CS263956B1 - Způsob výroby 9- (S) -, (3-hydroxy-2-fosfonylmetboxypropyl) adeninu - Google Patents
Způsob výroby 9- (S) -, (3-hydroxy-2-fosfonylmetboxypropyl) adeninu Download PDFInfo
- Publication number
- CS263956B1 CS263956B1 CS865472A CS547286A CS263956B1 CS 263956 B1 CS263956 B1 CS 263956B1 CS 865472 A CS865472 A CS 865472A CS 547286 A CS547286 A CS 547286A CS 263956 B1 CS263956 B1 CS 263956B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- adenine
- chloroform
- dihydroxypropyl
- chloride
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 11
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 7
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 title abstract description 6
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 title abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- JBWYRBLDOOOJEU-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro-(4-methoxyphenyl)-phenylmethyl]-4-methoxybenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=CC=C1 JBWYRBLDOOOJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000002036 chloroform fraction Substances 0.000 claims description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 claims description 2
- LNSNHUUHIDLEOY-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-7h-purin-2-yl)propane-1,2-diol Chemical compound NC1=NC(CC(O)CO)=NC2=C1NC=N2 LNSNHUUHIDLEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 6
- -1 ester chloride Chemical class 0.000 abstract description 6
- LOSXTWDYAWERDB-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(diphenyl)methyl]-2,3-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1OC LOSXTWDYAWERDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- GJQBHOAJJGIPRH-UHFFFAOYSA-N benzoyl cyanide Chemical compound N#CC(=O)C1=CC=CC=C1 GJQBHOAJJGIPRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 abstract description 4
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- FZXSSJIKXCFPDP-UHFFFAOYSA-N chloro(dichlorophosphoryl)methane Chemical compound ClCP(Cl)(Cl)=O FZXSSJIKXCFPDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FRPXSOOHWNMLPH-LURJTMIESA-N [(2s)-1-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxypropan-2-yl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O FRPXSOOHWNMLPH-LURJTMIESA-N 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 4
- IUUBODMNDCMSEU-UHFFFAOYSA-N 3-[6-amino-3-(3-hydroxypropyl)-2,4,5,9-tetrahydropurin-2-yl]propan-1-ol Chemical class NC1=NC(CCCO)N(CCCO)C2N=CNC12 IUUBODMNDCMSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- MOFCYHDQWIZKMY-UHFFFAOYSA-N chloromethylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCl MOFCYHDQWIZKMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKFYEWXSRFQOKX-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;toluene Chemical compound C1COCCO1.CC1=CC=CC=C1 WKFYEWXSRFQOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 4-bromoanisole Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1 QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N hydrogen carbonate;triethylazanium Chemical compound OC(O)=O.CCN(CC)CC AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení spadá do oboru nových virostaitik
a týká se výhodnějšího způsobu výroby
protivlrově účinného 9- (S) - (3-hydroxy-2-fosfonylmethoxypropyl)
adeninu. Podstatou je
reakce Ne-benzoyl-9-(S)- (2,3-dihydroxypropyl)
adeninu s dimethoxytritylchloridem, ná
sledující benzoylace benzoylkyanidem a triethylaminem
a kyselé štěpeni kyselinou trifluoroctovou.
Vzniklý N6,Oz‘-dibenzoyl-9-(Sj-(2,3-dihydroxypropyl)adenin
reaguje s
chlormethanfosfonyldichloridem v triethylfosfátu
na chráněný esterchlorid, který pů
sobením hydroxidu sodného poskytne přímo
isomerně čistý produkt, izolovaný jako sodná
sůl.
Description
Předmětem vynálezu je způsob výroby 9-( S )- (3-hy droxy-2-f osf onylmethoxypropyl) adeninu.
