1H NMR (DMSO- d6 ) δ 10.65 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 4H), 7.17 - 7.11 (m, 6H), 6.52 (s, 4H), 5.71 (t, 4H), 5.64 (t, 4H), 4.15 -4.11 (m, 2H), 4.03-3.99 (m, 2H), 3.913.81 (m, 4H), 3.36 (s, 2H), 3.07 (q, 2H), 1.20 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.13 (t, 6H). MS (ESI) 465.20 [M+H]+, 487.19 [M+Na]+, 509.17 M-H+2Na]+.
[0201] Exemplo 11. Pró-fármacos bis(fosfonoamidato) PMEG
[0202] Pró-fármacos bis(fosfonoamidato) PMEG são preparados seguindo procedimentos semelhantes aos fornecidos em U.S. 8,088,754. Alguns exemplos são indicados a seguir.
Figure img0136
[0203] O composto 9-[2-(bis-(etiloxi-L- alaninil)-fofonometoxi)etil]guanina, ilustrado acima, foi preparado como descrito em Lansa, P. et al. European Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 46:3748-3754.
[0204] Exemplo 12. Ésteres cíclicos de 1-aril- 1,3-propanil PMEG
[0205] Ést eres cíclicos de 1-aril-1,3-propanil PMEG são preparados seguindo procedimentos semelhantes fornecidos por Reddy, et al., J. Med. Chem. (2008) 51:666 676. Um procedimento geral para a preparação de ésteres cíclicos de 1-aril-1,3-propanil PMEG é mostrado no Esquema I.
[0206] Esquema I
Figure img0137
[0207] Exemplo 13. Ésteres PMEG ciclosal
[0208] Ést eres PMEG ciclosal são preparados seguindo procedimentos semelhantes fornecidos em Meier, C. et al., J. Med. Chem. (2005) 48:8079-8086. Um procedimento geral para a preparação de ésteres PMEG ciclosal é mostrado no Esquema J.
[0209] Esquema J
Figure img0138
[0210] Exemplo 14. Pró-fármacos Nitrofuranilmetil PMEG
[0211] Derivados de fosfonoamidato de nitrofuranilmetil de PMEG são sintetizados por esterificação sequencial do composto 7 com álcool 5-nitrofufuril e N-metil- N-4- clorobutilamina conforme representado no Esquema K. O grupo nitrofuranilmetil mostrou-se (Tobias, S. C. et al., Mol. Pharmaceutics (2004) 1:112-116) prontamente absorvido pelas células, sendo, em seguida, clivado intracelularmente por uma enzima redutase que, por sua vez, leva à formação de um fosfonoamidato de clorobutilo intermediário. Ciclização do intermediário por ataque nucleofílico do átomo de nitrogênio forma uma espécie de amônio de N-fosfonotrialquil que arcar com o fosfonato PMEG revelado após hidrólise.
[0212] Esquema K
Figure img0139
[0213] Exemplo 15. Síntese de ODE-(4-Me-Bn)-PMEG
Figure img0140
[0214] ODE-PMEG (150 mg, 0,26 mmol), álcool 4- metilbenzílico (70 mg, 0,52 mmol) e (1H-bentriazol-1-iloxi)- tripirrolidinofosfônio hexafluoreto (PyBOP, 200 mg, 0,4 mmol) foram pesados em um frasco seco de fundo redondo de 100mL. N, N-dimetilformamida anidra (5 mL) e diisopropiletilamina (0,1 mL, 0,52 mmol), foram, em seguida, adicionadas e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi então concentrada em vácuo. O resíduo foi adsorvido em gel de sílica e o produto foi isolado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: 0 a 10% MeOH em diclorometano) para produzir ODE-(4-Me-Bn)-PMEG como um sólido ceroso esbranquiçado. (60 mg, 33% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3+methanol-d4) δ 7.64 (s, 1 H) 7.22 - 7.28 (m, 2 H) 7.15 - 7.20 (m, 2 H) 5.04 (dd, J=8.80, 2.20 Hz, 2 H) 4.19 (t, J=4.95 Hz, 2 H) 4.12 (m, 2 H) 3.82 - 3.87 (m, 2 H) 3.55 - 3.59 (m, 2 H) 3.43 (t, J=6.60 Hz, 2 H) 3.35 (dt, J=3.30, 1.65 Hz, 2 H) 2.35 (s, 3 H) 1.49 - 1.60 (m, 2 H) 1.16 - 1.37 (m, 30 H) 0.86 (t, J=7Hz, 3H). (M+Na)+, 734.51 (M+2Na-H)+.
[0215] Exemplo Bn)-PMEG
Figure img0141
[0216] ODE-(3-F-4-OMe-Bn)-PMEG foi preparado pelo método do Exemplo 4, utilizando álcool 3-fluoro-4-metoxibenzil. O produto obtido foi um sólido ceroso (100 mg, 52%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + methanol-d4) δ 7.65 (s, 1 H) 7.06 - 7.17 (m, 2H) 6.96 - 7.05 (m, 1 H) 5.00 (dd, J=8.80, 1.83 Hz, 2 H) 4.21 (t, J=5.13 Hz, 2 H) 4.14 (m, 2 H) 3.81 - 3.93 (m, 2 H) 3.59 (dd, J=4.95, 3.85 Hz, 2 H) 3.45 (t, J=6.78 Hz, 2 H) 3.35 (s, 3 H) 1.49 - 1.60 (m, 2 H) 1.07 - 1.45 (m, 30 H) 0.86 (t, J=7Hz, 3H). MS (ESI): 724.56 (M+H)+, 746.49 (M+Na)+.
[0217] Exemplo 17. Síntese de ODE-(3-Cl-4-OMeBn)-PMEG
Figure img0142
[0218] ODE-(3-Cl-4-OMe-Bn)-PMEG foi preparado pelo método do Exemplo 4, utilizando álcool 3-cloro-4- metoxibenzil. O produto obtido foi um sólido ceroso (90mg, 46%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3+methanol-d4) δ ppm 7.66 (s., 1 H) 7.64 - 7.68 (m, 1 H) 7.38 - 7.42 (m, 1 H) 7.40 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 4.95 - 5.05 (m, 2 H) 4.21 (t, J=5.13 Hz, 2 H) 4.11 - 4.17 (m, 2 H) 3.87-3.91 (m, 2 H) 3.84 - 3.89 (m, 2 H) 3.58 (dd, J=4.95, 3.85 Hz, 2 H) 3.44 (t, J=6.60 Hz, 2 H) 3.35 (s, 3 H) 1.51 - 1.59 (m, 2 H) 1.06 - 1.45 (m, 30 H) 0.89 (t, J=7Hz, 3 H ) .). MS (ESI): 740.52 (M+H)+, 762.47 (M+Na)+.
[0219] Exemplo 18. Síntese de ODE-(3-F-Bn)-PMEG
Figure img0143
[0220] ODE-(3-F-Bn)-PMEGfoi preparado pelo método do exemplo 4, usando álcool 3-fluorobenzil. O produto foi obtido como um sólido esbranquiçado (80 mg, 44%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3+ methanol-d4) δ 7.64 (s, 1 H) 7.42 - 7.50 (m, 1 H) 7.33 - 7.40 (m, 1 H) 6.97 - 7.19 (m, 2 H) 5.03 - 5.16 (m, 2 H) 4.11 - 4.25 (m, 4 H) 3.84 - 3.95 (m, 2 H) 3.55 - 3.65 (m, 2 H) 3.41 - 3.49 (m, 4 H) 3.35 (s, 3 H) 1.49 - 1.61 (m, 2 H) 1.07-1.39 (m, 30 H) 0.88 (t, J=7Hz, 3 H). MS (ESI): 694.45 (M+H)+, 716.44 (M+Na)+, 738.44(M+2Na-H)+.
[0221] Exemplo 19. Síntese de ODE-(3-Cl-Bn)-PMEG
Figure img0144
[0222] ODE-(3-Cl-Bn)-PMEG foi preparado pelo método do Exemplo 4, utilizando álcool 3-clorobenzil. O produto foi obtido como um sólido esbranquiçado (80 mg, 42%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3+methanol-d4) δ 7.63 (s, 1 H) 7.45 (t, J=6.42 Hz, 1 H) 7.23 - 7.41 (m, 3 H) 5.06 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 4.17-4.21 (m, 4 H) 3.80 - 3.94 (m, 4 H) 3.59 (d, J=4.77 Hz, 2 H) 3.44 (t, J=6.78 Hz, 2 H) 3.36 (s, 4 H) 1.50-1.56 (m, 2 H) 1.11-1.24 (m, 30 H) 0.88 (t, J=6.78 Hz, 3 H). MS (ESI) [M+H]+ 710.46, [M+Na]+ 732.43.
[0223] Exemplo 20. Síntese de ODE-(3-picolil)-
Figure img0145
[0224] ODE-(3-picolil)-PMEG foi preparada pelo 3-piridinometanol. O produto foi obtido como um sólido esbranquiçado (110 mg, 40%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3+methanol-d4) δ 7.60 (s, 1 H) 7.40-7.42 (m, 1 H) 7.23 - 7.31 (m, 3 H) 5.16 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 4.15-4.20 (m, 4 H) 3.86 - 3.95 (m, 4 H) 3.56 - 3.60 (m, 2 H) 3.41 - 3.49 (m, 2 H) 3.36 (s, 3 H) 1.50-1.56 (m, 2 H) 1.11-1.24 (m, 30 H) 0.88 (t, J=6.78 Hz, 3 H). MS (El): 677.46 (M+H)+, 699.47 (M+Na)+, 721.41(M+2Na-H)+.