9- {S) - (3-hydr oxy-2-fosfonylmethoxypropyljadenin (HPMPA) je nový protivirový preparát se specifickým účinkem, proti DNA virům, nezávislý na působení vlrus-specificikého enzymu thymidinkinasy (čs. .aut. osv. č. 233 665). Dosavadní příprava této látky spočívala v dělení směsí HPMPA s jeho 3‘-isomerem, připraveným reakcí 9-(S)-(2,3-dihydroxypropyl Jadeninu (DHPA) s chlormethanfosfonyldichloridem a následující alkalickou hydrolysou (čs. aut. osv. č. 233 665) nebo dělení isomerních chlormethanfosfonylderivátů DHPA a alkalickou hydrolysou Čistého 3-isomeru (čs. aut. osvědčení číslo 263 953, č. 263 954) nebo konečně kondensací 3‘-O-chráněných derivátů DHPA s diesterem kyseliny p-toluensulfonyloxymethanfosfonové, následující reakcí meziproduktu e trimethylhalogeinisilanem a odštěpením chránících skupin (čs. aut. osvědčení č. 263 951). První alternativa je podmíněna účinnou dělicí technikou, čímž je omezeno množství HPMPA dostupné jediným výrobním cyklem, kdežto druhá metoda přípravy vyžaduje přípravu chráněných derivátů DHPA, které nejsou snadno dostupné, dále přípravu organofosforečného derivátu (čs. aut. osv. č. 220 713) a použití nákladného a citlivého trimethylbalogensilanu. Přitom provedení reakce musí ibýt takové, aby nedocházelo k racemisaci, protože jedině (S)-enantiomer HPMPA je biologicky aktivní formou tohoto derivátu.
Nevýhody uvedených metod odstraňuje a jejich dílčí výhody využívá předmětný vynález způsobu výroby 9-(S)-(3-hydroxy-2-fosfonylmethoxypropyl Jadeninu vzorce I i A í ťS
I
CH2CH-0CH2P (0)(0H)2
CHZOH (l) spočívající v tom, že se 9-(S)-(2,3-dihydroxypropyl)-N4-ibenzoyladenin vzorce II
NlK0C6H5
Ol·!
(U) uvede do reakce s di-(p-methoxyfenyl)fenylmethylchloridem vzorce III
C6H5 (p-CH3OC6H4)2C \
Cl (III) v pyridinu při teplotě 5 °C až 30 °C, extrakcí hydrolysované směsi, s výhodou chloroformem, získaný krystalický meziprodukt vzorce IV
(IV) se uvede do reakce s 1,05 až 1,2 molárního ekvivalentu benzoylkyanidu a trimethylaminu v acetonitrilu jako rozpouštědle při teplotě 15 °C až 30 °C, směs se zpracuje vodným roztokem těkavé organické kyseliny, s výhodou kyseliny trifluoroctové, a po neutralisaci a odstranění těkavých složek ve vakuu se roztřepe mezi chloroform a vodu. Krystalisací z chloroformové frakce získaný N6,O2‘-dibe.nzoyl-9- (S j - (2,3-dlhydroxypropyljadenin vzorce V
OCOC&H£ (V) se uvede do reakce s 2 molárními ekvivalenty, vztaženo na látku vzorce V, chlormethanfosfonyldichloridu vzorce VI
C1CH2P(O)C12 (VI) v triethylfosfátu jako rozpouštědle a při teplotě 0 °'C až 30 °C, směs se srazí etherem, vyloučený meziprodukt zahřívá na 60 °C až 80 °C s 2 moly. 1_1 hydroxidem sodným, deionisuje na silně kyselém katexu a látka vzorce I se čistí chromatografií, s výhodou na středně basickém anexu.