[0225] Exemplo 21. Ensaios de HPV de Baixo Risco e de Alto Risco
[0226] Um plasmídeo de HPV de baixo risco ou alto risco contendo origem foi cotransfectado com vetores de expressão de proteínas homólogos E1 e E2 em células HEK 293. 4h após a transfecção, as células foram tratadas com diluições teste do composto e então incubadas por 48h. A replicação da origem do plasmídio de HPV foi detectada após digestão com Dpnl e exonuclease III para remover plasmídeos transfectados não-replicados. O restante do DNA replicado foi quantificado por PCR (qPCR) quantitativa em tempo real. Em um experimento paralelo, a citotoxicidade em células não- infectadas foi determinada por exclusão de azul de tripano ou CELLTITER-GLO® para encontrar a concentração que reduziu o número de células viáveis em 50% (CC50). Os valores de CC50 foram determinados por exclusão de azul de tripano ou CELLTITER-GLO® e o índice de seletividade foi calculado (índice de selectividade = CC50/EC50). O HPV de baixo risco testado foi HPV-11, e o HPV de alto risco testado foi HPV-16 e HPV-18.
[0227] Os resultados são fornecidos nas Tabela A e Tabela B a seguir. Conforme mostrado na tabela A, compostos de Fórmula (I) são ativos contra HPV de baixo risco e de alto risco.
[0228] Tabela A
Figure img0146
[0229] ‘A’ indica um EC50 < 0.3 μM, ‘B’ indica um EC50 of >0,3 μM and < 3.0 μM e 'C' indica um EC50 > 3,0 μM e < 30 μM. Para todos os compostos testados, os índices de seletividade foram > 10.
[0230] Os resultados são fornecidos na Tabela B. Conforme mostrado na tabela B, compostos de Fórmula (I) são ativos contra HPV de baixo risco e de alto risco.
[0231] Tabela B. Atividade antiviral contra HPV- 11 em células HEK-293
Figure img0147
[0232] Exemplo 22. Ensaio de Citotoxicidade:
[0233] Ensaio de Citotoxicidade em células HEK- 293. Ensaios de citotoxicidade são executados simultaneamente com cada ensaio antiviral, usando a mesma linha celular e meio, para garantir a mesma exposição do composto. Para os estudos antivirais contra HPV11 em células HEK-293, as células transfectadas são semeadas em placas duplicadas. Após uma exposição de 2 h, são preparadas diluições do composto tanto na placa antiviral quanto na placa duplicada de citoxicidade. 48 h após a adição do composto, CELLTITER-GLO® (Promega) é adicionado a cada alvéolo e a luminescência é determinada em um luminômetro. Concentrações de compostos suficientes para reduzir a viabilidade celular em 50% são calculadas a partir dos dados experimentais (valores CC50).
[0234] Ensaios de Citotoxidade em Células Fibroblásticas Primárias de Prepúcio Humano A citotoxicidade também foi avaliada em células fibroblásticas de prepúcio humano (HFF), por serem um indicador altamente sensível de toxicidade, em um teste padrão com 7 d de exposição ao composto. Um total de 4000 células/alvéolo é semeado em placas de 384-alvéolos em meios de cultura de células que contenham 2% de soro fetal bovino e antibióticos. Após uma incubação de 24h, diluições de 5 vezes do composto são executadas em alvéolos duplicados diretamente sobre as placas contendo monocamadas de células HFF. Em 7 d, após a adição de composto, o reagente CellTiter-Glo é adicionado a cada alvéolo e a luminescência resultante é medida em um luminômetro para avaliar o número de células viáveis em cada alvéolo. Os dados são usados para calcular os valores de CC50. Os dados são listados na Tabela 2 abaixo.
[0235] Tabela 2. Resultados de Citotoxicidade (CellTiter-Glo)
[0236] (CC50, μM)
Figure img0148
[0237] Exemplo 23. Síntese do 9-[(2- fosfonometoxi)etil]-2-amino-6-metoxipurina, sal de tributilamina, 1, nome alternativo: ((2-(2-amino-6-metoxi-9H- purin-9- il)etoxi)metil)ácido fosfônico,
Figure img0149
[0238] O esquema acima fornece um esquema sintético químico para fornecer 9-[(2-fosfonometoxi)etil]-2- amino-6-metoxipurina, sal de tributilamina.
[0239] Exemplo 24. Síntese de octadeciloxietil 9-[(2-fosfonometoxi)etil]6-O-Me-guanina
Figure img0150
[0240] O esquema acima fornece um esquema químico sintético para fornecer 9-[(2- fosfonometoxi)etil]6- O-Me-guanina.
[0241] Exemplo 25. Síntese de benzil 9-[(2- fosfonometoxi)etil]6-O-Me-guanina
Figure img0151
[0242] O esquema acima fornece um esquema químico sintético para fornecer benzil 9-[(2- fosfonometoxi)etil]6-O-Me-guanina.
[0243] Exemplo 26. Síntese de 1-O-octadecil-2-O- benzil-sn-gliceril 9-[(2-fosfono-metoxi)etil] 6-O-Me-guanina
Figure img0152
[0244] O esquema acima fornece um esquema sintético químico para fornecer 1-O-octadecil-2-O-benzil-sn- gliceril 9-[(2-fosfono-metoxi)etil] 6-O-Me-guanina.
[0245] Exemplo 27. Síntese de (5-metil-2-oxo- 1,3-dioxol-4-yl)metil hidrogênio ((2-(2- amino-6-metoxi-9H- purino-9-il)etoxi)metil)fosfonato.
Figure img0153
[0246] O esquema acima fornece um esquema químico sintético para fornecer (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4- ((2-(2- amino-6-metoxi-9H-purino-9- il)etoxi)metil)fosfonato.
[0247] Exemplo 28. Síntese de S,S'-(((((2-(2- amino-6-metoxi-9H-purino-9- il)etoxi)metil)fosforil)bis(oxi))bis(etano-2,1-diil)) dietanoato
Figure img0154
[0248] O esquema acima fornece um esquema químico sintético para fornecer S,S'-(((((2-(2-amino-6- metoxi-9H-purino-9- il)etoxi)metil)fosforil)bis(oxi))bis(etano-2,1-diil)) dietanoato.
[0249] Exemplo 29. Síntese de bis(2-((2- hidroxietil)sulfinotiol)etil) ((2-(2-amino-6- metoxi-9H- purino-9-il)etoxi)metil)fosfonato.
Figure img0155
[0250] O esquema acima fornece um esquema químico sintético para fornecer bis(2-((2- hidroxietil)sulfinotiol)etil) ((2-(2-amino-6- metoxi-9H- purino-9-il)etoxi)metil)fosfonato.
[0251] Exemplo 30. Síntese de 2-amino-9-(2-((4- (3-clorofenil)-2-oxido-1,3,2-dioxafosfinano-2- il)metoxi)etil)-1,9-dihidro-6H-purin-6-ona.
Figure img0156
[0252] O esquema acima fornece um esquema químico sintético para fornecer 2-amino-9-(2-((4-(3- clorofenil)-2-oxido-1,3,2-dioxafosfinano-2-il)metoxi)etil)- 1,9-dihidro-6H-purin-6-ona.
[0253] Exemplo 31. Síntese de 2-((2-(2-amino-6- hidroxi-9H-purin-9-il)etoxi)metil)-8- (terc-butil)-4H- benzo[d][1,3,2]dioxafosfinina 2-óxido
Figure img0157
[0254] O esquema acima fornece um esquema químico sintético para fornecer 2-((2-(2-amino-6-hidroxi-9H- purin-9-il)etoxi)metil)-8- (terc-butil)-4H- benzo[d][1,3,2]dioxafosfinina 2-óxido
[0255] Exemplo 32. Síntese de (5-nitrofurano-2- il)metil P-((2-(2-amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)etoxi)metil)- N-(4-clorobutil)-N-metilfosfonamidato.
Figure img0158
[0256] O esquema acima fornece um esquema químico sintético para fornecer (5-nitrofurano-2-il)metil P- ((2-(2-amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)etoxi)metil)-N-(4- clorobutil)-N-metilfosfonamidato.
[0257] Exemplo 33. Síntese de dibenzil PMEG
[0258] Dibenzil PMEG pode ser preparado a partir de benzil PMEG, Exemplo 4, como ilustrado abaixo.
Figure img0159
[0259] Exemplo 34. Síntese de dibenzil 9-[(2- fosfonometoxil)etil] 6-OMe-guanina
[0260] Dibenzil 9-[(2-fosfonometoxil)etil] 6- OMe-guanina pode ser preparado a partir de 9-[(2- fosfonometoxil)etil] -2-amino-6-metoxipurina, sal de tributilamina (Exemplo 23).
Figure img0160
[0261] Exemplo 35. Síntese de octadeciloxietil benzil 9-[(2-fosfonometoxil)etil] 6- OMe-guanina
[0262] O composto octadeciloxietil benzil 9-[(2- fosfonometoxil)etil] 6- OMe-guanina pode ser preparado a partir de 9-[(2-fofonometoxi)etil]-2-amino-6-metoxipurina, sal de tributilamina (Exemplo 23), como ilustrado abaixo.
Figure img0161
[0263] Exemplo 36. Síntese de hexadeciloxipropil benzil 9-[(2-fosfonometoxil)etil] 6-OMe-guanina
[0264] O composto hexadeciloxipropil benzil 9- [(2-fosfonometoxil)etil] 6-OMe-guanina pode ser preparado a partir de 9-[(2-fosfonometoxi)etil]-2-amino-6-metoxipurina, sal de tributilamina (Exemplo 23), como ilustrado abaixo.