Podstatou postupu podle vynálezu je specifická příprava nového N6,O2‘-dibenzoylderivátu (S)-DHPA vzorce V. Postup vychází z (S)-DHPA, dostupného, např. podle literatury (A. Holý, Collect. Czechoslov. Chem. Commun. 40, 187 /1975/) ve velkých množstvích a je založen na zavedení acidolabilní dimethoxytritylskupiny do polohy O3‘-postranního řetězce. K tomu účelu je třeba předem chránit exocyklickou aminoskupinu adeninu benzoylací, a to buď přímo reakcí (Sj-DHPA v pyridinu postupně s trimethylchlorsilanem a benzoylchloridem podle obecné metody (viz G. S. Ti, B. L. Gaffney, R. A. Jones: J. Amer. Chem. Soc. 104, 1 316 /1982/), nebo benzoylací 2‘,3‘-0-isopropylidenderivátu (S)-DHPA (meziproduktu přípravy (S)-DHPA), následující kontrolovanou amonolysou dibenzoátu a konečně kyselou hydrolysou chránící dioxolanové skupiny. Vzniklý N6-benzoyl-(S j-DHPA vzorce II poskytuje snadno a v kvantitativním výtěžku 3‘-O-dimethoxytritylderivát vzorce IV reakcí s dimethoxytritylchloridem v pyridinu. Dimethoxytritylchlorid vzorce III je dostupný Grignardovou reakcí z p-bromanisolu, např. podle postupu uvedeného v Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry (W. W. Zorbach, R. S. Tipson, vyd.), sv. 1, str. 5,25; Interscience, New York (1968). Meziprodukt vzorce IV, který obsahuje jedinou nesubstituovanou hydroxylovou skupinu, se z reakční směsi snadno isoluje krystalisací z chloroformového extraktu hydrolysované reakční směsi, takže není třeba jeho dodatečné čištění. Zbylá hydroxylová skupina se v dalším reakčním stupni benzoyluje, inapř. benzoylchloridem v pyridinu, ale s výhodou se k tomuto účelu použije reakce s malým přebytkem benzoylkyanidu a triethylaminu v acetonitrilu (A. Holý, M. Souček; Tetrahedron Letters 1971, 185). Reakční směs se pak bez isolace produktu podrobí kyselé hydrolyse, katalysované libovolnou těkavou kyselinou; s výhodou lze k tomuto účelu doporučit kyselinu trifluoroctovou. Průběh štěpení dimethoxytritylskupiny se snadno kontroluje např. tenkovrstvou chromatografií na silikagelu. Po skončení této reakce se směs neutralisuje a odpaří ve vakuu. Klíčový produkt reakce vzorce V se z reakční směsi získá extrakcí chloroformem a krystalisací. Látka vzorce V se tak získá ve zcela čistém stavu, bez racemisace a v konečném výtěžku přesahujícím 50—60 %, vztaženo na výchozí (Sj-DHPA.
Tato specificky chráněná sloučenina obsahuje jedinou hydroxylovou skupinu v poloze 3‘ postranního řetězce, která je k disposici pro tvorbu chlormethanfosfoinylesteru (princip syntézy HPMPA podle čs. aut. osv. č. 233 665). Tato reakce se uskuteční s výhodou způsobem podle čs. aut. osv. číslo 6 263 935, reakcí látky vzorce V s komerčně dostupným chlormethanfosfonyldichloridem vzorce VI v triethylfosfátu při teplotě místnosti. Směs se sražením etherem zbaví triethylfosfátu a nadbytečného činidla a získaný nestálý krystalický esterchlorid se přímo uvede do reakce s roztokem alkalického hydroxidu (např. hydroxidu sodného). Přitom dojde k odštěpení benzoylskupin a itramolekulární reakcí chlormethanfosfonátu v poloze 3‘ s uvolněnou hydroxylovou skupinou v poloze 2‘ (čs. aut. osv. číslo 233 665). Protože za podmínek reakce je vyloučena migrace esterově vázané chlormethanfosfonové kyseliny, je jediným reakčním produktem HPMPA vzorce I. Tato látka je v reakční směsi doprovázena nadbytečným hydroxidem, chloridem alkalickým, kyselinou benzoovou a případně malým množstvím (S j-DHPA. Všechny adeninové deriváty (látka vzorce I a (S)-DHPA) se ze směsi nejsnáze oddělí na sloupci silně kyselého katexu (např. Dowexu 50), kyselina benzoová se ze sloupce vymyje vodným methanolem a adeninové deriváty se posléze uvolní zředěným vodným amoniakem. Konečně se provede čištění látky vzorce I na sloupci středně basického anexu (např. Sephadexu A-25 v těkavém pufru nebo Dowexu 1 v kyselině octové).
Ke skladování se získaný čistý HPMPA vzorce I s výhodou převede na alkalickou, např. sodnou, sůl výměnou na katexu v příslušném cyklu. Isomerní čistota takto připravené látky vzorce I přesahuje 99 %.