Figure img0162
[0265] Exemplo 37. Síntese de um pró-fármaco nitrofuranilmetil PMEG
[0266] Benzil PMEG é tratado com álcool 5- nitrofurfuril, ByBOP, diisopropiletilamina, e N,N- dimetilformamida por 18 horas em temperatura ambiente, conforme ilustrado abaixo.
Figure img0163
[0267] Exemplo 38. Síntese de um profarmaco de nitrofuranilmetil benzil
[0268] O composto benzil 9-[(2- fosfonometoxil)etil] 6 -OMe-guanina é tratado com álcool 5- nitrofurfuril, ByBOP, diisopropiletilamina e N, N- dimetilformamida por 18 horas à temperatura ambiente, conforme ilustrado abaixo.
Figure img0164
[0269] Exemplo 39. Síntese de 9-[2-(benziloxi- (etoxi-D-alanil)- fosfonometoxil)etil]guanina
[0270] O composto 9-[2-(benziloxi-(etoxi-D- fosfonometoxil)etil]guanina é sintetizado conforme ilustrado abaixo.
Figure img0165
[0271] Exemplo 40. Síntese de 9-[2-(benziloxi- (ethoxi-L-alanil)- fosfonometoxil)etil] guanina
[0272] O composto 9-[2-(benziloxi-(ethoxi-L- alanil)- fosfonometoxil)etil] guanina é sintetizado conforme ilustrado abaixo.
Figure img0166
[0273] Exemplo 41. Síntese de 9-[2-(benziloxi- (etoxi-D-alanil)- fosfonometoxil)etil]6-OMe guanina
[0274] O composto 9-[2-(benziloxi-(etoxi-D- alanil)- fosfonometoxil)etil]6-OMe guanina é sintetizado conforme ilustrado abaixo.
Figure img0167
[0275] Exemplo 42. Síntese de 9-[2-(benziloxi- (etoxi-L-alanil)- fosfonometoxil)etil]6-OMe guanina
[0276] O composto 9-[2-(fenoxi-(benziloxi-L- alanil)- fosfonometoxil)etil] 6-OMe guanina a é sintetizado conforme ilustrado abaixo.
Figure img0168
Modalidades
[0277] Modalidades das composições e métodos aqui divulgados incluem as seguintes.
[0278] Modalidade P1. Utilização de um composto de Fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na preparação de um medicamento para atenuar ou tratar no qual o composto de Fórmula (I) tem a estrutura:
Figure img0169
; Z1 and Z2 são, independentemente, -O -ou -NRZ-, em que RZ é H ou um alquil C1-4 opcionalmente substituído; R 1 é selecionado a partir do grupo que consiste de: ausente, H, um -C1-24 alquil opcionalmente substituído, um -C2-24 alcenil opcionalmente substituído, um -(CHR4)a- O -C1-24 alquil opcionalmente substituído, um -(CHR4)b-O-C2-24 alcenil um aril opcionalmente substituído, um aril(C1-4 alquil) opcionalmente substituído, um heteroaril opcionalmente substituído, um heterociclil opcionalmente substituído,
Figure img0170
Figure img0171
; R2 é selecionado do grupo consistindo de um -C1-24 alquil opcionalmente substituído, um -C2-24 alcenil opcionalmente substituído, um - (CHR4)a-O-C1-24 alquil opcionalmente substituído, um -(CHR4)bO-C2-24 alcenil opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído, um aril(C1-4 alquil) opcionalmente substituído,
Figure img0172
Figure img0173
ou Z1 e Z2 são O; e R1 e R2 são tomados conjuntamente para formar uma fração selecionada do grupo que consiste de um
Figure img0174
opcionalmente substituído e um
Figure img0175
opcionalmente substituído, em que Z1, Z2, R1 e R2, o fósforo e a fração formam um sistema de anel de seis ou dez membros; R3 é um C1-6 alquil não substituído ou um C3-6 cicloalquil não substituído; cada R4 é independentemente H, -(CH2)c- S-C1-24 alquil ou -O-(CH2)d-R4A; cada R4A é H, um C1-24 alquil opcionalmente substituído ou um aril opcionalmente substituído; cada R5, cada R6 e cada R8 é, de maneira independente, um C1-8 alquil opcionalmente substituído, um C2-8 alcenil opcionalmente substituído, um cicloalquil opcionalmente substituído ou um aril opcionalmente substituído; cada R7 é, de maneira independente, H, um C1-8 alquil opcionalmente subtituído, um cicloalquil opcionalmente substituído ou um aril opcionalmente substituído; cada R9 é, de maneira independente, H, um C1-6 alquil opcionalmente substituído; cada R10 é, de maneira independente, selecionado do grupo que consiste de H, um C1-6 alquil não-substituído, -CH2SH, - CH2CH2C-(C=O)NH2, -CH2CH2S CH3, CH2-um fenil opcionalmente substituído, -CH2OH, -CH(OH)CH3,
Figure img0176
-CH2C-(C=O)OH - CH2CH2C(C=O)OH -(CH2)3NH(C=NH)NH2,
Figure img0177
e -(CH2)4NH2; cada R11 é, de maneira independente, H, um C1-8 alquil opcionalmente substituído, um cicloalquil opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído ou um aril(C1-6 alquil) opcionalmente substituído; cada a e cada b são, de maneira independente, 1, 2, 3 ou 4; cada c e cada d são, de maneira independente, 0, 1, 2 ou 3; tendo em vista que quando R1 é -(CH2)2-O-(CH2)17CH3, então Z2 não pode ser O e R2 não pode ser um fenil não-substituido; e tendo em vista que quando R1 é ausente, então Z1 é O-; e em que o papilomavírus humano é melhorado ou tratado pela inibição da replicação viral, por via da inibição da síntese do DNA viral.
[0279] Modalidade P2. Um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso na melhora ou tratamento de um papilomavírus humano, em que o composto de Fórmula (I) possui a estrutura
Figure img0178
(I) em que: B1 é
Figure img0179
ou
Figure img0180
; Z1 e Z2 são, de maneira independente, -O- ou -NRZ-, em que RZ é H ou um C1-4 alquil opcionalmente substituído; R1 é selecionado do grupo consistindo de: ausente, H, um –C1-24 alquil opcionalmente substituído, um -C2- 24 alcenil opcionalmente substituído, um -(CHR4 )a-O-C1-24 alquil opcionalmente substituído, um -(CHR4)b-O-C2-24 alcenil opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído, um aril(C1-4 alquil) opcionalmente substituído, um heteroaril opcionalmente substituído, um heterociclil opcionalmente substituído,
Figure img0181
Figure img0182
Figure img0183
; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de um -C1-24 alquil opcionalmente substituído, um -C2-24 alcenil opcionalmente substituído, um -(CHR4)a-O-C1-24 alquil opcionalmente substituído, um -(CHR4)b-O-C2-24 alcenil opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído, um aril(C1-4 alquil) opcionalmente substituído,
Figure img0184
Figure img0185
e
Figure img0186
; ou Z1 e Z2 são O; e R1 e R2 são tomados conjuntamente para formar uma fração selecionada do grupo que consiste de um
Figure img0187
opcionalmente substituído e um
Figure img0188
opcionalmente substituído, em que Z1, Z2, R1 e R2, o fósforo e a fração formam um sistema de anel de seis a dez membros; R3 é um C1-6 alquil não-substituído ou um C3-6 cicloalquil nãosubstituído; cada R4 é, de maneira independente, H, -(CH2)c-SC1-24 alquil ou -O-(CH2)d- R4A; cada R4A é H, um C1-24 alquil opcionalmente substituído ou um aril opcionalmente substituído; cada R5, cada R6 e cada R8 são, de maneira independente, um C1-8 alquil opcionalmente substituído, um C2-8 alcenil opcionalmente substituído, um cicloalquil opcionalmente substituído ou um aril opcionalmente substituído; cada R7 é, de maneira independente, H, um C1-8 alquil opcionalmente substituído, um cicloalquil opcionalmente substituído ou um aril opcionalmente substituído; cada R9 é, de maneira independente, H ou um C1-6 alquil; cada R10 é selecionado independentemente do grupo constituído por H, um C1-6 alquil não-substituído, -CH2SH, - CH2CH2C-(C=O)NH2, -CH2CH2S CH3, CH2-um fenil opcionalmente substituído, -CH2OH, -CH(OH)CH3,
Figure img0189
-CH2C-(C=O)O H -CH2CH2C(C=O)OH -(CH2)3NH(C=NH)NH2,
Figure img0190
e -(CH2)4NH2; cada R11 é, de maneira independente, H, um C1-8 alquil opcionalmente substituído, um cicloalquil opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído ou um aril(C1-6 alquil) opcionalmente substituído; cada a e cada b são independentemente 1, 2, 3 ou 4; cada c e cada d são independentemente 0, 1, 2 ou 3; tendo em vista que quando R1 é -(CH2)2-O-(CH2)17CH3, então Z2 não pode ser O e R2 não pode ser um fenil não-substituído, e tendo em vista que, se R1 é ausente, então Z1 é O-; em que o papilomavírus humano é melhorado ou tratado pela inibição da replicação viral pela inibição da síntese do DNA viral.
[0280] Modalidade P3. Um método para melhorar ou tratar o papilomavírus humano, compreendendo colocar uma célula infectada pelo papilomavírus humano em contato com uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que o composto de que: Fórmula (I) possui a estrutura:
Figure img0191
(I) em B1 é
Figure img0192
ou
Figure img0193
Z1 e Z2 são, de maneira independente, -O- ou -NRZ-, em que RZ é H ou um C1-4 alquil opcionalmente substituído; H, um -C1-24 alquil opcionalmente substituído, um -C2-24 alcenil opcionalmente substituído, um - (CHR4 )a-O-C1-24alquil opcionalmente substituído, um -(CHR4)b- O-C2-24 alcenil opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído, um aril(C1-4 alquil) opcionalmente substituído, um heteroaril opcionalmente substituído, um heterociclil opcionalmente substituído,
Figure img0194
[0281]
Figure img0195
Figure img0196
R2 é selecionado do grupo consistindo de um -C1-24 alquil opcionalmente substituído, um -C2-24 alcenil opcionalmente substituído, um -(CHR4)a-O-C1-24 alquil opcionalmente substituído, um -(CHR4)b-O-C2-24 alcenil opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído, um aril(C1-4 alquil) opcionalmente substituído,
Figure img0197
Figure img0198
Figure img0199
ou Z1 e Z2 são O; e R1 e R2 são tomados conjuntamente para formar uma fração selecionada do grupo que consiste de um
Figure img0200
opcionalmente substituído e um
Figure img0201
opcionalmente substituído, em que Z1, Z2, R1 e R2, o fósforo e a fração formam um sistema de anéis de seis a dez membros; R3 é um C1-6 alquil não-substituído ou um C3-6 cicloalquil não-substituído; cada R4 é, de maneira independente, H, -(CH2)c-S-C1-24 alquil ou -O-(CH2)d- R4A; cada R4A é H, um C1-24 alquil opcionalmente substituído ou um aril opcionalmente substituído; cada R5, cada R6 e cada R8 são, de maneira independente, um C1-8 alquil opcionalmente substituído, um C2-8 alcenil opcionalmente substituído, um cicloalquil opcionalmente substituído ou um aril opcionalmente substituído; cada R7 é, de maneira independente, H, um C1-8 alquil opcionalmente substituído, um cicloalquil opcionalmente substituído ou um aril opcionalmente substituído; cada R9 é, de maneira independente, H ou um C1-6 alquil opcionalmente substituído; cada R10 é selecionado independentemente do grupo consistindo de H, um C1-6 alquil não-substituído, -CH2SH, -CH2CH2C- (C=O)NH2, -CH2CH2S CH3, CH2-um fenil opcionalmente substituído, -CH2OH, -CH(OH)CH3,
Figure img0202
, -CH2C-(C=O)OH - CH2CH2C(C=O)OH -(CH2)3NH(C=NH)NH2,
Figure img0203
-(CH2)4NH2; cada R11 é, de maneira independente, H, um C1-8 alquil opcionalmente substituído, um cicloalquil opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído ou um aril(C1-6 alquil) opcionalmente substituído; cada a e cada b são independentemente 1, 2, 3 ou 4; cada c e cada d são independentemente 0, 1, 2 ou 3; tendo em vista que se R1 é - (CH2)2-O-(CH2)17CH3, então Z2 não pode ser O e R2 não pode ser um fenil não-substituído; e tendo em vista que se R1 é ausente, então Z1 é O-; e em que o papilomavírus humano é melhorado ou tratado pela inibição da replicação viral por meio da inibição da síntese do DNA viral.
[0282] Modalidade P4. Um método para melhorar ou tratar o papilomavírus humano, compreendendo colocar uma célula infectada pelo papilomavírus humano em contato com uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que o composto de Fórmula (I) possui a estrutura:
Figure img0204
(I) em que B1
Figure img0205
Z1 e Z2 são, de maneira independente, -O- ou -NRZ-, em que RZ é H ou um C1-4 alquil opcionalmente substituído; R1 é selecionado do grupo consistindo de: ausente, H, um -C1-24 alquil opcionalmente substituído, um -C2-24 alcenil opcionalmente substituído, um - (CHR4)a-O-C1-24 alquil opcionalmente substituído, um -(CHR4)b-O- C2-24 alcenil opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído, um aril(C1-4 alquil opcionalmente substituído), um heteroaril opcionalmente substituído,
Figure img0206
Figure img0207
Figure img0208
R2 é selecionado do grupo que consiste de um -C1-24 alquil opcionalmente substituído, um -C2- 24 alcenil opcionalmente substituído, um -(CHR4)a-O-C1-24 alquil, um -(CHR4)b-O-C2-24 alcenil opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído, opcionalmente substituído,
Figure img0209
Figure img0210
Figure img0211
ou Z1 e Z2 são O; e R1 e R2 são selecionados do grupo que compreende um
Figure img0212
opcionalmente substituído e um
Figure img0213
opcionalmente substituído, em que Z1, Z2, R1 e R2, o fósforo e a fração formam um sistema de anel de seis a dez membros; R3 é um C1-6 alquil não- substituído ou um C3-6 cicloalquil; cada R4 é, de maneira independente, H, -(CH2)C-S-C1-24 alquil ou -O-(CH2)d- R4A; cada R4A é H, um C1-24 alquil opcionalmente substituído ou um aril opcionalmente substituído; cada R5, cada R6 e cada R8 são, de maneira independente, um C1-8 alquil opcionalmente substituído, um C2-8 alcenil opcionalmente substituído, um cicloalquil opcionalmente substituído ou um aril opcionalmente substituído; cada R7 é, de maneira independente, H, um C1-8 alquil opcionalmente substituído, um cicloalquil opcionalmente substituído or um aril opcionalmente substituído; cada R9 é, demaneira independente, H ou um C1-6 alquil opcionalmente substituído, cada R10 é, de maneira independente, selecionado do grupo que consiste de H, um C1-6 alquil não-substituído, -CH2SH, -CH2CH2C-(C=O)NH2, - CH2CH2S CH3, CH2-um fenil opcionalmente substituído, -CH2OH, - CH(OH)CH3,
Figure img0214
-CH2C-(C=O)OH, – CH2CH2C(C=O)OH,- (CH2)3NH(C=NH)NH2,
Figure img0215
- e -(CH2HNH2; cada R11 é, de maneira independente, H, um C1-8 alquil, um cicloalquil opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído ou um aril(C1-6 alquil) opcionalmente substituído; cada a e cada b são, independentemente 1, 2, 3 ou 4; cada c e cada d são independentemente 0, 1, 2 ou 3; tendo em vista que se R1 é -(CH2)2-O-(CH2)17CH3, então Z2 não pode ser O e R2 não pode ser um fenil-não substituído; e tendo em vista que quando R1 é ausente, então Z1 é O-; e em que o papilomavírus humano é melhorado ou tratado por inibição da replicação viral por meio da inibição da síntese do DNA viral.
[0283] Modalidade P5. O uso da Modalidade P1, o composto da Modalidade P2, ou o método das Modalidades P3 ou P4, em que o papilomavírus humano é um papilomavírus de alto risco.
[0284] Modalidade P6. O uso, composto ou método da Modalidade P5, caracterizado pelo fato de que o papilomavírus humano é selecionado a partir do grupo que consiste em HPV-16, HPV-18, HPV-31, HPV-33, HPV-35, HPV-39, HPV-45, HPV-51, HPV-52, HPV-56, HPV-58, HPV-59, HPV-68, HPV- 73 e HPV-82.
[0285] Modalidade P7. O uso, composto ou método da Modalidade P5, no qual o papilomavírus humano é HPV-16.
[0286] Modalidade P8. O uso, composto ou método da modalidade P5, no qual o papilomavírus humano é HPV-18.
[0287] Modalidade P9. O uso da Modalidade P1, o composto da Modalidade P2, O método das Modalidades P3 ou P4, em que o papilomavírus humano é um papilomavírus humano de baixo risco.
[0288] Modalidade P10. O uso, composto ou método da modalidade P9, no qual o papilomavírus humano é HPV-6
[0289] Modalidade P11. O uso, composto ou método da modalidade P9, no qual o papilomavírus humano é HPV-11.
[0290] Modalidade P12. O uso, o composto ou o método de qualquer uma das Modalidades P1-P11, em que R1 está ausente ou H; e R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de um - C1-24 alquil opcionalmente substituído, um C224 alcenil opcionalmente substituído, um - (CHR1)a-O-C1-24 alquil opcionalmente substituído, um -(CHR1)b- O-C2-24 alcenil opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído, um aril(C1-4 alquil) opcionalmente substituído,
Figure img0216
[0291] Modalidade P13. O uso, composto ou método da Modalidade P12, em que R1 é ausente ou H; and R2 é um - (CHR1)a-O-C1-24 alquil opcionalmente substituído ou um -(CHR1)b- O-C2-24 alcenil opcionalmente substituído.
[0292] Modalidade P14. O uso, composto ou método da Modalidade P12, em que R1 é ausente ou H; e R2 é um -C1-24 alquil opcionalmente substituído ou um -C2-24 alcenil opcionalmente substituído.
[0293] Modalidade P15. O uso, composto ou método da Modalidade P12, em que R1 éausente ou H; e R2 é um arilo opcionalmente substituído.
[0294] Modalidade P16. O uso, composto ou método da Modalidade P12, em que R1 é ausente ou H; e R2 é um arilo opcionalmente substituído (C1-4 alquil).