Postup lze stejně dobře uplatnit pro přípravu 2‘-0-fosfonylmethylderivátů odvozených od (R)-DHPA, (RS J-DHPA i dalších 2,3-dihydroxypropylderivátů heterocyklických bází. Používá se sice několikastupňo263956 ’v.é cesty, ta však probíhá s vysokými výtěžky v jednotlivých stupních a vyžaduje pouze dvojí isolaci meziproduktů. Přestože používá nákladného dimethoxytritylchloridu '(který může být regenerován), je proveditelná v měřítku stovek gramů a poskytuje HPMPA bez nutnosti používat vysokoúčinné zařízení pro· dělení isomerů HPMPA.
1 V dalším je vynález osvětlen na příkladu provedení syntézy HPMPA, aniž se tím jakkoliv omezuje.
P ř í k1 ad 1
9-(S)-(2,3-dihydroxyprspyl)adenin (16,5 g monohydrátu, tj. 72,7 mmolu) se vysuší opakovanou destilací s pyridinem (3 X 100 ml) při 2 kPa, suspenduje (20 min v ultrazvukové lázni) ve 400 ml pyridinu a za míchání se přidá 50,6 ml trimethylchlorsilanu. 'Směs se míchá 1 h, přidá se 45,8 ml benzoýlchloridu, míchá 2 h při teplotě místnosti la ochladí v ledové lázni. Přikape se 79 ml 'ledové vody a po 5 min míchání se rychle přidá 176 ml 26% vodného amoniaku tak, aby teplota uvnitř směsi nepřesáhla 25 °C. 'Po 30 min. míchání bez chlazení se roztok odpaří při 2 kPa, odparek v 250 ml vody extrahuje 100 ml ethylacetátu a vodný podíl se ponechá krystalovat při 0 °C 48 h. Krystalický produkt se odsaje, promyje 3 X 20 mililitry ledové vody, suspenduje v 250 ml lacetonu ,a za míchání přidá 250 ml etheru. (Po 30 min. míchání se odsaje, promyje etheřem a vysuší při 13 Pa. Získá se 18,5 g [81 iprocent) N6-benzoyl-9- (S)- (2,3-dihydroxypropyljadeninu vzorce II, t. t. 198 až 199 °C. Pro C15H15N5O3 (313,3) vypočteno:
57,50 % C, 4,82 % H, 22,36 % N; nalezeno:
57,43 % C, 4,83 % H, 22,17 % N.
K roztoku 17,1 g (55 mmolů) této látky v 600 ml pyridinu se přidá 21,4 g (61,6 mmolu) dimethoxytritylchloridu a směs se míchá 18 h při teplotě místnosti. Přidá se 5 ml methanolu a po 3 h míchání se přisype 20 g hydrogenuhliěitanu sodného a přikape se 500 ml vody. Vzniklý roztok se extrahuje chloroformem (4 X 500 ml), extrakt se promyje vodou (2 X 500 ml) a vysuší síranem sodným. Roztok se odpaří při 2 kPa, zbytek kodestiluje toluenem [5 X 300 ml), rozpustí v 800 ml toluenu a odpaří při 2 kPa k počátku krystalizace. Produkt vyloučený stáním přes noc při 4 °C po přidání 1 500 ml petroletheru se odsaje, promyje směsí benzen-petrolether (70 ml, 1:9, obj.), petroletherem (100 ml) a vysuší při 13 Pa. Výtěžek 31 g (78,7 %) látky III.
Tento produkt (43,3 mmolu) se rozpustí v 400 ml acetonitrilu, přidá se 7 ml triethylaminu a roztok 6,6 g (50 mmolů) benzoylkyanidu v 100 ml acetonitrilu, směs se ponechá stát přes noc při teplotě místnosti, přidá se 0,4 ml methanolu a po 20 min. se směs ochladí ledem. Za míchání se přikape 3,85 ml trifluoroctové kyseliny a potom směs 10,6 ml trifluoroctové kyseliny a 100· ml vody. Roztok se ponechá stát 4 hodiny lbez chlazení, znovu ochladí ledem, neutralizuje 21 ml triethylaminu a odpaří při 2 kPa. Odparek se kodestiluje směsí dioxan-toluen (1:1, obj.) (3 X 200 ml) a rozpustí v 550 mililitrech vroucího chloroformu. K roztoku se přidá 1 litr benzenu a ponechá se krystalovat při 4 C přes noc. Vyloučený produkt se odsaje, promyje benzenem (2 X 50 ml), petroletherem a vysuší při 13 Pa. Získá se 16,1 g (89 %) látky vzorce IV.
Tento· produkt (38,5 mmolu) se suspenduje (20 min. v ultrazvukové lázni) v 200 ml triethylfosfátu, ochladí ledem a za míchání se přidá-6 ml (60 mmolů) chlormethanfosfoinyldichlorldu. Vzniklý roztok se ponechá stát přes noc při teplotě místnosti, za intenzivního míchání se přidá 1 200 ml etheru a suspenze po· 10 min. míchání odsaje a promyje etherem (3 X 200 ml). Produkt se suší 5 h při 2 kPa nad hydroxidem draselným, rozpustí v 400 ml 2 moly . 1_1 hydroxidu sodného a roztok zahřívá 6 h na 75 °C. Ochladí se, neutralizuje přidáním Dowexu 50X8 (H +)a suspenze se vlije na sloupec 400 ml téhož katexu. Sloupec se eluuje 5 litry směsi methanol-voda (1:1, obj.) a dále 3 litry 5% (hmot./obj.) vodného amoniaku.
Amoniakální eluát se odpaří při 2 kPa a zbytek se chrom,atografuje na sloupci 500 mililitrů Sephadexu A-25 v HCO3“ cyklu elucí gradientem (0 až 0,3 molu . I-1, celkem 4 1) 'triethylamoniumhydrogenuhličitanu pH 7,5. Frakce produkce se detekují UV-absorp•cí eluátu, spojí, odpaří při 2 kPa a zbaví pufru kodestilací s methanolem (5 X 100 mililitrů). Produkt se převede na sodnou sůl filtrováním přes sloupec 200 ml Dowexu 50X8 (Na+), eluce vodou. Eluát se odpaří při 2 kPa, vysuší kodestilací ethanolem (3 X 50 ml) a odsaje ze směsi ethainol-ether (1:9, 200 ml) a vysuší při 13 Pa. Získá se 10,0 g dvojsodné soli látky vzorce I, čistota (HPLC) vyšší než 99,5 %.
Příklad 2
K roztoku 10,0 g (40 mmolů) 2‘,3!-O-isopropyllden-9- (S) - (2,3-dihydroxypropyl )adefnlnu ve 150· ml pyridinu se přidá 0,5 g 4-dimethylaminopyridinu, ochladí se ledem a přidá naráz 9,3 ml (80 mmolů) benzoylchloridu. Směs se míchá 2 h při 0 °C a ponechá 'stát 2 dny při 0 °C. Přidá se 10 ml methanolu, po 1 h stání se odpaří při 2 kPa na poloviční objem, přidá se 500 ml chloroformu, promyje vodou (3 X 200 ml), chloroformový extrakt se vysuší síranem sodným, odpaří !a zbytek krystaluje z ethanolu. Získá se 12,9 igramu (70 %) N6-dibenzoylderivátu, b. t. '210 až 211 QC.
Tento produkt se rozpustí v 240 ml dioixanu, přidá se 40 ml konc. vodného amoniaku, po 30 min. se odpaří při 2 kPa, kodestiluje dioxanem (2 χ 50 ml) a krystaluje z ethylacetátu (petrolether do zákalu). Získá se 10 g N“-benzoylderivátu, t. t. 146 až 147 3C. Tento produkt (9,0 g) se ponechá 'stát ve směsi 80 ml dioxanu a 80 ml 0,25 molu. I1 kyseliny sírové 24 h při teplotě místnosti, neutralizuje triethylaminem, odpaří při 2 kPa, odparek v 200 ml chloroformu se odsaje, promyje chloroformem a sraženina vysuší na vzduchu. Chloroformový filtrát se promyje 2 x 50 ml vody, vysuší síranem sodným a odpaří při 2 kPa. Odparek se spojí s prvním krystalickým podílem a krystaluje z ethanolu. Získá se 4,9 g (61 procent) NB-benzoyl-9- (S) - (2,3-dihydroxypropyl)adeninu, t. t. 198 až 199 °'C. Další reakce této látky se provede stejně jako je uvedeno v příkladu 1. Získá se sodná sůl (S)-HPMPA ve výtěžku 45 % ina posledně zmíněný N-benzoylderivát.