[0295] Modalidade P17. O uso, composto ou método da Modalidade P12, em que R1 é ausente ou H; e R2 é
Figure img0217
[0296] Modalidade P18. O uso, composto ou método da Modalidade P12, em que R1 é ausente ou H; e R2 é
Figure img0218
[0297] Modalidade P19 O uso, composto ou método da Modalidade P12, em que R1 é ausente ou H; e R2 é
Figure img0219
[0298] Modalidade P20. O uso, composto ou método da Modalidade P12, em que R1 é ausente ou H; e R2 é
Figure img0220
[0299] Modalidade P21. O uso, composto ou método da Modalidade P12, em que R1 é ausente ou H; e R2 é
Figure img0221
[0300] Modalidade P22. O uso, o composto ou o método de qualquer uma das Modalidades P1-P11, em que R1 e R2 são selecionados de maneira independente a partir do grupo que consiste de um -C1-24 alquil opcionalmente substituído, um-C2-24 alcenil opcionalmente substituído, um - (CHR1)a-C-1-24 alquil opcionalmente substituído, um -(CHR1)b-O-C2-24 alcenil opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído, um aril(C1-4 alquil) opcionalmente substituído,
Figure img0222
[0301] Modalidade P23. O uso, composto ou método da Modalidade P22, em que R1 e R2 são, de maneira independente, um -(CHR1)a-O-C1-24 alquil opcionalmente substituído ou um - (CHR1)b-O-C2-24 alcenil opcionalmente substituído .
[0302] Modalidade P24. O uso, composto ou método da Modalidade P22, em que R1 e R2 são, de maneira independente, um -C1-24 alquil opcionalmente substituído ou um -C2-24 alcenil opcionalmente substituído.
[0303] Modalidade P25. O uso, composto ou método da Modalidade P22, em que R1 e R2 são, de maneira independente, um arilo opcionalmente substituído.
[0304] Modalidade P26. O uso, composto ou método da Modalidade P22, em que R1 e R2 são, de maneira independente, um aril(C1-4 alquil) opcionalmente substituído.
[0305] Modalidade P7. O uso, composto ou método da Modalidade P22, em que R1 e R2 são, de maneira independente,
Figure img0223
[0306] Modalidade P28. O uso, composto ou método da Modalidade P22, em que R1 e R2 são, de maneira independente,
Figure img0224
[0307] Modalidade P29. O uso, composto ou método da Modalidade P22, em que R1 e R2 são
Figure img0225
[0308] Modalidade P30. O uso, composto ou método da Modalidade P22, em que R1 e R2 são, de maneira independente,
Figure img0226
[0309] Modalidade P31. O uso, composto ou método da Modalidade P22, em que R1 é
Figure img0227
e R2 é um -C1-24 alquil opcionalmente substituído.
[0310] Modalidade P32. O uso, composto ou método de qualquer uma das modalidades P1-P31, em que Z1 é O.
[0311] Modalidade P33. O uso, composto ou método de qualquer uma das modalidades P1-P31, em que Z1 é NH.
[0312] Modalidade P34. O uso, composto ou método de qualquer uma das modalidades P1-P31, em que Z1 é um C1-4 alquil N-opcionalmente substituído.
[0313] Modalidade P35. O uso, composto ou método de qualquer uma das modalidades P1-P34, em que Z2 é O.
[0314] Modalidade P36. O uso, composto ou método de qualquer uma das modalidades P1-P34, em que Z2 é NH.
[0315] Modalidade P37. O uso, composto ou método de qualquer uma das modalidades P1-P34, em que Z2 é um C1-4 alquil N-opcionalmente substituído.
[0316] Modalidade P38. O uso, composto ou método de qualquer uma das modalidades P1-P11, em que Z1 e Z2 são O; e R1 e R2 são tomados em conjunto para formar uma fração selecionada do grupo constituído por um
Figure img0228
opcionalmente substituído e um
Figure img0229
opcionalmente substituído, em que Z1, Z2, R1 e R2, o fósforo e a fração formam um sistema de anel de seis a dez membros.
[0317] Modalidade P39. O uso, composto ou método de qualquer uma das modalidades P1-P38, em que B1 é
Figure img0230
[0318] Modalidade P40. O uso, composto ou método de qualquer uma das modalidades P1-P38, em que B1 é
Figure img0231
[0319] Modalidade P41. O uso, composto ou método de qualquer uma das Modalidades P1-P11,em que o composto é
Figure img0232
selecionado do grupo constituído por:
Figure img0233
Figure img0234
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos anteriores.
[0320] Outras modalidades das composições e métodos aqui divulgados a seguir.
[0321] Modalidade 1. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0235
Figure img0236
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0322] Modalidade 2. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0237
Figure img0238
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0323] Modalidades 3. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0239
Figure img0240
Figure img0241
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0324] Modalidade 4. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0242
Figure img0243
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0325] Modalidade 5. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0244
Figure img0245
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0326] Modalidade 6. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0246
Figure img0247
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0327] Modalidade 7. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0248
Figure img0249
sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0328] Modalidade 8. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0250
Figure img0251
Figure img0252
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0329] Modalidade 9. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0253
Figure img0254
Figure img0255
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0330] Modalidade 10. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0256
Figure img0257
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0331] Modalidade 11. Composto caracterizado selecionado a partir do grupo que consiste
Figure img0258
Figure img0259
Figure img0260
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0332] Modalidade 12. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0261
Figure img0262
Figure img0263
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0333] Modalidade 13. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0264
Figure img0265
Figure img0266
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[0334] Modalidade 14. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0267
Figure img0268
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0335] Modalidade 15. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0269
Figure img0270
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0336] Modalidade 16. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0271
Figure img0272
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0337] Modalidade 17. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0273
Figure img0274
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0338] Modalidade 18. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0275
Figure img0276
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0339] Modalidade 19. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0277
Figure img0278
Figure img0279
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[0340] Modalidade 20. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0280
Figure img0281
Figure img0282
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0341] Modalidade 21. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0283
Figure img0284
Figure img0285
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0342] Modalidade 22. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0286
Figure img0287
Figure img0288
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0343] Modalidade 23. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste
Figure img0289
Figure img0290
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0344] Modalidade 24. Composto caracterizado selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0291
[0345]
Figure img0292
Figure img0293
em que RM é alquil, alcenil, alquinil, cicloalquil cicloalcenil, aril, heteroaril, heterociclil, aril(alquil), heteroaril(alquil), (heterociclil)alquil, hidróxi, alcóxi, acil, ciano, halogênio, tiocarbonil, O-carbamil, N-carbamil, O-tiocarbamil, N-tiocarbamil, C-amido, N-amido, S- sulfonamido, N-sulfonamido, C-carbóxi, O-carbóxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, azido, silil, sulfenil, sulfinil, sulfonil, haloalquil, haloalcóxi, trihalometanossulfonil, trihalomethanesulfonamido, amino, um grupo amino mono-substituído ou um grupo amino di- substituído; e o anel de fenil pode ser substituído por RM 1, 2 ou 3 vezes; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[0346] Modalidade 25. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0294
Figure img0295
em que RM é alquil, alcenil, alquinil, cicloalquil, cicloalcenil, aril, heteroaril, heterociclil, aril(alquil), heteroaril(alquil), (heterociclil)alquil, hidróxi, alcóxi, acil, ciano, halogênio, tiocarbonil, O-carbamil, N-carbamil, O-tiocarbamil, N-tiocarbamil, C-amido, N-amido, S- sulfonamido, N-sulfonamido, C-carbóxi, O-carbóxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, azido, silil, sulfenil, sulfinil, sulfonil, haloalquil, haloalcóxi, trihalometanossulfonil, trihalomethanesulfonamido, amino, um grupo amino mono-substituído ou um grupo amino di- substituído; e o anel de fenil pode ser substituído por RM 1, 2 ou 3 vezes; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[0347] Modalidade 26. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0296
Figure img0297
onde RM é alquil, alcenil, alquinil, cicloalquil, cicloalcenil, aril, heteroaril, heterociclil, aril(alquil), heteroaril(alquil), (heterociclil)alquil, hidróxi, alcóxi, acil, ciano, halogênio, tiocarbonil, O-carbamil, N-carbamil, O-tiocarbamil, N-tiocarbamil, C-amido, N-amido, S- sulfonamido, N-sulfonamido, C-carbóxi, O-carbóxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, azido, silil, sulfenil, sulfinil, sulfonil, haloalquil, haloalcóxi, trihalometanossulfonil, trihalomethanesulfonamido, amino, um grupo amino mono-substituído ou um grupo amino di- substituído; e o anel de fenil pode ser substituído por RM 1, 2 ou 3 vezes; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[0348] Modalidade 27. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-26, em um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0349] Modalidade 28. Composição farmacêutica, de acordo com a modalidade 27, caracterizada pelo fato de que a composição é adequada para distribuição tópica.
[0350] Modalidade 29. Método de tratamento de um hospedeiro infectado com um papilomavírus humano, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto, de qualquer uma das modalidades 1-28, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente em um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0351] Modalidade 30. Método de tratamento de um hospedeiro infectado com um papilomavírus humano, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto, de qualquer uma das modalidades 1-28, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente em um veículo farmaceuticamente aceitável, em que o papilomavírus humano é um papilomavírus humano de alto risco.
[0352] Modalidade 31. Método, de acordo com a modalidade 30, caracterizado pelo fato de que o papilomavírus humano é selecionado a partir do grupo que consiste em HPV- 16, HPV-18, HPV-31, HPV-33, HPV-35, HPV-39, HPV-45, HPV-51, HPV-52, HPV-56, HPV-58, HPV-59, HPV-68, HPV-73 e HPV-82.