pRedmet
Způsob výroby 9-(S)-(3-hydroxy-2-fosfonylmethoxypropyl) adeninu vzorce I
Claims (1)
- NH,NHCOC./4ICH2CH-0CH2P (0)(0H)2Gjfc ich~ ch-ch.Jjc {p-ch,oc,.;;..)OH ch2oh.fO vyznačující se tím, že se 9-(S)-(2,3-dihydroxypropyl)-N4-benzoyladenin vzorce II (II) 'uvede do reakce s di-(p-methoxyfenyl)fenylmethylchloridem vzorce IIICeHs se uvede do reakce s 1,05 až 1,2 molánního ekvivalentu beuzoylkyanidu a trimethylaminu v acetonitrilu jako rozpouštědle při teplotě 15 °C až 30 CC, směs se zpracuje vodným roztokem těkavé organické kyseliny, s výhodou kyseliny trifluoroctové, a po neutralisaci a odstranění těkavých složek ve vakuu se roztřepe mezi chloroform a vodu. Krystalisací z chloroformové frakce získaný NH,O2‘-dibenzoyl-9- (S) - (2,3-dihydroxypropyl jadenin vzorce VQC0C.H(\se uvede do reakce s 2 molárníml ekvivalenty, vztaženo na látku vzorce V, chlormethanfosfonyldlchloridu vzorce VI (p-CH3OC6H4)2CC1CH2P(O)C]2 (VI)Cl (III) w pyridinu při teplotě 5 °C až 30 °C, extrakcí hydrolysované směsi, s výhodou chloroformem, získaný krystalický meziprodukt vzorce IV v triethylfosfátu jako rozpouštědle a při teplotě 0 C'C až 30 °C, směs se srazí etherem, vyloučený meziprodukt zahřívá na 60 °C až 80 °C s 2 moly . 1_1 hydroxidem sodným, deionisuje na silně kyselém katexu a látka vzorce I se čistí chromatografií, s výhodou na středně basickém anexu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS865472A CS263956B1 (cs) | 1986-07-18 | 1986-07-18 | Způsob výroby 9- (S) -, (3-hydroxy-2-fosfonylmetboxypropyl) adeninu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS865472A CS263956B1 (cs) | 1986-07-18 | 1986-07-18 | Způsob výroby 9- (S) -, (3-hydroxy-2-fosfonylmetboxypropyl) adeninu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS547286A1 CS547286A1 (en) | 1988-05-16 |
| CS263956B1 true CS263956B1 (cs) | 1989-05-12 |
Family
ID=5399668
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS865472A CS263956B1 (cs) | 1986-07-18 | 1986-07-18 | Způsob výroby 9- (S) -, (3-hydroxy-2-fosfonylmetboxypropyl) adeninu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS263956B1 (cs) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8101745B2 (en) | 2004-12-16 | 2012-01-24 | The Regents Of The University Of California | Lung-targeted drugs |
| US9775852B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-10-03 | The Regents Of The University Of California | Acyclic nucleoside phosphonate diesters |
| US9801884B2 (en) | 2014-09-15 | 2017-10-31 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
| US10377782B2 (en) | 2015-09-15 | 2019-08-13 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
-
1986
- 1986-07-18 CS CS865472A patent/CS263956B1/cs not_active IP Right Cessation
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8101745B2 (en) | 2004-12-16 | 2012-01-24 | The Regents Of The University Of California | Lung-targeted drugs |
| US8318700B2 (en) | 2004-12-16 | 2012-11-27 | The Regents Of The University Of California | Lung-targeted drugs |
| US10449207B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-10-22 | The Regents Of The University Of California | Acyclic nucleoside phosphonate diesters |
| US10076532B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-09-18 | The Regents Of The University Of California | Acyclic nucleoside phosphonate diesters |
| US10076533B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-09-18 | The Regents Of The University Of California | Acyclic nucleoside phosphonate diesters |
| US10195222B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-02-05 | The Regents Of The University Of California | Acyclic nucleoside phosphonate diesters |
| US9775852B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-10-03 | The Regents Of The University Of California | Acyclic nucleoside phosphonate diesters |
| US9801884B2 (en) | 2014-09-15 | 2017-10-31 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
| US10213430B2 (en) | 2014-09-15 | 2019-02-26 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
| US10702532B2 (en) | 2014-09-15 | 2020-07-07 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
| US11344555B2 (en) | 2014-09-15 | 2022-05-31 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
| US10377782B2 (en) | 2015-09-15 | 2019-08-13 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
| US11014950B2 (en) | 2015-09-15 | 2021-05-25 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
| US11572377B2 (en) | 2015-09-15 | 2023-02-07 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS547286A1 (en) | 1988-05-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3712885A (en) | Purine-ribofuranoside-3',5'-cyclophosphates and process for their preparation | |
| Ranganathan et al. | Novel analogs of nucleoside 3', 5'-cyclic phosphates. I. 5'-Mono-and dimethyl analogs of adenosine 3', 5'-cyclic phosphate | |
| Shannahoff et al. | 2, 2'-Anhydropyrimidine nucleosides. Novel syntheses and reactions | |
| EP0090789A1 (en) | Chemical DNA synthesis | |
| Holý et al. | Synthesis of isomeric and enantiomeric O-phosphonylmethyl derivatives of 9-(2, 3-dihydroxypropyl) adenine | |
| US5610292A (en) | Process for producing 2,2'-o-cyclonucleosides nucleosides, and analogs thereof | |
| EP0430336B1 (en) | Process for the preparation of 4-O-phosphates of dopamine and dopamine derivatives | |
| US4567254A (en) | Method for preparing N6,8-disubstituted 3',5'-cyclic adenosine monophosphate and salt thereof | |
| JP2955402B2 (ja) | （２Ｒ）−２−〔ジ（２−プロピル）ホスホニルメトキシ〕−３−ｐ−トルエンスルホニロキシ−１−トリメチルアセトキシプロパン、その製造及び利用 | |
| Takaku et al. | Synthesis of oligoribonucleotides using 4-methoxybenzyl group as a new protecting group of the 2′-hydroxyl group of adenosine | |
| CS263956B1 (cs) | Způsob výroby 9- (S) -, (3-hydroxy-2-fosfonylmetboxypropyl) adeninu | |
| Seita et al. | The synthesis of nucleoside and nucleotide analogs | |
| Green et al. | The synthesis of oligoribonucleotides—VIII: The preparation of ribonucleoside 2′, 5′-bisketals | |
| US3787392A (en) | Process for the preparation of nucleoside diphosphate esters | |
| JPH0150714B2 (cs) | ||
| US4751293A (en) | Process for preparation of N6 -substituted 3',5'-cyclic adenosine monophosphate and salt thereof | |
| US4914028A (en) | Method of preparing beta-2',2'-difluoronucleosides | |
| Nagyváry | Studies on the Specific Synthesis of the Natural Internucleotide Linkage by the Use of Cyclonucleosides. I. The Utilization of Unprotected Nucleotides | |
| JPS59148798A (ja) | ビオチンヌクレオチド誘導体 | |
| US4992368A (en) | Novel process for producing oxetanocin G | |
| RU2111967C1 (ru) | Способ получения ацикловира | |
| Ikehara et al. | Studies on Coenzyme Analogs. VIII. | |
| US3120509A (en) | Process for the manufacture of vitamins of the group b | |
| CN108658989B (zh) | 坎格雷洛中间体的制备方法和应用 | |
| US3413283A (en) | Process for preparing 5'-purinenucleotides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000718 |