[0353] Modalidade 32. O método da modalidade 30, no qual o papilomavírus humano é HPV-16.
[0354] Modalidade 33. O método da modalidade 30, no qual o papilomavírus humano é HPV-18.
[0355] Modalidade 34. O método de qualquer modalidade 29, onde o hospedeiro é um humano.
[0356] Modalidade 35. O método de qualquer modalidade 30, onde o hospedeiro é um humano.
[0357] Modalidade 36. O método de qualquer modalidade 31, onde o hospedeiro é um humano.
[0358] Modalidade 37. O método de qualquer modalidade 32, onde o hospedeiro é um humano.
[0359] Modalidade 38. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-28, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção por papilomavírus.
[0360] Modalidade 39. Método para a fabricação de um medicamento destinado ao uso terapêutico para o tratamento de uma infecção por papilomavírus, caracterizado pelo fato de que o composto, como descrito em qualquer uma das modalidades 1-28, é usado na fabricação.
[0361] Modalidade 40. Uso de um composto que possui a estrutura:
Figure img0298
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção pro papilomavírus.
[0362] Modalidade 41. Uso de um composto que possui a estrutura:
Figure img0299
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção pro papilomavírus.
[0363] Embora o precedente tenha sido descrito em detalhes por meio de ilustrações e exemplos para fins de clareza e compreensão, será compreensível pelos versados na técnica que numerosas e diversas modificações podem ser feitas sem se desviar do espírito da presente divulgação. Portanto, deve ser claramente entendido que as formas aqui divulgadas são meramente ilustrativas e não se destinam a limitar o âmbito da presente divulgação, mas sim a também cobrir toda modificação e alternativa que acompanhe o verdadeiro escopo e espírito da divulgação.

Claims (56)

1. Composto caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0300
Figure img0301
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0302
Figure img0303
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0304
Figure img0305
Figure img0306
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0307
Figure img0308
Figure img0309
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0310
Figure img0311
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0312
Figure img0313
Figure img0314
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0315
Figure img0316
Figure img0317
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0318
Figure img0319
Figure img0320
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0321
Figure img0322
Figure img0323
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0324
Figure img0325
Figure img0326
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0327
Figure img0328
Figure img0329
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0330
Figure img0331
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0332
Figure img0333
Figure img0334
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0335
Figure img0336
Figure img0337
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composto caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0338
Figure img0339
Figure img0340
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Composto caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0341
Figure img0342
Figure img0343
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. Composto caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0344
Figure img0345
Figure img0346
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Composto caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0347
ou um sal farmaceuticamente
19. Composto caracterizado partir do grupo que consiste em:
Figure img0348
Figure img0349
Figure img0350
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. Composto caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0351
Figure img0352
Figure img0353
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
21. Composto caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0354
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
22. Composição farmacêutica caracterizada por compreender uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-17, 18-21 e 34-50 em um carreador farmaceuticamente aceitável.
23. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que a composição é adequada para administração tópica.
24. Uso de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-17, 18-22 e 3450 ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, opcionalmente em um carreador farmaceuticamente aceitável caracterizado por ser na preparação de um medicamento para o tratamento de um hospedeiro infectado com um papilomavírus humano.
25. Uso, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o papilomavírus humano é selecionado a partir do grupo que consiste em HPV-11, HPV-16, HPV-18, HPV-31, HPV-33, HPV-35, HPV-39 e HPV-45.
26. Uso, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o papilomavírus humano é selecionado a partir do grupo que consiste em HPV-51, HPV-52, HPV-56, HPV-58, HPV-59, HPV-68, HPV-73 e HPV-82.
27. Uso, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o papilomavírus humano é HPV- 16.
28. Uso, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o papilomavírus humano é HPV- 18.
29. Uso, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o hospedeiro é um ser humano.
30. Uso, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o hospedeiro é um ser humano.
31. Uso, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o hospedeiro é um ser humano.
32. Uso, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o hospedeiro é um ser humano.
33. Uso de uma composição farmacêutica que compreende um composto que tem a estrutura:
Figure img0355
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente em um carreador farmaceuticamente aceitável, caracterizado por ser na preparação de um medicamento para o tratamento de um hospedeiro infectado com uma infecção pelo papilomavírus humano.
34. Composto de Fórmula (I):
Figure img0356
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; caracterizado pelo fato de que:
Figure img0357
Z1 e Z2 são independentemente selecionados a partir de oxigênio e NRZ; RZ é hidrogênio ou C1-4alquila; R1 é selecionado a partir de C1-24alquila, C2- 24alquenila, -(CHR4)a-O-C1-24alquila, -(CHR4)b-O-C2-24alquenila, arila, aril(C1-4alquila)-,
Figure img0358
heteroarila,e R2 é aril(C1-4alquila)-; R3 é selecionado a partir de C1-6alquyl e C3- 6cicloalquila; R4 é selecionado a partir de hidrogênio, -(CH2) c-S- Ci-24alquyl e —O-(CH2)d—R4A; R4A é selecionado a partir de hidrogênio, C1- 24alquila, e arila; R9 é selecionado a partir de hidrogênio e C1- 6alquila; R10 é selecionado a partir de hidrogênio, C1- 6alquila, -CH2SH, -CH2CH2(C=O)NH2, -CH2CH2SCH3, -CH2-phenila, - CH2OH, -CH(OH)CH3,
Figure img0359
, -CH2(C=O)OH, -CH2CH2(C=O)OH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2,
Figure img0360
, e -(CH2)4NH2; R11 é selecionado a partir de hidrogênio, C1- 8alquila, cicloalquila, arila, e aril(C1-6alquila)-; a e b são independentemente selecionados a partir de 1, 2, 3, e 4; e c e d são independentemente selecionados a partir de 0, 1, 2, e 3.
35. Composto, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que R3 é metila.
36. Composto, de acordo com a reivindicação 34 ou 38, caracterizado pelo fato de que Z1 é oxigênio e Z2 é oxigênio.
37. Composto, de acordo com a reivindicação 34 ou 35, caracterizado pelo fato de que: Z1 é oxigênio; Z2 é NRZ; e RZ é hidrogênio.
38. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34-37, caracterizado pelo fato de que: R1 é -(CHR4)a-O-C1-24alquila; R4 é hidrogênio; e a é 2.
39. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34-38, caracterizado pelo fato de que R2 é benzila.
40. Composto, de acordo com a reivindicação 34, 35, 36, 37, ou 39, caracterizado pelo fato de que:
Figure img0361
R1 é O ; R9 é hidrogênio; R10 é metila; e R11 é metila ou etila.
41. Composto, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado por ter a estrutura:
Figure img0362
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
42. Composto, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado por ter a estrutura:
Figure img0363
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
43. Composto, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado por ter a estrutura:
Figure img0364
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
44. Composto de Fórmula (I)
Figure img0365
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; caracterizado pelo fato de que:
Figure img0366
B1 é Z1 é NRZ; Z2 é oxigênio; RZ é hidrogênio ou C1-4alquila; R1 é selecionado a partir de C2-24alquenila, (CHR4)a-O-C1-24alquila, -(CHR4)b-O-C2-24alquenila, heteroarila,e
Figure img0367
R2 é aril(C1-4alquila)-; R4 é selecionado a partir de hidrogênio, -(CH2)c-S- Ci-24alquila e -O-(CH2)d-R4A; R4A é selecionado a partir de hidrogênio, C1- 24alquila e arila; R9 é selecionado a partir de hidrogênio e C1- 6alquila; R10 é selecionado a partir de hidrogênio, C1- 6alquila, -CH2SH, -CH2CH2(C=O)NH2, -CH2CH2SCH3, -CH2-fenila, -CH2OH, -CH(OH)CH3,
Figure img0368
- CH2(C=O)OH, -CH2CH2(C=O)OH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2,
Figure img0369
e –(CH2)4NH2; R11 é selecionado a partir de hidrogênio, C1- 8alquila, cicloalquila, arila, e aril(C1-6alquila)-; a e b são independentemente selecionados a partir de 1, 2, 3, e 4; e c e d são independentemente selecionados a partir de 0, 1, 2, e 3.
45. Composto, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que RZ é hidrogênio.
46. Composto, de acordo com a reivindicação 44 ou 45, caracterizado pelo fato de que R1 e
Figure img0370
.
47. Composto, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que: R9 é hidrogênio; R10 é metila; e R11 é metila ou etila.
48. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44-47, caracterizado pelo fato de que R2 é benzila.
49. Composto, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado por ter a estrutura:
Figure img0371
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
50. Composto, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado por ter a estrutura:
Figure img0372
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
51. Uso, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o papilomavírus humano é HPV- 52.
52. Uso, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o papilomavírus humano é HPV- 58.
53. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que a composição é administrada como um supositório.
54. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 53, caracterizada pelo fato de que o supositório é um anel intravaginal.
55. Uso de uma composição farmacêuticaque compreende um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-17, 18-22 e 34-50, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente em um carreador farmaceuticamente aceitável caracterizado por ser na preparação de um medicamento para o tratamento de um hospedeiro infectado com câncer cervical, retal, peniano, vaginal, ou orofaringeal.
56. Uso de uma composição farmacêutica que compreende um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-17, 18-22 e 34-50 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente em um carreador farmaceuticamente aceitável, caracterizado por ser na preparação de um medicamento para o tratamento de um hospedeiro infectado com neoplasia intraepitelial cervical, neoplasia intraepitelial vaginal ou neoplasia intraepitelial anal.
BR112017005111-7A 2014-09-15 2015-09-15 Compostos análogos de nucleotídeo acíclico, composição farmacêutica contendo tais compostos, e usos da composição no tratamento de uma infecção por papilomavírus BR112017005111B1 (pt)

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US (8) US9493493B2 (pt)
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ES (1) ES2915381T3 (pt)
HR (1) HRP20220651T1 (pt)
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SM (1) SMT202200236T1 (pt)
WO (1) WO2016044281A1 (pt)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SMT201800538T1 (it) 2013-03-15 2019-01-11 Univ California Diesteri di fosfonato nucleosidico aciclico
KR102589658B1 (ko) 2014-09-15 2023-10-13 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 뉴클레오타이드 유사체
US10377782B2 (en) 2015-09-15 2019-08-13 The Regents Of The University Of California Nucleotide analogs
EP3386512B1 (en) 2015-12-10 2023-11-22 Merck Sharp & Dohme LLC Antiviral phosphodiamide prodrugs of tenofovir
WO2017106069A1 (en) 2015-12-15 2017-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral oxime phosphoramide compounds
EP3503895B1 (en) * 2016-08-25 2021-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral prodrugs of tenofovir
US10736908B2 (en) 2016-10-26 2020-08-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral aryl-amide phosphodiamide compounds
RU2019122625A (ru) 2016-12-22 2021-01-22 Мерк Шарп И Доум Корп. Противовирусные бензиламин-фосфодиамидные соединения
KR20190100250A (ko) 2016-12-22 2019-08-28 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 테노포비르의 항바이러스 지방족 에스테르 전구약물
WO2018113652A1 (zh) 2016-12-23 2018-06-28 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 核苷磷酸类化合物及其制备方法和用途
CN108276444A (zh) * 2017-01-06 2018-07-13 米文君 一类新的化合物及其用途
CN107011383A (zh) * 2017-04-28 2017-08-04 朱孝云 氘代无环核苷膦酸二酯
US10688112B2 (en) 2017-07-13 2020-06-23 Emory University Lipid disulfide prodrugs and uses related thereto
CN111989335B (zh) 2018-06-12 2023-06-13 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 膦酰胺酯化合物及其盐和相关晶体形式、制备方法和用途
WO2020018399A1 (en) 2018-07-19 2020-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Phosphinic amide prodrugs of tenofovir
WO2021035214A1 (en) 2019-08-22 2021-02-25 Emory University Nucleoside prodrugs and uses related thereto
WO2022020793A1 (en) 2020-07-24 2022-01-27 The Regents Of The University Of California Antiviral prodrugs, pharmaceutical formulations, and methods
WO2024020127A1 (en) 2022-07-21 2024-01-25 Antiva Biosciences, Inc. Compositions and dosage forms for treatment of hpv infection and hpv-induced neoplasia

Family Cites Families (137)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
CS233665B1 (en) 1983-01-06 1985-03-14 Antonin Holy Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4911920A (en) 1986-07-30 1990-03-27 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy
US6448392B1 (en) 1985-03-06 2002-09-10 Chimerix, Inc. Lipid derivatives of antiviral nucleosides: liposomal incorporation and method of use
CS263951B1 (en) 1985-04-25 1989-05-12 Antonin Holy 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation
CS263952B1 (en) 1985-04-25 1989-05-12 Holy Antonin Remedy with antiviral effect
FR2588189B1 (fr) 1985-10-03 1988-12-02 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
CS263956B1 (cs) 1986-07-18 1989-05-12 Holy Antonin Způsob výroby 9- (S) -, (3-hydroxy-2-fosfonylmetboxypropyl) adeninu
CS263955B1 (cs) 1986-07-18 1989-05-12 Holy Antonin Způsob výroby N-(3-hydroxy-2-fosfonylmethoxypropyl)derivátů heterocyklických bází
CS264222B1 (en) 1986-07-18 1989-06-13 Holy Antonin N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them
CS263953B1 (cs) 1986-07-18 1989-05-12 Holy Antonin Způsob výroby 9-(S)- nebo 9-(RS)-(3 hydroxy-2-íosfonylmethoxypropyl)- ads-ninu
EP0262876B1 (en) 1986-09-27 1992-04-29 Toyo Jozo Kabushiki Kaisha Nucleoside-phospholipid conjugate
AU613592B2 (en) * 1986-11-18 1991-08-08 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiviral phosophonomethoxy-alkyene purine and pyrimide derivatives
US5650510A (en) 1986-11-18 1997-07-22 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiviral phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives
GB8724252D0 (en) 1987-10-15 1987-11-18 Ici Plc Fungicides
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US6599887B2 (en) 1988-07-07 2003-07-29 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections using antiviral liponucleotides
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
US5033352A (en) 1989-01-19 1991-07-23 Yamaha Corporation Electronic musical instrument with frequency modulation
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5688778A (en) 1989-05-15 1997-11-18 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Nucleoside analogs
US5411947A (en) 1989-06-28 1995-05-02 Vestar, Inc. Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
SK280313B6 (sk) 1990-04-24 1999-11-08 �Stav Organick� Chemie A Biochemie Av �R N-(3-fluór-2-fosfonylmetoxypropyl)deriváty purínov
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
EP0533825B1 (en) 1990-06-15 1996-04-24 Wake Forest University Ether lipid-nucleoside covalent conjugates
DE4026265A1 (de) 1990-08-20 1992-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
EP0481214B1 (en) 1990-09-14 1998-06-24 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Prodrugs of phosphonates
AU649074B2 (en) 1990-10-12 1994-05-12 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. Modified ribozymes
ATE141502T1 (de) 1991-01-15 1996-09-15 Alcon Lab Inc Verwendung von karrageenan in topischen ophthalmologischen zusammensetzungen
US5212162A (en) 1991-03-27 1993-05-18 Alcon Laboratories, Inc. Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions
GB9126209D0 (en) 1991-12-10 1992-02-12 Orion Yhtymae Oy Drug formulations for parenteral use
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5652094A (en) 1992-01-31 1997-07-29 University Of Montreal Nucleozymes
GB9205917D0 (en) 1992-03-18 1992-04-29 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
US5532225A (en) 1992-07-31 1996-07-02 Sri International Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs as antiviral agents, and related synthetic methods
US6057305A (en) 1992-08-05 2000-05-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
US6444656B1 (en) 1992-12-23 2002-09-03 Biochem Pharma, Inc. Antiviral phosphonate nucleotides
GB9226879D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Iaf Biochem Int Anti-viral compounds
US6005107A (en) 1992-12-23 1999-12-21 Biochem Pharma, Inc. Antiviral compounds
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US5817647A (en) 1993-04-01 1998-10-06 Merrell Pharmaceuticals Inc. Unsaturated acetylene phosphonate derivatives of purines
CA2126601A1 (en) * 1993-06-29 1994-12-30 Mitsubishi Chemical Corporation Phosphonate-nucleotide ester derivatives
AU690587B2 (en) 1993-09-17 1998-04-30 Gilead Sciences, Inc. Method for dosing therapeutic compounds
US5798340A (en) 1993-09-17 1998-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5656745A (en) 1993-09-17 1997-08-12 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
DE4418690A1 (de) 1994-05-28 1996-01-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Lipidester von Nucleosid-Monophosphaten und deren Verwendung als immunsuppressive Arzneimittel
EP0690058B1 (de) 1994-06-29 1999-09-08 Ciba SC Holding AG Neue Kristallmodifikation eines Diketopyrrolopyrrolpigments
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US6309853B1 (en) 1994-08-17 2001-10-30 The Rockfeller University Modulators of body weight, corresponding nucleic acids and proteins, and diagnostic and therapeutic uses thereof
US5696277A (en) 1994-11-15 1997-12-09 Karl Y. Hostetler Antiviral prodrugs
US5977061A (en) 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
US7517858B1 (en) 1995-06-07 2009-04-14 The Regents Of The University Of California Prodrugs of pharmaceuticals with improved bioavailability
EP0832896A4 (en) 1995-06-15 1998-11-25 Mitsubishi Chem Corp NUCLEOTIDES DERIVED FROM PHOSPHONATES
US5717095A (en) 1995-12-29 1998-02-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
CA2195262C (en) 1996-01-18 2005-08-09 Masaru Ubasawa Phosphonate nucleotide compounds
US5877166A (en) 1996-04-29 1999-03-02 Sri International Enantiomerically pure 2-aminopurine phosphonate nucleotide analogs as antiviral agents
US6686462B2 (en) 1997-02-28 2004-02-03 The Regents Of The University Of California Antiviral compounds and methods of administration
JP2001518931A (ja) 1997-03-24 2001-10-16 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ジフルオロヌクレオシドホスホン酸とその誘導体
CA2315262C (en) 1997-12-17 2009-11-10 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted cyclopentane and cyclopentene compounds useful as neuraminidase inhibitors
US6350458B1 (en) 1998-02-10 2002-02-26 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar drug deliver system and method of preparation
US6455571B1 (en) 1998-04-23 2002-09-24 Abbott Laboratories Inhibitors of neuraminidases
WO1999062921A1 (en) 1998-06-01 1999-12-09 S & T Science And Technology Inc. Antiviral phosphorus derivatives of 4'-thio-5-ethyl-2'-deoxyuridine
AU2645199A (en) 1998-11-18 2000-06-05 Viktor Veniaminovich Tets Dialkyl-1-aryl-1-(2,4-dioxo-5-amino-1,3-pyrimidin-5-yl)methy lphosphonates
US7026469B2 (en) 2000-10-19 2006-04-11 Wake Forest University School Of Medicine Compositions and methods of double-targeting virus infections and cancer cells
KR20020073342A (ko) 1999-12-03 2002-09-23 더 리젠트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아, 샌디에고 포스포네이트 화합물
CN1426418A (zh) 2000-02-29 2003-06-25 三菱制药株式会社 膦酸酯核苷酸化合物
UA75889C2 (uk) 2000-07-21 2006-06-15 Гіліад Сайєнсіз, Інк. Проліки аналогів фосфонатнуклеотиду, спосіб їх селекції та одержання
MY141789A (en) 2001-01-19 2010-06-30 Lg Chem Investment Ltd Novel acyclic nucleoside phosphonate derivatives, salts thereof and process for the preparation of the same.
CZ292199B6 (cs) 2001-03-08 2003-08-13 Ústav organické chemie a biochemie AV ČR O-Fosfonomethylcholin a jeho alkylestery, způsob jejich přípravy a použití
RU2187509C1 (ru) 2001-03-26 2002-08-20 Закрытое акционерное общество "Производственно-коммерческая Ассоциация АЗТ" Производные 5'-h-фосфоната 3'-азидо-3'-дезокситимидина и фармацевтические композиции на их основе
KR20020097384A (ko) 2001-06-20 2002-12-31 미쯔비시 도꾜 세이야꾸 가부시끼가이샤 기존의 약제에 내성변이를 가지는 바이러스에 유효한 약제
HU230519B1 (hu) 2001-06-29 2016-10-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Vírusellenes aktivitású 6-[2-(foszfono-metoxi)-alkoxi]-pirimidin-származékok
US20040023928A1 (en) 2001-10-31 2004-02-05 Colacino Joseph Matthew Phosphonate nucleotide and thiadiazole compounds for the treatment of smallpox
JP2005511749A (ja) 2001-12-07 2005-04-28 三菱ウェルファーマ株式会社 Ｂ型肝炎ウィルス感染症を治療するためのホスホネートヌクレオチド類似体の使用
CN101074242A (zh) 2002-04-26 2007-11-21 吉里德科学公司 Hiv蛋白酶抑制剂化合物的膦酸酯类似物的细胞蓄积及这类化合物
US7247621B2 (en) 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
WO2003099294A1 (fr) 2002-05-24 2003-12-04 Mitsubishi Pharma Corporation Medicaments a selectivite tissulaire amelioree
WO2004096235A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
PT1628685E (pt) 2003-04-25 2011-03-16 Gilead Sciences Inc Análogos de fosfonatos antivirais
KR101102815B1 (ko) 2003-06-16 2012-01-05 케이.유.루벤 리서치 앤드 디벨럽먼트 항바이러스 뉴클레오티드 유사체인 포스포네이트기를 갖는 피리미딘 화합물
WO2005066189A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 Gilead Sciences, Inc. Phosphonates, monophosphonamidates, bisphosphonamidates for the treatment of viral diseases
WO2005090370A1 (en) 2004-02-05 2005-09-29 The Regents Of The University Of California Pharmacologically active agents containing esterified phosphonates and methods for use thereof
JP4989456B2 (ja) 2004-02-26 2012-08-01 ベイラー リサーチ インスティテュート 関節炎の全身処置のための組成物および方法
WO2005087788A2 (en) 2004-03-04 2005-09-22 The Regents Of The University Of California Methods for preparation of nucleoside phosphonate esters
WO2006076015A2 (en) 2004-04-30 2006-07-20 The Regents Of The University Of California 1-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]-cytosine and analogs thereof
EP1831235B1 (en) 2004-12-16 2013-02-20 The Regents of The University of California Lung-targeted drugs
CA2533721C (en) 2005-01-25 2014-09-23 Dirtt Environmental Solutions Ltd. Method for wrapping a non-porous substrate object with a wood veneer
EP2842559A3 (en) 2005-04-08 2015-03-18 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for the treatment of viral infections and other medical disorders
CA2606399A1 (en) 2005-04-25 2006-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Scienc Es Of The Czech Republic Use of compounds to enhance processivity of telomerase
WO2007002808A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Gilead Sciences, Inc. Anti-nonmelanoma carcinoma compounds, compositions, and methods of use thereof
WO2007002912A2 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Gilead Sciences, Inc. Anti-proliferative compounds, compositions, and methods of use thereof
US7449612B2 (en) 2006-04-11 2008-11-11 Catalytic Distillation Technologies Paraffin alkylation process
ES2600792T3 (es) 2006-05-03 2017-02-10 Chimerix, Inc. Alcoxialquilésteres metabólicamente estables de fosfonatos, fosfonatos nucleosídicos y fosfatos nucleosídicos antivirales o antiproliferativos
CN101089004A (zh) 2006-06-13 2007-12-19 上海舒盟化学科技有限公司 一种新型的膦酸酯－核苷酸化合物
WO2008104408A2 (en) 2007-02-27 2008-09-04 K. U. Leuven Research & Development Phosphate modified nucleosides useful as substrates for polymerases and as antiviral agents
AU2008246195B2 (en) 2007-04-27 2014-06-05 Emergent Biodefence Operations Lansing Llc Methods of Reducing Nephrotoxicity in Subjects Administered with Nucleoside Phosphonates
US8993542B2 (en) 2008-01-25 2015-03-31 Chimerix Inc. Methods of treating viral infections
TWI444384B (zh) * 2008-02-20 2014-07-11 Gilead Sciences Inc 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途
WO2009133968A1 (ja) 2008-04-30 2009-11-05 国立大学法人東京大学 電荷変換型三元系ポリプレックス
BRPI1005401A2 (pt) 2009-02-06 2019-04-02 Rfs Pharma, Llc pro-farmácos de purina nucleosídeo monofosfato para o tratamento de câncer e infecções virais
DE102009020261A1 (de) 2009-05-07 2010-11-11 Universität Hamburg Verfahren zur festphasengestützten Herstellung phosphatverbrückter Nucleosid-Konjugate
TW201107342A (en) 2009-05-20 2011-03-01 Chimerix Inc Compounds, compositions and methods for treating viral infection
WO2011011519A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions
WO2011011710A1 (en) 2009-07-24 2011-01-27 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections
US20120164104A1 (en) 2009-08-03 2012-06-28 Chimerix, Inc. Composition and Methods of Treating Viral Infections and Viral Induced Tumors
AU2010313273B2 (en) * 2009-10-30 2015-04-02 Emergent Biodefense Operations Lansing Llc Methods of treating viral associated diseases
CA2789443C (en) 2010-02-12 2016-09-13 Chimerix, Inc. Nucleoside phosphonate salts
US20110218241A1 (en) 2010-03-06 2011-09-08 Cacao Bio-Technologies, Llc Antiviral epicatechins, epicatechin oligomers, or thiolated epicatechins from theobroma cacao for treatment of genital warts
AU2011239560B2 (en) 2010-04-14 2016-11-03 The Regents Of The University Of California Phosphonates with reduced toxicity for treatment of viral infections
CN105998039A (zh) 2010-08-31 2016-10-12 奇默里克斯公司 膦酸酯衍生物及其合成方法
CN103403014B (zh) 2011-01-03 2016-07-06 河南美泰宝生物制药有限公司 O-(经取代的苯甲基)氨基磷酸酯化合物及其治疗用途
US9156874B2 (en) 2011-01-03 2015-10-13 Nanjing Molecular Research, Inc. Double-liver-targeting phosphoramidate and phosphonoamidate prodrugs
PE20141328A1 (es) 2011-08-16 2014-10-04 Gilead Sciences Inc Tenofovir alafenamida hemifumarato
ES2623259T3 (es) * 2011-12-08 2017-07-10 Virovek, Inc. Vectores que albergan genes tóxicos, métodos y usos de los mismos
CN102532199B (zh) 2012-02-29 2015-08-05 刘沛 核苷类化合物之新型苄基胺基磷酸酯前药的结构与合成
SMT201800538T1 (it) 2013-03-15 2019-01-11 Univ California Diesteri di fosfonato nucleosidico aciclico
CN103435672A (zh) 2013-04-25 2013-12-11 刘沛 含有取代苄基的新型核苷磷酸酯前药的结构与合成
CN111777639A (zh) 2013-11-15 2020-10-16 奇默里克斯公司 十六烷氧基丙基膦酸酯的形态
KR102589658B1 (ko) 2014-09-15 2023-10-13 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 뉴클레오타이드 유사체
CN106188192B (zh) 2015-04-29 2019-09-10 刘沛 含d-氨基酸酯的核苷氨基磷酸/膦酸酯衍生物及其医药用途
GB201509431D0 (en) 2015-06-01 2015-07-15 Equigerminal Sa Antiviral composition
US10377782B2 (en) 2015-09-15 2019-08-13 The Regents Of The University Of California Nucleotide analogs
CN107286190A (zh) 2016-04-13 2017-10-24 刘沛 核苷之烃氧基苄基氨基磷酸/膦酸酯衍生物的制备及其医药用途
CN108602842B (zh) 2016-11-02 2020-10-09 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 杂环化合物及其制备方法和用途
CN108276444A (zh) 2017-01-06 2018-07-13 米文君 一类新的化合物及其用途
WO2024020127A1 (en) 2022-07-21 2024-01-25 Antiva Biosciences, Inc. Compositions and dosage forms for treatment of hpv infection and hpv-induced neoplasia

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